Neoadjuvant chemotherapy has become the standard of care for breast cancer patients with large tumors in order to render them operable for mastectomy or, in some cases, for lumpectomy and radiation therapy. Building on this theme, several large hormonal therapies are extensively investigated in the neoadjuvant setting, together with biologic correlates for response and resistance. As a further extension, neoadjuvant therapies with biologic agents are now too, being investigated for biologic evidence of efficacy before large-scale clinical trials of thousands of patients are embarked on. The neoadjuvant setting is especially attractive for these studies for several reasons including early assessment of response to therapy, biopsiable access to the primary tumor, and considerable reduced sample sizes compared to those required in the adjuvant setting. In addition, clinical response to neoadjuvant chemotherapy is a validated surrogate marker for improved survival. It may be used to test the overall efficacy of neoadjuvant treatment regimens and mirrors the effect of therapy on micrometastases setting. In a recent study, good clinical response to neoadjuvant chemotherapy was the only independent variable, by multivariate analysis, associated with decreased risk of death.
GW572016 is a new and promising dual tyrosine kinase inhibitor against HER1/2. Hundreds of patients were treated in phase I and II studies world-wide and results indicate that this reversible, oral small molecule is generally well-tolerated. Studies of neoadjuvant Trastuzumab indicate that HER2 interference leads to significant tumor regression even after 3 weeks of monotherapy. We aim to extend these findings with a novel agent, GW572016 that may be more effective, especially from its in vitro data, and to discover the true response rate to inhibiting HER1/2 signal transduction in breast cancer patients.

开始日期2023-07-31

申办/合作机构

The University of New Mexico

NCT07416409

/ CompletedN/AIIT

Effectiveness, Safety, and Tolerability of Anti-HER2 Drugs as Targeted Therapy for Egyptian Patients With ERBB2-Positive Breast Cancer

Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive breast cancer is an aggressive subtype characterized by overexpression of the HER2 receptor. Anti-HER2 therapies such as trastuzumab and pertuzumab are widely used in clinical practice and have improved patient outcomes; however, their effectiveness and safety profiles may vary across populations. This prospective observational cohort study evaluates the real-world effectiveness, safety, and tolerability of single-agent versus combination anti-HER2 therapy among Egyptian patients with erb-b2 receptor tyrosine kinase 2 (ERBB2)-positive breast cancer. The study aims to describe treatment outcomes and identify factors associated with survival and tolerability in routine clinical practice.

开始日期2023-06-10

申办/合作机构

Deraya University

NCT05400902

/ Recruiting临床2期IIT

Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy Combined With Sintilimab and Bevacizumab in the Treatment of Unresectable Intrahepatic Cholangiocarcinoma: A Prospective, Single-Center, Phase II Study

Primary liver cancer is the sixth most common cancer worldwide, including hepatocellular carcinoma and intrahepatic cholangiocarcinoma, of which intrahepatic cholangiocarcinoma accounts for 10%-15%. Surgical resection is the only curative method for ICC, but most patients are diagnosed at an advanced stage, and only 15% of patients can undergo surgical resection. In locally advanced ICC patients without distant metastases, although the tumor was initially assessed as unresectable, these patients may have the opportunity for surgical resection after reducing the size tumor lesion and increasing the remnant liver volume through conversion therapy. The current standard first-line treatment for unresectable ICC is gemcitabine combined with cisplatin, with a median overall survival of only 11.7 months and an ORR of 26.1%. In view of the poor effect of the standard chemotherapy regimen, the NCCN guidelines recommend that patients could participate in clinical study. Hepatic arterial infusion chemotherapy can increase the local blood drug concentration and improve the tumor regression rate. By reducing the dose of systemic chemotherapy drugs concentration, the incidence of adverse reactions can be reduced. Hepatic arterial infusion chemotherapy may be a better choice for locally advanced intrahepatic cholangiocarcinoma. PD-1 immunotherapy combined with targeted therapy is expected to improve the prognosis of patients with intrahepatic cholangiocarcinoma. This study investigates the safety and efficacy of hepatic arterial infusion chemotherapy combined with sintilimab and bevacizumabin the treatment of unresectable ICC.

开始日期2023-05-31

申办/合作机构

中山大学

100 项与二甲苯磺酸拉帕替尼相关的临床结果

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100 项与二甲苯磺酸拉帕替尼相关的转化医学

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100 项与二甲苯磺酸拉帕替尼相关的专利（医药）

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4,612

项与二甲苯磺酸拉帕替尼相关的文献（医药）

2026-12-31·Future Science OA

Multi-omics analysis identified SPRR2D as a potential biomarker for tumor prognosis and immune microenvironment infiltration: a pan-cancer perspective

Article

作者: Shi, Yuan-Xiang

BACKGROUND:

Clarification of the molecular mechanism of malignant tumor progression, identification of the key signaling pathways and molecules involved in the processes of invasion and metastasis, and identification of new targets and strategies for effective tumor treatment are extremely important for scientific research and clinical application prospects.

METHODS:

Based on large-sample data mining, we first evaluated the expression and mutation profiles of SPRR family genes across cancers and then focused on the molecular functions of SPRR2D across cancers.

RESULTS:

Multi-omics experiments revealed that SPRR2D is significantly overexpressed in various tumors, especially in LUSC. ROC curve analysis revealed that SPRR2D demonstrated significant diagnostic efficacy across cancers. Cox regression analysis revealed that the expression of SPRR2D was associated with the survival time of patients with various tumors. Moreover, the expression of SPRR2D is closely related to tumor immune infiltration. GDSC data analysis revealed that the expression levels of SPRR1A, SPRR1B, SPRR2A, SPRR3, and SPRR2D are negatively correlated with the sensitivity to gefitinib, trametinib, bosutinib, afatinib, lapatinib, and erlotinib.

CONCLUSIONS:

From a multi-omics perspective, it was revealed that SPRR2D plays a significant role in regulating tumorigenesis and drug sensitivity in tumors.

2026-12-31·Hematology

Identification and functional exploration of hub genes related to energy metabolism in acute myeloid leukemia

Article

作者: Yan, Xueqian ; Chen, Yi ; Qin, Weiwei ; Ji, Yueru

OBJECTIVES:

Acute myeloid leukemia (AML) is an aggressive hematological malignancy with poor prognosis. Abnormal energy metabolism is a well-recognized cancer hallmark, yet the role of energy metabolism-related genes (EMRGs) in AML remains unclear. Thus, this study aims to identify such hub genes in AML and explore their prognostic significance, related pathways, and therapeutic targeting potential.

METHODS:

AML-related datasets and EMRGs were obtained from public databases. The hub gene was identified through differential expression analysis, correlation analysis and PPI analysis, etc. Then, a set enrichment analysis was conducted. A drug-gene network was constructed, and immune microenvironment analysis was performed.

RESULTS:

In this study, six hub genes (CDH1, AGRN, NDST3, GPC3, CD44, and COL4A1) were identified, and their expression levels were significantly associated with the overall survival of AML patients. These hub genes also exhibited significant expression differences among clusters; for instance, CD44 was upregulated in cluster 2, while COL4A1 and GPC3 were downregulated. Functional enrichment analysis showed that they were associated with 'ribosome', ECM-receptor interaction', and other functional pathways. Consequently, lapatinib, gentamicin, etc., were predicted based on the hub genes, and we found that CDH1 was positively correlated with multiple cells, such as NK cells and T cells, and there was the highest positive correlation between CDH1 and NK cells.

DISCUSSION:

AML shows a poor response to chemotherapy. Six hub genes linked to metabolism, pathways (ribosome, immune, NOD), and drug targets (e.g. Lapatinib/CDH1) were identified. Correlation of CDH1 with NK cells is discussed.

CONCLUSION:

These hub genes offer promising targets for future individualized AML therapy.

2026-08-01·COMPUTATIONAL BIOLOGY AND CHEMISTRY

Structure-based drug repurposing reveals ponatinib and lapatinib as stable inhibitors of Aurora kinase B: Mechanistic insights from high-resolution molecular dynamics and free-energy analyses

Article

作者: Thiyagarajan, Ramesh ; Hasan, Gulam Mustafa ; Mohammad, Taj ; Hassan, Md Imtaiyaz

Cell cycle regulators play fundamental roles in maintaining genomic integrity, and their dysregulation commonly leads to uncontrolled proliferation and chromosomal instability, which are hallmarks of cancer. Among these regulators, Aurora kinase B (AURKB) plays a critical role in chromosome segregation and cytokinesis. Aberrant expression of AURKB has been strongly associated with tumor progression and poor clinical outcomes, making it an attractive target for anticancer drug development. Traditional drug discovery pipelines are time-consuming, costly, and burdened by high attrition rates during clinical trials. In contrast, drug repurposing offers a faster, more cost-effective strategy that leverages the established safety, pharmacokinetic, and pharmacodynamic profiles of existing drugs, thereby significantly reducing the risk and duration of preclinical development. Here, we employed an integrated in silico pipeline combining structure-based virtual screening, molecular dynamics (MD) simulations, and thermodynamic analyses to identify FDA-approved drugs with inhibitory potential against AURKB. A curated library of approved drugs was virtually screened against the AURKB catalytic domain. Two drug molecules, Ponatinib and Lapatinib, were identified as promising repurposed inhibitors based on their strong binding affinities, stable interactions within the ATP-binding pocket, and relevant pharmacological profiles. All-atom MD simulations for 500 ns confirmed the conformational stability of the protein-ligand complexes, characterized by minimal RMSD fluctuations and persistent hydrogen-bonding patterns. Essential dynamics and free-energy landscape analyses, followed by MM-PBSA and per-residue analyses, supported the thermodynamic stability and favorable binding energetics of the complexes. Collectively, these findings nominate Ponatinib and Lapatinib as promising repurposing candidates for subsequent biochemical and cellular validation as AURKB inhibitors.

521

项与二甲苯磺酸拉帕替尼相关的新闻（医药）

2026-07-13

·ioncology

指南优解丨余更生教授：新型ADC药物确立HER2阳性胃癌二线金标准，中外指南共筑全程抗HER2新范式

点击蓝字，关注我们编者按：HER2阳性胃癌约占所有胃癌的15%-20%，具有侵袭性强、预后差的临床特征。2010年ToGA研究确立曲妥珠单抗联合化疗的一线标准治疗地位后，HER2阳性胃癌二线及后线抗HER2治疗陷入长达十余年的治疗瓶颈。基于DESTINY-Gastric04研究[1]的突破性结果，新型ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）于2026年1月获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往接受过一种含曲妥珠单抗治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性成人胃或胃食管结合部腺癌的治疗。近期，2026版《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南》将T-DXd列为HER2高表达晚期胃癌二线治疗Ⅰ级推荐（1A类证据）。此外，美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、美国临床肿瘤学会（ASCO）等国际权威指南也均将新型ADC纳入HER2阳性胃癌二线标准治疗推荐。中外指南在这一领域形成高度共识，标志着HER2阳性胃癌正式迈入全程抗HER2治疗时代。本期“指南优解”特邀江门市中心医院余更生教授梳理新型T-DXd二线治疗的核心循证证据与中外指南共识，旨在为临床实践提供参考。 PART.1 历史困境：HER2阳性胃癌二线治疗长期缺乏靶向方案自2010年ToGA研究确立曲妥珠单抗联合化疗的一线标准地位以来，HER2阳性胃癌二线及后线的抗HER2治疗进展缓慢。多项针对二线治疗的临床研究均以失败告终：拉帕替尼联合紫杉醇的TyTAN研究[2]未能显著延长患者总生存期，T-DM1对比紫杉类的GATSBY研究[3]也未达到主要终点。既往指南二线治疗主要推荐雷莫西尤单抗联合紫杉醇（基于RAINBOW研究）[4]或单纯化疗，化疗选择包括紫杉醇、多西他赛、伊立替康单药，以及FOLFIRI方案（5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+伊立替康，适用于既往一线未使用过伊立替康的患者）。此类方案均属于抗血管生成或细胞毒策略，无法针对HER2靶点进行有效抑制，一线曲妥珠单抗治疗进展后难以继续抗HER2治疗，整体生存预后改善有限。 PART.2 循证基石：系列科学研究逐步确立T-DXd二线标准地位 1 T-DXd的结构优势与作用机制 T-DXd作为新一代抗体药物偶联物（ADC），采用了差异化的分子设计，由三部分精准构成：靶向HER2的人源化单克隆抗体、可裂解的四肽连接子，以及高活性的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd，其核心优势体现在两个方面：一是高药物抗体比（DAR=8），每个抗体分子可携带8个DXd分子，显著提升肿瘤局部的药物浓度；二是强效旁观者效应，DXd可穿透细胞膜，杀伤邻近HER2低表达或不表达的肿瘤细胞，有效克服胃癌高度的瘤内异质性，这也是其能够突破既往抗HER2药物疗效瓶颈的关键机制。 2 系列科学研究的阶梯式突破 T-DXd在HER2阳性胃癌领域的成功并非一蹴而就，而是通过DESTINY-Gastric系列科学研究逐步验证，从后线治疗向二线治疗稳步推进，构建了完整的循证证据链。 DESTINY-Gastric01研究[5，6]实现了后线治疗的突破性验证。2020年发表的这项T-DXd在胃癌领域的首个关键III期试验，在日韩人群中证实，对于既往接受过至少2线治疗的HER2阳性晚期胃癌患者，T-DXd较化疗显著延长中位总生存期（12.5个月vs8.4个月），死亡风险降低41%，首次打破了后线抗HER2治疗的僵局。 DESTINY-Gastric02研究[7]完成了欧美人群二线疗效的初步确证。这项针对欧美人群开展的单臂II期研究，纳入一线含曲妥珠单抗方案进展后的HER2阳性晚期胃癌患者，结果显示T-DXd二线治疗的确认客观缓解率达38.0%，中位总生存期达12.1个月，为其在二线治疗中的应用提供了重要的西方人群证据。 DESTINY-Gastric06研究[8]夯实了中国人群后线疗效与安全性特征。这项专为中国患者设计的II期研究，进一步验证了T-DXd在中国多线治疗失败患者中的疗效与安全性，其生存数据与全球研究高度一致，且间质性肺病发生率仅为3.2%，均为1-2级低级别事件，为T-DXd在中国获批后线及二线适应症、纳入指南推荐奠定了核心本土循证基础。 3 DESTINY-Gastric04研究：奠定全球二线金标准 DESTINY-Gastric04研究[1]作为全球多中心、随机、开放标签Ⅲ期临床试验，头对头比较T-DXd与雷莫西尤单抗联合紫杉醇这一既往标准二线方案，在既往曲妥珠单抗治疗进展后的HER2高表达（IHC3+或2+且FISH+）晚期胃癌/胃食管交界部腺癌中的疗效与安全性，最终确立了T-DXd的全球二线标准地位。核心数据如下：总生存期（OS）：T-DXd组中位OS 14.7个月，显著优于对照组11.4个月（HR=0.70，95%CI 0.55-0.90，P=0.0044）；24个月OS率T-DXd组为29.0%，是对照组13.9%的两倍以上。无进展生存期（PFS）：T-DXd组中位PFS 6.7个月，对照组5.6个月（HR=0.73，95%CI 0.59-0.92，P=0.0074），疾病进展风险降低27%。客观缓解率（ORR）：T-DXd组确认ORR 44.3%，显著高于对照组29.1%，且缓解持续时间更长。总生存期、无进展生存期及缓解持续时间 PART.3 国际指南推荐：T-DXd成为HER2阳性胃癌二线标准方案依托DESTINY-Gastric系列科学研究积累的循证基础，以及DESTINY-Gastric04研究的头对头确证性数据，T-DXd获得全球三大权威肿瘤学指南的一致推荐： NCCN：在《NCCN肿瘤学临床实践指南：胃癌（2026年第2版）》中，将T-DXd列为HER2阳性晚期胃癌二线治疗的1类证据推荐[9]； ESMO：在《ESMO胃癌在线指南》，将T-DXd作为HER2阳性转移性胃癌二线治疗的标准方案[10]； ASCO：在2026年发布的《晚期胃食管癌免疫治疗与靶向治疗指南更新》中，推荐T-DXd用于HER2阳性晚期胃癌的二线治疗[11]。 PART.4 中国指南更新：CSCO指南与国际标准深度接轨 2026版《CSCO胃癌诊疗指南》[12]对T-DXd作出明确推荐：用于既往接受过含曲妥珠单抗方案的HER2高表达（IHC3+或2+且FISH+）晚期胃癌二线治疗，列为I级推荐（1A类证据），原雷莫西尤单抗联合化疗方案调整为Ⅱ级推荐。此次更新是中国HER2阳性胃癌二线治疗首次获得抗HER2靶向药物I级推荐，严格依据DESTINY-Gastric04研究证据，结合中国患者临床特征制定推荐，实现与国际诊疗标准的深度接轨。T-DXd在中外指南中获得统一推荐，填补了HER2阳性胃癌二线抗HER2治疗的长期空白，完善了HER2阳性胃癌的规范化诊疗体系。总结 DESTINY-Gastric系列科学研究构建了从后线到二线、覆盖全球与中国人群的完整循证体系，其中DESTINY-Gastric04研究的突破性结果，确证了新型ADC在HER2阳性胃癌二线治疗中的显著生存获益，支撑其成为国内外权威指南一致认可的标准方案。中国CSCO指南与NCCN、ESMO、ASCO指南形成深度交汇，共同确立了新型ADC在HER2阳性胃癌二线治疗中的核心地位。新型ADC的应用终结了HER2阳性胃癌二线无靶向药物的困境，构建起覆盖多线治疗的HER2靶向诊疗体系，显著改善患者生存获益。未来伴随生物标志物研究与联合策略的探索，HER2阳性胃癌的精准化、全程化治疗将持续完善，为患者带来更多生存提升空间。参考文献：（滑动查看） 1、Shitara K, Van Cutsem E, Gümüş M, et al. Trastuzumab Deruxtecan or Ramucirumab plus Paclitaxel in Gastric Cancer. N Engl J Med. 2025;393(4):336-348. doi:10.1056/NEJMoa2503119 2、Satoh T, Xu RH, Chung HC, et al. Lapatinib plus paclitaxel versus paclitaxel alone in the second-line treatment of HER2-amplified advanced gastric cancer in Asian populations: TyTAN--a randomized, phase III study. J Clin Oncol. 2014;32(19):2039-2049. doi:10.1200/JCO.2013.53.6136 3、Thuss-Patience PC, Shah MA, Ohtsu A, et al. Trastuzumab emtansine versus taxane use for previously treated HER2-positive locally advanced or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (GATSBY): an international randomised, open-label, adaptive, phase 2/3 study. Lancet Oncol. 2017;18(5):640-653. doi:10.1016/S1470-2045(17)30111-0 4、Wilke H, Muro K, Van Cutsem E, et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15(11):1224-1235. doi:10.1016/S1470-2045(14)70420-6 5、Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer. N Engl J Med. 2020;382(25):2419-2430. doi:10.1056/NEJMoa2004413 6、Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, et al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive advanced gastric cancer: exploratory biomarker analysis of the randomized, phase 2 DESTINY-Gastric01 trial. Nat Med. 2024;30(7):1933-1942. doi:10.1038/s41591-024-02992-x 7、Van Cutsem E, di Bartolomeo M, Smyth E, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients in the USA and Europe with HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer with disease progression on or after a trastuzumab-containing regimen (DESTINY-Gastric02): primary and updated analyses from a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2023;24(7):744-756. doi:10.1016/S1470-2045(23)00215-2 8、Peng Z, Chen P, Lu J, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients from China with previously treated human epidermal growth factor receptor 2-positive locally advanced/metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (DESTINY-Gastric06): results from a single-arm, multicenter, phase 2 trial. EClinicalMedicine. 2025;87:103404. Published 2025 Aug 11. doi:10.1016/j.eclinm.2025.103404 9、National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Gastric Cancer, Version 2.2026. 10、Lordick F, Carneiro F, Cascinu S, et al. ESMO Gastric Cancer Online Guide. Annals of Oncology. 2023;34(Suppl 2):S233-S234. 11、Manish A. Shah et al. Immunotherapy and Targeted Therapy for Advanced Gastroesophageal Cancer: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol 44, 1145-1165(2026). 12、中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南2026. 专家简介余更生教授江门市中心医院肿瘤中心主任主任医师江门市抗癌协会会长 ASCO会员，国际肺癌组织IASLC会员本资料仅供医疗卫生专业人士参考，请勿向非医疗卫生专业人士发放 CN-20260710-00010，有效期2028年7月10日（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

抗体药物偶联物ASCO会议临床结果CSCO会议申请上市

2026-07-12

·毕凯今选

【顶刊集萃】从“魔法子弹”到精准打击：ADC在乳腺癌中的机制革新与实战策略(Mol Cancer)

乳腺癌中的抗体药物偶联物：从作用机制到变革中的临床实践编者按：今天我们回归到抗肿瘤治疗领域目前最热门的前沿，这篇发表在影响因子达到42.2分的《Mol Cancer》上的一篇最新综述，主题是乳腺癌的ADC，因为它不仅系统梳理了抗ADC从“魔法子弹”概念到变革临床实践的完整脉络，更以独特的生物学视角，将纷繁复杂的靶点重新划分为致癌驱动抗原、谱系及癌胚抗原和肿瘤微环境抗原三大类——这一框架打破了过去按分子分型“贴标签”的惯性思维，让我们对ADC的耐药机制、联合策略和未来方向有了更立体的理解。文中对德曲妥珠单抗、SHR-A1811、SKB264等关键药物的头对头数据解析，以及对间质性肺病等严重毒性的管理警示，均为日常诊疗提供了直接的循证依据。这篇综述尤其适合三类读者：一是乳腺癌领域的肿瘤内科医师和临床药师，它能帮助您在制定后线治疗或ADC序贯方案时，更精准地权衡疗效与毒性；二是从事肿瘤药物研发和转化医学的研究人员，文中关于双特异性ADC、双载荷ADC及免疫联合疗法的前沿讨论，可为您提供新的实验设计灵感；三是高年资住院医师和研究生，通过这篇综述可以高效建立从分子机制到临床试验的完整知识闭环。无论您是希望更新临床决策的实践者，还是探索耐药突破的科研人，这篇兼具深度与时效性的综述都值得作为案头常备的参考资料。抗体药物偶联物(ADCs)的出现，已经彻底改变了乳腺癌的治疗格局，其应用范围正从晚期后线治疗向具有治愈意图的早期治疗阶段拓展。这类药物通过将单克隆抗体的靶向特异性与高效细胞毒性载荷的强大杀伤力相结合，突破了传统化疗的局限性。本综述旨在全面概述ADCs在乳腺癌领域的现状，重点聚焦于正在研发的靶点、药物毒性以及尚待克服的挑战。与传统的分类方法不同，我们提出一个基于生物学特征的新框架，将ADC靶点划分为三个维度：致癌驱动抗原、谱系及癌胚抗原，以及肿瘤微环境抗原。同时，我们还将讨论ADC的结构演变、毒性管理以及基于机制的耐药性问题。未来的治疗方向要求实现精准的ADC管理，应用下一代双特异性ADC和免疫肿瘤联合疗法，并迫切需要基于生物标志物指导的治疗顺序优化。乳腺癌作为全球女性最常见的恶性肿瘤，构成了重大的健康挑战。尽管在早期诊断和包括手术、放疗、化疗、内分泌治疗及靶向治疗在内的多模式治疗方面已取得显著进展，但晚期、转移性和难治性疾病的临床管理依然困难重重。肿瘤异质性是乳腺癌治疗面临的主要障碍，传统疗法主要依赖于激素受体(HR)和人表皮生长因子受体2(HER2)的表达状态，但这无法完全反映疾病的复杂性，尤其在三阴性乳腺癌(TNBC)中尤为突出。基因组和蛋白质组学分析的整合，不仅发现了众多具有治疗潜力的新型肿瘤相关抗原(如TROP2、HER3、LIV-1、B7-H4)，也深化了分子分型。可靶向分子的扩展直接推动了治疗创新，并驱动了ADCs的发展，标志着靶向治疗新时代的到来。 ADC的概念最早由Paul Ehrlich在一个世纪前提出，构想为能够选择性将细胞毒性药物递送至肿瘤细胞的“魔法子弹”。现代ADCs已实现这一愿景，其由靶向肿瘤相关抗原的单克隆抗体(mAb)、稳定的化学连接子和高效细胞毒性载荷三部分组成。这种结构旨在通过将载荷精准递送至癌细胞，最大化抗肿瘤疗效，同时相较于传统化疗，最大程度地减少脱靶毒性。乳腺癌一直处于ADC开发和应用的领先地位。T-DM1作为首个获批用于实体瘤的ADC，验证了其在HER2阳性乳腺癌中的疗效。随后，新一代ADCs如德曲妥珠单抗和SG的出现，进一步革新了治疗模式。德曲妥珠单抗在HER2低表达乳腺癌中的疗效得到验证后，促使HER2分类标准被重新定义，扩大了可从HER2靶向治疗中获益的患者群体。同时，靶向其他抗原(如TROP2)的ADCs也为TNBC和其他乳腺癌亚型提供了新的治疗选择。经典的ADC由三个关键元素构成：靶向肿瘤特异性或肿瘤相关抗原的单克隆抗体、能有效杀伤肿瘤细胞的细胞毒性载荷，以及连接这两部分的化学连接子(可为可裂解或不可裂解型)。这种精妙的组合使ADC能够精准有效地杀伤肿瘤细胞，同时避免损伤正常细胞。理想的治疗性抗体应具备对靶抗原的高度特异性、低免疫原性、强结合亲和力以及诱导受体介导内吞的能力。在众多抗体类型中，免疫球蛋白G(IgG)是ADC中最常用的支架，其分子量约为150 kDa，具有高抗原亲和力、长血清半衰期等优点。其中，IgG1因其Fc片段与Fcγ受体结合力最强，且具有更强的效应功能(如抗体依赖性细胞毒性ADCC和补体依赖性细胞毒性CDC)，已成为临床ADC开发中主导的亚型。在ADC中，mAb充当“导航系统”，通过识别肿瘤细胞特异性表达的抗原，将细胞毒性载荷精准递送至肿瘤。目前，已获批用于乳腺癌治疗的ADC主要靶向HER2和TROP2两大关键抗原。细胞毒性载荷是直接杀伤肿瘤细胞的“弹头”。由于向肿瘤细胞递送效率有限且效果不佳，ADC设计中需要使用比传统化疗药物效力更强的药物，以在治疗窗口内达到足够的抗肿瘤效果。载荷不仅要具备已验证的作用机制(靶向DNA或微管等核心生存机制)，还需拥有适合连接子连接的化学基团，并在细胞内释放后保持生物活性。历史上，载荷以微管抑制剂为主，通过抑制微管聚合或解聚，破坏细胞骨架并诱导有丝分裂停滞。代表性药物如auristatins(如MMAE、MMAF)和maytansinoids(如DM1、DM4)已成功应用于获批药物。为克服抗有丝分裂剂的局限性(尤其是对细胞分裂的依赖性)，近年来ADC技术已向DNA损伤剂演进，包括拓扑异构酶I抑制剂、DNA烷化剂等。拓扑异构酶I抑制剂，如exatecan衍生物(DXd)和SN-38，已成为新一代ADC的里程碑。与微管抑制剂不同，这些载荷通过诱导复制叉碰撞和致命的DNA双链断裂，可同时杀伤增殖期和静止期细胞，且通常具有高膜通透性，能产生强大的“旁观者效应”。DNA烷化剂则通常毒性极高，需要更精准的递送以减轻系统性毒性。连接子是连接细胞毒性载荷与抗体的桥梁，其核心功能是在血液循环中保持绝对稳定以最小化脱靶毒性，同时在肿瘤细胞内化过程中实现载荷的高效裂解和释放。ADC主要利用两类连接子：可裂解型和不可裂解型。T-DM1使用不可裂解的SMCC连接子，在循环中极其稳定，显著降低了系统性毒性，但这种设计的主要局限性在于释放的载荷带电荷，导致膜通透性差，缺乏旁观者效应，因此其疗效仅限于能成功内化T-DM1的HER2高表达肿瘤细胞。为克服此问题，新一代ADC广泛采用可裂解连接子，这些连接子被设计为利用肿瘤细胞的特殊生理特征进行特异性激活。根据催化切割方式，可裂解连接子可进一步分为化学可裂解连接子(如腙键和二硫键)和酶可裂解连接子(如葡萄糖醛酸和肽键)。例如，SG利用酸不稳定连接子(CL2A)，在内体或溶酶体的酸性环境中水解释放其载荷SN-38。与SG不同，德曲妥珠单抗采用酶可裂解的四肽连接子(GGFG)，可被溶酶体中高表达的组织蛋白酶特异性切割。此设计的优势在于释放的DXd具有出色的膜通透性，能扩散至邻近的抗原低表达或抗原阴性肿瘤细胞，产生强大的旁观者效应。正因如此，德曲妥珠单抗不仅在HER2阳性乳腺癌中疗效显著，在HER2低表达和异质性乳腺癌中也表现出色，从而颠覆性地重新定义了临床治疗。作为连接细胞毒性载荷与抗体的纽带，偶联技术从根本上决定了ADC的药代动力学特征、治疗指数和物理稳定性。偶联技术的发展代表着从随机异质性向分子精准性的范式转变。第一代ADC(如T-DM1)主要采用随机偶联，依赖于抗体表面丰富的天然反应基团(如赖氨酸残基的ε-氨基或部分还原的链间半胱氨酸的巯基)。尽管这些非特异性策略在临床上得到验证，但不可避免地会产生不同DAR(药物抗体比)的异质混合物(范围从0到8)。这种异质性带来诸多挑战：高DAR物种因高疏水性易聚集并被快速清除，诱导脱靶毒性；低DAR或未偶联物种则竞争性结合肿瘤抗原而无足够细胞毒性，降低疗效。为避免上述问题，位点特异性偶联应运而生，成为新一代ADC的“金标准”，能确保精准的载荷连接、增强的稳定性和均一的DAR。目前已建立了多种位点特异性偶联方法，包括基因工程策略(如THIOMAB技术)、酶促平台(如SMARTag技术、微生物转谷氨酰胺酶mTG)、糖工程策略(如GlycoConnect技术)以及亲和肽介导化学(如AJICAP技术)等。 ADC药物的核心作用机制是mAb识别靶抗原，通过受体介导的内吞作用进入细胞，释放细胞毒素以杀伤癌细胞。详细的细胞内药物释放过程如下：作为大分子蛋白质，ADC胃肠道吸收效率低，主要通过静脉给药。静脉给药后，ADC通过血液循环分布。当ADC蛋白到达肿瘤时，mAb组分以高亲和力特异性结合癌细胞表面过度表达的肿瘤相关抗原(如HER2、TROP2)，形成ADC-抗原复合物。该复合物经历受体介导的内吞作用，被内化进入内体。随着内体成熟为溶酶体，酸性pH和蛋白水解酶(如组织蛋白酶)催化抗体降解(如T-DM1)或连接子水解(如德曲妥珠单抗和SG)，从而释放细胞毒性载荷。最后，这些高效载荷通过破坏DNA复制或微管组装等关键细胞过程，诱导肿瘤细胞凋亡，实现抗肿瘤效果。除了细胞内载荷释放，那些具有膜通透性的载荷(如DXd、SN-38)能够穿过细胞膜扩散至细胞外空间。这些制剂可以穿透并杀伤邻近的肿瘤细胞，从而增强ADC在抗原表达常存在时空异质性的肿瘤中的疗效。通过清除这些抗原阴性或抗原低表达的肿瘤细胞群，旁观者效应进一步增强了ADC的杀伤效力。自2013年T-DM1获批以来，ADCs已彻底改变了乳腺癌的治疗格局。这一范式已迅速从后线治疗转向一线标准治疗，并越来越多地应用于辅助和新辅助治疗等具有治愈意图的领域。截至2025年，已有7种ADCs获得美国食品药品监督管理局(FDA)或中国国家药品监督管理局(NMPA)批准用于乳腺癌适应症。ADC的成功取决于对抗原的精准识别。理想靶标应具备高度肿瘤特异性、可及的胞外结构域、低水平脱落至循环以及快速内化等特性。为了更深入理解每个靶点在肿瘤起始和进展中的作用，我们根据其生物学特性将乳腺癌ADC靶点重新划分为三个不同类别：致癌驱动抗原、谱系及癌胚抗原、以及肿瘤微环境(TME)抗原。这种功能性分类不仅反映了抗原功能的多样性，也揭示了不同的设计策略和耐药机制。致癌驱动抗原的特征是肿瘤恶性进展常表现为“癌基因成瘾”，即癌细胞变得依赖于特定信号通路的异常激活。致癌驱动抗原是过度表达的细胞表面分子，积极参与并维持对肿瘤生存至关重要的细胞内致癌信号级联(如PI3K/AKT、MAPK)。虽然阻断这些通路本身具有抗肿瘤活性，但ADCs进一步利用这些抗原作为定向递送毒素的靶点，从而发挥双重抗肿瘤机制：即单克隆抗体直接抑制致癌信号(信号阻断)与细胞毒性载荷释放诱导凋亡相结合。HER2是ERBB2基因编码的跨膜蛋白，其扩增导致蛋白在细胞表面异常过表达，触发PI3K/AKT和MAPK信号通路的持续激活，进而导致癌细胞增殖。HER2靶向ADC的出现是乳腺癌治疗史上最具革命性的里程碑之一。T-DM1作为第一代HER2靶向ADC，于2013年被FDA批准用于HER2阳性转移性乳腺癌(mBC)的三线治疗，随后KATHERINE研究将其适应症扩展至早期疾病的辅助治疗。德曲妥珠单抗的出现则重新定义了HER2状态的分类。与T-DM1不同，德曲妥珠单抗由可裂解的四肽连接子连接，允许具有膜通透性的拓扑异构酶I抑制剂DXd穿越细胞膜。此设计不仅能通过信号阻断抑制肿瘤生长，还能产生强大的“旁观者效应”以克服瘤内异质性，从而在HER2低表达(IHC 1+和IHC 2+/ISH-)乃至HER2超低表达(IHC 0，且>10%的细胞有微弱膜染色)乳腺癌中均显示出疗效。DESTINY-Breast04研究结果表明，德曲妥珠单抗在HR阳性队列中，中位PFS达10.1个月(对比5.4个月)，OS达23.9个月(对比17.5个月)。随后DESTINY-Breast06研究将适应症扩展至内分泌经治、化疗初治的HER2超低表达患者。此外，中国研发的创新ADC也取得了巨大进展，如RC48(维迪希妥单抗)在HER2阳性晚期乳腺癌患者中，中位PFS达9.9个月(对比拉帕替尼联合卡培他滨的4.9个月)，并于2025年5月获NMPA批准。A166(Trastuzumab Botidotin)在头对头III期研究中，中位PFS为11.1个月(对比T-DM1的4.4个月)，显著降低了61%的疾病进展或死亡风险。2026年3月获NMPA批准的SHR-A1811(Trastuzumab Rezetecan)在III期HORIZON-Breast01研究中，中位PFS达30.6个月(对比吡咯替尼联合卡培他滨的8.3个月)，疾病进展或死亡风险降低78%。HER3作为EGFR家族的独特成员，是克服耐药的理想靶点。Patritumab deruxtecan(HER3-DXd)在HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌中显示出有前景的疗效。尽管EGFR在TNBC中过表达，但其作为ADC靶点的临床转化因治疗窗口狭窄和严重的“靶向/脱肿瘤”毒性而失败。与致癌驱动抗原不同，谱系及癌胚抗原并不直接驱动恶性增殖，而是作为特定的分子生物标志物，反映组织起源或去分化表型。TROP2是一种广泛分布于上皮性恶性肿瘤的跨膜糖蛋白，在超过90%的TNBC和HR阳性病例中高表达。SG作为首个获批的此类药物，在ASCENT研究中证实了其在经治转移性TNBC中的生存获益，确立了其二线治疗标准地位。ASCENT-03数据显示，在不适合免疫治疗的一线TNBC患者中，SG相比化疗将疾病进展风险降低了38%。2025年3月，基于EVER-132-002研究的阳性结果，SG的适应症扩展至HR阳性/HER2阴性乳腺癌。与SG不同，德达博妥单抗采用与德曲妥珠单抗相同的四肽连接子技术和载荷DXd。在TROPION-Breast01研究中，德达博妥单抗相比化疗显著改善了中位PFS(6.9 vs 4.9个月)，风险降低37%。在TROPION-Breast02研究中，德达博妥单抗在一线不适合免疫治疗的TNBC患者中，将中位PFS延长至10.8个月(对比5.6个月)，OS至23.7个月(对比18.7个月)。SKB264是首个获完全批准的国产TROP2靶向ADC，在OptiTROP-Breast01研究中，针对晚期TNBC，中位PFS达6.7个月(对比化疗的2.5个月)，疾病进展或死亡风险降低68%，并于2024年11月获NMPA批准。Nectin-4是一种重要的癌胚抗原，在TNBC中高表达且与不良预后相关，恩诺单抗(EV)利用其快速内化的特性，在难治性乳腺癌中展现出抗肿瘤活性。LIV-1是一种锌转运蛋白，在超过90%的HR阳性乳腺癌中高表达，且其表达在原发灶和淋巴结转移灶中保持一致，靶向LIV-1的ADC(如SGN-LIV1A)为选择性清除高转移潜能的侵袭性细胞群提供了策略。B7-H4作为负性免疫检查点配体，在乳腺癌(尤其是TNBC和HR阳性亚型)中异常表达，靶向B7-H4的ADC(如AZD8205)除载荷诱导的细胞毒性外，还可能通过清除抗原阳性细胞重塑免疫微环境，产生协同抗肿瘤免疫效应。肿瘤微环境(TME)抗原是新一代ADC的研发方向。通过可渗透载荷和旁观者效应，这些策略理论上可破坏被基质包裹的肿瘤细胞，为克服肿瘤异质性和基质屏障提供了创新范式。EDB-FN是纤维连接蛋白的一种肿瘤特异性剪接变体，仅在活跃的血管生成和组织重塑中表达，靶向EDB-FN可破坏致密的基质屏障，并可能促进免疫效应细胞的浸润。FAP是癌症相关成纤维细胞(CAFs)表面表达的丝氨酸蛋白酶，在超过90%的上皮恶性肿瘤基质中上调，而在健康成人组织中几乎缺失。靶向FAP的ADC可特异性结合TME中的CAFs，通过强大的旁观者效应桥接基质屏障，消除包裹在致密间质中的癌细胞，并可能逆转免疫排斥表型。LRRC15是一种由TGF-β信号调控的跨膜蛋白，在间充质亚型肿瘤细胞和CAFs上特异性过表达，高LRRC15表达常与不良预后和“免疫沙漠”表型相关，靶向LRRC15的ADC有潜力将基质转化为药物储库，并通过持续释放可渗透载荷实现持久的肿瘤根除。尽管ADC将抗体与细胞毒性的巧妙结合设计显著降低了与传统化疗相比的系统性毒性，但其独特的杂合结构同时也引入了复杂的治疗相关不良事件(TEAEs)。除与结构设计和细胞杀伤效应相关的常见毒性外，不同药物的毒性特征存在高度异质性，这主要归因于靶抗原分布、化学连接子稳定性和细胞毒性载荷的生化特性。ADC的毒性可分为两种主要机制：一是“靶向/脱肿瘤”毒性，当ADC因正常组织中抗原的低水平表达而无意中损伤健康细胞时发生；二是更复杂的“脱靶”毒性，主要由ADC组分在非肿瘤组织中的非特异性相互作用引起。连接子稳定性是基本的安全决定因素；载荷的特定类别决定了毒性模式，如微管抑制剂(DM1、MMAE)易导致眼毒性、神经毒性和肝毒性，而拓扑异构酶I抑制剂(DXd、SN-38)则更常与胃肠道不良事件和骨髓抑制相关。其中，与德曲妥珠单抗相关的独特肺毒性——间质性肺病(ILD)在临床管理中需极度谨慎。为从根本上提高ADC的安全性，当代研究聚焦于对其结构架构和组件的精准优化，其中连接子技术的优化对系统性稳定性至关重要，而第三代ADC正利用定点偶联技术的进步实现均一DAR，减少高DAR物种带来的毒性风险。新型载荷的探索以及“反向靶向”等前瞻性毒性缓解策略也正在研究中。 ADC已深刻重塑了乳腺癌的治疗格局，其应用扩展到更早期的治疗阶段，分子靶点也显著多样化。然而，其发展也面临一些障碍，包括耐药机制、最佳治疗方案的确定、更可靠的预测性生物标志物的需求以及与ADC相关的TEAEs(如ILD)的妥善处理。肿瘤抗原异质性是导致耐药的主要因素之一，可通过抗原下调或缺失、抗原突变或截短等机制实现。为克服抗原异质性，下一代ADC正在采用多种创新策略：双特异性ADC或双表位ADC通过同时靶向两个不同的抗原或同一抗原上的两个不同表位，增强结合亲和力和内化效率，以对抗抗原丢失；双载荷ADC则通过递送具有不同作用机制的两种细胞毒性药物，协同作用以克服单一载荷的耐药性并扩大治疗窗口。ADC与免疫检查点抑制剂(ICIs)的联合策略在理论上可通过重塑肿瘤免疫微环境来克服乳腺癌异质性的挑战。当携带高效载荷的ADC杀伤癌细胞时，可诱导免疫原性细胞死亡(ICD)，释放大量肿瘤相关抗原和损伤相关分子模式，可能激活免疫系统，将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”。这种联合策略已在BEGONIA研究中显示出早期疗效信号，德达博妥单抗联合度伐利尤单抗在一线晚期TNBC中取得79%的高客观缓解率(ORR)。然而，联合方案也伴随特定毒性风险，如德曲妥珠单抗联合PD-1抑制剂时ILD的发生率升高。ADC的疗效依赖于精确、相互关联的级联反应：全身循环中的稳定性、特异性抗原识别、高效内化、溶酶体载荷释放、凋亡诱导和旁观者杀伤。这一过程中的任何中断都可能影响疗效并诱导耐药。在谱系及癌胚抗原类别中，靶向PTK7和间皮素的ADC因治疗窗口狭窄而终止研发。同样，靶向LRRC15、ROR1、B7H4和B7H3的ADC在乳腺癌中也遭遇了重大障碍。此外，Glembatumumab vedotin(靶向gpNMB)在TNBC中的失败凸显了抗原异质性和未选择患者人群治疗的局限性。这些失败强调，下一代ADC的成功不仅取决于靶点的生物学可成药性，还取决于高肿瘤特异性、最佳连接子稳定性、强大的旁观者效应以及严格的生物标志物分层，以确保可行的治疗窗口。ADCs已革命性地重新定义了乳腺癌的治疗，从治疗概念演变为当前临床实践的基石。治疗格局见证了逐步扩展，适应症逐渐涵盖HER2低表达和HER2超低表达亚型，以及TNBC，最终将生存获益延伸至以往服务不足的患者群体。展望未来，ADC发展的下一阶段取决于对肿瘤生物学更深入的机制理解。通过进入精准ADC治疗时代，这些药物有望不仅延长生存期，而且最终为乳腺癌患者实现治愈性结果。参考文献：Li S, Xu Z, Ruan W, Wang X, Yu H, Yi M, Fu P. Antibody-drug conjugates in breast cancer: from mechanism to revolutionizing clinical practice. Mol Cancer. 2026 Jun 25. doi: 10.1186/s12943-026-02711-9. Epub ahead of print. PMID: 42351118. 本文仅供医学学术交流，不构成诊疗建议，不能替代专业医生面诊。详细免责声明请点击菜单栏查阅。

抗体药物偶联物免疫疗法

2026-07-10

·中科博林生物研究院

【Scientific Reports】膀胱癌类器官药筛，80%构建成功率背后的3个实战要点

德黑兰大学医学科学研究中心最新发表在Scientific Reports上的研究，用31例膀胱癌临床样本建了类器官，成功率80.65%。更让人意外的发现是：EGFR/HER2双靶点抑制剂Lapatinib和化疗联用，效果比单用好得多——而且即便减了化疗剂量，联合方案照样有效。 01 为什么膀胱癌急需类器官药筛？膀胱癌有个特别让人头疼的特点：异质性极高。同一个患者，不同部位的肿瘤细胞可能长得完全不一样。中国每年新增约8万膀胱癌病例，男性发病率是女性的3倍多。70%是非肌层浸润型（NMIBC），看起来"不严重"，但复发率高达50-70%，很多人一次又一次地做手术、灌注化疗，折腾好几年。肌层浸润型（MIBC）更麻烦，新辅助化疗加根治性膀胱切除，有效也就30-40%的人。剩下60%化疗白打了，身体还遭罪。问题很清楚：我们目前的治疗方案太粗了，一刀切。谁能从化疗获益？谁该直接上免疫治疗？哪些药可以联合？——全靠猜。类器官药筛就是要把这个"猜"变成"测"。 02 数据1：80.65%建系率，膀胱癌比想象中好养先说最基础的问题：膀胱癌类器官到底好不好养？这篇论文给了很实在的数据：31例临床样本，成功建系25例，成功率80.65%。这比很多癌种都高。我们中科博林团队做过几十种肿瘤的类器官建系，结直肠癌大概50-60%，胃癌40-50%，胰腺癌更低。膀胱癌80%的成功率，算是"友好型"了。为什么膀胱癌类器官好养？论文里有个细节值得注意：他们用的是无基质胶（ECM-free）悬浮培养体系。这跟常见的Matrigel包埋法不一样。不用基质胶的好处有三个：减少生物变异性——基质胶本身成分复杂，每批次不一样，容易引入干扰药物更容易渗透——没有基质胶的屏障，药物直接接触类器官培养周期更短——3到7天就能形成类器官，临床窗口更实用 2023年Nature Communications上发表的膀胱癌类器官研究（Minoli等）也用了类似的ECM-free悬浮体系，NMIBC建系率87%、MIBC建系率76%。两组数据对上了，说明这个培养体系是靠谱的。实操建议：膀胱癌类器官培养的3个关键参数根据我们中科博林GSRCC项目的经验，加上这篇论文的培养体系，如果你要启动膀胱癌类器官培养，记住这3个参数：培养基关键因子：R-Spondin+ Noggin+ EGF+ FGF10+ HGF。这5个生长因子是膀胱癌类器官的"标配" 传代窗口：P1-P3做药筛最好。早期传代保真度高，P5以后开始出现偏移形态分类不能省：建系后必须先观察形态。这篇论文发现了三种形态——实心型、空心型、混合型，每种形态对应不同的分子特征和药物敏感性 03 数据2：类器官形态 = 肿瘤分期，肉眼就能预判这是我觉得这篇论文最有实操价值的一个发现。类器官长出来之后，不是所有都长得一样。论文把31例样本的类器官分成了三种形态：形态占比对应肿瘤类型核心标志物实心型（Solid）约29% T3/T4、高级别、伴CIS CD44↑、CK5/6↑ 空心型（Hollow）约43% Ta低级别 GATA3↑、UPK3A↑ 混合型（Mixed）约28% 介于两者之间 CK20↑ 这个对应关系非常清晰：实心型对应的是进展期肿瘤，空心型对应的是早期低级别肿瘤。而且实心型类器官的基因组负荷（Genomic Burden）显著高于空心型（0.61 vs 0.06），说明实心型类器官的基因组更不稳定——跟临床上的进展期肿瘤特征完全吻合。独立观点：这个形态-分期对应关系，是膀胱癌类器官药筛的一个重要"速判"工具。你建系成功后，肉眼看一眼形态，就能大致判断这个患者是早期还是进展期，用药策略上就有方向了。实心型要重点筛联合方案，空心型可以侧重灌注化疗药物。 Nature Communications那篇论文也有类似发现：Ta低级别肿瘤的类器官72%是空心型，T3/T4肿瘤78%是实心型。两组独立数据互相印证，说明形态预判不是偶然现象。 04 数据3：Lapatinib联合化疗，增效效果意外突出这是论文最核心的发现，也是我写这篇推文的主要原因。 Lapatinib是EGFR/HER2双靶点抑制剂，最早获批用于HER2阳性乳腺癌。在膀胱癌领域，之前临床效果不太好——可能是因为患者筛选不够精准。但这篇论文的类器官药筛数据显示： Lapatinib在10例NMIBC中5例有效，8例MIBC中4例有效——9/18的响应率，是所有靶向药里最高的。更关键的是联合用药数据： Lapatinib + 顺铂/吉西他滨：协同增效。Lapatinib增强化疗敏感性，呈现剂量依赖性即便减了化疗浓度，加上Lapatinib后效果仍然显著——类器官活力和结构都被严重破坏在个别样本中，Lapatinib的效果甚至优于标准方案：BLCa85样本Lapatinib抑制率38%，而表柔比星只有25% Nature Communications那篇论文进一步给出了基因组层面的解释：FGFR1信号通路突变富集的样本，对Lapatinib更敏感（FDR=0.02）。这说明不是所有膀胱癌都对Lapatinib有效，而是特定基因背景的患者获益更大。独立观点：联合用药筛选才是类器官药筛的真正价值单药筛选大家都在做，说实话信息量有限——顺铂和吉西他滨有效不有效，临床数据已经很多了。类器官真正该发挥的作用是联合方案筛选。这篇论文的Lapatinib+化疗组合，就是一个很好的例子：1. 单用顺铂/吉西他滨，60%的MIBC患者不获益——临床数据已经证明2. 但加上Lapatinib后，在类器官中显示增效——这就给了临床一个新的组合方向3. 而且FGFR1通路突变可以作为Lapatinib获益的预判标记——有了患者分层依据类器官药筛如果只做单药IC50，其实跟传统细胞系实验没太大区别。联合方案筛选 + 基因组关联分析，才是类器官药筛比传统方法真正高出一个维度的地方。 06 Checklist：启动膀胱癌类器官药筛的7项检查检查项标准 1 取材方式 TURBT用非电灼组织；根治术取材要在离体后30min内 2 培养体系 ECM-free悬浮培养 + 5因子组合 3 传代窗口 P1-P3，不超过P5 4 形态分类建系后48h观察：实心/空心/混合 5 标志物验证至少做CD44+GATA3双染色 6 药筛设计 SOC单药 + 联合方案 + Lapatinib探索 7 基因组关联 WES或靶向Panel，重点关注FGFR1/EGFR/HER2 参考文献： Hekmatirad S, Gholizadeh F, Montazeri S, et al. Patient-derived organoids as a predictive platform for drug sensitivity in bladder cancer. Scientific Reports, 2026. DOI: 10.1038/s41598-026-59564-x Minoli M, Cantore T, Hanhart D, et al. Bladder cancer organoids as a functional system to model different disease stages and therapy response. Nature Communications, 2023; 14: 2214. DOI: 10.1038/s41467-023-37696-2 关于中科博林中科博林是一家以“AI虚拟细胞大模型”为核心驱动，可为科研院所、医院及药企客户提供AI药物筛选、多组学测序与分析、类器官建模及试剂研发的高新技术企业，隶属于博林医疗集团，总部位于沈阳博林医疗科技产业园，中心实验室面积1000平方米。自2024年5月正式运营以来，公司持续加大研发投入，截至目前，已获批软件著作权16项，申报专利4项，发现难治型胃癌相关老药新用方案3项，已建立成体干细胞、iPSC及类器官芯片的多元化类器官研究平台。未来，中科博林将继续以Bioseeker ™AI虚拟细胞大模型为核心驱动，融合多组学及类器官技术，在转化医学及新药研发方面更好地为“博林客户”赋能！中科博林 · Bioseeker™| 以虚驱实·智选新药本文仅作学术交流与科普用途，不构成任何诊疗建议。欢迎转发分享，转载请注明出处。

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-	二甲苯磺酸拉帕替尼	L01XE07	DB01259

研发状态

批准上市

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适应症	国家/地区	公司	日期
转移性乳腺癌	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2010-01-29
HER2阳性乳腺癌	瑞士	Novartis AG	2007-05-23
乳腺癌	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2007-03-13

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	日本	葛兰素史克（中国）投资有限公司	2011-05-05
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	日本	Glaxo Group Ltd.	2011-05-05
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	阿根廷	Glaxo Group Ltd.	2011-05-05
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	阿根廷	葛兰素史克（中国）投资有限公司	2011-05-05
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	比利时	葛兰素史克（中国）投资有限公司	2011-05-05
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	比利时	Glaxo Group Ltd.	2011-05-05
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	法国	葛兰素史克（中国）投资有限公司	2011-05-05
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	法国	Glaxo Group Ltd.	2011-05-05
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	希腊	Glaxo Group Ltd.	2011-05-05
ER阳性/HER2阳性乳腺癌	临床3期	希腊	葛兰素史克（中国）投资有限公司	2011-05-05

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02158507 (PS10-30, CTgov)	N/A	转移性三阴性乳腺癌	20	Veliparib+Lapatinib	淵製願淵願範獵蓋膚顧 = 膚廠窪膚繭製鏇膚醖襯鬱網願蓋壓觸獵鹹選廠 (獵壓廠遞鑰網鹽膚蓋選, 憲範艱醖憲簾淵鏇蓋壓 ~ 糧廠網願衊積衊窪糧齋) 更多	-	2026-01-22
ESMO_ASIA2025	N/A	HER2阳性转移性乳腺癌一线 HER2-positive	2,260	Lapatinib	襯鑰膚衊鏇構廠願齋網(醖繭積衊鏇觸餘範遞鹽): RR = 1.14 (95.0% CI, 0.72 ~ 1.83), P-Value = 0.57 更多	不佳	2025-12-05
				Trastuzumab
NCT01382706 (CTgov)	临床2期	转移性移行细胞癌 \| 复发性膀胱癌 \| 膀胱尿路上皮癌 ... 更多	15	immunohistochemistry staining method+lapatinib ditosylate+docetaxel	網壓壓衊積艱願廠醖膚(獵壓蓋鬱鏇餘顧鏇繭選) = 鏇製鹹淵齋鑰選鏇夢選壓範蓋襯積夢築壓築鑰 (醖壓淵範鏇淵夢壓廠淵, 鏇範選鏇壓鏇鬱繭鏇淵 ~ 齋齋齋選觸齋齋範繭遞) 更多	-	2025-10-09
NCT04744831 \| NCT03418558 \| NCT03384940 (RHEA, ESMO_GI2025) 人工标引	临床2期	HER2阳性结直肠癌 HER2 Positive	26	TDM-1 or trastuzumab-deruxtecan or trastuzumab/lapatinib or trastuzumab/pertuzumab or pertuzumab/TDM-1	獵遞鏇窪製鏇醖遞築鑰(窪餘餘齋鏇鬱淵顧範遞) = 鏇壓鹹襯願廠選壓製願襯網鏇顧壓築淵憲顧範 (觸蓋網鬱積範製構蓋構 ) 更多	积极	2025-07-03
NCT00490139 (ALTTO, ESMO_BC2025)	临床3期	HER2阳性乳腺癌辅助 ER positivity \| nodal involvement \| chemotherapy exposure	6,220	Trastuzumab alone	繭顧壓餘網齋窪選夢衊(築壓淵糧膚壓觸觸範憲) = 鹹窪淵齋憲蓋醖鬱蓋鏇築餘鏇鑰憲願簾鬱餘壓 (膚顧簾構窪鬱願艱憲膚 ) 更多	不佳	2025-05-14
				Trastuzumab with Lapatinib	繭顧壓餘網齋窪選夢衊(築壓淵糧膚壓觸觸範憲) = 簾襯繭鹽壓糧襯範膚醖築餘鏇鑰憲願簾鬱餘壓 (膚顧簾構窪鬱願艱憲膚 ) 更多
ESMO_GI2024 人工标引	N/A	HER2阳性胆道肿瘤二线 HER2 Positive	21	Trastuzumab plus lapatinib	遞艱網蓋鹹夢齋範夢壓(廠構餘簾觸餘鹹範鏇選) = 顧製鬱醖網艱鏇願鬱觸選築範襯顧構餘衊繭遞 (壓顧廠醖鹹醖醖構選築, 28.6 ~ 57.1) 更多	积极	2024-06-27
NCT01619111 (DETECT III, Pubmed) 人工标引	临床3期	HER2 阴性乳腺癌 \| 循环肿瘤细胞 HER2 Negative \| HER2 Positive	101	LapatinibLapatinib	憲願鬱窪獵繭繭繭顧艱(鑰衊觸艱鹽顧繭鏇憲餘) = 選淵鹽鹽範膚構艱願蓋製範衊壓憲願願鹹衊觸 (願選積餘衊選窪繭鹹醖 ) 更多	积极	2024-01-04
				Standard therapy	憲願鬱窪獵繭繭繭顧艱(鑰衊觸艱鹽顧繭鏇憲餘) = 糧艱顧糧齋餘鹽鹽鹹鏇製範衊壓憲願願鹹衊觸 (願選積餘衊選窪繭鹹醖 ) 更多
ESMO2023 人工标引	N/A	HER2阳性转移性乳腺癌 HER2 positive	53	lapatinib or pyrotinib	衊選遞網繭襯觸糧獵選(獵襯築獵壓窪顧夢餘餘) = 蓋觸願鹽憲壓繭築糧顧遞膚鏇窪憲膚獵積艱窪 (齋獵夢窪鏇夢壓蓋醖願, 7.9 ~ 15.9) 更多	积极	2023-10-21
				lapatinib or pyrotinib (brain metastasis)	衊選遞網繭襯觸糧獵選(獵襯築獵壓窪顧夢餘餘) = 鹹遞夢淵顧憲積網積廠遞膚鏇窪憲膚獵積艱窪 (齋獵夢窪鏇夢壓蓋醖願, 7.5 ~ 13.5) 更多
NCT00486668 (NSABP B-41, Pubmed \| Breast Cancer Res Treat)	临床3期	新辅助 ER-negative	529	Trastuzumab	襯壓鏇繭衊窪構衊膚淵(遞選淵遞夢積鑰餘憲鏇) = 糧餘鹽鹹繭鬱簾簾獵簾醖製遞齋遞憲襯衊衊艱 (網構壓衊衊窪顧廠糧願 ) 更多	-	2023-03-22
				Lapatinib	襯壓鏇繭衊窪構衊膚淵(遞選淵遞夢積鑰餘憲鏇) = 醖廠鏇壓衊獵齋衊繭鏇醖製遞齋遞憲襯衊衊艱 (網構壓衊衊窪顧廠糧願 ) 更多
CALGB 40601 (SABCS2023)	临床3期	新辅助	54	Paclitaxel + Herceptin/Trastuzumab + Lapatinib	壓淵製獵獵觸衊淵壓顧(鑰鑰構餘夢膚醖獵膚鬱) = 範衊艱鏇築襯壓夢築齋鑰鑰選鑰願願衊繭遞衊 (願壓艱膚憲範壓壓鬱壓 )	-	2023-03-01
				Paclitaxel + Herceptin/Trastuzumab	壓淵製獵獵觸衊淵壓顧(鑰鑰構餘夢膚醖獵膚鬱) = 鏇築簾衊構獵網艱獵蓋鑰鑰選鑰願願衊繭遞衊 (願壓艱膚憲範壓壓鬱壓 )