This phase II trial studies how well v-akt murine thymoma viral oncogene homolog 1 (Akt) inhibitor MK2206 works in treating patients with previously treated colon or rectal cancer that has spread from the primary site to other places in the body or nearby tissue or lymph nodes and cannot be removed by surgery. Akt inhibitor MK2206 may stop the growth of tumor cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth.

开始日期2013-03-01

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT01783171

/ Completed临床1期IIT

A Phase I Trial of Dinaciclib (SCH727965) and MK-2206 in Metastatic Pancreatic Cancer With an Expansion Cohort in Advanced Pancreatic Cancer

This randomized phase I trial studies the side effects and best dose of dinaciclib and Akt inhibitor MK2206 in treating patients with pancreatic cancer that cannot be removed by surgery. Dinaciclib and Akt inhibitor MK2206 may stop the growth of tumor cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth.

开始日期2013-01-15

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT01859182

/ Withdrawn临床2期IIT

A Multicenter Phase II Study of the Combination of AZD6244 Hydrogen Sulfate and MK-2206 in Patients With Refractory Advanced Biliary Cancers

This phase II trial studies how well selumetinib and Akt inhibitor MK-2206 work in treating patients with refractory or advanced gallbladder or bile duct cancer that cannot be removed by surgery. Selumetinib and Akt inhibitor MK-2206 may stop the growth of tumor cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth.

开始日期2013-01-01

申办/合作机构

National Cancer Institute

100 项与 MK-2206 相关的临床结果

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100 项与 MK-2206 相关的转化医学

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100 项与 MK-2206 相关的专利（医药）

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1,550

项与 MK-2206 相关的文献（医药）

2026-09-01·JOURNAL OF ETHNOPHARMACOLOGY

Dendrobium officinale extends lifespan in yeast and Drosophila via context-dependent PI3K-AKT modulation

Article

作者: Zhao, Lichun ; Jiang, Min ; Li, Lei ; Sun, Zhengqiong ; Zhang, Lei ; Chen, Yongxing

ETHNOPHARMACOLOGICAL RELEVANCE:

Dendrobium officinale Kimura et Migo (Tiepi Shihu), a yin-nourishing tonic in traditional Chinese medicine, has been historically used for health maintenance and longevity promotion.

AIM OF THE STUDY:

We evaluated the anti-aging effects of D. officinale whole powder (DOP) and a non-polysaccharide fraction (DOE) and explored underlying mechanisms focusing on conserved PI3K-AKT signaling.

MATERIALS AND METHODS:

Network pharmacology was applied to predict aging-related targets and enriched pathways. Anti-aging activity was assessed in yeast (Saccharomyces cerevisiae) and female flies (Drosophila melanogaster) using lifespan and healthspan assays, a high-sugar diet challenge, and pathway readouts via qRT-PCR and Western blotting. In RAW264.7 macrophages, the PI3K inhibitor LY294002 and the AKT inhibitor MK-2206 were used to evaluate pathway dependence.

RESULTS:

Network pharmacology identified 355 overlapping targets, enriched in PI3K-AKT, MAPK, Ras, and HIF-1 pathways. We found that dihydroconiferyl alcohol, homovanillyl alcohol, and taxifolin extended yeast lifespan, and these effects were abolished in yeast mutants defective in key aging-related genes. In flies, DOP extended female lifespan, improved climbing performance, and mitigated high-sugar diet-induced lifespan loss and hyperglycemia, accompanied by reduced AKT phosphorylation under dietary stress and enhanced FOXO-associated responses. DOE also extended lifespan, increased AKT/S6K phosphorylation and reduced FOXO in flies. D. officinale was associated with context-dependent modulation of innate immune-related gene expression. However, DOE suppressed AKT activity and increased FOXO in RAW264.7 cells; co-treatment with MK-2206 abolished DOE-induced changes.

CONCLUSIONS:

D. officinale exerts anti-aging effects in yeast and Drosophila models, while mammalian macrophages support a mechanistic role for context-dependent PI3K-AKT signaling regulation. Its distinct fractions act in a context-dependent manner, with AKT serving as a central regulatory node and FOXO-associated responses, supporting its ethnopharmacological use as a longevity-promoting herb.

2026-08-01·MELANOMA RESEARCH

Novel uveal melanoma patient-derived cell line and organoid models show increased treatment resistance compared with commercially available cell lines

Article

作者: Dalvin, Lauren A. ; Armitage, James A. ; Ong, Hien ; Miley, David R. ; Burr, Stephanie D.

The objective of this study was to compare drug response of uveal melanoma patient-derived cell lines (PDLs) and patient-derived organoids (PDOs) with response of commercially available cell lines and contextualize laboratory outputs in terms of clinical trial results. Uveal melanoma commercial cell lines, PDLs, and PDOs were treated with drugs that were ultimately utilized in clinical trials. Four treatments were chosen for promising laboratory results that failed to yield clinical response, while darovasertib was a surrogate positive control given initial favorable clinical trial data in the neoadjuvant setting. Drug concentrations were matched to laboratory work that supported progression to clinical trials. Viability was measured using PrestoBlueHS Cell Viability Reagent. Commercial cell lines showed promising viability reduction similar to prior laboratory results with treatments, including 5-μM darovasertib, 700-nM selumetinib, 700-nM selumetinib + 1000-nM MK-2206, 500-nM sotrastaurin + 1000-nM alpelisib, and 100-nM trametinib, with overall viability reduced to 32.5% for all drugs. However, PDLs (viability 52.8%) and PDOs (viability 80.4%) showed more treatment resistance ( P < 0.05), better simulating ultimate lack of efficacy found in clinical trials. While uveal melanoma with BAP1 loss demonstrated greater treatment resistance under some conditions, other factors such as cell morphology or culture in a three-dimensional environment appeared to be more consistent drivers of therapeutic sensitivity. PDLs and PDOs may more accurately represent uveal melanoma clinical response. Demonstrating efficacy of novel therapeutics in these models could improve the likelihood of successful translation for future clinical trials, but future studies are needed to define clinically meaningful in-vitro response thresholds.

2026-08-01·PHYTOMEDICINE

Ethyl acetate fraction of Chaidangbo prescription (EAFC) improves hippocampal neural plasticity in CUMS mice: involving glucocorticoid receptors and Akt-related signaling pathway

Article

作者: Peng, Qiyue ; Zhang, Xiongwei ; Zeng, Nan ; Zeng, Jiuseng ; Peng, Xi ; Zhao, Aotao ; Liu, Rong ; Yang, Jincheng ; Qi, Hu ; Su, Yanxi ; Tang, Yu

BACKGROUND:

The Chaidangbo prescription is an antidepressant traditional Chinese medicine (TCM) prescription derived by simplifying Xiaoyaosan (a classic antidepressant TCM prescription) through dismantling research. While it shows promising antidepressant efficacy, its material basis and mechanism remain unelucidated.

PURPOSE:

This study sought to identify the material basis and mechanisms by which EAFC enhances hippocampal neuroplasticity in CUMS mice.

METHODS:

The active ingredients in EAFC were quantified using HPLC. Depressive-like behaviors in CUMS mice were assessed behavioral test, alongside evaluation of hippocampal neuronal morphology, synaptic signaling, apoptosis, and neurogenesis. Integrated non-targeted metabolomics and network pharmacology predicted EAFC's mechanisms for restoring neuroplasticity in depression, with enrichment-derived targets and pathways validated. In vitro studies on CORT-stimulated HT22 cells, combined with MK-2206 (Akt inhibitor) or ANA-12 (TrkB inhibitor) treatment, further confirmed EAFC's effects and mechanisms.

RESULTS:

HPLC analysis identified ferulic acid, saikosaponin A, and rosmarinic acid as the main constituents of EAFC. EAFC significantly attenuated depression-like behaviors including anhedonia, behavioral despair and reduced exploration; improved synaptic structure and functional plasticity in the mouse hippocampus, maintained neuronal integrity, and restored neurogenesis. Furthermore, metabolomics identified disturbances in apoptosis and mTOR signaling, while network pharmacology predicted AKT1 and NR3C1 as key targets, with the PI3K/Akt pathway as a hub-findings which were subsequently validated by Western blot. In vitro research demonstrated that EAFC reduced structural damage and apoptosis in HT22 cells while enhancing DCX expression. More importantly, MK-2206 but not ANA-12 reversed the effect of EAFC on GR nuclear translocation, and further findings revealed that EAFC increases the binding between GR and Akt.

CONCLUSION:

In summary, EAFC alleviates depressive behaviors and restores neuroplasticity by activating the TrkB/PI3K/Akt axis to enhance neuroplasticity, and independently, by increasing Akt-GR interaction to restrain GR nuclear translocation. This dual mechanism highlights a novel coordinated integration between neurotrophic and glucocorticoid systems.

项与 MK-2206 相关的新闻（医药）

2026-07-15

·乳腺王医生Tumour Time

PI3K/AKT/mTOR信号通路：活化机制、靶向药物与临床研究进展

引言磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路——简称PAM通路——是高等真核细胞中高度保守的信号转导网络，在促进细胞存活、生长和增殖中发挥着核心作用。该通路响应外部生长因子等刺激信号，通过级联磷酸化反应将信号从细胞膜传递至细胞核，调控细胞代谢、蛋白质合成、自噬、凋亡及免疫调节等一系列关键生物学过程。然而，PAM通路也是人类癌症中最常被异常激活的信号通路。据估计，约50%的肿瘤中存在PAM通路的异常改变。通路的过度激活不仅驱动肿瘤的发生与进展，还广泛参与治疗耐药的产生。正因如此，PAM通路的三个关键节点——PI3K、AKT和mTOR——已成为抗肿瘤药物研发中最受关注的靶点之一。本文将从活化机制、靶向药物及临床试验三个维度，系统梳理PAM通路的研究现状。一、PAM通路的活化机制1.1 通路的启动：PI3K的激活 PAM通路的激活始于细胞膜水平。当生长因子（如胰岛素、胰岛素样生长因子、表皮生长因子等）与细胞表面的受体酪氨酸激酶（RTK）或G蛋白偶联受体结合后，受体发生二聚化和自磷酸化，产生磷酸化酪氨酸位点。这些位点成为PI3K的p85调节亚基的SH2结构域的结合平台，将PI3K的p110催化亚基招募至细胞膜附近。 PI3K家族中，I类PI3K是PAM通路激活的核心成员。I类PI3K由调节亚基（p85）和催化亚基（p110，包括p110α、p110β、p110δ和p110γ四种异构体）组成。被招募至细胞膜的PI3K催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP₂）转化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP₃）。PIP₃作为第二信使，在细胞膜上形成“停靠位点”，招募含有PH结构域的蛋白，其中最重要的便是AKT和PDK1。值得注意的是，PIP₃的水平受到PTEN（磷酸酶与张力蛋白同源物）的负向调控——PTEN将PIP₃去磷酸化回PIP₂，从而终止信号传导。PTEN的功能缺失是PAM通路异常激活的最常见机制之一。1.2 信号的中枢：AKT的磷酸化与活化 AKT（又称PKB）是PAM通路的核心激酶，在哺乳动物中存在AKT1、AKT2和AKT3三种亚型。AKT通过其PH结构域与细胞膜上的PIP₃结合，被招募至细胞膜。在细胞膜上，AKT首先在Thr308位点被PDK1磷酸化，随后在Ser473位点被mTORC2磷酸化。两个位点的完全磷酸化才能使AKT达到最大活性。活化的AKT从细胞膜释放至细胞质和细胞核，通过磷酸化超过100种底物来调控广泛的生物学功能。这些底物包括：促进细胞存活的BAD和Caspase-9（抑制凋亡）、调控代谢的GSK3β和FoxO转录因子、以及最重要的——激活下游mTOR信号通路的TSC2和PRAS40。1.3 信号的执行：mTOR复合物的功能 mTOR是PAM通路的终端效应器，以两种不同的复合物形式存在：mTORC1和mTORC2。 mTORC1对雷帕霉素敏感，由mTOR、Raptor、mLST8等亚基组成，主要调控细胞生长和代谢。AKT通过磷酸化并抑制TSC1/TSC2复合物（TSC2是mTORC1的负调控因子），以及磷酸化PRAS40（解除其对mTORC1的抑制），双重机制激活mTORC1。活化的mTORC1磷酸化其下游两个关键底物——S6K1和4E-BP1，从而促进核糖体生物合成和蛋白质翻译，驱动细胞生长和增殖。 mTORC2对雷帕霉素不敏感，由mTOR、Rictor、mLST8等亚基组成，主要调控细胞增殖、存活和迁移。mTORC2的主要功能之一是磷酸化AKT的Ser473位点，构成一个正反馈环路。此外，mTORC2还参与调控细胞骨架组织和细胞存活。1.4 通路异常激活的分子机制 PAM通路在癌症中的异常激活主要通过以下几种机制实现： PIK3CA功能获得性突变：PIK3CA基因编码p110α催化亚基，其突变导致PI3Kα持续活化。PIK3CA突变在乳腺癌（尤其是HR+/HER2-亚型）、卵巢透明细胞癌、子宫内膜癌和结直肠癌中高频出现。 PTEN功能缺失：PTEN是PAM通路最重要的负调控因子，其失活导致PIP₃堆积和AKT过度激活。 AKT的激活突变或扩增：AKT1的E17K突变可导致AKT持续定位于细胞膜并被异常激活。上游RTK的过表达或激活突变。1.5 通路的负反馈调控与耐药机制 PAM通路内部存在复杂的负反馈调节网络，这也是靶向治疗耐药的重要机制之一。当使用mTOR抑制剂（如依维莫司）抑制mTORC1时，会解除对上游PI3K的负反馈抑制，导致AKT反馈性过度激活，从而削弱抗肿瘤效果。类似地，AKT抑制剂单药治疗时，mTOR信号通路的恢复被证实是早期驱动耐药的主要机制。最新研究表明，在PTEN缺失的前列腺癌中，AKT抑制后mTOR信号的恢复可通过多种分子改变实现，导致mTOR负调控因子的缺失，而联合mTOR抑制剂可恢复对AKT抑制的敏感性。此外，抑制PAM通路的反馈环还会导致包括PI3K、AKT和ERK在内的多条代偿通路过度激活，进一步加剧耐药。这些发现为联合靶向策略提供了重要的理论依据。二、基于PAM通路开发的靶向药物基于上述活化机制，研究者针对PI3K、AKT和mTOR三个节点开发了多类抑制剂。截至2026年，已有多个药物获批上市，更多候选药物处于不同阶段的临床开发中。2.1 PI3K抑制剂 PI3K抑制剂根据靶向范围可分为泛PI3K抑制剂和亚型选择性抑制剂。（1）亚型选择性PI3Kα抑制剂 Alpelisib（BYL719 是首个获批的选择性PI3Kα抑制剂，在美国、欧洲和中国获批用于PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌。然而，PI3Kα抑制剂存在固有的“类效应”毒性，包括高血糖、腹泻和皮疹等，其中高血糖症尤其限制了糖尿病或糖尿病前期患者的使用。 Inavolisib（伊那利塞）是罗氏开发的新一代PI3Kα抑制剂，于2025年3月在中国获批上市。INAVO120研究数据显示，伊那利塞联合CDK4/6抑制剂和内分泌治疗显著延长了患者的中位无进展生存期，降低了57%的疾病进展或死亡风险。伊那利塞也是中国首个且目前唯一获批的高选择性PI3Kα抑制剂。瑞索利塞（CYH33）是由海和药物自主研发的高选择性PI3Kα抑制剂，于2025年6月获得日本厚生劳动省孤儿药认定，用于治疗携带PIK3CA基因突变的卵巢透明细胞癌（OCCC）。这是全球首个用于OCCC的单药靶向治疗药物。其上市许可申请基于CYH33-G201关键II期研究的有效性和安全性数据。临床前研究显示，CYH33可高效、特异地抑制PI3Kα激酶活性，对PIK3CA突变的肿瘤模型具有强效抗肿瘤作用。 Tersolisib（LY4064809/STX-478）是一种口服、变构、可穿透中枢神经系统的泛突变选择性PI3Kα抑制剂。PIKALO-1试验的最新数据显示，截至2026年1月6日，共193例PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者接受了治疗。值得注意的是，54%的患者伴有糖尿病或糖尿病前期。Tersolisib单药或联合氟维司群±CDK4/6抑制剂展现了良好的耐受性，PI3K抑制剂类毒性（皮疹和口腔炎）发生率较低，且在基线血糖正常的患者中未观察到3级高血糖事件。在疗效方面，Tersolisib联合氟维司群的客观缓解率达35%，疾病控制率达87%。基于这些积极数据，III期PIKALO-2试验（NCT07174336）正在计划中。 JYP0035 是嘉越医药研发的新一代高选择性PI3Kα抑制剂，其独特之处在于兼具PI3Kα抑制剂和突变型PI3Kα降解剂的双重功能。这种机制有望通过降低对野生型PI3Kα的影响来减少高血糖等副作用。2025年3月，JYP0035联合氟维司群（伴或不伴哌柏西利）治疗PIK3CA突变、HR+/HER2-乳腺癌的临床试验获NMPA批准。 JS105 是君实生物与润佳医药合作开发的PI3Kα口服小分子抑制剂，主要用于PIK3CA突变的实体瘤治疗，包括乳腺癌、宫颈癌等妇科肿瘤。 ETX-636 是昂胜医药开发的泛突变选择性PI3Kα抑制剂，其全球I/II期临床研究已在中国完成首例患者给药，用于评估其在携带PIK3CA突变的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。（2）PI3Kδ选择性抑制剂 Leniolisib（CDZ173）是PI3Kδ选择性抑制剂，主要用于活化PI3Kδ综合征（APDS）的治疗，已在美国获批用于12岁及以上APDS患者。2.2 AKT抑制剂 AKT处于PAM通路的核心枢纽位置，抑制AKT可同时阻断上游PI3K信号和下游mTOR信号。 Capivasertib（卡匹色替，Truqap）是全球首个获批的AKT激酶抑制剂，可同时抑制AKT1、AKT2和AKT3三种亚型。其获批适应症为PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的HR+/HER2-晚期乳腺癌。2026年6月12日，美国FDA进一步批准Capivasertib联合阿比特龙和泼尼松用于PTEN缺陷的转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）成人患者，使其成为首个且唯一获批用于该适应症的靶向治疗药物。常见不良反应包括血糖升高、腹泻及皮肤反应，多为1～2级，总体可耐受。2025年12月，卡匹色替被纳入中国国家医保目录。 Afuresertib（LAE002）是一种口服AKT强效抑制剂，可抑制所有三种AKT亚型（AKT1、AKT2及AKT3），是全球两种处于晚期临床开发阶段的针对乳腺癌的AKT抑制剂之一。其III期临床试验AFFIRM-205（联合氟维司群治疗HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌伴PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变患者）已于2025年12月完成入组。来凯医药计划于2026年上半年公布顶线数据，并于同年提交新药上市申请。2025年11月，来凯医药与齐鲁制药签订了最高可达20.45亿元的中国地区独家许可协议。Afuresertib有望成为首个国产AKT抑制剂。 Ipatasertib（GDC-0068）是另一种泛AKT抑制剂。TAKTIC Ib期研究探索了Ipatasertib联合氟维司群和哌柏西利在CDK4/6抑制剂经治的HR+/HER2-转移性乳腺癌中的疗效。研究显示，中位无进展生存期为5.5个月，联合方案显示了初步临床疗效及可接受的安全性。此外，NCI-MATCH试验的子方案Z1K正在评估Ipatasertib在携带AKT基因突变癌症患者中的疗效。 TAS-117（Pifusertib）是一种口服、选择性、非ATP竞争性变构AKT抑制剂，在I期研究中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。其II期研究在携带胚系PTEN失活突变的晚期实体瘤患者中评估了安全性和临床获益，推荐II期剂量为16 mg每日一次。 MK-2206 是变构性AKT抑制剂，在急性髓系白血病的临床前研究中显示出活性，但单药临床抗白血病活性不足。 ATV-1601 是Atavistik Bio开发的变构选择性AKT1 E17K抑制剂，专门针对携带AKT1 E17K突变的实体瘤患者，已于2025年启动I期临床试验。2.3 mTOR抑制剂（1）第一代mTOR抑制剂（雷帕霉素类似物） Everolimus（依维莫司）和Temsirolimus（替西罗莫司）是雷帕霉素的衍生物，主要抑制mTORC1。Everolimus联合内分泌治疗在HR+乳腺癌中显示了临床获益（基于BOLERO-2试验）。Temsirolimus已在美国和欧洲获批用于晚期肾细胞癌的治疗。此外，mTOR抑制剂在结节性硬化症（TSC）相关难治性癫痫的治疗中也显示出潜力。值得关注的是，mTOR抑制剂在延缓衰老、预防慢性疾病和延长健康寿命方面的潜力也正在被积极探索。（2）第二代mTOR抑制剂（ATP竞争性抑制剂，靶向mTORC1/2） TAK228（Sapanisertib）是一种强效、高选择性的ATP竞争性mTORC1/mTORC2抑制剂。在铂耐药卵巢癌中，早期研究提示TAK228与紫杉醇存在协同作用。DICE试验正在评估TAK228联合紫杉醇周疗在晚期/复发性上皮性卵巢癌中的疗效。此外，多节点抑制策略提示同时靶向mTORC1、mTORC2和PI3Kα可能是更优的选择。 Onatasertib（ATG-008）是口服mTORC1/2双重抑制剂，在TORCH-2试验中联合特瑞普利单抗治疗CPI耐药宫颈癌患者，客观缓解率达22.2%，疾病控制率达85.2%。最新研究进一步显示，mTORC1/2抑制剂联合PD-1抗体在晚期实体瘤中具有协同增效作用，且在宫颈癌等适应症中显示出优势。（3）mTORC1选择性抑制剂 RMC-5552 是一种双作用（bi-steric）、mTORC1选择性抑制剂，可强效抑制mTORC1底物4E-BP1和S6K的磷酸化，同时对mTORC2具有选择性。其I期临床试验已在晚期实体瘤中完成。研究验证了RMC-5552在临床中选择性抑制mTORC1的可行性，克服了传统mTOR抑制剂因mTORC2抑制导致的高血糖副作用。未来需进一步在II期试验中评估其单药或联合治疗的疗效。2.4 多靶点PAM通路抑制剂 Gedatolisib 是一种强效的多靶点PAM通路抑制剂，可同时靶向所有四种I类PI3K亚型（α、β、δ、γ）以及mTORC1和mTORC2，实现PAM通路的全面阻断。与仅靶向通路中单一节点的药物相比，Gedatolisib具有更优越的临床前效力和细胞毒性。目前，Gedatolisib已在美国递交新药申请（NDA），用于治疗HR+/HER2-/PIK3CA野生型晚期乳腺癌患者，FDA预计于2026年7月17日做出审评决定。 Paxalisib 是一种具有血脑屏障穿透性的PI3K/mTOR双重抑制剂，正在开发用于多种脑部肿瘤的治疗。此外，该药也在探索联合奥拉帕利或帕博利珠单抗治疗晚期乳腺癌。 Omipalisib（GSK2126458）是PI3K/mTOR双重抑制剂，已完成I期临床试验。三、关键临床试验进展3.1 PI3K抑制剂相关临床试验 INAVO120 是伊那利塞的关键III期试验，基于该研究中无进展生存期具有统计学意义和临床意义的显著改善，FDA和NMPA批准了伊那利塞联合哌柏西利和氟维司群用于PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌。伊那利塞进入临床实践后，正在改变PIK3CA突变乳腺癌的治疗格局。此外，INAVO123研究正在探索伊那利塞在已扩散的乳腺癌中的疗效。 EPIK-O/ENGOT-ov61（NCT04729387）是一项III期临床试验，旨在评估Alpelisib联合奥拉帕利对比单药化疗在铂耐药或难治、无BRCA突变的高级别浆液性卵巢癌中的疗效。该试验于2025年报告了主要分析结果。 CYH33-G201 是一项多国、多中心、开放的II期单臂临床试验，评估瑞索利塞（CYH33）用于既往化疗后进展或复发的PIK3CA突变卵巢透明细胞癌患者的疗效和安全性。基于该研究的积极数据，瑞索利塞已在日本申请上市许可。 PIKALO-1 是一项I/II期试验，评估Tersolisib在PIK3CA突变晚期实体瘤中的安全性和疗效。截至2026年1月6日，193例患者接受了治疗，Tersolisib展现了良好的耐受性和有前景的临床活性，支持进入III期PIKALO-2试验。 JYP0035联合用药试验于2025年3月获NMPA批准，将评估JYP0035联合氟维司群（伴或不伴哌柏西利）治疗PIK3CA突变、HR+/HER2-乳腺癌的疗效与安全性。3.2 AKT抑制剂相关临床试验 CAPItello-291 是一项全球、多中心、双盲、随机对照的III期临床试验，共纳入708例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。结果显示，在总人群中，卡匹色替联合氟维司群组中位PFS为7.2个月，而安慰剂联合氟维司群组为3.6个月（HR=0.60，p＜0.001）。在伴有AKT通路改变的患者中，两组中位PFS分别为7.3个月和3.1个月（HR=0.50）。基于此研究，Capivasertib获得FDA和NMPA批准。2025年12月，卡匹色替被纳入中国国家医保目录。 CAPItello-281 是基于CAPItello-291研究的积极结果，支持了Capivasertib在PTEN缺陷的前列腺癌中的进一步探索。2026年6月12日，FDA正式批准Capivasertib联合阿比特龙和泼尼松用于PTEN缺陷的转移性激素敏感性前列腺癌。 FAKTION研究是一项II期试验，评估卡匹色替联合氟维司群治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌。在ITT人群中，中位PFS分别为10.3个月和4.8个月（HR=0.56）；在PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的患者中，中位PFS分别为12.8个月和4.6个月（HR=0.44）。 AFFIRM-205 是Afuresertib（LAE002）的关键III期临床试验，评估其联合氟维司群治疗HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌伴PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变患者。该试验已于2025年12月完成入组，计划于2026年上半年公布顶线数据。Afuresertib有望成为首个国产AKT抑制剂。 TAKTIC研究是一项Ib期临床研究，评估Ipatasertib联合抗雌激素药物（联合或不联合哌柏西利）治疗CDK4/6抑制剂经治的HR+/HER2-转移性乳腺癌。结果显示，推荐II期剂量为Ipatasertib 400 mg联合哌柏西利100 mg和氟维司群，中位PFS为5.5个月。该研究发表于《Lancet Oncology》。 IPATential150 是一项III期试验，评估Ipatasertib联合阿比特龙治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。在PTEN缺失的患者中，联合治疗显著降低了疾病进展风险。 NCI-MATCH（Z1K）是一项II期治疗试验，测试Ipatasertib在携带AKT基因突变癌症患者中的疗效。3.3 mTOR抑制剂相关临床试验 BOLERO-2 是Everolimus的关键III期试验，证实了依维莫司联合内分泌治疗在HR+晚期乳腺癌中的获益。 evERA（NCT05306340）是一项III期试验，评估口服SERD药物Giredestrant联合Everolimus对比标准内分泌治疗联合Everolimus在ER+/HER2-晚期乳腺癌中的疗效。该试验于2025年ESMO大会报告了结果，显示Giredestrant联合Everolimus显著改善了PFS，尤其在ESR1突变患者中获益更为明显。 UNIRAD试验评估了在高危早期luminal乳腺癌患者中，内分泌治疗基础上加用2年Everolimus的辅助治疗效果，但未能显示总体获益。 DICE试验是一项国际多中心随机II期研究，在134例铂耐药卵巢癌患者中比较紫杉醇周疗联合TAK228与紫杉醇周疗单药的疗效。主要终点为PFS。 TORCH-2试验评估ATG-008（mTORC1/2抑制剂）联合特瑞普利单抗治疗CPI耐药宫颈癌，ORR达22.2%，DCR达85.2%。最新研究进一步证实了mTORC1/2抑制剂联合PD-1抗体在晚期实体瘤中的协同增效作用。 RMC-5552 I期试验评估了双作用mTORC1选择性抑制剂RMC-5552在晚期实体瘤中的安全性、耐受性和初步疗效。研究验证了选择性抑制mTORC1的可行性，并显示其克服了传统mTOR抑制剂因mTORC2抑制导致的高血糖副作用。3.4 多靶点PAM通路抑制剂临床试验 VIKTORIA-1 是Gedatolisib的关键III期临床试验，也是首个证明全面阻断PAM通路相较于仅靶向单一节点可显著改善患者预后的III期研究。 PIK3CA野生型队列的结果于2025年ESMO大会首次公布。该队列共纳入392例HR+/HER2-/PIK3CA野生型晚期乳腺癌患者。中位随访10.1个月。三联方案（Gedatolisib+哌柏西利+氟维司群）组中位PFS为9.3个月，而氟维司群单药组为2.0个月（HR=0.24，p＜0.0001）。双联方案（Gedatolisib+氟维司群）组中位PFS为7.4个月（HR=0.33，p＜0.0001）。客观缓解率在三联组为32%（含1例完全缓解），双联组为28.3%，而单药组仅为1%。中期总生存期分析显示，三联组HR为0.69，双联组HR为0.74。安全性方面，≥3级治疗相关不良事件包括中性粒细胞减少症（三联组62.3% vs. 双联组0.8%）、口腔炎（19.2% vs. 12.3%）、皮疹（4.6% vs. 5.4%）和高血糖症（两组均为2.3%）。因治疗相关不良事件停药率较低（三联组2.3%，双联组3.1%）。这些数据支持Gedatolisib联合方案可能成为HR+/HER2-/PIK3CA野生型晚期乳腺癌二线治疗的新标准。 PIK3CA突变队列的结果于2026年ASCO年会公布。该队列共入组700多例患者。双联方案（Gedatolisib+氟维司群）组中位PFS为11.3个月，而标准治疗（Alpelisib+氟维司群）组为5.6个月（HR=0.51，即疾病进展或死亡风险降低49%）。三联方案（Gedatolisib+哌柏西利+氟维司群）组中位PFS为11.1个月（HR=0.50）。客观缓解率方面，双联组为35.7%，三联组为48.9%，而标准治疗组为26.0%。中位缓解持续时间在双联组为24.2个月，三联组为15.7个月，标准治疗组为7.5个月。安全性方面，因治疗相关不良事件导致停药的比例在三联方案组为2.6%，两联方案组为3.8%，均低于Alpelisib组的7.1%。Jefferies分析师指出，这种程度的PFS改善“将改变临床实践”。Celcuity公司已向FDA递交gedatolisib的上市申请，预计2026年7月17日做出审评决定。 VIKTORIA-2（NCT06757634）是另一项正在进行的III期临床试验，旨在评估Gedatolisib联合CDK4/6抑制剂和氟维司群作为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的疗效。 CELC-G-201 是一项I/II期试验，评估Gedatolisib联合雄激素受体通路抑制剂Darolutamide治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。PAM通路抑制剂与雄激素受体通路抑制剂的联合可能在前列腺癌中产生协同抗肿瘤效应。 NTQ1062 是中国生物制药旗下南京正大天晴开发的AKT抑制剂，已于2026年3月完成III期临床首例患者入组给药。随着精准治疗的发展，NCCN/CSCO指南均推荐CDK4/6抑制剂经治后患者按PAM通路突变状态进行后线治疗。结语 PI3K/AKT/mTOR信号通路作为细胞生命活动的核心调控网络，其在肿瘤中的异常激活为靶向治疗提供了坚实的理论基础。从PI3K抑制剂Alpelisib、Inavolisib、瑞索利塞、Tersolisib，到AKT抑制剂Capivasertib、Afuresertib、Ipatasertib，再到mTOR抑制剂Everolimus、TAK228、RMC-5552，以及多靶点抑制剂Gedatolisib，针对PAM通路的药物研发已从“单个节点阻断”走向“全面通路抑制”的新阶段。VIKTORIA-1研究的成功标志着全面阻断PAM通路的治疗策略在临床上获得了验证。 2025年至2026年，PAM通路靶向治疗迎来了多个里程碑式的进展：Capivasertib获批用于PTEN缺陷前列腺癌；伊那利塞和卡匹色替被纳入中国国家医保目录；Gedatolisib在PIK3CA突变和野生型两个队列中均取得阳性结果；Afuresertib完成III期入组，有望成为首个国产AKT抑制剂；Tersolisib等新一代PI3Kα抑制剂展现了更优的安全性特征。然而，PAM通路抑制剂仍面临诸多挑战：固有的“类效应”毒性（如高血糖、皮疹、腹泻）限制了药物的耐受性和治疗窗口；通路内和通路间的代偿性反馈激活导致耐药性的产生；以及如何通过生物标志物精准筛选获益人群。未来，开发更具选择性的新一代抑制剂（如突变选择性PI3Kα抑制剂和mTORC1选择性抑制剂）、探索合理的联合治疗策略、以及基于基因检测指导下的精准治疗，将是PAM通路靶向治疗的研究重点。参考文献 1. He Y, Sun MM, Zhang GG, et al. PI3K/AKT/mTOR signaling transduction pathway and targeted therapies in cancer. *Molecular Cancer*, 2023, 22: 138. 2. The PI3K/Akt/mTOR Signaling Pathway: An In-depth Technical Guide to Its Role in Human Diseases. BenchChem, 2025. 3. PI3K/Akt/mTOR信号通路在调控细胞增殖、分化等关键生物学过程中的作用. *中南药学*. 4. 史蕤, 张艳华. 乳腺癌治疗新药AKT抑制药——Capivasertib. *中国临床药理学杂志*, 2025(06): 886-889. 5. 海和药物高选择性PI3Kα抑制剂瑞索利塞出海——正式申请日本上市许可. *phirda.com*, 2025. 6. 嘉越医药新一代PI3Kα抑制剂JYP0035胶囊联合用药临床试验获批准. *pharnexcloud.com*, 2025. 7. 临研寻踪丨吹尽狂沙始到金，从临床研究看卡匹色替的乳腺癌探索之路. *medlive.cn*, 2025. 8. Hurvitz SA, et al. Gedatolisib + fulvestrant ± palbociclib vs fulvestrant in HR+/HER2-/PIK3CA wild-type advanced breast cancer: First results from VIKTORIA-1. *Annals of Oncology*, 2025, 36(Suppl 2): S1562-S1563. 9. 激素受体阳性/HER2阴性/PIK3CA野生型晚期乳腺癌 gedatolisib联合氟维司群加或不加哌柏西利治疗均获益. *J Clin Oncol*, 2026年3月9日在线版. 10. Gedatolisib + fulvestrant ± palbociclib vs standard of care in HR+/HER2−/PIK3CA-mutant advanced breast cancer (VIKTORIA-1 Study 2). ASCO, 2026. 11. Jhaveri K, et al. A phase 1/2 trial of tersolisib (LY4064809/STX-478), a pan-mutant-selective PI3Kα inhibitor, in PIK3CA-mutant advanced solid tumors: Updated results from PIKALO-1. ASCO, 2026. 12. 来凯LAE002 (AFURESERTIB) III期临床试验完成入组. *pharnexcloud.com*, 2025. 13. Wander SA, et al. TAKTIC study: Ipatasertib plus fulvestrant and palbociclib in heavily pretreated HR+/HER2− metastatic breast cancer. *Lancet Oncol*, 2026, 27: 580. 14. FDA approves capivasertib with abiraterone and prednisone for PTEN-deficient prostate cancer. FDA, 2026. 15. Uncoupling of Akt and mTOR signaling drives resistance to Akt inhibition in PTEN loss prostate cancers. *Science*, 2025. 16. Schram AM, Naqash AR, Haura EB, et al. The Bi-steric, mTORC1-Selective Inhibitor, RMC-5552, in Advanced Solid Tumors: A Phase 1 Trial. *Clin Cancer Res*, 2025. 17. HR+晚期乳腺癌后CDK4/6i时代，从机制到临床研究看靶向PI3K-AKT-mTOR的治疗格局. *medlive.cn*, 2024. 18. PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂相关高血糖的管理. *medlive.cn*, 2026. 19. 医药生物行业靶向PAM通路潜在百亿美元市场. *stock.finance.sina.com.cn*, 2026. 20. 中国生物制药NTQ1062完成Ⅲ期临床首例患者入组给药. *bydrug.pharmcube.com*, 2026.

2026-06-09

·上海丰能数字健康技术研究院

【文献解读052】靶向 MYC 的抗肿瘤药物研究进展

——破解“不可成药”魔咒：靶向MYC的肿瘤治疗药物研发全景癌症是全球重大公共卫生挑战，而基因表达失调是其发生发展的核心。在众多癌基因中，骨髓细胞瘤病毒癌基因同源物（MYC）堪称“癌王”，其表达异常与近70%的人类恶性肿瘤相关，是驱动肿瘤生长、代谢重编程和免疫逃逸的关键引擎。然而，MYC蛋白长期以来因其缺乏明确的药物结合口袋，被贴上了“不可成药”的标签。近日，发表于《药学进展》的一篇综述系统梳理了靶向MYC的各类策略，从直接干扰其蛋白互作到表观遗传调控，为我们全景展示了破解这一难题的最新研究图景。一、MYC：癌症的“中央指挥官”及其“不可成药”困境1.1 结构与功能：一个全能转录因子 MYC家族包括C-MYC、N-MYC和L-MYC，均属于碱性-螺旋-环-螺旋-亮氨酸拉链（b-HLH-LZ）转录因子。正常情况下，MYC需要与MYC相关因子X（MAX）形成异二聚体，才能结合DNA上的E-box序列（CANNTG），从而调控约15%的基因组转录，深刻影响细胞生长、分裂、分化、代谢和凋亡等关键生命过程。1.2 肿瘤中的MYC：从驱动者到“扩音器” 在肿瘤中，MYC的异常激活（常通过基因扩增、染色体易位等机制）使其成为恶性转化的强大驱动因素。过表达的MYC不仅增强对高亲和力启动子的结合，还会“入侵”增强子等低亲和力位点，导致全局性转录扩增，如同一个失控的“基因扩音器”，推动肿瘤发生发展。此外，MYC还参与肿瘤血管生成、促进上皮-间质转化（EMT），并关键性地塑造免疫抑制性肿瘤微环境，帮助癌细胞逃避免疫监视。二、靶向MYC的多元策略：从正面强攻到迂回包抄2.1 干扰MYC-MAX-DNA相互作用既然MYC功能的行使依赖其与MAX的异二聚化以及与DNA的结合，那么破坏这些蛋白相互作用便成为最直接的策略。目前主要有三类路径：抑制MYC-MAX异二聚体（如小分子MYCMI-6/7、MYci361/975，以及多肽药物omomyc，后者已进入I/II期临床试验）；稳定MAX-MAX同二聚体以竞争性阻断MYC-MAX形成（如KI-MS2-008）；直接干扰MYC-MAX与DNA的结合（如雷公藤红素、VPC-70619、KSI-3716）。2.2 调控MYC的表达水平如果不能直接抑制MYC蛋白，那么“釜底抽薪”降低其表达也是一种有效思路。BRD4抑制剂（如JQ1）可通过抑制转录激活来下调MYC水平。值得注意的是，BRD4与MYC的关系复杂，其自身也参与调控MYC蛋白稳定性。CDK7/9抑制剂（如THZ1、AZD4573）通过抑制转录延伸过程来减少MYC表达。在NSCLC中，THZ1还能下调PD-L1，增强免疫治疗效果。PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂（如MK2206、Bimiralisib）则作用于MYC mRNA翻译层面。2.3 新兴力量：靶向蛋白降解与表观遗传调控靶向蛋白降解（TPD）技术为解决“不可成药”问题带来了曙光。理论上，PROTAC和分子胶能降解任何蛋白。目前，虽无直接靶向MYC的PROTAC药物，但已有分子胶WBC100被报道可通过E3连接酶CHIP直接降解C-MYC蛋白，并在动物模型中有效抑制肿瘤生长。同时，通过降解BRD4来间接影响MYC的PROTAC药物（如MZ1、ARV-825）也显示出良好前景。此外，表观遗传调控疗法是另一个新兴方向。例如，mRNA疗法OTX-2002通过表观遗传调节在转录前下调MYC，目前正在进行针对MYC相关实体瘤的临床试验（NCT05497453）。三、核心策略与代表药物概览下表汇总了文中提到的主要靶向MYC策略及其代表性药物或工具分子，直观展示了当前研发的格局。作用机制/策略代表药物/分子研究阶段关键特点/发现干扰蛋白质相互作用 MYCMI-6/7, MYci975, Omomyc 临床前至Ⅱ期临床直接阻断MYC-MAX二聚化；Omomyc具有细胞穿透能力并已进入临床。调控MYC表达 JQ1 (BRD4i), THZ1 (CDK7i), AZD4573 (CDK9i) 临床前至Ⅱ期临床通过抑制转录 machinery 间接下调MYC；THZ1可增强免疫治疗。靶向蛋白降解 (TPD) WBC100 (分子胶), ARV-825 (PROTAC) 临床前研究 WBC100可直接降解C-MYC；PROTAC类通过降解BRD4等间接起效。表观遗传调控 OTX-2002 (mRNA疗法) 临床试验中 (NCT05497453) 在转录前水平下调MYC，针对肝细胞癌等实体瘤。四、总结与未来展望靶向MYC的研发已从单一思路走向多策略并进。尽管挑战巨大，但进展显著：策略多元化：从直接干扰互作、抑制表达、诱导降解到表观遗传重编程，形成了立体化的攻击网络。技术突破：靶向蛋白降解技术，特别是分子胶（如WBC100），成功实现了对MYC蛋白的直接降解，为“不可成药”靶点提供了全新范式。联合潜力：部分策略（如CDK7i THZ1）在下调MYC的同时能重塑免疫微环境，提示与免疫检查点抑制剂联合治疗的巨大潜力。待解难题：多数药物仍处于临床前或早期临床阶段。脱靶效应、生物利用度、全身毒性以及如何克服MYC家族成员的功能冗余，仍是临床转化必须跨越的障碍。笔者认为，未来的研究将更侧重于精准递送、优化药物设计以提高选择性，并探索基于生物标志物（如MYC扩增状态、特定下游通路激活）的个性化用药方案。同时，不同靶向策略之间的合理序贯或联合应用，有望成为攻克MYC驱动型肿瘤的关键。随着对MYC生物学网络理解的加深和药物研发技术的迭代，我们有理由期待，破解MYC“不可成药”魔咒的那一天正渐行渐近。参考文献： [1] Xia C, Dong X, Li H, et al. 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Aging (Albany NY), 2020, 12(5): 4547-4557. [53] Lim S L, Damnernsawad A, Shyamsunder P, et al. Proteolysis targeting chimeric molecules as therapy for multiple myeloma: efficacy, biomarker and drug combinations[J]. Haematologica, 2019, 104(6): 1209-1220. [54] Fardi M, Solali S, Farshdousti Hagh M. Epigenetic mechanisms as a new approach in cancer treatment: an updated review[J]. Genes Dis, 2018, 5(4): 304-311. [55] Fatma H, Maurya S K, Siddique H R. Epigenetic modifications of c-MYC: role in cancer cell reprogramming, progression and chemoresistance[J]. Semin Cancer Biol, 2022, 83: 166-176. [56] Senapedis W, Figueroa E, Gallagher K, et al. Abstract 2629: epigenetic modulation of the MYC oncogene as a potential novel therapy for HCC[J]. Cancer Res, 2022, 82(12_Suppl): 2629.

2026-06-03

·医脉通

聚焦PIK3CA/AKT1/PTEN通路，探索HR+/HER2-晚期乳腺瘤精准治疗路径

目前已有研究发现PIK3CA/AKT1/PTEN通路异常激活与乳腺癌，尤其是HR+乳腺癌发生发展密切相关，并可导致内分泌治疗、CDK4/6抑制剂等治疗耐药1。作为该通路的中心节点，AKT在这一过程中发挥着重要作用。在此背景下，AKT抑制剂的研发与应用正如火如荼地进行中，或将为PIK3CA/AKT1/PTEN通路异常激活的HR+/HER2-晚期乳腺癌提供靶向选择，为患者带来治疗新希望。基于此，本篇文章将详细阐述PIK3CA/AKT1/PTEN通路异常激活在HR+/HER2-乳腺癌发生发展与治疗耐药中的作用机制，以及AKT抑制剂在该领域的研发现状，探索其未来发展前景。 PIK3CA/AKT1/PTEN通路的作用机制 AKT（又称蛋白激酶，PKB）是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是PIK3CA/AKT1/PTEN信号通路的核心因子，在调控细胞增殖、细胞存活及细胞代谢过程中发挥关键作用2。AKT家族包含三种具有高度的序列同源性的亚型，分别为AKT1、AKT2、AKT32。其中，AKT1和AKT2广泛分布于全身，而AKT3主要在神经细胞中表达2。既往研究发现，AKT过度激活与乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌等肿瘤的发生相关2。具体而言，在癌细胞中，AKT1参与细胞增殖与生长，促进肿瘤形成并抑制细胞凋亡；而AKT2则调控细胞骨架动态变化，增强肿瘤的侵袭性和转移能力；AKT3过度活化在肿瘤中的作用目前仍存在争议，不过现有研究推测其可能会促进细胞增殖2。在生理状态下，AKT的激活源于细胞膜上磷脂酰肌醇三磷酸（PIP3）的产生3。当上游受体酪氨酸激酶（RTKs）被激活后，PI3K将PIP2转化为PIP3，后者将AKT和PDK1招募至质膜。AKT在PDK1介导的Thr308位点和mTORC2介导的Ser473位点发生双重磷酸化后完全激活3。激活后的AKT可磷酸化一系列下游底物，包括TSC2、GSK3β和FOXO转录因子，从而促进细胞周期的推进并抑制促凋亡蛋白的表达3。此外，PTEN亦是PIK3CA/AKT1/PTEN通路重要的负向调控因子，它能够将PIP3去磷酸化为PIP2，从而阻断AKT的激活1。图1PIK3CA/AKT1/PTEN通路作用机制3 PIK3CA/AKT1/PTEN通路异常激活在HR+/HER2-乳腺癌中的作用在乳腺癌病理环境，尤其是HR+/HER2-乳腺癌中，PIK3CA/AKT1/PTEN通路异常激活的比例尤为突出，约50%的患者表现出该通路的异常4。具体而言，PIK3CA突变可引起PIP3持续生成，致使PIK3CA/AKT1/PTEN通路过度激活5；PTEN功能缺失会抑制其对这一通路的负向调控作用2；而AKT1突变可导致PIK3CA/AKT1/PTEN通路过度激活，进而抑制细胞凋亡、使细胞生长失控。同时，激活的AKT能够直接磷酸化雌激素受体α（ERα）的Ser167位点，从而不依赖配体地激活ERα介导的转录过程，使肿瘤细胞在缺乏雌激素的情况下依然能够维持生长3，这也是导致乳腺癌内分泌治疗耐药的机制之一。而在CDK4/6抑制剂单药获得性耐药模型中，亦观察到pAKTS473、pAKTT308和P70S6K的上调，以及PTEN的下调1。这些结果均提示PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变与肿瘤发生发展，内分泌治疗、CDK4/6抑制剂治疗耐药密切相关。值得注意的是，在中国HR+/HER2-乳腺癌患者中，PIK3CA/AKT1/PTEN通路异常具有普遍性，其中约33%～45.2%的患者存在PIK3CA基因改变，约7.7%的患者存在AKT1改变，PTEN改变比例甚至高达15.4%6-7。鉴于PIK3CA/AKT1/PTEN通路在HR+/HER2-乳腺癌发生发展与治疗耐药中的关键地位，开发高效、特异的AKT抑制剂已成为乳腺癌研究的热点。 HR+/HER2-乳腺癌领域AKT抑制剂的研发现状目前在研的AKT抑制剂主要分为两类：ATP竞争型抑制剂（如卡匹色替、Ipatasertib）和AKT变构型抑制剂（如MK-2206）3。卡匹色替：卡匹色替是一种口服的ATP竞争型泛AKT抑制剂。卡匹色替关键Ⅲ期临床试验CAPItello-291研究纳入了芳香化酶抑制剂治疗期间或治疗后出现复发或疾病进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，患者按1:1比例随机分配分别接受卡匹色替联合氟维司群治疗或安慰剂联合氟维司群治疗4。结果显示，卡匹色替联合氟维司群较氟维司群单药治疗PIK3CA/AKT1/PTEN改变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者（其中69.1%的患者既往接受过CDK4/6抑制剂治疗），中位无进展生存期（PFS）显著延长4.2个月（7.3 vs. 3.1个月，P＜0.001），降低50%的疾病进展风险（HR=0.5）4。同时，亚组分析结果显示，在未接受过化疗且伴有PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，无论是晚期一线、二线CDK4/6抑制剂经治的患者，卡匹色替联合氟维司群均能为其带来一致PFS获益8。安全性方面，卡匹色替与氟维司群联合治疗耐受性良好，在各个亚组中的安全性特征与总体人群基本一致8。目前卡匹色替联合氟维司群已在中国获批相关适应证，并被纳入国家医保目录。 Ipatasertib：另一种ATP竞争型抑制剂。在PIK3CA/AKT1/PTEN改变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，Ipatasertib联合紫杉醇组与单用紫杉醇组的中位PFS均为9.3个月，Ipatasertib联合治疗方案未显示出疗效获益3。目前，关于Ipatasertib联合内分泌治疗的Ⅲ期试验正在进行，以期在不同的组合方案中寻找突破3。 MK-2206：作为变构型AKT抑制剂，MK-2206在HR+/HER2-乳腺癌患者的Ⅰ期试验中观察到了初步活性3。但在新辅助治疗试验（如I-SPY2）中，其在HR+早期乳腺癌患者中的病理完全缓解（pCR）率提升并不显著，且由于较为严重的皮肤毒性，其进一步研发受到了限制3。总结与展望综上所述，PIK3CA/AKT1/PTEN通路的异常激活可导致HR+/HER2-乳腺癌的发生发展及治疗耐药。随着医学技术水平的发展，AKT抑制剂的研发取得了重要突破，其中卡匹色替联合氟维司群因其在关键Ⅲ期临床试验中对PIK3CA/AKT1/PTEN改变HR+/HER2-晚期乳腺癌人群的显著疗效与良好耐受性，已在中国获批应用。展望未来，随着对PIK3CA/AKT1/PTEN通路复杂调控网络及耐药机制的深入理解，临床研究将进一步探索AKT抑制剂的优化联合治疗策略，并寻求更精准的生物标志物以筛选优势人群，为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来更丰富的精准治疗选择与长期生存希望。参考资料 1. Breast Cancer Expert Committee of the National Quality Control Center for Cancer, et al. Cancer Innov. 2025 Apr 9;4(3):e70008. 2. Martorana F, et al. 2021 Apr 29;12:662232. 3. Mery B, et al. Int J Mol Sci. 2021 Dec 16;22(24):13512. 4. Turner NC, et al. N Engl J Med. 2023 Jun 1;388(22):2058-2070. 5. Asnaghi R, et al. Expert Opin Pharmacother. 2025 Feb;26(3):235-247. 6. Ziang Li, et al.2024 SABCS. P3-10-13 Abstract. 7. Tao ZH, et al Front Oncol.2020 Jun 30:10:1023. 8. Hope S Rugo, et al. 2025 ESMO 526P. 审批编号：CN-184950 有效期至：2027-05-28 本文由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不可用于推广目的。撰写：Phoebe 审校：Ninian 排版：Atai 执行：Zelda 本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
粘液腺癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2013-03-01
复发性结肠癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2013-03-01
印戒细胞癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2013-03-01
胆囊腺癌伴鳞状化生	临床2期	-	National Cancer Institute	2013-01-01
晚期胆道癌	临床2期	-	National Cancer Institute	2013-01-01
肝外胆管癌	临床2期	-	National Cancer Institute	2013-01-01
肝细胞癌	临床2期	-	National Cancer Institute	2013-01-01
PIK3CA阳性/ER阳性/HER2阴性乳腺癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2013-01-01
转移性胰腺癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2012-08-01
胰腺导管腺癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2012-08-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01251861 (E2809, Pubmed \| Prostate)	临床2期	前列腺癌	108	MK-2206 200 mg 2x/weekBicalutamide (Bic), 50 mg daily + MK-2206 200 mg 2x/weekBicalutamide (Bic), 50 mg daily	簾齋淵憲夢蓋簾簾積構(淵顧觸願齋製壓鑰鑰淵) = 鑰積襯膚憲範築淵願觸衊簾鹽窪構鑰艱廠觸築 (蓋壓鹹夢鏇壓鹹鏇範觸 ) 更多	积极	2026-01-29
				Bicalutamide (Bic), 50 mg daily	簾齋淵憲夢蓋簾簾積構(淵顧觸願齋製壓鑰鑰淵) = 膚鹽鑰製網獵淵鏇襯膚衊簾鹽窪構鑰艱廠觸築 (蓋壓鹹夢鏇壓鹹鏇範觸 ) 更多
NCT01604772 (Alliance A091104, Pubmed \| Cancer)	临床2期	腺样囊性癌 MYB	16	MK-2206 150 mg	襯願鑰憲夢廠製憲憲夢(製廠鏇襯觸衊糧鑰窪遞) = 13% 製艱遞膚憲築艱鬱遞憲 (餘夢壓繭衊網艱範願淵 ) 更多	不佳	2024-03-01
NCT01306045 (CTgov)	临床2期	家族性胸腺瘤 \| 小细胞肺癌 \| 晚期非小细胞肺癌 ... 更多	647	Erlotinib+Selumetinib (AZD6244)+Lapatinib+MK-2206+Sunitinib (Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC))	糧廠鬱鹹鬱夢選鏇醖簾 = 積遞簾衊顧鹽獵鏇廠糧築鏇襯蓋製構顧餘餘淵 (構衊醖鹹膚獵夢願簾構, 夢夢醖鑰鑰齋夢鏇衊鏇 ~ 鬱獵築憲鹹觸艱蓋構顧) 更多	-	2023-04-11
				Erlotinib+Selumetinib (AZD6244)+Lapatinib+MK-2206+Sunitinib (Small Cell Lung Cancer (SCLC))	糧廠鬱鹹鬱夢選鏇醖簾 = 鏇艱製淵衊網壓鬱製選築鏇襯蓋製構顧餘餘淵 (構衊醖鹹膚獵夢願簾構, 製願鏇廠膚夢糧衊鏇顧 ~ 鬱鑰積衊衊獵鹽憲選餘) 更多
NCT01042379 (I-SPY2, ASCO2022) 人工标引	临床2期	三阴性乳腺癌新辅助 HER2 Negative \| ER Negative \| PR Negative	363	pembrolizumab (Immune+ TNBC)	遞鏇齋憲蓋窪願糧衊淵(獵襯選構網鹹繭選糧艱) = 衊淵衊鹽選鏇衊淵憲簾遞鹹艱範鏇鏇網簾觸齋 (製觸壓範繭鏇製醖網壓 )	积极	2022-06-02
				carboplatin (VC) (Immune+ TNBC)	遞鏇齋憲蓋窪願糧衊淵(獵襯選構網鹹繭選糧艱) = 齋壓遞遞簾衊憲鬱廠鑰遞鹹艱範鏇鏇網簾觸齋 (製觸壓範繭鏇製醖網壓 )
NCT01042379 (I-SPY2, ASCO2022)	临床2期	早期乳腺癌新辅助 HER2- \| High-Risk 70-gene MammaPrint profile	69	Pembrolizumab	築窪鹹構壓顧獵襯遞繭(廠簾糧製簾夢築襯淵遞) = A signature of 53 genes, named ImPrint, was identified with overall sensitivity and specificity > 90% and > 80% for predicting pCR to pembrolizumab in all patients. Sensitivity and specificity in TN were > 95% and ≥70%, and in HR+HER2- > 80% and > 85%, respectively. The Positive Predictive Value (PPV) is 77% for the HR+HER2- subgroup. 願鑰蓋觸鬱觸憲膚窪構 (廠製鹹構遞蓋衊壓淵製 )	积极	2022-06-02
				No Pembrolizumab
NCT01248247 (BATTLE-2, CTgov)	临床2期	晚期非小细胞肺癌	334	Erlotinib (Arm 1 - Erlotinib)	醖鬱範願顧製夢製觸衊 = 積簾製顧鏇選膚構壓憲餘衊膚糧願繭窪顧鏇鹽 (築獵觸觸蓋壓範鹹願製, 積艱範糧製襯網鹹獵醖 ~ 觸繭夢積範糧築鏇糧廠) 更多	-	2022-01-12
				Erlotinib+MK-2206 (Arm 2 - Erlotinib + MK-2206)	醖鬱範願顧製夢製觸衊 = 齋蓋壓鬱選憲糧窪鬱範餘衊膚糧願繭窪顧鏇鹽 (築獵觸觸蓋壓範鹹願製, 淵糧築積淵鏇餘鑰選構 ~ 簾積積積願簾鑰顧鹹構) 更多
NCT01783171 (Pubmed \| Clin Transl Sci) 人工标引	临床1期	胰腺癌	39	MK-2206+Dinaciclib	醖範壓糧襯壓夢構製簾(製觸餘醖襯遞構廠積構) = dinaciclib 9 mg/m2 and MK-2206 135 mg 艱餘鹹鏇齋糧淵顧衊糧 (襯餘簾選憲醖襯選鹽襯 ) 更多	不佳	2020-11-01
NCT01307631 (Pubmed \| Int J Cancer) 人工标引	临床2期	复发性子宫内膜癌 PIK3CA Mutation	36	MK-2206	簾鏇膚膚醖淵繭遞廠構(餘夢鹹獵蓋壓艱衊蓋膚) = 獵願積願選餘窪觸鬱築壓糧蓋壓獵築襯願顧網 (鹽齋鏇網獵製廠鹽襯廠 ) 更多	不佳	2020-07-15
NCT01251861 (E2809, CTgov)	临床2期	复发性前列腺癌	108	Clinical Observation+bicalutamide (Arm A (Observation and Bicalutamide))	製艱選鑰膚鏇選範選顧 = 窪夢鏇淵鑰繭積構憲網範窪夢壓簾膚願觸齋遞 (蓋夢網齋鏇顧衊獵膚憲, 顧襯鑰夢願觸壓積鑰餘 ~ 顧範遞醖夢觸鑰簾蓋遞) 更多	-	2019-12-05
				Laboratory Biomarker Analysis+Akt Inhibitor MK2206+bicalutamide (Arm B (Akt Inhibitor MK2206 and Bicalutamide))	製艱選鑰膚鏇選範選顧 = 衊夢淵構繭襯憲顧齋廠範窪夢壓簾膚願觸齋遞 (蓋夢網齋鏇顧衊獵膚憲, 獵餘窪蓋廠築糧襯餘鹹 ~ 範夢憲憲觸夢觸鬱鬱網) 更多
NCT01277757 (Pubmed \| Breast Cancer Res) 人工标引	临床2期	晚期乳腺癌 PIK3CA mutations \| AKT mutations \| PTEN mutation	27	MK-2206 (PIK3CA/AKT1 mutation)	糧願壓窪窪鑰衊遞醖鹽(憲積廠憲願廠鹽網構壓) = 範鹽觸網壓窪淵範鏇範壓觸糧餘願簾範構淵壓 (餘壓蓋簾範鹹憲壓糧廠 ) 更多	不佳	2019-07-05
				MK-2206 (PTEN loss/mutation)	糧願壓窪窪鑰衊遞醖鹽(憲積廠憲願廠鹽網構壓) = 醖網範範繭廠糧膚齋鏇壓觸糧餘願簾範構淵壓 (餘壓蓋簾範鹹憲壓糧廠 ) 更多