Inavolisib

点击蓝字 关注我们 "医生，药我一天没漏过，为什么还是复发了？" 这是门诊里最常听到的追问。HR+ 乳腺癌是乳腺癌中最常见的亚型，占比近七成—。她们中的大多数人，标准治疗就是"内分泌药 + CDK4/6 抑制剂"，很多人一吃就是一两年，病情稳稳的。 但总有那么一天，复查的片子会告诉你：病灶又长大了。 这时候医生会建议你做一件事——查 PIK3CA 基因。因为在 HR+ 乳腺癌里，约 40% 的患者携带这个突变，它是内分泌治疗耐药背后"最强的驱动因素之一"。简单说，PIK3CA 突变会让肿瘤"绕开"内分泌药的作用，自己狂长。 今天介绍的JS105，是目前国产推进最快的 PI3Kα 选择性抑制剂，正联合达尔西利和氟维司群，开展 III 期临床研究，目前在全国多家医院招募 PIK3CA 突变、HR+/HER2- 的复发或转移性乳腺癌患者。 图片来自摄图网 一、PIK3CA突变，为什么会让治疗"失灵"？ 正常情况下，内分泌治疗切断雌激素信号，CDK4/6抑制剂踩住细胞周期的刹车，两者配合能把肿瘤压制很久。但PIK3CA突变会打通一条"旁路"，让肿瘤绕开这两道防线——具体说有两层。 第一，突变的PI3Kα会反过来直接激活雌激素受体（ER），哪怕体内雌激素水平很低，肿瘤细胞也能"自己给自己发信号"，这就是内分泌治疗越用越没用的根源之一。 第二，这条通路活跃起来后，还会帮细胞周期"开外挂"，让本来该被CDK4/6抑制剂拦住的肿瘤细胞找到代偿路径，继续分裂增殖。 打个比方，内分泌治疗和CDK4/6抑制剂原本像是把住了肿瘤增殖的两道闸门，而PIK3CA突变相当于在闸门旁边悄悄挖了一条暗道——闸门还在，水却已经绕道流走了。也就是说，这条暗道一旦存在，单靠原来的两道闸门很难堵住，需要从PI3Kα这个源头上把暗道直接填死。 二、JS105是什么？怎么起效的？ JS105（原代号RP903）是一款高选择性口服PI3K-α小分子抑制剂，由君实生物与润佳医药合作开发，目前在中美两地同步开展III期临床。 它的思路不难理解：PI3K家族有α、β、δ、γ四个亚型，早期的"广谱"PI3K抑制剂（如buparlisib）会把四个一起抑制，效果有限，副作用却不小，容易引起高血糖、皮疹等问题。JS105的设计更"特异性"，只对α亚型下手，尽量不打扰其他亚型，理论上能在保证疗效的同时减少这些副作用，这也是它被称为"下一代高选择性PI3K抑制剂"的原因。 这条赛道全球最早的成功案例是诺华的Alpelisib，2019年就已获批上市；后来罗氏的伊那利塞（Inavolisib，商品名"伊赫莱"）进一步证明，PI3Kα抑制剂加上CDK4/6抑制剂和氟维司群三药联合，能带来更持久的获益。JS105走的是同一条路，只是把联合搭档换成了国产CDK4/6抑制剂达尔西利。 三、早期数据：三药联合，缓解率过半 2025年ESMO年会上，JS105首次公布了I期数据。其中最受关注的，是JS105联合达尔西利、氟维司群治疗PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌的亚组结果（n=26）： 通俗来说，ORR是指肿瘤明显缩小的患者比例，DCR则是指肿瘤缩小或至少没有继续长大的患者比例——这组数据里，一半患者的肿瘤出现了明显缩小，近九层的患者病情得到了控制。而且中位无进展生存期和缓解持续时间目前都"尚未达到"，通俗理解就是：大部分患者截至数据统计时依然在获益中，随访时间拉长后，这个数字大概率还会更好看。安全性方面，整体耐受性良好。 当然，I期样本量小（仅26人），也没有设置对照组，这些数据更多是一个积极的信号，还需要在更大规模的III期研究中进一步验证。 四、III期研究设计：加药不换方案 基于I期数据，JS105的III期关键注册研究已经启动。 简单说，这是一个"在标准治疗基础上加药"的设计：两组患者都用达尔西利+氟维司群这套目前公认有效的组合，试验组在此基础上额外加用JS105，对比单纯"标准方案"能不能把无进展生存期进一步延长。 这里有个背景值得了解：达尔西利+氟维司群这套对照方案本身就不弱，此前的研究显示其中位PFS已达15.7个月。而参照全球同类研究——伊那利塞+哌柏西利+氟维司群方案，三药联合把中位PFS从7.3个月延长到了15个月，还是全球首个在这类患者中做出总生存期（OS）阳性结果的PI3Kα靶向研究。 JS105能否在国产方案里复现甚至超越这样的疗效提升，是这项III期研究最大的看点。 五、哪些患者符合入组条件？ 如果您或家人正处于PIK3CA突变、HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗节点，不妨对照看看： 可以考虑加入 ✅ 年龄18-75周岁，不可切除的PIK3CA突变、HR+/HER2-复发或转移性乳腺癌 ✅ (新)辅助内分泌治疗期间或结束后≤12个月复发，或晚期一线内分泌治疗后进展 ✅ 允许晚期阶段接受过不超过1线化疗；允许在（新）辅助治疗中曾接受 CDK4/6 抑制剂 ✅ 同意提供肿瘤组织以明确 PIK3CA 突变状态 ✅ ECOG体力状况评分0-1分，主要器官功能良好 暂不适合加入 ❌既往接受过氟维司群、PI3K/AKT/mTOR抑制剂，或晚期阶段接受过CDK4/6抑制剂 ❌ 未治疗或活动性中枢神经系统转移，脑膜转移 ❌ I型糖尿病或血糖控制不佳的II型糖尿病 ❌ 急性胰腺炎病史，或慢性胰腺炎、胰腺转移 ❌ 6个月内发生过严重心脑血管事件，如心梗、卒中等 具体是否符合，仍需专业医生结合完整病历资料进行综合评估，以上仅为主要方向参考，不能替代正式的入组筛选流程。 五、写在最后 内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂用久了突然进展，这种不确定性往往让人感到无助。换个角度看，这其实是治疗路径上的一个“路口”：排查是否存在PIK3CA突变，是厘清下一步方向的关键一步。 JS105所探索的，是一种“精准加药”的策略——即在沿用有效方案的基础上，尝试通过高选择性抑制剂来封堵耐药通路。这种口服方案也为长期治疗提供了便利。这或许是在原有治疗基础上，多争取一段稳定期的机会。 抗癌之路虽然曲折，但每一次规范的检测和理性的选择，都是在为生命争取主动权。欢迎通过下面3个方式联系我们。 👉 点击文末【阅读原文】； 或关注公众号后点菜单栏“联系我们”； 或微信直接扫描下图二维码； 我们协助您申请适合您的临床试验！ 免责声明：本文内容仅供患者及家属科普参考，不构成任何医疗建议或诊断意见。所有治疗决策请在专业医生指导下进行。 参考文献： 1. Yan M, Hu X, Zhang J, et al. Efficacy and Safety of JS105, a Selective Inhibitor of Mutant PI3Kα, in Patients with Advanced Cancer. ESMO Congress 2025, Berlin, Germany. Abstract #466P. 2. 药物临床试验登记与信息公示平台. JS105联合达尔西利、氟维司群对比达尔西利联合氟维司群治疗PIK3CA突变HR+/HER2-复发或转移性乳腺癌的III期临床研究. 登记号CTR20254046。 3.Nicholas C, et al. Inavolisib-Based Therapy in PIK3CA-Mutated Advanced Breast Cancer. N Engl J Med.  2024;391:1584-1596.  点赞 收藏 分享 点亮小手爱心，送来温暖鼓励

HR+/HER2-乳腺癌是乳腺癌中最常见的亚型，而其中约35%-40%的患者携带PIK3CA突变。这类患者不仅预后更差，更对内分泌治疗天然耐药，预后极差。尽管内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂已成为一线标准，但治疗耐药仍是无法回避的临床困境。雌激素受体、CDK4/6和PI3K这三条关键致癌通路高度互联，存在复杂的反馈机制，这正是治疗耐药的主要根源。然而，既往尝试同时靶向这三条通路的临床策略均因毒性过大而折戟。 2024年登顶《新英格兰医学杂志》的INAVO120研究打破了这一僵局。该研究纳入325例PIK3CA突变、HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者，所有患者均为内分泌治疗耐药的高危人群，51.7%存在肝转移。研究结果显示，在哌柏西利+氟维司群的基础上联用伊那利塞（一种高选择性PI3Kα抑制剂及突变体降解剂），中位无进展生存期从7.3个月翻倍至15.0个月，疾病进展或死亡风险显著降低57%。2025年ASCO公布的最终总生存期数据进一步证实，伊那利塞组中位总生存期达34个月，较对照组延长7个月。这一三联全剂量方案的成功，标志着PIK3CA突变晚期乳腺癌一线精准治疗迎来了真正的破局者。 参考文献：DOI: 10.1056/NEJMoa2404625 一、研究背景 PIK3CA激活突变大约发生在35%~40%的激素受体阳性乳腺癌中。此类突变的存在是晚期乳腺癌患者的预后不良因素，同时也是对磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂治疗应答的预测性生物标志物。临床试验已证实靶向激素受体阳性乳腺癌关键致癌驱动因子的方案具有获益，包括内分泌治疗联合细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂，或联合PI3K–蛋白激酶B–哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K–AKT–mTOR）信号通路关键节点的抑制剂；然而，治疗耐药仍是临床实践中的主要挑战。 驱动激素受体阳性局部晚期或转移性乳腺癌的三条关键致癌通路（雌激素受体、CDK4/6和PI3K）高度相互联系，并存在复杂的反馈机制，可能促成治疗适应与耐药。临床需要一种安全性良好且能同时靶向所有这三条信号通路的有效治疗方案。临床前研究表明，在PIK3CA突变异种移植模型中，同时阻断雌激素受体、CDK4/6和PI3K通路可产生显著的协同作用，能够进一步减轻肿瘤负荷，并预防或延迟治疗耐药的出现。然而，既往在临床中应用该策略并未取得成功，很大程度上是因为治疗相关副作用过多。 伊那利塞是一种针对PI3K复合体p110催化亚基α异构体的超强效、选择性抑制剂，同时可促进突变型p110α降解。既往的PI3K抑制剂与标准治疗药物联合使用时会产生毒性反应和不可接受的副作用。伊那利塞增强的选择性p110α抑制作用及突变型p110α降解作用可带来更宽的治疗窗，使得伊那利塞联合标准治疗药物使用时能够实现持续的通路抑制。一项首次人体Ⅰ期研究（ClinicalTrials.gov编号：NCT03006172）表明，伊那利塞可以以每种药物的最大单药剂量与哌柏西利加氟维司群联合给药，未发生药物相互作用，具有可接受的副作用，并在PIK3CA突变型、激素受体阳性、人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性局部晚期或转移性乳腺癌中展现出令人鼓舞的初步抗肿瘤活性。临床前和临床数据表明，携带发生在主要功能结构域（例如螺旋区、激酶区和C2区）的广泛PIK3CA热点突变的肿瘤，对伊那利塞单药或联合标准方案治疗PIK3CA突变型、激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌敏感。 INAVO120是一项Ⅲ期、双盲、随机、安慰剂对照试验，在辅助内分泌治疗期间或结束后12个月内出现疾病复发的PIK3CA突变型、激素受体阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者中，对比了一线伊那利塞联合哌柏西利–氟维司群（伊那利塞组）与安慰剂联合哌柏西利–氟维司群（安慰剂组）的疗效与安全性。该试验富集了具有预后不良相关临床病理特征的患者。 二、研究方法 1、试验监管 INAVO120试验在28个国家招募了患者。本试验由指导委员会（包括试验资助方霍夫曼-罗氏公司的代表）和独立数据监查委员会共同设计与监督；试验资金由资助方提供。方案（可在NEJM.org随本文全文获取）及其修正案获得了各中心相关伦理委员会或机构审查委员会的批准。本试验遵循国际协调理事会E6版《药物临床试验质量管理规范》指南及《赫尔辛基宣言》原则开展。 数据收集和分析由资助方与作者合作完成。作者拥有查阅试验数据的权限。手稿初稿由作者合作撰写，资助方资助的第三方医学写作支持机构参与了协助。作者保证数据和分析的准确性与完整性，并保证试验严格遵循了方案。 2、患者 绝经前、围绝经期或绝经后女性或男性患者，若患有PIK3CA突变型、激素受体阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌，即符合入组资格。其他入组标准包括：在辅助内分泌治疗期间或结束后12个月内出现疾病复发或进展（排除初诊转移性乳腺癌患者）、空腹血糖水平<126 mg/dL、糖化血红蛋白水平<6.0%，以及根据实体瘤疗效评估标准（RECIST）第1.1版判定的可测量病灶。 PIK3CA突变阳性通过以下方式确定：在经过《临床实验室改进法案修正案》认证或相当标准的实验室中对肿瘤组织或循环肿瘤DNA（ctDNA）进行本地检测，或在资助方指定的实验室中对ctDNA进行中央检测。本地检测采用经过适当验证的聚合酶链式反应检测或二代测序检测。中央检测主要采用FoundationOne Liquid CDx二代测序检测（Foundation Medicine公司）；在中国，则采用PredicineCARE二代测序检测（慧渡医疗）。 3、试验设计与治疗 患者按1:1的比例随机分配，分别接受伊那利塞（剂量为9 mg，口服，每日1次，在每个28天周期的第1至28天给药）或安慰剂（每日1次），两组均联合哌柏西利（剂量为125 mg，口服，每日1次，在每个28天周期的第1至21天给药）和氟维司群（剂量为500 mg，肌肉注射，在第1周期的第1天和第15天给药，此后大约每28天给药1次）。随机化采用置换块方法进行。绝经前或围绝经期女性及男性在试验干预期间接受促黄体生成素释放激素激动剂进行激素抑制。试验药物给药持续至疾病进展、不可耐受的毒性反应、撤回知情同意或死亡。方案对伊那利塞和哌柏西利的剂量调整作了说明；氟维司群不允许减量。因不可耐受的副作用停用任意试验药物的患者，可继续接受其分配方案中的其他试验药物。 随机化根据内脏病灶（有或无）、内分泌治疗耐药性（原发性或继发性）以及地区（北美和西欧、亚洲或其他）进行分层。原发性内分泌治疗耐药定义为在辅助内分泌治疗的前2年内复发，继发性内分泌治疗耐药定义为在辅助内分泌治疗第2年开始后复发或在辅助内分泌治疗结束后12个月内复发。 4、终点 主要终点为无进展生存期，定义为从随机化开始至首次出现疾病进展（由研究者根据RECIST第1.1版评估）或全因死亡的时间（以先发生者为准）。对于未出现疾病进展且未发生全因死亡的患者，其数据在最后一次肿瘤评估时进行删失（若基线访视后未进行肿瘤评估，则在随机化时删失）。次要终点包括总生存期；由研究者根据RECIST第1.1版评估的经确证的客观缓解、最佳总体缓解、临床获益和缓解持续时间；以及患者报告结局。研究人员还评估了安全性、不可耐受的副作用和药代动力学。 不良事件严重程度采用美国国家癌症研究所通用不良事件分级标准第5.0版进行分级。研究人员根据伊那利塞已知的安全性特征对特定不良事件进行了评估，并按方案中的描述对特别关注的不良事件进行了定义。研究人员采用组合术语对不良事件进行了评估。 5、统计学分析 我们计划在大约发生194起事件后对主要终点进行分析，在5%的双侧显著性水平下采用双侧对数秩检验，这将为本试验提供85%的把握度，以检测出0.65的疾病进展或死亡风险比（伊那利塞组 对 安慰剂组），对应于中位无进展生存期延长5.9个月。研究人员采用分层Cox比例风险模型估计风险比及对应的95%置信区间。研究人员采用Kaplan-Meier方法估计各组的中位无进展生存期，并采用Brookmeyer–Crowley方法构建对应的95%置信区间。根据基线特征开展的无进展生存期亚组分析为预先指定的分析。若无进展生存期的组间差异具有显著性，则采用层级检验方式对总生存期进行假设检验。研究人员计划在无进展生存期主要分析时开展一次期中分析（预设显著性界值为P < 0.0098），并计划在大约发生153例死亡后开展最终分析。 疗效终点在全分析人群中进行分析，全分析人群包括所有接受了随机化的患者。缓解持续时间在接受了随机化且获得客观缓解的患者中进行评估。安全性分析在接受了至少一次剂量任意试验药物的所有患者（安全性分析人群）中开展；研究人员根据患者实际接受的试验药物进行分析。次要疗效终点的分析对Ⅰ型错误进行了控制。 三、研究结果 1、患者 2020年1月29日至2023年9月14日期间，本研究招募了325例患者。患者处置详情见补充附录图S1（可在NEJM.org获取）。绝大多数患者的肿瘤PIK3CA突变状态通过基于ctDNA的检测进行评估（表S1）。伊那利塞组的中位随访时间为21.3个月，安慰剂组为21.5个月（数据截止日期为2023年9月29日）。 两组试验组之间的基线特征保持良好平衡（表1）；中位年龄为54.0岁，60.0%的患者处于绝经后状态。整体疾病负荷较重：51.4%的患者存在至少3个器官的转移，80.0%存在内脏转移，51.7%存在肝转移。大多数患者既往接受过新辅助或辅助化疗（82.8%），且既往未接受过CDK4/6抑制剂治疗（98.8%），47.7%的患者既往仅接受过新辅助或辅助他莫昔芬治疗。相关危险因素的分布在两试验组间保持良好平衡。黑人或非裔美国人患者的代表性不足。 2、治疗 在安全性分析人群中（每个试验组162例患者），伊那利塞组患者接受伊那利塞的中位时间为9.2个月；哌柏西利为9.1个月；氟维司群为8.6个月。三者的中位相对剂量强度分别为95.8%、87.3%和100.0%。 安慰剂组患者接受安慰剂的中位时间为5.6个月；哌柏西利为5.6个月；氟维司群为5.6个月。哌柏西利和氟维司群的中位相对剂量强度分别为88.4%和100.0%。 3、疗效 在全分析人群中（包括伊那利塞组161例患者和安慰剂组164例患者），两组的中位无进展生存期分别为15.0个月和7.3个月[疾病进展或死亡的分层风险比为0.43；95%置信区间（CI）：0.320.59；P < 0.001]（图1A）。在里程碑生存分析中，伊那利塞组在6个月、12个月和18个月时的无进展生存概率分别为82.9%、55.9%和46.2%，而安慰剂组分别为55.9%、32.6%和21.1%。无进展生存期分析显示，在关键亚组（包括根据是否存在内脏转移以及是否存在肝转移划分的亚组）中，治疗效应总体保持一致，尽管部分亚组的患者数量较少（图1B）。在年龄>65岁的患者以及既往同时接受过芳香化酶抑制剂和他莫昔芬治疗的患者中，与安慰剂联合哌柏西利–氟维司群相比，伊那利塞联合哌柏西利–氟维司群似乎未带来明显改善，但这些亚组中的患者数量较少。研究人员还通过盲态独立中央复核评估了无进展生存期，作为敏感性分析；其结果与研究者评估的无进展生存期结果保持一致[疾病进展或死亡的分层风险比为0.50；95% CI：0.360.68；P < 0.001]（图S2）。 图1。无进展生存期。图A展示了全分析人群（包括接受随机化的所有患者）的无进展生存期（主要终点）。无进展生存期定义为从随机化开始至首次出现疾病进展（由研究者根据实体瘤疗效评估标准[RECIST]第1.1版评估）或全因死亡的时间（以先发生者为准）。伊那利塞方案和安慰剂方案均包含哌柏西利–氟维司群。短竖线代表删失数据。图B展示了全分析人群中关键亚组无进展生存期风险比的森林图。由于许多亚组的样本量相对较小，该分析（包括全分析集中包含的所有患者的分析）未经分层。因此，风险比是相对于全分析人群分层分析的风险比（虚线）予以呈现。东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分范围为0分（无失能）至5分（死亡）。根据第4版欧洲肿瘤学院–欧洲肿瘤内科学会晚期乳腺癌国际共识指南，内分泌治疗耐药定义为原发性耐药（辅助内分泌治疗前2年内复发）或继发性耐药（辅助内分泌治疗第2年开始后复发，或辅助内分泌治疗结束后12个月内复发）。既往内分泌治疗包括新辅助和辅助治疗。ER代表雌激素受体，PR代表孕激素受体。 在总生存期期中分析时，里程碑生存分析显示，伊那利塞组在6个月、12个月和18个月时的生存概率分别为97.3%、85.9%和73.7%，而安慰剂组分别为89.9%、74.9%和67.5%。分层死亡风险比（伊那利塞组 对 安慰剂组）为0.64（95% CI：0.430.97；P = 0.03，未跨过预设的显著性界值<0.0098）（图2）。 伊那利塞组有58.4%的患者出现客观缓解，安慰剂组为25.0%（组间差异为33.4个百分点；95% CI：23.343.5）。两组的中位缓解持续时间分别为18.4个月和9.6个月（风险比为0.57；95% CI：0.33~0.99）（图3）。 4、安全性 在安全性分析人群中，伊那利塞组有98.8%的患者发生了至少1起不良事件，安慰剂组为100%。在任意试验组中发生率至少为20%的特定任意级别不良事件包括：中性粒细胞减少（伊那利塞组患者发生率为88.9%，安慰剂组为90.7%）、口腔炎或黏膜炎症（分别占51.2%和26.5%）、高血糖（分别占58.6%和8.6%）、腹泻（分别占48.1%和16.0%）以及皮疹（分别占25.3%和17.3%）（表2）。发热性中性粒细胞减少发生率在伊那利塞组为2.5%，在安慰剂组为0.6%。在伊那利塞组中，体重指数（BMI；体重[kg]除以身高[m]的平方）≥30.0的患者高血糖发生率为65.5%，而BMI < 30.0的患者为56.8%。 接受伊那利塞治疗的患者中有88.3%报告了3或4级不良事件，而接受安慰剂治疗的患者中有82.1%。严重程度达3或4级的中性粒细胞减少在两组患者中的发生率分别为80.2%和78.4%；口腔炎或黏膜炎症分别为5.6%和0%；高血糖分别为5.6%和0%；腹泻分别为3.7%和0%。研究未报告3或4级皮疹。 严重不良事件发生率在伊那利塞组为24.1%，在安慰剂组为10.5%。患者中最常见的严重不良事件见表S2。 接受伊那利塞治疗的患者中有3.7%报告了5级（致死性）不良事件，而接受安慰剂治疗的患者中有1.2%。在伊那利塞组中，各有1例患者发生5级不良事件，分别为急性冠脉综合征、2019冠状病毒病（COVID-19）、脑出血、脑血管意外以及消化道出血；死亡的第6例患者无相关信息可查。在安慰剂组中，各有1例患者发生5级不良事件，分别为心脏骤停和COVID-19肺炎。研究者认为所有死亡事件均与试验药物无关。 不良事件导致伊那利塞组有6.8%的患者终止任意试验药物治疗（6.2%的患者停用伊那利塞，4.9%停用哌柏西利，3.1%停用氟维司群），而安慰剂组为0.6%（无患者因不良事件停用哌柏西利或氟维司群）（表S3）。不良事件导致伊那利塞组和安慰剂组分别有14.2%和3.1%的患者出现剂量减低。高血糖导致2.5%的患者出现伊那利塞剂量减低；这是唯一导致至少2%患者出现伊那利塞剂量减低的不良事件。 四、研究讨论 本试验达到了主要终点，表明在辅助内分泌治疗期间或结束后12个月内出现疾病复发的PIK3CA突变型、激素受体阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者中，在哌柏西利–氟维司群的基础上加用伊那利塞，相比安慰剂联合哌柏西利–氟维司群显著延长了无进展生存期。在所有关键的预设临床亚组和敏感性分析中，普遍观察到了伊那利塞带来的获益，次要终点分析也支持这一结论，其中获得缓解的患者比例以及缓解持续时间均得到了有临床意义的改善。期中分析时的总生存期分析显示出有利于伊那利塞方案的数值趋势；目前随访仍在进行中。伊那利塞联合哌柏西利–氟维司群的安全性特征与该方案中各单药已知的安全性特征一致，且因不良事件终止伊那利塞方案中任意药物治疗的患者比例较低。试验人群富集了具有预后不良因素的患者。 我们招募了对内分泌治疗耐药且存在可测量病灶的患者，这导致很大比例的患者具有高疾病负荷，包括至少3个器官转移（占51.4%的患者）、内脏病灶（占80.0%）和肝转移（占51.7%）。此外，本试验的一个独特之处在于，超过90%患者的肿瘤PIK3CA突变状态通过基于ctDNA的检测予以确定。试验人群中的这些不良预后因素反映在安慰剂组相比伊那利塞组显著缩短的无进展生存期上，同时也凸显了在哌柏西利–氟维司群基础上加用伊那利塞所带来的改善。 用于界定内分泌治疗耐药的标准建立在国际共识基础之上。内分泌治疗耐药包含一系列连续的临床表现，归因于多种复杂的促成机制并可通过这些机制加以描述。坚实的临床前数据和早期临床数据提示，本试验所评估的基于伊那利塞的联合方案可能在比内分泌治疗耐药人群更为广泛的患者群体中有效。 本试验中观察到的显著临床获益可归因于同时阻断了驱动PIK3CA突变型、激素受体阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌的三条关键信号通路（PI3K、雌激素受体和CDK4/6通路），从而延迟并预防了主要由这些通路间交叉对话主导的治疗耐药的出现。此外，伊那利塞方案的临床获益在治疗开始后早期即已显现，并且持续长久，这一点体现为在首次肿瘤评估时以及在整个随访期间，无进展生存期的Kaplan-Meier曲线均保持分离。里程碑生存分析显示，6个月时的死亡概率在安慰剂组为10.1%，而在伊那利塞组为2.7%，这强调了将伊那利塞联合哌柏西利–氟维司群作为一线方案给予该患者人群的重要性。 本试验表明，伊那利塞可以以每种药物的全剂量与CDK4/6抑制剂及内分泌治疗联合使用，且具备可接受的安全水平和副作用特征。伊那利塞组发生高血糖的患者比例高于安慰剂组，且在BMI ≥ 30.0的患者中高血糖的发生率略高于BMI < 30.0的患者；这两项发现均可归因于高血糖属于与PI3K通路抑制剂相关的靶向毒性反应这一事实。通常与PI3K抑制剂相关的其他不良事件（即腹泻、口腔炎和皮疹）发生率在伊那利塞组也更高。然而，通过对症支持治疗和剂量调整控制了高血糖、腹泻、口腔炎和皮疹，这一点体现为每种试验药物的高剂量强度。方案依据SWISH研究的结果，允许在具备高血糖高风险的患者中预防性使用二甲双胍，并推荐尽早使用地塞米松含漱液作为口腔炎的治疗或预防手段。从治疗开始即预防性使用地塞米松含漱液在日常临床实践中可能是合理的，应在未来的研究中进一步探讨。研究未报告3或4级皮疹、3或4级肺炎或结肠炎。中性粒细胞减少（包括3或4级事件）的发生率在伊那利塞组和安慰剂组中相似，两组均有小部分患者发生发热性中性粒细胞减少。 尽管针对激素受体阳性局部晚期或转移性乳腺癌的治疗格局随着靶向PI3K–AKT–mTOR通路的获批联合方案而有所发展，但目前这些方案均未成为PIK3CA突变型肿瘤患者的首选一线方案。PI3Kα抑制剂阿培利司和mTOR抑制剂依维莫司被推荐用于二线及后线治疗，部分原因在于两者频繁发生且难以处理的副作用。例如，在接受阿培利司联合治疗的患者中有25.0%因不良事件终止治疗，在接受依维莫司联合治疗的患者中有19%因不良事件终止治疗，而在本试验中，伊那利塞组仅有6.8%的患者因不良事件终止治疗。鉴于试验设计、患者人群以及分析和报告方法的差异，跨试验比较时应当保持谨慎。将阿培利司或依维莫司与CDK4/6抑制剂及内分泌治疗联合使用的尝试并未取得成功，主要归因于毒性反应。近期，AKT抑制剂卡匹色替获批联合氟维司群用于治疗在内分泌治疗期间出现疾病进展或复发、携带至少一种PIK3CA、AKT1或PTEN变异的激素受体阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者。在该试验（CAPItello-291）中，13.0%的患者因不良事件终止了卡匹色替联合氟维司群治疗。 本试验存在若干局限性。首先，试验在设计上仅评估了目前获批用于治疗激素受体阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌的三种CDK4/6抑制剂中的一种（哌柏西利）。然而，在试验开展期间，医学界的偏好以及国际指南关于使用特定CDK4/6抑制剂的推荐意见发生了改变。目前一项在转移性或局部晚期乳腺癌患者中评估瑞波西利或阿贝西利联合伊那利塞–氟维司群疗效与安全性的研究正在开展中（ClinicalTrials.gov编号：NCT03424005）。其次，鉴于招募主要发生在辅助CDK4/6抑制剂获批上市之前，极少数患者既往接受过辅助CDK4/6抑制剂治疗。既往辅助治疗阶段的CDK4/6抑制剂暴露是否会削弱CDK4/6抑制剂作为晚期阶段治疗组成部分的疗效，仍有待观察。第三，本研究排除了需要持续治疗的1型或2型糖尿病患者；因此，未来在该人群中评估获益-风险特征的研究将很有价值。第四，患者的人群多样性有限，特别是在黑人或非裔美国人患者的比例方面。大多数患者在COVID-19大流行期间入组，这影响了整体招募，并可能导致了人群多样性的局限。 本项Ⅲ期试验表明，在PIK3CA突变型、激素受体阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者中，采用PI3Kα抑制剂（伊那利塞）、CDK4/6抑制剂（哌柏西利）和内分泌治疗（氟维司群）全剂量联合方案治疗，相比安慰剂联合哌柏西利–氟维司群显著延长了中位无进展生存期，且因不良事件终止治疗的患者比例较低（尽管伊那利塞组某些毒性反应的发生率略高于安慰剂组）。伊那利塞联合哌柏西利–氟维司群有望为这些患者提供一种新的治疗选择。 五、个人观点 INAVO120研究的成功，不仅是一个药物的胜利，更是对乳腺癌精准治疗理念与联合治疗策略的一次深刻重塑。作为一名长期致力于乳腺癌临床与转化研究的医生，我认为这项研究的深远意义远超其表面的PFS数据，它为我们揭示了未来攻克HR+乳腺癌耐药的几个关键方向。 首先，伊那利塞的成功验证了“精准降解”优于“单纯抑制”的靶向策略。既往的PI3K抑制剂（如阿培利司）因靶向毒性导致患者难以耐受，严重限制了其与CDK4/6抑制剂及内分泌治疗的全剂量联合。伊那利塞通过独特的双重作用机制——不仅抑制PI3Kα活性，更促进突变型p110α的降解——实现了更宽的治疗窗，使得“三联全剂量”方案成为可能。研究数据显示，伊那利塞组因不良事件终止治疗的比例仅为6.8%，远低于阿培利司的25%。这提示我们，未来药物研发不应仅关注靶点抑制的强度，更应注重选择性、突变体降解能力及安全性的平衡，唯有“可耐受的强效”才能真正转化为患者的长期生存获益。 其次，INAVO120研究确立了“早期、三重阻断”作为克服/延迟耐药的核心策略。HR+乳腺癌的三大驱动通路——ER、CDK4/6和PI3K——之间存在复杂的交叉对话与反馈激活，单一或双重阻断往往很快被耐药机制绕过。INAVO120研究从治疗伊始即同时精准打击这三条通路，其Kaplan-Meier曲线从治疗早期即持续分离，且PFS2和至首次化疗时间均显著延长，充分证明了早期强力干预的价值。这提示我们，未来的治疗策略应向更精准、更全面的“ upfront combination ”方向演进，而非被动地序贯治疗。 最后，INAVO120研究也向我们提出了新的课题与挑战。随着伊那利塞进入临床，PIK3CA突变检测（尤其基于ctDNA的检测）必须前移。此外，该研究入组时绝大多数患者未接受过CDK4/6抑制剂辅助治疗，在CDK4/6抑制剂已广泛前移的当下，其疗效是否会受影响尚待验证。同时，对于合并糖尿病的患者、不同人种之间的疗效差异以及耐药后的治疗策略，都需要进一步探索。伊那利塞为我们打开了一扇门，但门后的路还很长。精准、高效、低毒、联合，这八个字将指引我们继续前行。