Carboplatin

前言 近年来，随着分子检测技术的快速发展，表皮生长因子受体（EGFR）突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的精准诊疗不断推进。从驱动基因检测指导靶向治疗，到耐药机制解析和分子分层优化治疗策略，精准医学正不断改善患者获益。然而，即使均是携带EGFR突变（Ex19del/L858R），不同患者对EGFR-TKI的疗效和耐药时间仍存在明显差异。除EGFR本身外，共突变等分子因素深刻影响疾病进程。其中，TP53作为EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC最常见的共突变基因之一，发生率高达50%-60%，并被发现与EGFR-TKI的早期耐药密切相关[1-2]。但TP53本身具有高度异质性，不同突变位点和功能类型可能对应不同的生物学行为。近期发表于ESMO Open的一项最新研究，揭示了TP53分子异质性与EGFR-TKI疗效之间的潜在关联，也为TP53精准诊疗的发展带来了新的思考[3]。 穷源竟委，TP53异质性或影响EGFR-TKI治疗结局 该研究是一项多中心回顾性研究，探讨了TP53不同功能类型与EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC患者一线奥希替尼疗效之间的关系[3]。研究共纳入140例接受奥希替尼一线治疗的EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC患者，并对治疗前肿瘤样本进行了105个肿瘤相关基因的靶向测序。其中，64例（45.7%）患者伴有TP53共突变，根据既往功能学研究，研究者进一步将其分为TP53功能获得（GOF）突变（19例，13.6%）和TP53非GOF突变（45例，32.1%），并与TP53野生型患者进行比较，以评估不同TP53功能类型对EGFR-TKI疗效及潜在耐药机制的影响。 基线特征方面，TP53突变组相比于TP53野生型组更年轻（中位年龄69.5岁 vs 74岁，P=0.0022），除此之外，两组在其他基线特征方面均无显著差异；TP53 GOF突变组和TP53非GOF突变组各项基线临床特征也均一致，总体均衡可比。研究结果显示，在中位随访27.9个月时，共有101例患者（72.1%）发生疾病进展，整体人群中位无进展生存期（PFS）为19.3个月，与既往奥希替尼一线治疗研究结果基本一致。进一步分析显示，TP53突变组的中位PFS为16.4个月，显著短于TP53野生型组的31.4个月（P=0.016），再次验证了TP53共突变与EGFR-TKI疗效下降及疾病早期进展密切相关。 图1 TP53突变组和TP53野生型组的 PFS Kaplan-Meier分析[3] 在此基础上，研究者进一步探讨了TP53不同功能类型对治疗结局的影响。结果显示，TP53 GOF突变组的中位PFS为12.0个月，显著短于TP53野生型组的31.4个月（P=0.0016）和TP53非GOF突变组的21.9个月（P=0.038）。Cox多因素分析纳入年龄、性别、吸烟史、EGFR突变类型、脑转移等临床因素后，TP53 GOF突变仍是PFS缩短的独立危险因素（HR=2.42，95%CI：1.33-4.38，P=0.0036）。值得注意的是，不同TP53亚型患者的客观缓解率并无显著差异，提示患者在治疗初期均可从奥希替尼一线治疗中获益。这一结果提示，TP53内部不同功能亚型可能具有不同的临床意义，TP53分子异质性或是导致EGFR-TKI疗效差异的重要原因之一。 为进一步探究其分子基础，研究者还对53例可获得RNA测序数据的患者进行了转录组分析。结果显示，不同TP53功能类型对应不同的基因表达谱，其中TP53 GOF患者Ephrin 信号通路等多条信号通路显著富集（P< 0.05，富集评分>0.55），同时EFNB1、EFNB3、SRC与Ephrin信号通路相关关键基因也呈现高表达状态。值得注意的是，这一现象在癌症基因组图谱肺腺癌（LUAD）队列中同样得到了验证。既往研究表明，Ephrin信号通路参与肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭以及治疗耐药等多种生物学过程，并被认为与EGFR-TKI耐药密切相关[4]。因此，TP53功能异常可能通过激活Ephrin相关旁路信号，促进肿瘤细胞逃逸EGFR抑制作用，从而加速耐药发生。 需要指出的是，本研究仍存在一定局限性。首先，研究采用的是覆盖有限癌症相关基因的靶向测序检测，部分可能影响疗效和耐药的基因异常未被纳入分析，因此尚不能全面揭示TP53相关耐药机制的全貌。其次，由于研究为回顾性设计，影像学评估时间并未完全标准化，可能对PFS等疗效终点产生一定影响。研究结果更多提示了一种潜在的生物学机制和研究方向，相关结论仍有待更大规模、前瞻性研究以及更全面的基因组学分析进一步验证。 循证突破，EGFR（Ex19del/L858R）-TP53共突变患者迎来精准治疗新探索 随着对TP53生物学特征和临床认识的不断深入，TP53相关研究正逐步由预后评估与风险分层，迈向治疗策略优化的新阶段。EGFR（Ex19del/L858R）-TP53共突变患者往往具有更强的肿瘤侵袭性和更高的疾病进展风险，传统EGFR-TKI单药治疗可能难以充分满足其临床需求。因此，针对这一高危人群探索EGFR-TKI强化治疗方案，已成为当前EGFR精准诊疗领域的重要方向之一。 近年来，以EGFR-TKI联合化疗为代表的强化治疗策略不断取得进展。针对EGFR（Ex19del/L858R）-TP53共突变人群，FLAURA2研究亚组分析显示，相较于奥希替尼单药治疗，奥希替尼联合化疗呈现出OS获益趋势（51.1个月 vs 43.1个月，HR=0.71，95% CI：0.40-1.27），提示该人群可能是靶向联合化疗策略的潜在获益群体[5]。与此同时，ACROSS-2研究证实，阿美替尼联合化疗可为EGFR突变并伴有抑癌基因（含TP53）突变患者带来显著的PFS获益（19.78个月 vs 16.53个月，HR=0.58，95%CI: 0.34-0.97），为靶向联合化疗策略在TP53共突变人群中的应用提供了依据[6]。 2026年欧洲肺癌大会（ELCC）大会上公布的TOP研究结果进一步为这一高危人群带来了高级别循证证据[7]。作为全球首个聚焦EGFR（Ex19del/L858R）-TP53共突变晚期NSCLC人群的前瞻性III期临床研究，其探讨了奥希替尼联合化疗对比奥希替尼单药一线治疗该人群的疗效与安全性。研究结果显示，相较于奥希替尼单药，一线奥希替尼联合化疗显著延长了EGFR（Ex19del/L858R）-TP53共突变晚期NSCLC的中位PFS（34.0个月 vs 15.6个月，HR=0.44，95% CI：0.32-0.60，p<0.001），OS也呈现出获益趋势（HR=0.57，95% CI：0.38-0.88）。安全性方面，两组≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为62.4%和14.9%，未发现新的安全性信号。 从FLAURA2研究的亚组分析，到ACROSS-2的证据积累，再到TOP研究实现针对EGFR（Ex19del/L858R）-TP53共突变人群的III期前瞻性确证，EGFR（Ex19del/L858R）-TP53共突变患者的精准治疗正在逐步从风险识别走向循证驱动的治疗优化新阶段。未来，随着TP53分子异质性、耐药机制及精准治疗策略研究的不断深入，EGFR（Ex19del/L858R）-TP53共突变晚期NSCLC患者有望迎来更精准个体化的治疗选择。 本文由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不可用于推广目的。 审批编号：CN-189535 过期时间：2026-10-26 参考文献： [1] Passaro A, Attili I, Rappa A, et al. Genomic Characterization of Concurrent Alterations in Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Harboring Actionable Mutations. Cancers (Basel). 2021;13(9):2172. [2] Vokes NI, Chambers E, Nguyen T, et al. Concurrent TP53 Mutations Facilitate Resistance Evolution in EGFR-Mutant Lung Adenocarcinoma. J Thorac Oncol. 2022;17(6):779-792. [3] Ibusuki R, Iwama E, Shimauchi A, et al. Association of TP53 gain-of-function mutations with early osimertinib resistance in epidermal growth factor receptor-mutant lung adenocarcinoma. ESMO Open. Published online June 26, 2026. [4] Alam SK, Yadav VK, Bajaj S, et al. DNA damage-induced ephrin-B2 reverse signaling promotes chemoresistance and drives EMT in colorectal carcinoma harboring mutant p53. Cell Death Differ. 2016;23(4):707-722. [5] Pasi A Jänne, et al.LBA77-FLAURA2: exploratory overall survival (OS) analysis in patients with poor prognostic factors treated with osimertinib ± platinum-pemetrexed chemotherapy as first-line treatment for EGFR-mutated advanced NSCLC.2025 ESMO. [6] Duan JC, Zhong J, Sun BY, et al. Aumolertinib with carboplatin-pemetrexed versus aumolertinib for nonsmall cell lung cancer with EGFR and concomitant tumor suppressor genes (ACROSS2): An open-label, multicenter, randomized phase 3 study. CA Cancer J Clin. 2026;76(2):e70071. [7] Yunpeng Yang. 2O-Osimertinib (osi) with or without chemotherapy (CTx) as first-line treatment in EGFR-mutant (EGFRm) advanced NSCLC with concurrent TP53 mutations (TOP study).2026 ELCC. 撰写：Coco 审核：Coco 排版：Iris 执行：Zelda 本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。

双抗联合ADC正在成为肿瘤药物研发的新热点。多通路阻断与靶向递送在机制上具有互补空间，也为企业扩大管线价值提供了新的路径。但当两款高成本创新药进入同一方案，真正需要回答的已不只是“是否有效”，还包括每种药是否必要、疗效增量能否覆盖毒性，以及整个治疗周期能否被支付体系承受。一、双抗联合ADC加速升温 7月28日，百利天恒启动PANKU-Lung05研究，在一线局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌中，比较EGFR×HER3双抗ADC伦康依隆妥单抗联合依沃西单抗，与紫杉醇、卡铂联合依沃西单抗。研究采用Ⅱ/Ⅲ期设计，Ⅱ期部分计划入组200例患者。由于两组均保留PD-1/VEGF双抗依沃西单抗，这项研究可以直接判断：在相同免疫治疗基础上，伦康依隆妥单抗能否替代传统化疗。不过，如果该组合未来用于全球注册，监管机构仍可能进一步审查两款药物的单药证据、联合剂量及各自对整体疗效的贡献。 类似布局正在增多。康方生物已开展TROP2×Nectin-4双抗ADC、HER3 ADC与依沃西单抗或卡度尼利单抗的联合研究；BioNTech围绕PD-L1/VEGF-A双抗pumitamig，推进与HER2、B7-H3、TROP2及HER3 ADC的组合；阿斯利康也在胃癌一线探索CLDN18.2 ADC与PD-1/TIGIT双抗联用。默沙东此前在其瑞士网站短暂停留的 MK-2010（PD-1/VEGF 四价双抗）联合芦康沙妥珠单抗（Sac-TMT，TROP2 ADC）研究信息，亦反映出跨国药企对“双抗+ADC”作为下一代免疫基石（I/O Backbone）的战略倾斜。 这一趋势既有机制依据，也有产业推动。VEGF阻断可能改善肿瘤血管和免疫微环境，ADC则通过靶向递送细胞毒载荷杀伤肿瘤细胞，并可能诱导免疫原性细胞死亡。与此同时，拥有双抗和ADC资产的企业，也希望通过内部组合扩大适应症并提高管线利用率。但这种联合能否成立，最终仍取决于组分贡献、净临床获益和支付可行性。二、监管开始追问每一种药的贡献 对于创新药联合方案，监管机构关注的不只是联合组是否有效，还要判断：如果去掉其中一种药，疗效会发生什么变化。 2025年7月，FDA发布肿瘤新型联合用药开发指导原则草案，要求申办方提供足够证据，说明联合方案中的每一种药都对整体疗效具有贡献。这里的组分贡献，并不要求证明两款药存在数学意义上的协同，而是要确认每一种药都带来了可识别的增量获益，并且这部分获益足以覆盖新增毒性和治疗负担。如果两款药均有明确单药活性，可以通过联合组、单药组及标准治疗组进行随机比较；如果其中一种药已经是标准治疗，则可以采用联合方案对比该药单药，直接判断新增药物的贡献。完整析因设计难以实施时，也可以结合患者级外部数据，但治疗线次、入排标准、预后因素、疗效评估和随访时间必须具有足够可比性。 中国CDE的相关指导原则同样强调，联合开发应建立在合理机制和相对充分的单药数据基础上，并重新评价联合剂量、给药顺序、药物相互作用及毒性风险。缺少单药证据和合理对照的单臂研究，即使观察到较高缓解率，也很难说明疗效究竟来自哪一种药。三、好的联合不一定是继续加药 目前较为清晰的开发路径，往往不是在标准治疗上不断叠加，而是用创新药替代疗效有限或毒性较大的传统组分。 DESTINY-Breast09和ASCENT-04的共同特点，是保留已经验证的治疗骨架，用ADC替代传统化疗或部分抗HER2药物。这样的设计不仅能够判断新方案是否更优，也更容易解释疗效改善来自哪里。 LITESPARK-012则说明，即使几种药物分别具有活性、作用机制也存在互补，继续加药仍可能无法改善生存。机制依据可以支持研究立项，但不能替代随机临床验证。 评价双抗联合ADC也不能只看ORR或早期PFS。OS、缓解持续时间、生活质量、治疗中断、相对剂量强度和后续治疗机会，同样决定方案的真实价值。肿瘤短期缩小，并不等于患者获得了更长期、更完整的临床获益。四、毒性增加后，联合剂量需要重新确定 双抗与ADC的毒性来源不同，联合后却可能发生重叠和相互放大。 PD-1/VEGF类双抗可能带来免疫相关不良反应、高血压、蛋白尿、出血和血栓风险；ADC则可能引起骨髓抑制、胃肠道反应、黏膜炎、周围神经病变或间质性肺病。两者联用后，ADC导致的血小板减少可能增加抗血管生成治疗相关出血风险；肺损伤、腹泻和肝功能异常也更难判断由哪一种药引起。 这不仅增加了不良反应处理难度，也可能影响治疗完成率。频繁减量、延期或停药，会使临床实际暴露低于试验设计剂量，最终削弱联合方案的理论优势。 因此，两款药的单药推荐剂量，并不等于联合后的最优剂量。研究需要重新确定两款药的剂量、给药顺序和间隔，并明确出现肺炎、肝损伤或血液学毒性时先暂停哪一种药，以及停用其中一款后，另一款能否继续维持治疗。五、PFS延长也会增加支付压力 双抗联合ADC的支付压力，不只是两款药价格的简单相加。 PFS延长通常意味着患者接受治疗的时间增加。疾病控制时间延长具有临床价值，但药物暴露周期和累计支出也会同步上升。如果OS、生活质量、住院次数或支持治疗费用没有明显改善，成本效果未必随PFS同步提高。 两款药分别进入医保，也不意味着新的联合适应证能够自动获得支付。医保支付范围通常与适应证、治疗线次和限定条件相联系，新组合仍需重新评估参照方案、目标人群、治疗周期、预算影响和合理支付标准。 这要求企业把药物经济学规划提前到关键临床研究阶段。试验设计不仅要考虑能否获得监管批准，还要明确未来与哪一种标准治疗比较、目标人群规模有多大、平均治疗时间多长，以及全周期费用增加多少。六、从临床试验走向真实使用 双抗联合ADC还会提高医院端的执行要求。 多标志物检测需要病理科保证样本质量、检测顺序和报告时效；临床科室需要同时识别免疫、抗血管生成及ADC相关不良反应；药学和护理团队则要承担更复杂的预处理、给药和监测工作。 大型临床研究中心可以依靠多学科团队完成风险管理，但普通医院未必具备同等条件。如果患者出现肺损伤、肝功能异常、出血或血小板减少后，医生无法迅速判断责任药物，临床试验中的安全性可管理就很难复制到真实世界。 因此，联合方案的商业化潜力不仅取决于能否获批和进入医保，还取决于标志物检测能否普及、毒性管理路径是否清晰，以及普通医院能否安全执行。方案越复杂，对临床路径标准化的要求越高。七、从管线组合回到临床价值 判断一项双抗联合ADC研究是否具有临床价值，可以重点观察几个问题：研发是否从现有标准治疗的不足出发；两款药是否已经积累相对清晰的单药证据；试验能否直接验证新增药物的贡献；联合剂量是否经过重新探索；目标患者是否能够通过标志物或临床特征提前识别；评价终点是否覆盖OS、生活质量和治疗完成率；支付问题是否在关键试验阶段得到考虑。 如果一项研究主要因为企业恰好同时拥有两类资产而启动，依赖机制推测、单臂ORR和事后亚组分析，便容易成为管线层面的组合。相反，从未满足的临床需求出发，通过随机研究验证增量价值，并同步解决剂量、患者筛选和支付问题，才更接近临床价值驱动的开发。 对于资金和资源有限的Biotech，这一点尤其重要。多臂联合研究会迅速增加患者、中心和药物供应成本。如果早期没有解决单药活性、患者筛选和剂量优化问题，进入Ⅲ期后再补充证据，开发成本和时间都会明显增加。结语 真正有价值的方案，未必包含最多的靶点，也未必拥有最高的早期缓解率。决定长期竞争力的，是扣除毒性、费用和执行成本后，患者最终获得了多少生存获益和生活质量改善。双抗联合ADC下一阶段的竞争，将从管线数量转向组分贡献、剂量优化、患者筛选、支付设计和临床执行能力的综合比较。