A Phase 2, Open-Label, Multicenter, Randomized Study Evaluating Neoadjuvant Therapy Targeting the Adenosine Immunosuppressive Pathway in Combination With Immune Checkpoint Blockade and Radiation Therapy in Patients With Advanced PANCreatic Ductal Adenocarcinoma Who Are Candidates for Surgical Resection

The purpose of this study is to combine standard radiation therapy with drugs that encourages the body's immune system against cancer cells and simultaneously adding drugs which also target the pathway that the tumor uses to evade the immune system (CD73 and A2a/b). The study hopes that these drugs will work in concert with radiation therapy to kill cancer cells.
The specific goal of this study is to ensure that treatment with zimberelimab and stereotactic body radiation therapy (SBRT) alone or in combination with quemliclustat (a drug which blocks CD73), with or without etrumadenant (a drug which blocks the A2a/b) given before surgery is safe and if it can further increase the immune response against the tumor.

开始日期2024-05-10

申办/合作机构

Columbia University

[+1]

NCT04892875

/ Withdrawn临床1期IIT

A Phase Ib Study of Concurrent Chemoradiation in Combination With or Without PD1 Inhibitor AB122 Adenosine 2a Receptor / Adenosine 2b Receptor Inhibitor AB928 Therapies in Locally Advanced Head and Neck Cancers (PANTHEoN)

The purpose of this study is to test the safety and tolerability of chemotherapy and radiation in combination with the investigational study drugs zimberelimab (AB122) and etrumadenant (AB928) in subjects with a locally advances head or neck cancer. The study will also ask how the study drugs change the following:
* The microbiome that lives in the mouth and on the skin
* Immune cells as they respond to a skin wound
* Scarring (fibrosis) caused by radiation
After completing a screening phase, subjects will be assigned to one of three cohorts:
* Cohort 1: Subjects who will receive cisplatin, radiation and zimberelimab followed by zimberelimab only.
* Cohort 2: Subjects who will receive cisplatin, radiation, zimberelimab and etrumadenant followed by zimberelimab and etrumadent.
* Cohort 3: Subjects who will receive cisplatin and radiation followed by an observation period.
All three cohorts will be followed for a 24 months following the conclusion of the chemoradiation.

开始日期2023-12-31

申办/合作机构

The Vanderbilt-Ingram Cancer Center

[+1]

NCT05915442

/ Recruiting临床2期IIT

Phase II Single Arm Study Testing SBRT, Adenosine Signaling Modulation (AB680, AB928), and Immune Checkpoint Inhibition (AB122) for Men With Hormone Sensitive Oligometastatic Prostate Cancer

This study will evaluate the safety and effectiveness of a combination of study drugs including zimberelimab, etrumadenant, and quemliclustat in combination with metastasis-directed irradiation in men with hormone sensitive oligometastatic prostate cancer.
The study aims to test the hypothesis that targeted inhibition of the adenosine signaling axis (quemliclustat (CD73 antagonist) + etrumadenant (A2AR/A2BR antagonist)) and immune checkpoint inhibition (zimberelimab, α-PD-1) in combination with metastasis-directed stereotactic body radiation therapy (SBRT) will improve local control, progression-free survival (PFS), and hormone therapy-free survival and mitigate immunosuppressive changes to the tumor microenvironment (TME), compared to SBRT alone.

开始日期2023-07-01

申办/合作机构

Columbia University

[+1]

100 项与 Etrumadenant 相关的临床结果

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100 项与 Etrumadenant 相关的转化医学

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100 项与 Etrumadenant 相关的专利（医药）

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项与 Etrumadenant 相关的文献（医药）

2026-05-01·ESMO Open

First-in-human study of the dual A2A/A2B adenosine receptor antagonist muvadenant (M1069) in patients with advanced solid tumors

Article

作者: Kitzing, T ; Siu, L L ; Zaynagetdinov, R ; Pudelko, L ; Durutovic, I ; Filho, M A F N ; Hu, P ; Guenhan, B K ; Gutierrez, M E ; Ruth, K ; McKean, M

BACKGROUND:

Adenosine is a key driver of an immunosuppressive tumor microenvironment. Elevated extracellular adenosine levels in the tumor microenvironment contribute to therapeutic resistance via A₂_A and A₂_B adenosine receptor signaling on T cells. Dual A₂_A/A₂_B antagonism may provide a therapeutic advantage compared with selective inhibition of either receptor alone. Muvadenant (M1069), a small molecule dual antagonist of A₂_A and A₂_B receptors, showed encouraging preclinical activity.

PATIENTS AND METHODS:

This phase I, open-label, first-in-human study (NCT05198349) evaluated muvadenant in adult patients with advanced solid malignancies (Eastern Cooperative Oncology Group performance status ≤1). Primary objectives were determination of maximum tolerated dose and recommended dose for expansion of muvadenant. Additional objectives included pharmacokinetics, pharmacodynamics and early signs of efficacy.

RESULTS:

Overall, 15 patients were evaluated across four dose levels (DLs) of muvadenant monotherapy provided twice daily (bd): 150 mg (n = 3), 300 mg (n = 3), 450 mg (n = 6), and 600 mg (n = 3). Dose-limiting toxicities were reported in two patients [grade 4 blood creatinine phosphokinase increased (450-mg DL, n = 1) and grade 3 lipase increased (600-mg DL, n = 1)]. Fatigue and nausea were the most common adverse events (n = 5 each, 33.3% each), while nausea was the most common muvadenant-related adverse event (n = 4, 26.7%). Two deaths were reported, both attributed to disease progression >30 days after treatment end. Best overall response of stable disease was recorded in three patients, including one patient with a stable disease of 12.6 months at the 150-mg DL. Median progression-free survival was 1.3 months (95% confidence interval 1.2-2.6). The potential recommended dose for expansion was 450-mg bd, and the maximum tolerated dose was not established due to early closure of the study.

CONCLUSIONS:

Muvadenant was generally well tolerated; however, no antitumor activity was observed. A potential dose-response could not be determined due to limited number of patients per DL.

2026-01-01·EBioMedicine

Reversing adenosine-mediated immunosuppression in triple-negative breast cancer by synergistic chemo-immunotherapy via stimuli-responsive nanomedicines

Article

作者: Hu, Na ; Li, Xue ; Jing, Jing ; Cai, Hao ; Lui, Su ; Gong, Qiyong ; Cheng, Xinying ; Li, Siying ; Li, Yunkun ; Zhang, Yuxin ; Luo, Kui

BACKGROUND:

Chemotherapy remains the first-line treatment for triple-negative breast cancer (TNBC). Anthracycline chemotherapeutics, such as epirubicin (EPI), not only kill tumor cells but also induce immunogenic cell death (ICD). However, accumulated extracellular adenosine triphosphate (eATP) during ICD is converted to adenosine, triggering immunosuppression via adenosine receptor signalling. To address this issue, co-administration of EPI with adenosine receptor antagonists could remodel the immunosuppressive tumor microenvironment and potentiate antitumor immunity.

METHODS:

The effect of the expression level of adenosine receptors on the immune microenvironment of TNBC was assessed by integrating bioinformatic analysis of public databases with immunofluorescence staining of TNBC clinical samples. Four polymeric prodrugs of EPI were synthesised, and their delivery performances were assessed. A nanomedicine with pH/cathepsin B (CTSB)-responsiveness for co-delivery of EPI and AB928 (an adenosine receptor antagonist) was constructed. The cellular experiments and 4T1 tumor-bearing mice model were employed to evaluate antitumor efficacy.

FINDINGS:

Bioinformatic analyses and immunofluorescence staining of TNBC clinical samples supported the rationale for combining ICD-inducing chemotherapeutic agents with adenosine receptor antagonists. The polymeric prodrug of EPI with an optimal delivery efficiency was selected to encapsulate AB928. The constructed nanomedicine for EPI/AB928 co-delivery enhanced antitumor immune responses by effectively inhibiting adenosine-A2A receptor/A2B receptor (A2AR/A2BR) signalling pathways and reversing adenosine-mediated immunosuppression.

INTERPRETATION:

Co-delivery of an ICD inducer (EPI) and an adenosine receptor antagonist (AB928) is realised in a stimuli-responsive nanomedicine to address immunosuppression induced by adenosine, thereby enhancing ICD effects and synergistically reprogramming the immunosuppressive tumor microenvironment.

FUNDING:

See Acknowledgements.

2025-11-13·JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Discovery of Novel Triple A1/A2A/A2B Adenosine Receptor Antagonists for Cancer Immunotherapy

Article

作者: In Su Kim ; Hosun Lee ; Seungah Jun ; Young Gil Ahn ; Hyun-Ju Park ; Pargat Singh ; Yongtaek Lee ; Sun Young Jang ; Kyeongwon Moon ; Jihun Kim

The A1, A2A, and A2B adenosine receptors are prime targets for immune cell activation and tumor suppression. Herein, we describe the rationale design, synthesis, and biological evaluation of 6-aminonicotinonitrile derivatives as triple A1/A2A/A2B adenosine receptor antagonists. Compound 14a demonstrated potent inhibitory activity (IC₅₀ = 0.8 nM) of cAMP production in A2AR-HEK293 cells and strong binding affinity (K_i = 0.6-21 nM) against A1/A2A/A2B receptors. Compound 14a also effectively restored T cell proliferation suppressed by 5'-N-ethylcarboxamidoadenosine (NECA) and exhibited superior T cell-mediated cytotoxicity in coculture systems with A1R- and PD-L1-expressed cancer cells compared with ciforadenant (A2AR antagonist) and etrumadenant (A2AR/A2BR dual antagonist). Moreover, the combination of compound 14a with avelumab, an anti-PD-L1 antibody, resulted in enhanced infiltration of effector T cells and significantly increased the CD8+/Treg ratio in the CT26 syngeneic mouse model, substantially inhibiting tumor growth. Therefore, compound 14a is a promising candidate for multitargeted immunomodulation in cancer immunotherapy.

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项与 Etrumadenant 相关的新闻（医药）

2026-07-10

·AI智耀

Exscientia折戟：AI制药独角兽怎么把牌打烂了？

2021年10月，Exscientia在纳斯达克上市，市值32亿美元，是AI制药领域最耀眼的明星。2024年11月，它以6.88亿美元的价格被Recursion收购——距离IPO不到三年，估值跌去了80%。这篇文章讲清楚：它做对了什么，又在哪里栽了跟头，以及它对整个AI制药行业的真正启示。一、先讲结论：Exscientia的失败，不是AI的失败在展开之前，我先给出一个判断，这个判断贯穿整篇文章： Exscientia的失败，不是"AI不能做药物设计"的证明。它证明的是：如果你用AI生成了一堆分子，但这些分子本身没有经过足够严格的生物学验证，那么再漂亮的生成模型也救不了你。这和Relay Therapeutics形成了鲜明对比——Relay做的事情（分子动力学模拟）比Exscientia的"生成式分子设计"更难、更底层，但Relay的市值在12个月里涨了5倍，而Exscientia被收购时只有IPO价格的20%。这两家公司的命运分歧，本质上是在回答同一个问题：AI在药物研发里到底应该扮演什么角色？二、Exscientia的崛起：它是怎么成为AI制药第一股的？ 2.1 创始人光环：Andrew Hopkins的底气 Exscientia的创始人Andrew Hopkins不是典型的创业CEO ——他是计算化学科班出身，曾在辉瑞（Pfizer ）担任计算化学负责人，后来回到学术界，在邓迪大学（University of Dundee ）创立了药物发现单元。这个背景很重要，因为它决定了Exscientia的技术路径：它不是一家"AI公司顺便做制药" ——它从一开始就是一家药物研发公司，AI是它选择的工具Hopkins本人深度理解计算化学的局限（分子对接、虚拟筛选等传统方法的痛点），所以Exscientia的技术路径是从这些痛点出发的，而不是从"我们有个很酷的AI模型"出发的 2021年IPO时的招股书里，Hopkins写了一段话（大意）：这个说法在当时听起来很性感，也很可怕——如果Exscientia真的能做到，那整个CRO行业和部分Biotech的价值都要重估。 2.2 Centaur AI平台：它到底是怎么工作的？ Exscientia的核心技术平台叫Centaur AI。它的工作流程大致是这样的：第一步：目标设定（Target Hypothesis ）用户输入一个靶点（比如某个激酶、GPCR ），以及想要的化合物属性（活性、选择性、ADME 、安全性） Centaur会用已有的生物学数据（文献、数据库、专利）生成一个"多目标优化函数" 第二步：生成式设计（Generative Design ）用生成模型（最早是VAE ，后来转向Transformer-based models和扩散模型）生成候选分子每一轮生成后，用预测模型（活性预测、ADME预测、毒性预测）筛选出Top候选这个"生成-预测-筛选"的循环可以在一天内跑几百到几千个迭代第三步：自动化实验验证（Automated Experimentation ） Exscientia在邓迪有一个自动化实验室，可以高通量地合成和测试AI生成的分子实验数据会反馈回模型，用于下一轮迭代（active learning ）第四步：临床候选分子提名（Candidate Selection ）经过多轮迭代后，选出1-2个分子进入IND-enabling studies Exscientia声称，这个流程可以把从靶点到临床候选分子的时间从4-6年压缩到12-18个月，同时把资本支出降低80%。这些数字在当时引起了巨大争议——传统制药界的人觉得这是在吹牛，AI界的人觉得这还不够快。 2.3 IPO时的管线：六个资产，看起来很美 2021年IPO时，Exscientia的管线里有6个由AI设计的分子（其中3个已经进入了临床阶段）。这是当时AI制药公司里临床资产最多的。资产靶点/机制适应症阶段（2021 ）合作伙伴 EXS-21546 A2AR拮抗剂癌症（免疫疗法增强） Phase 1/2 自研 DSP-1181 5-HT1A激动剂强迫症 Phase 1 住友制药 EXS-4318 未公开炎症性疾病 Phase 1 自研 EXS-6177 LSD1抑制剂小细胞肺癌临床前自研 — 多个靶点肿瘤/免疫发现阶段赛诺菲（合作） — 多个靶点肿瘤/免疫发现阶段拜耳（合作）看起来很牛逼，对吧？六个资产，三个在临床，还有赛诺菲和拜耳的合作——这在2021年的AI制药圈里，是顶配。赛诺菲的合作尤其引人注目：2022年，双方签署了一项潜在总金额超过3亿美元的合作协议，赛诺菲将使用Exscientia的AI平台设计多达15个靶点的候选药物。但问题也在这里：管线看起来很丰满，临床数据很骨感。三、溃败：EXS-21546的失败是转折点 3.1 EXS-21546是什么药？ EXS-21546是Exscientia推进最快的自研资产，也是一个非常聪明的靶点选择：靶点 A2A受体（腺苷A2A受体）拮抗剂机制肿瘤微环境里，癌细胞会释放大量腺苷，腺苷通过激活T细胞上的A2A受体，抑制免疫反应。A2A拮抗剂可以"解除刹车"，让免疫细胞重新攻击肿瘤。差异化当时已经有几家公司在做A2A拮抗剂（比如Arcus Biosciences的etrumadenant ），但Exscientia声称它的分子有更好的选择性和更好的药代动力学。这个靶点在当时（2021-2022 ）是免疫肿瘤学里的一个热点——PD-1/PD-L1之后，大家都在找"下一个免疫检查点"，A2A是候选之一。 3.2 临床数据：为什么失败了？ 2023年10月，Exscientia悄无声息地更新了管线——EXS-21546的Phase 1/2研究被终止了。官方说法是"达到合适的治疗效果将具有挑战性"（achieving appropriate efficacy would be challenging ）。翻译成人话就是：这个药起效的效果不够好，或者安全性有问题，不值得继续投入。具体问题是什么？从有限的公开信息来看，有几个可能的原因：药效不够强 A2A拮抗剂这个靶点本身就不是"躺赢"靶点——腺苷通路很复杂，单纯阻断A2A不一定能足够强地激活免疫反应。事实上，整个A2A拮抗剂领域到现在都没有一个成功上市的药物。选择性问题 EXS-21546声称有高度选择性（只拮抗A2A ，不影响A2B/A1/A3 ），但选择性再高，如果靶点本身的生物学效应不够强，那也没用。联用策略问题 A2A拮抗剂理论上应该和PD-1抑制剂联用（协同效应）。但Exscientia的临床设计可能没有最优地测试这个联用策略。AI设计的分子有没有隐藏的缺陷？这是一个更深层的问题：Exscientia用生成模型设计分子，优化的是"预测模型认为重要的属性"（活性、ADME 、选择性）。但如果预测模型本身对"临床成功"的预测能力有限，那么生成的分子在临床试验里就可能翻车。 3.3 多米诺骨牌：住友也退出了 EXS-21546失败后不到一年，Exscientia的另一个临床资产也出了问题： DSP-1181（5-HT1A激动剂，用于强迫症）是Exscientia和住友制药的合作项目，也是全球第一个进入临床试验的AI设计药物（2020年1月进入Phase 1 ）。 2024年，住友制药决定放弃DSP-1181的进一步开发——原因是Phase 1数据没有达到预期的效果。这基本上是压垮Exscientia股价的最后一根稻草。从2021年IPO时的约27美元/股，到2024年并购前的约3-4美元/股，股价跌去了85%以上。四、为什么Exscientia失败了？三个深层原因这一节是整篇文章最有价值的部分。我不满足于"临床失败很正常"这种和稀泥的说法——我要回答的是：Exscientia的技术路径到底在哪里出了问题？ 4.1 原因一：预测模型的准确性天花板 Exscientia的Centaur平台的核心是预测模型——用机器学习模型预测分子的活性、ADME 、毒性、选择性等等。这些预测模型的问题是：它们训练所用的数据，和临床成功所需要的数据，不是一回事。具体来说：活性预测模型可以用已知的结合亲和力数据（Kd 、IC50 ）来训练，预测新分子的活性。但这个预测是在体外（in vitro ）条件下的，而临床应用是在体内（in vivo ）条件下的。体外活性再好，如果药代动力学不好、如果到不了靶点组织、如果被快速代谢掉了，那也没用。ADME预测这部分Exscientia做得还不错，但ADME只是"不上不下"的必要条件，不是充分条件。很多分子ADME很好，但临床就是无效。毒性预测这是最大的盲区。目前的AI模型对毒性的预测能力非常有限，因为毒性数据本身就很稀疏、很不一致。EXS-21546如果真的有未被发现的毒性问题，那预测模型也没能捕捉到。核心问题：Exscientia的AI平台本质上是一个"更好的分子设计工具"，但它没有解决（也许也无法解决）"这个分子在体内到底会不会有效"这个根本问题。 4.2 原因二：生成模型优化的是"预测分数"，不是"临床成功" 这是更深层的问题。当你用生成式AI设计分子时，你需要定义一个优化目标函数。Exscientia的作法是把多个预测模型的输出加权平均，得到一个综合分数，然后让生成模型去优化这个分数。但问题是：这个综合分数 ≠ 临床成功概率。举例来说：预测模型说分子A的IC50是10 nM（很好），溶解度是50 μg/mL（可接受），肝毒性预测是低风险所以综合分数很高，生成模型会大量生成类似分子A的化合物但分子A可能有一个预测模型没捕捉到的缺陷（比如某个代谢产物的毒性，比如对某个离子通道的脱靶效应）这个缺陷在临床阶段才会暴露出来 Relay Therapeutics的做法不一样——它先用分子动力学模拟理解蛋白质的动态构象，找到突变体特有的结合口袋，然后再设计分子。它先解决"这个靶点到底怎么工作"的问题，再去设计分子。 Exscientia的做法是直接生成分子，然后用预测模型筛选。它跳过了"深入理解靶点"这一步。这两种路径哪个更难？Relay的路径难10倍，但也靠谱10倍。 4.3 原因三：管线推进太快，验证了"快"但没验证"好" Exscientia在IPO时已经有6个资产在推进，其中3个在临床——这个速度在2021年是令人惊叹的。但回头看，这个速度可能恰恰是它的致命伤。药物研发不是写代码——"快速迭代"在软件行业是美德，在制药行业可能是灾难。因为你迭代一次的成本是数百万美元和12-18个月的时间。 Exscientia把6个资产同时推进临床，意味着：每个资产的资源和注意力都被稀释了实验验证可能没有做到足够严格的程度（因为要快）一旦某个资产失败，对公司的打击是成倍的（因为市场会质疑"你的AI平台是不是根本不work"）对比一下Relay ：Relay在IPO时（2020年）只有一个核心资产（zovegalisib ），但它把这个资产做到了FDA突破性疗法认定，做到了Phase 3临床。慢，但扎实。这是制药，不是互联网。五、并购：Recursion + Exscientia = ？ 5.1 交易条款 2024年8月宣布、2024年11月完成的这笔并购，条款如下：收购方 Recursion Pharmaceuticals（纳斯达克：RXRX ）被收购方 Exscientia（纳斯达克：EXAI ）交易金额约6.88亿美元（全部用Recursion股票支付）溢价相较Exscientia宣布并购前的股价，溢价约34%交易后结构 Exscientia成为Recursion的全资子公司，合并后的公司继续使用Recursion的名称，在纳斯达克交易 6.88亿美元——这个数字值得深思。 Exscientia在2021年IPO时募资了约4.64亿美元，估值32亿美元。也就是说，2024年被收购时的价格，连当年IPO募资额的一半都不到，更不用说估值缩水了。 5.2 Recursion为什么要买Exscientia ？从Recursion的角度看，这笔并购有几个合理的动机：技术互补 Recursion的核心是高通量实验 + 计算机视觉 + AI模型（它用自动化实验室每天做数万个实验，然后用这些数据训练AI模型）。Exscientia的核心是生成式分子设计。两家公司的技术栈是互补的——Recursion有"数据+实验"，Exscientia有"生成+设计"。管线整合合并后的管线有超过40个资产（虽然大多数还在临床前），覆盖了肿瘤、免疫、罕见病等多个领域。人才收购 Exscientia在邓迪的团队（包括Andrew Hopkins本人）加入了Recursion 。对于一家美国公司来说，收购一家英国公司也是某种意义上的"人才套利"。估值便宜 6.88亿美元买一个曾经价值32亿美元的平台——如果整合顺利，这是一笔很划算的交易。 5.3 合并后的现状（2026年）合并已经过去一年半了。合并后的Recursion表现如何？从我查到的信息来看： Recursion的股价在合并后有所上涨（从约6美元涨到约10美元），但距离2021年SPAC上市时的价格仍有差距管线在推进，但还没有任何一个资产进入Phase 3 市场对"合并后的协同效应"仍持观望态度一句话总结：合并解决了Exscientia的生存问题，但还没有证明1+1>2 。六、对AI制药行业的真正启示这一节是整篇文章的"灵魂"——我不想要一篇"讲故事"的文章，我要一篇"讲故事 + 给观点"的文章。 6.1 启示一：AI制药的两个流派，现在可以看清楚谁更靠谱了我在这篇文章里反复对比Relay和Exscientia ，不是巧合——它们代表了AI制药的两个流派：维度 Exscientia流派（分子生成派） Relay流派（靶点理解派）核心问题给定一个靶点，如何快速生成能结合它的分子？这个靶点到底长什么样？它在动的时候是什么样子？技术路径生成式AI（VAE/Transformer/扩散模型）分子动力学模拟 + 变构药物设计优势速度快，能生成大量候选分子设计的分子有更深的生物学基础劣势预测模型的准确性天花板计算成本高，速度慢临床验证失败（EXS-21546, DSP-1181 ）进行中（zovegalisib Phase 3 ）我的判断：长期来看，靶点理解派的胜率更高。原因很简单：如果你不理解靶点的生物学，你生成的分子再"优化"也是在无的放矢。AI可以帮助你更快地设计分子，但AI不能代替你理解生物学。 6.2 启示二：临床失败是AI制药的"成人礼" Exscientia的失败，对整个行业其实是一件好事——它用真金白银验证了一个道理： AI制药不是"换个方式写软件"，它是制药。制药的核心规律（临床失败率高、监管严格、商业化门槛高）不会因为"AI"两个字就改变。在2020-2021年的AI制药热潮里，很多公司（和投资者）潜意识里把AI制药当成了"软件公司"——觉得只要模型够好，就能快速、低成本地产出临床资产。 Exscientia的失败给这个幻想泼了一盆冷水。现在的AI制药行业（2026年）比2021年清醒了很多——大家不再谈"AI颠覆制药"，而是谈"AI加速制药"；不再谈"替代湿实验"，而是谈"干湿闭环"。这是进步。 6.3 启示三：对中国AI制药公司的警示中国AI制药公司在2021-2023年也经历了一波融资热潮（英矽智能、晶泰科技、百图生科等都完成了大额融资）。 Exscientia的失败对它们的警示是：不要只追求"资产数量" Exscientia在IPO时有6个临床资产，看起来很牛，但质量不够。英矽智能目前有~30个资产在管线里，其中大多数还在临床前——这些资产的质量如何，需要临床数据来验证。生成式AI不是万能药目前大多数中国AI制药公司（包括英矽）的核心技术都是"生成式分子设计"——这个路径Exscientia已经证明有天花板。需要思考的是：除了生成分子，你还能做什么？临床数据才是终极裁判无论你的AI平台听起来多酷，无论你发了多少篇Nature/Science ，最终裁判是临床试验数据。Exscientia在2020-2021年发了不少好文章，但临床数据出来后，股价该跌还是跌。七、结语：Exscientia没有白死写这篇文章的时候，我一直在想一个问题：Exscientia的失败是必然的吗？也许不是。如果EXS-21546的临床数据好一点，如果DSP-1181没有失败，今天的故事可能是另一个版本——Exscientia会成为AI制药的标杆，证明"AI设计的药物可以在临床上成功"。但反过来想，正是因为这些失败，整个行业才被迫变得更清醒、更严谨。 Exscientia用6.88亿美元的代价，给整个AI制药行业买了一堂昂贵的课。这堂课的核心内容是： Relay Therapeutics理解了这一点——它先花时间去理解蛋白质的动态构象，然后再设计分子。这个路径更慢、更难、更贵，但它更可能成功。 Exscientia没有理解这一点——它想用AI跳过"深入理解靶点"这一步，直接生成分子。这个路径更快、更容易、更性感，但它更可能失败。这就是两家公司命运分歧的根本原因。附录：Exscientia关键时间线时间事件 2012年 Andrew Hopkins创立Exscientia 2020年1月 DSP-1181进入Phase 1（全球首个AI设计药物进入临床） 2021年10月纳斯达克IPO ，募资4.64亿美元，市值32亿美元 2022年与赛诺菲签署潜在3亿美元合作 2023年10月 EXS-21546 Phase 1/2研究终止 2024年住友放弃DSP-1181进一步开发 2024年8月 Recursion宣布以6.88亿美元收购Exscientia 2024年11月并购完成，Exscientia退市

2026-07-01

·DrugAI

J. Med. Chem. | AI强化学习驱动的从头药物设计: A2A腺苷受体拮抗剂案例研究

文献来源:Persico, M.; Micoli, A.; Salmaso, V.; Cianciulli, A.; Moro, S.; Spalluto, G.; Buccioni, M.; Marucci, G.; Volpini, R.; Pozzan, A.; Micheli, F.; Federico, S. Applying Deep-Learning-Driven De Novo Design to Hit Identification: A Case Study on A2A Adenosine Receptor Antagonists.J. Med. Chem. 2026.DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6c00231通讯作者单位:Aptuit(Evotec子公司,意大利维罗纳);的里雅斯特大学化学与药学系;帕多瓦大学分子建模研究组(MMS)导读本文是一篇方法学透明度较高的AI从头药物设计实证研究。研究团队使用 AstraZeneca 开发、Evotec 定制化改造的生成式工具 REINVENT 3.2,以 A2A 腺苷受体(A2A AR) 为模型靶点,构建了融合"配体活性预测—对接—血脑屏障渗透性"三组分的多参数优化(MPO)评分函数,驱动强化学习循环生成新分子。全文围绕两个核心变量展开系统性的对照实验: 1. 评分函数的参数化方式(各组分权重、是否引入结构约束惩罚项); 2. 生成后过滤管线的设计逻辑(过滤顺序、过滤类型、是否引入机器学习排序方法)。在保持生成阶段产出的化学空间基本不变的前提下,仅通过调整过滤策略与评分函数权重,实验命中率从 0% 提升到 100%,活性从"完全无效"提升到"高纳摩尔级"。这一结果为AI驱动的从头设计提供了一个具有方法学参考价值的失败-修正完整案例。 1 研究背景1.1 早期药物发现中AI从头设计的定位早期药物发现(EDD)阶段普遍面临高成本、高失败率、专利空间受限(经典筛选依赖已公开化合物库)等结构性问题。生成式AI(de novo design)被视为缓解这些问题的潜在路径,但其应用仍存在明显短板:对高质量、大规模靶点数据的依赖性强;现有方法普遍是靶点特异性而非通用性的;AI输出仍需研究者验证与解读,尚不能替代人类专业判断。文献中绝大多数AI辅助EDD工作集中于基于配体(ligand-based)的超大库虚拟筛选,而真正在生成阶段就引入基于结构(structure-based)组件(即对接打分作为强化学习目标的一部分)的工作仍相对有限。本研究的核心定位,正是系统评估"在生成阶段嵌入结构信息"这一策略的实际效果与边界条件。1.2 选择A2A腺苷受体作为模型靶点的依据 A2A AR属于G蛋白偶联受体(GPCR)腺苷受体家族成员(与A1、A2B、A3 AR同源),在血管扩张、肿瘤免疫抑制以及神经炎症/神经退行性疾病中均发挥关键作用。其拮抗剂伊曲茶碱(istradefylline)已获批用于帕金森病治疗,该受体在阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、亨廷顿病中也被广泛认为具有治疗潜力。选择该靶点的关键原因在于其"数据基础设施"的完备性:已发表配体数量大、活性/亲和力数据质量及一致性高,同时已公开了数量可观的共结晶结构(本研究药效团建模时纳入了58个拮抗剂结合状态的A2A AR X射线晶体结构)。这使A2A AR成为评估生成式AI方法学优劣的理想"压力测试"靶点——若方法在数据条件最优的情形下仍频繁失败,则在数据稀缺的"孤儿靶点"上的适用性将面临更严峻的挑战。1.3 与既往工作的方法学差异本研究在引言部分明确将自身与 Thomas 等人 2025 年发表于 Nat. Commun. 的同靶点研究(参考文献17)进行了区分:在 Thomas 等的工作中,基于结构对接是强化学习的主要优化目标,药物相似性质与特定残基相互作用处于次要地位;而本研究采取相反的实验设计——先以三组分等权重的"标准"配置进行第一轮生成与验证,在观察到失败后,有意识地将结构约束(特定残基相互作用)提升为主要驱动力,从而系统性地考察评分函数参数化对最终产出质量的因果性影响。2 计算方法体系2.1 数据整理与数据集构建数据整理通过 KNIME 4.7.2 工作流完成,核心步骤包括:基于 ChemAxon 与 RDKit 的结构标准化(清洗结构、中和电荷、生成最可能互变异构体)→ 数据集精炼(按检测类型聚合、活性值转换为对数尺度、去重时保留最高活性记录)→ 输出 SDF/CSV 格式用于建模。四个腺苷受体亚型的原始数据规模如下: 受体亚型数据点数量数据来源 A2A AR(拮抗剂/部分激动剂/反向激动剂) 9,237 ChEMBL + SciFinder A1 AR(拮抗剂) 5,313 ChEMBL A3 AR(拮抗剂) 5,136 ChEMBL A2B AR(拮抗剂) 4,037 ChEMBL A2A AR模型额外纳入了一个74个化合物的外部验证集(数据采集截止日期之后新发表于ChEMBL的化合物),用于独立评估模型的前瞻预测能力。2.2 配体基础组件:QSAR活性预测模型第一轮建模采用 Evotec 自动化建模管线,系统比较了多种建模配置: • 活性阈值(pKi/pIC50 = 6、7、8三档) • 二分类 vs. 三分类(后者引入"中等活性"不确定区间) • 检测类型组合(结合实验 vs. 功能实验;Ki vs. IC50) 分子描述符采用 MACCS指纹联合 18个理化性质描述符(TPSA、ALogP、分子量、FSP3、重原子数、原子数、氢键供体数、芳香杂环数、杂原子数、可旋转键数、芳香环数、芳香碳环数、脂肪杂环数、脂肪环数、饱和杂环数、饱和环数、脂肪碳环数、饱和碳环数,均由 RDKit v2021.3.5 计算)。随机森林(RF)与支持向量机(SVM)模型均通过 scikit-learn 0.21.3 训练,五折交叉验证后保留性能最优者,超参数通过网格搜索优化。最终生产模型(用于评分函数的离散过滤器)为基于 pKi≥7 阈值的二分类模型:预测为"活性"赋分1,预测为"非活性"赋分0。性能指标: 指标数值阈值低/高活性分子数(参考集) 约2,991 / 2,985(基本均衡) 准确率(Accuracy) 0.87(文中要求 >0.8) Cohen's Kappa 0.73(文中要求 >0.7) 外部验证后,该74个化合物被并入训练集以生成最终生产模型。第二轮建模(用于评分函数重新校准):在第一轮9个化合物全部失活的反馈后,团队采用 Evotec 开发的另一套自动化流程(基于 RDKit 2021.03.1 + pycaret 2.3.10),描述符体系升级为 Morgan指纹(2048位)+ Atom Pair指纹(1024位)+ Topological RDKit指纹(1024位)+ MACCS(167位)+ RDKit分子描述符(208个理化/结构/拓扑性质) 的拼接特征;采用85:15训练-测试集划分(回归任务)或分层划分(分类任务),10折交叉验证优化超参数,最终在全部数据上重新训练。这一调整的核心意图是将"失活三唑"的新数据反馈回模型,引导后续生成偏离已证实的无效化学空间。2.3 结构基础组件:分子对接打分采用 GOLD程序(GoldScore打分函数),对接靶点为A2A AR的拮抗剂结合晶体结构(PDB: 4EIY)。受体结构经 MOE2022 套件预处理:去除融合蛋白apocytochrome b(562)RIL(替代了第三胞内环ICL3),并通过 Loop Modeler 基于知识库方法重建ICL3(Lys209–Gly218);补全缺失原子,N/C端以乙酰基/N-甲基酰胺基团封端;通过 Protonate3D 在生理pH(~7.4)下分配最可能质子化状态,Amber14:EHT力场最小化新增氢原子;保留晶体学钠离子(作为负性别构调节剂)及其溶剂化层的3个水分子。对接搜索空间限定在以Asn253与Phe168质心为中心的11Å球形区域内,每个化合物生成10个对接姿势。为将原始GOLD打分映射至0–1区间,采用了基于三个参照拮抗剂的S型(sigmoid)转换校准: 参照化合物对接打分实测pKi ZM-241385(高活性参照) ≈63 ≈8.8 化合物2(PDB: 5OLZ) ≈55 ≈8.5 咖啡因(低活性参照) ≈38 ≈4.6 据此设定:对接打分 <50 → 评分0;50–65 → 0至1连续映射;>65 → 评分1。该校准策略的合理性建立在"高亲和力配体应获得高对接打分"的假设之上,但也正因为这一映射区间较宽(50–65),为后续失败埋下了隐患——较宽的容许区间意味着大量"塞得进口袋但缺乏关键相互作用"的分子同样可以获得高分。2.4 药代动力学组件:CNS-MPO评分采用 Wager 等提出的中枢神经系统多参数优化评分(CNS-MPO),综合评估6项理化性质以预测血脑屏障(BBB)穿透能力,原始量表为0–6分,>4分被视为最佳候选。评分函数中采用升序S型转换:CNS-MPO <3 → 0;3–4 → 0至1连续映射;>4 → 1。后续过滤阶段还引入了独立的 BBB Score(基于芳香环数、重原子数、MWHBN复合描述符、tPSA、生理pH下pKa等不同理化维度),作为CNS-MPO的交叉验证指标。2.5 REINVENT生成框架与强化学习设置 REINVENT 是基于循环神经网络(RNN)+ 强化学习的生成式分子设计平台,核心特性是在生成过程中持续执行多参数优化(MPO)。本研究采用 Evotec 定制版(基于公开版本 REINVENT 3.2),关键设置包括: • Inception策略:以三个文献已知拮抗剂(ZM-241385、PDB 5OLZ配体、咖啡因)作为初始种子,引导模型早期探索方向; • 多样性过滤器(Diversity Filter):基于相同Murcko骨架、最低相似度阈值0.4,防止生成过程收敛到单一狭窄区域; • 强化学习算法:第一轮采用标准策略,第二轮引入 Augmented Hill Climb(Evotec在原版REINVENT基础上新增的算法,用于加速多参数优化收敛)。2.6 复合评分函数的整合逻辑三个组分(配体活性、结构对接、CNS渗透性)各自归一化至0–1区间后取算术平均,总分>0.6的分子被视为满足设计标准并保留为模型输出。研究团队系统比较了四种评分函数配置(单独QSAR、单独3D/Gold、两者等权重组合、三者等权重组合)在1000轮迭代下的优化轨迹与产出规模,以验证生成模型对各单一组分及组合目标的优化能力。3 第一轮生成:标准等权重评分函数3.1 生成阶段产出统计四种评分函数配置各运行1000轮迭代,以平均分>0.6为采集阈值: 评分函数配置保留分子数仅QSAR活性模型 67,582 仅3D/Gold对接组件 109,054 QSAR + Gold(等权重) 97,826 QSAR + Gold + CNS-MPO(等权重) 91,115四套运行合计365,577 经KNIME后处理(去重、理化性质计算、Tanimoto相似度计算、指纹聚类)后,最终保留 365,321个独立分子,作为后续两套过滤策略共同的起点数据集。3.2 多级后处理过滤管线(标准策略) 过滤步骤筛选标准剩余分子数 1. 预测活性 A2A AR分类模型,预测pKi≥7 (大幅缩减,初步富集) 2. 亚型选择性对A1/A2B/A3分类模型预测pKi≤6(或对应IC50阈值) 24,015 3. 回归模型一致性 Ki回归模型与IC50回归模型预测pKi/pIC50均≥7 22,708 4. CNS渗透性 CNS-MPO评分>4 且 BBB Score>4438 5. 药效团/对接姿势筛选见3.3节多级药效团过滤 34 6. 合成可行性与新颖性评估 SciFinder检索去除冗余骨架 6(初选)+ 3(回溯补选)= 9 值得注意的是,第4步(CNS渗透性过滤)是整条管线中淘汰率最高的环节(从22,708骤降至438),说明在该评分体系下,"活性可预测"与"具备CNS成药性"之间存在显著的化学空间错配——这也从侧面解释了为何最终幸存的分子集中于结构高度同质化的骨架(1,2,4-三唑)。在438个分子中,通过来源追溯发现 185个(约42%) 来自"QSAR + Gold + CNS-MPO"三组分组合运行,即三组分协同优化的策略在通过CNS筛选方面表现相对突出。3.3 基于药效团与对接姿势的结构筛选 438个分子经 OpenEye 套件(Tautomers/Omega/Fixpka工具)处理互变异构体、3D构象与生理pH电离状态后,得到 505个结构,使用GOLD–GoldScore对接于A2A AR(PDB: 4EIY),共生成 5,050个对接姿势(每化合物10个)。基于58个拮抗剂结合状态A2A AR晶体结构构建的共识药效团模型,定义了三级递进过滤标准: 药效团过滤级别关键特征定义通过姿势数对应独立分子数P1 (基础药效团) 芳香/疏水中心(与Phe168 π-π堆积)+ 至少一个氢键供体/受体特征(靠近Asn253) 1,263 — 进一步筛选计算确认与Asn253存在氢键且静电/范德华相互作用能为负 364 112 双齿氢键评估是否形成Asn253双齿氢键(强效拮抗剂的标志性特征) 仅3个化合物(因口袋占据不佳/互变异构体问题被放弃) —P2 (扩展药效团) P1基础上新增疏水/芳香特征(靠近His250) 271 83P3 (色酮类似药效团) 新增氢键受体特征(模拟色酮类配体6ZDR/6ZDV的呋喃氧原子,提示可能的水介导相互作用) 9534 最终34个分子经SciFinder新颖性与合成可行性检索,发现 23/34(约68%)为1,2,4-三唑骨架(3、4、5位取代)——这一高度集中的结构偏好直接反映出REINVENT在当前评分函数引导下的化学空间收敛特征。3.4 化合物4–12的合成与药理学评价初选6个三唑衍生物(化合物4–9)合成后,团队对该骨架在CNS-profile过滤阶段被淘汰的同类物进行回溯分析,基于合成可行性补选3个(化合物10–12),最终共9个化合物进入湿实验验证。化合物结构均为4,5-二芳基(或二吡啶基)-1,2,4-三唑-3-硫醇衍生物,3位通过硫醚键连接吗啡啉乙基、二甲氨基烷基、酰胺类等多样化侧链。全部9个化合物经放射性配体竞争结合实验测定,A2A AR的Ki值均大于30,000 nM,即无活性。化合物评分函数来源组合 hA2A AR Ki (nM) 4 QSAR + Gold + CNS-MPO >30,000 5 QSAR + Gold >30,000 6 QSAR + Gold + CNS-MPO >30,000 7 QSAR + Gold >30,000 8 QSAR + Gold >30,000 9 QSAR + Gold >30,000 10 QSAR + Gold + CNS-MPO >30,000 11(11b,COOH衍生物) QSAR + Gold + CNS-MPO >30,000 12 QSAR + Gold >30,000 研究团队特别指出,失活化合物并非集中来自单一评分函数配置(4个来自三组分组合,5个来自双组分组合),说明失活的根源不在于评分函数权重的具体取值,而在于评分体系本身未能编码某个对活性至关重要的结构特征。3.5 失活归因:结合模式复盘分析以化合物4为代表的对接姿势复盘揭示了关键问题(见原文图3):三唑芳香环与Phe168形成π-π堆积;三唑2位氮原子与Asn253形成单一氢键(而非双齿氢键);5-芳基取代基深入口袋底部,与His250形成T形π-π相互作用;4-芳基取代基朝向TM1-2跨膜区;3位取代基则伸向受体细胞外开口区域。这一结合模式与文献报道的多数强效A2A拮抗剂存在本质差异:后者普遍依赖与Asn253形成的双齿氢键作为高亲和力的结构基础。研究结论明确指向:该相互作用未被纳入对接打分的隐式判据,也未在初次药效团设计中被设为强制性筛选标准(双齿氢键过滤虽被纳入P1后续步骤,但因合格分子过少且存在其他问题而被放弃执行),致使整条"事后过滤"管线无法弥补生成阶段就已缺失的关键化学特征。4 替代过滤策略:贝叶斯优化驱动的二次数据挖掘4.1 过滤逻辑重构为验证失败根源是否在于过滤策略而非生成阶段本身,团队对同一批365,321个分子(与3.1节起点完全相同)应用了顺序与类型均不同的过滤管线: 过滤步骤筛选标准剩余分子数 1. CNS渗透性(优先执行) CNS-MPO评分过滤 44,594 2. 亚型选择性对A1/A2B/A3的选择性评估 7,971 3. 排除已证实失活骨架基于第一轮结果剔除"失活"1,2,4-三唑(剔除215个) (7,756) 4. Golden Triangle规则分子量 vs. 生理pH下cLogD,优化代谢清除与口服吸收的理化空间 4,364 5. 贝叶斯优化(BO)排序见4.2节前100(Table S6) 6. 跨管线结构比较与标准管线438个分子(同样剔除三唑)进行DataWarrior骨架共性分析 13(Figure S5) 4.2 贝叶斯优化方法学贝叶斯优化是一种基于"数据-标签对"训练代理模型(通常为高斯过程模型)的监督学习排序方法,代理模型输出预测均值与标准差,经采集函数转化为对未知点的排序依据。本研究中,Evotec开发的命令行工具采用以下设置: • 模型:贝叶斯优化(BO) • 描述符:CDDD(Continuous and Data-Driven Descriptors,基于化学表示互译学习得到的连续型描述符) • 参考数据集:5,934个已知pKi值的A2A拮抗剂 • 采集函数:Expected Improvement(EI),jitter=0.01 • 优化目标:A2A拮抗剂pKi • 高斯过程引擎:botorch 该方法对4,364个分子进行排序,取前100个用于后续分析(Table S6)。4.3 跨管线比较分析与候选确定将BO排序前100个分子与标准管线产出的438个分子(同样排除三唑骨架)在 DataWarrior 中进行自动SAR分析,识别两个子集间共享的优势核心环系,最终确定13个高优先级分子进入合成评估(Figure S5)。其中,吡唑-嘧啶骨架的化合物13因带有游离氨基(理论上具备形成Asn253双齿氢键的潜力)被特别关注——值得说明的是,该化合物并未通过标准的分子建模过滤管线入选,原因是其预测对接姿势实际上完全未显示与Asn253的氢键相互作用;研究者基于结构推理(而非对接打分本身)判断其具有潜在价值,决定将其纳入合成计划,这体现出人类专家判断在AI输出后处理阶段仍不可替代的现实。4.4 化合物13–15的合成与药理学评价化合物13(5-氨基-N,N-二乙基-1-(5-甲基-4-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺)及其两个合成中间体——乙酯化合物14、羧酸化合物15——的完整药理学数据如下: 化合物 Ki hA1 AR (nM) Ki hA2A AR (nM) IC50 hA2B AR (nM) Ki hA3 AR (nM) PAMPA-BBB13 (终产物,二乙基酰胺) 1,5016,071 >30,000 3,944 CNS+14 (乙酯中间体) 1,670691 >30,000 2,901 CNS+15 (羧酸中间体) — >30,000(无活性) — — — 关键发现: 1. 化合物13确证有效(Ki = 6.07 μM),是这一替代策略唯一、也是全文唯一来自全新化学骨架的实验验证命中分子; 2. 合成中间体14的活性反而优于终产物(Ki = 691 nM,纳摩尔级),提示侧链末端的二乙基酰胺基团相对乙酯基团在该位点可能存在不利的立体或电性效应,这是一个具有SAR教学价值的"细微结构改动导致活性悬崖"的实例; 3. 羧酸中间体15完全失活,进一步印证该侧链区域对静电/氢键性质高度敏感; 4. 化合物13与14均经PAMPA-BBB实验确证可穿透血脑屏障,验证了CNS-MPO组分在评分函数与过滤体系中的预测有效性。5 第二轮生成:结构约束驱动的评分函数优化5.1 评分函数修订的理论依据基于3.5节的归因分析,研究假设"与Asn253形成双齿氢键"是A2A拮抗剂活性的必要结构特征(该假设有多篇独立文献支持)。因此第二轮的核心策略是将这一假设从"事后过滤标准"前移为"生成阶段的强化学习优化目标"。5.2 关键参数调整调整项第一轮设置第二轮设置 Asn253双齿氢键未纳入评分函数缺失则施加惩罚分对接打分S型转换区间 50–65收紧至55–65 (提高达标门槛) 结构对接组分权重 1(与其他组分等权)提升至5或10 QSAR/CNS-MPO组分权重 1 维持1 强化学习算法标准策略Augmented Hill Climb (加速MPO收敛) QSAR活性模型训练数据原始数据集纳入第一轮失活三唑数据重新训练 ,主动引导AI规避已证实无效区域研究同时讨论了一种正在兴起的替代范式——基于Pareto多目标优化的评分策略(参考文献82–84),相较于本研究采用的加权均值评分函数,Pareto方法理论上能更好地权衡多目标间的取舍。但本研究有意选择"largely as is"地使用REINVENT原生框架,目的是更纯粹地评估该工具本身在生成与后处理两个阶段的能力边界,而非引入额外的优化范式变量。5.3 生成阶段产出统计分别以权重5、权重10进行两组各1000轮独立迭代: 3D结构组分权重保留分子数(平均分>0.6) 权重 = 5 57,847 权重 = 10 59,562合计117,409 经相同的KNIME精炼流程后,保留 117,386个分子(精炼损耗极小,与第一轮365,577→365,321的比例基本一致)。5.4 第二轮过滤管线第二轮采用了更精简、聚焦的过滤策略(活性—CNS—结构三级核心标准),不再单独设置亚型选择性过滤步骤: 过滤步骤筛选标准剩余数量 1. 预测活性同一QSAR模型,pKi>7 84,049 2. CNS渗透性 CNS-MPO + BBB Score(同第一轮阈值) 387 3. 分子对接 GOLD对接于4EIY 4,530个姿势 4. 药效团P1过滤同3.3节定义 1,370 5. Asn253氢键确认至少一个氢键 562 6. 相互作用能筛选静电/范德华能为负(有利) 486 7. 双齿氢键确认与Asn253形成双齿氢键(核心硬性标准) 22 8. 药效团P2过滤新增His250疏水特征 11(5个独立分子) 9. 互变异构体/立体化学排查排除存在歧义结构4个分子(17–20) 最终4个候选分子(17–20)的对接姿势均确认能与Asn253形成双齿氢键(由游离氨基与环内氮原子协同实现,涉及氨基嘧啶、氨基吡啶、氨基噻唑等骨架),中心芳香核与Phe168形成π-π堆积,芳基取代基靠近His250——即生成阶段的结构约束已在最终候选层面得到完整体现。基于合成可行性考量,最终选择2-氨基嘧啶(17)与2-氨基吡啶(18)进行合成,并额外合成了与17结构相近、但未完全通过药效团过滤的类似物化合物16,作为构效关系(SAR)比较的参照分子。5.5 化合物16–18的合成与药理学评价化合物 Ki hA1 AR (nM) Ki hA2A AR (nM) IC50 hA2B AR (nM) Ki hA3 AR (nM) PAMPA-BBB16 (3-腈基苯基-呋喃基氨基嘧啶) 133179 >30,000 4,225 CNS+17 (2-甲氧基苯基-甲基吡啶基氨基嘧啶) 1,225525 >30,000 11,490 CNS+18 (双噻吩基氨基烟酸酯) 539521 >30,000 818 CNS+ 三个化合物全部确证有效,A2A AR亲和力落在179–525 nM区间(高纳摩尔至数百纳摩尔级),全部经PAMPA-BBB实验确证可穿透血脑屏障——实验成功率达到100%,且最佳活性(化合物16,Ki=179 nM)相较第一轮替代策略的最佳结果(6.07 μM)提升约34倍。5.6 选择性谱型与化学新颖性分析需要客观指出的局限性:三个化合物对hA1 AR与hA3 AR的选择性均不理想(尤其对hA1 AR),仅对hA2B AR表现出良好的选择性。研究坦诚说明,这一结果在预期之内,因为第二轮评分函数本身未设置亚型选择性过滤步骤——这是为聚焦验证"结构约束效果"而做出的实验设计简化,并非方法学缺陷,但也提示后续工作若以成药性为目标,仍需重新引入选择性优化组件。化学新颖性方面,2-氨基嘧啶骨架的发现具有一定的标志性意义:对起始数据集的回溯分析显示,共106个分子含有2-氨基嘧啶核心,但绝大多数为四取代而非本研究的三取代模式;仅2个分子与生成结果高度相似(文献报道为A1拮抗剂)。值得关注的是,etrumadenant——一种目前处于II期临床(用于转移性结直肠癌)的双重A2A/A2B拮抗剂,其核心骨架同样为联芳基2-氨基嘧啶——并未出现在训练数据集中,但REINVENT在几乎没有直接先例的条件下生成了结构高度相关的化合物,这是本研究中AI生成能力的一个积极信号。6 三轮实验综合数据汇总为便于横向比较,下表汇总全部实验验证化合物的关键数据: 来源化合物核心骨架类型 Ki/IC50 hA2A AR 选择性表现 BBB预测化学新颖性 Run1标准管线 4–12(9个) 1,2,4-三唑全部>30,000 nM — — — Run1替代管线(BO) 13 吡唑-嘧啶 6,071 nM 中等(vs A1/A3) CNS+全新骨架 Run1替代管线(中间体) 14 吡唑-嘧啶(乙酯) 691 nM 中等 CNS+ 全新骨架 Run2优化模型 16 氨基嘧啶 179 nM 差(vs A1/A3) CNS+ 已知骨架邻近区 Run2优化模型 17 氨基嘧啶 525 nM 差(vs A1/A3) CNS+ 已知骨架邻近区 Run2优化模型 18 氨基烟酸酯(双噻吩) 521 nM 中等(vs A3较好) CNS+ 已知骨架邻近区7 综合讨论7.1 三轮实验定量对比指标 Run1(标准评分) Run1(替代过滤) Run2(优化模型) Asn253双齿氢键约束未启用未启用强制启用合成化合物数 9(4–12) 1(13) 3(16–18) 实验确证活性化合物数 0 1 3 实验成功率 0% 100% 100% 最佳活性无活性 6.07 μM 179 nM7.2 Tanimoto相似度分析与"新颖性—命中率"权衡通过Tanimoto相似度分析(原文Table S9)发现一个具有方法学意义的趋势:第一轮生成的化合物(包括失活三唑与有效化合物13)对所有参照数据库的相似度均低于0.61,即化学空间新颖性较高;而第二轮生成的化合物相似度评分明显更高,提示引入强结构约束后,生成模型更倾向于收敛到化学已知、结构成熟的母核区域。这一发现揭示了AI从头设计中一个值得长期关注的内在张力:结构约束越精确(越接近已知有效相互作用模式),实验命中率越高,但生成结果的化学新颖性也越容易随之下降。在全部实验验证的命中化合物中,仅化合物13代表真正意义上的全新化学型(novel chemotype);第二轮的16–18虽然活性更优、实验成功率更高,但更接近已被探索过的化学motif。7.3 评分函数设计的核心作用:不止是技术细节本研究最具普适价值的方法学结论是:评分函数的参数化方式与生成后过滤管线的设计逻辑,对最终实验结果具有决定性影响,且二者的影响可以相互独立。证据链如下: • 同一批365,321个生成分子,经标准过滤管线得到全部失活的9个化合物;经替代过滤管线(贝叶斯优化排序+跨数据集结构比较)却能挖掘出有效命中化合物13。这说明生成阶段本身已经产出了部分潜在有效分子,但标准的"基于对接姿势的药效团过滤"未能识别出它们——换言之,过滤管线的设计缺陷,而非生成模型能力不足,是Run1标准策略失败的直接原因之一。 • 当把"双齿氢键"这一已知关键判据直接前移至生成阶段的强化学习目标(而非仅作为下游过滤条件)后,Run2的实验成功率从0%跃升至100%,印证了**"硬知识应尽早注入生成循环,而非留待后处理"**这一设计原则的有效性。7.4 局限性:数据丰富靶点与"孤儿靶点"的适用性差异研究明确指出,本方法体系高度依赖A2A AR本身的"数据丰厚性"——大量已知配体、丰富的共结晶结构、明确的关键残基相互作用文献支持,这些都是构建有效QSAR模型、校准对接打分、定义可靠药效团约束的前提条件。对于结构信息匮乏、配体数据稀少的"孤儿靶点",当前方法体系中的多数组件(尤其是QSAR分类模型与基于已知关键相互作用的药效团约束)将难以构建或缺乏可靠性——而这类靶点恰恰是计算驱动从头设计最需要发挥价值、也最难以落地的应用场景,构成了该方法学路径当前最主要的现实瓶颈。7.5 对方法学实践的启示综合全文,可以提炼出若干对从事AI辅助药物设计的研究者具有直接参考价值的实践建议: 1. 评分函数中各组分的权重不应默认等权处理,而应基于对靶点结构生物学认知(如已知的关键残基相互作用)进行有依据的差异化设置; 2. 结构约束(如特定残基的氢键模式)应尽可能编码为强化学习阶段的显式优化目标或惩罚项,而非仅作为生成后的过滤标准——后者只能从已生成的有限候选中"挑剩下的",无法引导生成模型主动探索符合约束的化学空间; 3. 生成结果的后处理过滤策略本身应被视为一个独立的、可系统优化的实验变量——同一份生成产出,不同的过滤逻辑可能导致截然不同的结论,因此在评估生成模型"是否失败"之前,应首先排除过滤管线设计本身的问题; 4. 机器学习排序方法(如贝叶斯优化)可作为传统基于规则/药效团过滤的有效补充,尤其适合在传统方法因结构特征定义过严而漏判潜在候选时发挥作用; 5. 应为"新颖性—命中率"权衡设定明确的项目优先级:若以快速验证可成药性为目标,适度收紧结构约束是合理选择;若以专利布局或全新化学型探索为目标,则需要在评分函数设计中保留更大的化学空间自由度,并接受相应的实验失败率。总结本研究通过两轮REINVENT生成实验与两套差异化的过滤策略,系统性地证明了AI从头药物设计中评分函数参数化与后处理过滤管线设计对最终实验结果具有决定性的、且相互独立的影响。标准等权重评分函数搭配基于药效团的过滤策略导致9个合成化合物全部失活;通过贝叶斯优化重构过滤逻辑后,从同一批生成分子中挖掘出1个微摩尔级全新骨架命中化合物(13);将失败归因(Asn253双齿氢键缺失)直接编码为第二轮评分函数的结构约束后,3个合成化合物实现100%的实验命中率,活性提升至高纳摩尔级,且均预测可穿透血脑屏障。这一系列结果共同表明,成功的生成式从头设计高度依赖于将靶点特异性的结构知识系统性地整合进强化学习的优化目标,而非仅仅依赖更大规模的生成产出或更复杂的下游过滤。同时,该方法体系对数据丰富靶点的适用性已得到较充分验证,但对结构与配体数据匮乏的靶点的可推广性,仍是该领域亟待解决的核心挑战之一。

2026-06-24

·药弈

III期接连折戟，TIGIT靶点还有多少想象空间？为什么200亿美元砸不出一个新药？（上）

一个靶点的兴衰，一部肿瘤免疫的缩影 2020年5月，罗氏公布CITYSCAPE研究数据——Tiragolumab联合阿替利珠单抗在PD-L1高表达NSCLC中，ORR达到惊人的66%，几乎是单药的3倍。整个行业为之沸腾，TIGIT被冠以"下一代PD-1"的光环。然而仅仅五年后，从罗氏到默沙东，从百济到Arcus/吉利德，全球范围内已投入超过200亿美元研发费用，6款以上TIGIT单抗在III期临床中接连失利，数十个项目黯然终止。 TIGIT到底是一个怎样的靶点？为何从万众瞩目的"希望之星"跌落神坛？抗体工程的优化能否挽救这个靶点？双抗路线又能否柳暗花明？这是一个关于靶点验证、资本狂热与科学理性的故事。一、靶点生物学：复杂的免疫调控网络1.1 TIGIT的结构与表达 TIGIT（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains）是2009年由基因泰克首次发现的共抑制受体，属于免疫球蛋白超家族。其结构包括：胞外段：一个免疫球蛋白可变（IgV）结构域，特征性的（V/I）（S/T）Q、AX₆G和T（F/Y）PX₁G亚基序，介导与配体的"锁-钥"反式相互作用。跨膜区：单次跨膜结构。胞内段：含有免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）和Ig尾酪氨酸（ITT）样基序，是传递抑制信号的关键。表达分布：TIGIT主要表达于活化的CD4⁺T细胞、CD8⁺T细胞、调节性T细胞（Treg）、自然杀伤（NK）细胞和滤泡辅助性T细胞。在肿瘤微环境中，TIGIT在耗竭性T细胞和肿瘤浸润Treg上高表达，与PD-1存在显著共表达（70%以上）。1.2 配体系统：三重结合的复杂性 TIGIT有三个已知配体，亲和力呈梯度分布：配体别名亲和力表达分布PVRCD155、Necl-5最高肿瘤细胞、树突状细胞、内皮细胞、成纤维细胞PVRL2CD112、Nectin-2中等抗原呈递细胞、单核细胞、部分肿瘤细胞PVRL3CD113、Nectin-3较低上皮细胞、部分肿瘤细胞关键机制：TIGIT与共刺激受体CD226（DNAM-1）竞争性结合相同配体（尤其是CD155），但TIGIT的亲和力显著高于CD226。这构成了一个精细的调控平衡——当TIGIT高表达时，会"抢占"配体，抑制CD226介导的激活信号。这种"竞争抑制"模式与PD-1/PD-L1的"直接抑制"模式有本质区别，也决定了TIGIT靶点的成药性逻辑与PD-1截然不同。1.3 三重免疫抑制机制 TIGIT通过三重机制发挥免疫抑制作用，比PD-1的调控网络更为复杂：第一，直接抑制T细胞活化。TIGIT结合CD155后，通过胞内ITIM和ITT样基序招募SHIP-1磷酸酶，抑制PI3K-Akt和NF-κB信号通路，下调TCR信号，减少IFN-γ、TNF-α等效应细胞因子产生。第二，间接增强Treg功能。TIGIT在Treg上高表达，与其免疫抑制功能正相关。TIGIT⁺Treg通过上调IL-10和Fgl2的分泌，增强对效应T细胞的抑制；同时TIGIT信号可稳定Foxp3表达，维持Treg的免疫抑制表型。第三，通过树突状细胞介导免疫抑制。TIGIT与DC上的CD155结合后，反向信号诱导DC产生IL-10，同时下调IL-12分泌，削弱DC的抗原呈递能力，形成"肿瘤细胞→DC→T细胞"的多级免疫抑制链条。1.4 NK细胞调控：常被忽视的维度 TIGIT也是NK细胞的重要抑制性受体。阻断TIGIT可直接增强NK细胞的细胞毒性和细胞因子分泌。在免疫源性低的"冷肿瘤"中，NK细胞的作用可能比T细胞更关键——这也是TIGIT靶点区别于PD-1的重要特征之一。然而，硬币的另一面是：TIGIT抗体的Fc功能可能导致NK细胞的"自相残杀"（fratricide）——当抗体结合NK细胞表面的TIGIT后，Fc段可能通过FcγR介导的机制引发NK细胞之间的相互杀伤。这一机制可能部分解释了部分临床研究中观察到的疗效矛盾。 TIGIT的生物学复杂性既是潜力也是陷阱。相比PD-1相对单一的T细胞抑制通路，TIGIT同时调控T细胞、NK细胞、Treg和DC四种免疫细胞。但这种多维度调控也意味着，简单的抗体阻断可能带来难以预测的净效应——激活与抑制并存，最终疗效取决于多种因素的动态平衡。二、靶点验证历程：从狂热到理性的十五年2.1 为什么TIGIT曾被称为"下一代PD-1"？ TIGIT赛道的兴起源于三个核心逻辑，每一个在当时看来都极具说服力：第一，机制互补性。PD-1主要通过抑制TCR下游信号发挥作用，而TIGIT通过CD226通路调控，两者在耗竭T细胞上共表达，双重阻断理论上可产生协同效应。临床前模型中，联合阻断TIGIT和PD-1/PD-L1确实显示出优于单药的抗肿瘤活性。第二，CITYSCAPE研究的爆炸性数据。2020年5月，罗氏公布II期CITYSCAPE研究结果：在PD-L1高表达（TPS≥50%）NSCLC亚组（约80例）中，Tiragolumab + 阿替利珠单抗对比安慰剂 + 阿替利珠单抗，ORR达到66% vs 24%，中位PFS为未达到 vs 4.1个月（HR=0.31）。这一数据远超市场预期——PD-1单药在PD-L1高表达人群的ORR通常在30-40%。2021年1月，FDA授予该方案突破性疗法认定（BTD）。但需要注意的是，这只是小样本亚组分析，统计学效力有限。第三，商业想象力。PD-1/PD-L1市场已达数百亿美元规模，如果TIGIT能在PD-1基础上再提升疗效，将成为新的"超级炸弹"。各大药企纷纷入场，巅峰时期全球有超过60个TIGIT项目在研。2.2 泡沫破裂：III期接连失利然而，CITYSCAPE的惊艳表现并没有在III期延续。从2022年开始，TIGIT领域进入了"兵败如山倒"的模式：时间公司药物研究适应症结果2022.03罗氏TiragolumabSKYSCRAPER-02ES-SCLC一线未达PFS主要终点2022.05罗氏TiragolumabSKYSCRAPER-01NSCLC（PD-L1高）一线未达PFS共同终点2023.11默沙东VibostolimabKeyVibe-003NSCLC（PD-L1≥1%）一线未达PFS2024.05GSK/iTeosBelrestotug-NSCLC终止开发2024.12默沙东Vibostolimab-黑色素瘤等终止开发2025.04百济神州OciperlimabAdvanTIG-302NSCLC（PD-L1高）一线中期分析OS无望，终止2025.12Arcus/吉利德DomvanalimabSTAR-221胃/胃食管结合部癌一线未达OS主要终点2026.04Arcus/吉利德DomvanalimabSTAR-121 / EDGE-LungNSCLC一线因疗效不足终止累计研发投入：据估计，全球药企在TIGIT靶点上已投入超过200亿美元，但至今尚无产品获批上市。这可能是肿瘤免疫领域最昂贵的一次"试错"。 TIGIT的兴衰轨迹完美诠释了创新药研发的"双相情感障碍"——从早期数据惊艳时的极度乐观，到III期失败后的极度悲观。客观来看，II期数据并非完全没有参考价值，但行业倾向于用最乐观的方式解读早期信号，并以此驱动大规模的资本投入和管线布局。当潮水退去，才发现大多数人都在裸泳。三、关键临床数据深度解析3.1 Tiragolumab（罗氏）：先驱的滑铁卢作为TIGIT领域的先驱和标杆，罗氏Tiragolumab的临床数据最具代表性，也最值得深入分析。 SKYSCRAPER-01研究（NSCLC一线，PD-L1高表达）：这是TIGIT领域最受关注的III期研究。入组534例PD-L1 TPS≥50%的IV期NSCLC患者，随机接受Tiragolumab + 阿替利珠单抗或安慰剂 + 阿替利珠单抗。主要终点为PFS和OS。结果令人失望： • 中期PFS未达到统计学显著性（HR≈0.85） • 第二次中期OS（2023年8月）：联合组22.9个月 vs 单药组16.7个月（HR=0.81，95%CI 0.63-1.03），p=0.045（未达预设边界） • 最终分析（2024年）：OS仍未达统计学意义 • ORR：联合组55.6% vs 对照组38.3%（有改善但未转化为生存获益）这里有一个值得注意的矛盾：ORR和PFS有改善趋势，但OS未达统计学意义。这提示TIGIT抗体可能带来了早期缓解但未能持久——免疫细胞被短暂激活后迅速进入更深的耗竭状态，或者被抗体的Fc功能反向清除。 SKYSCRAPER-02研究（ES-SCLC一线）： 490例未经治疗的广泛期小细胞肺癌患者，方案为Tiragolumab + 阿替利珠单抗 + 化疗对比安慰剂 + 阿替利珠单抗 + 化疗。结果几乎是"完败"： • 中位PFS：5.4个月 vs 5.6个月（HR≈1.0，几乎无差异） • 中位OS：13.6个月 vs 13.6个月（完全相同） • 中国队列事后分析显示一定生存趋势（OS 18.7 vs 13.5个月，HR=0.89），但无统计学意义 SCLC的全面失败进一步打击了市场信心——连PD-1已经证明有效的适应症，加上TIGIT都没有增益，这个靶点的价值到底在哪里？3.2 Vibostolimab（默沙东）：IgG1的另一种尝试默沙东的Vibostolimab是一款全人源IgG1κ型抗TIGIT抗体，结合表位为TIGIT的CC'C''FG环区域，具有完整Fc功能，可介导ADCC/ADCP。 KeyVibe-003研究（NSCLC一线，PD-L1≥1%）：对比Vibostolimab + 帕博利珠单抗 vs 帕博利珠单抗单药，2023年11月公布未达到PFS主要终点。2024年底默沙东全面终止Vibostolimab的临床开发。值得注意的是，Tiragolumab和Vibostolimab虽然都是IgG1型、都有完整Fc功能、结合表位也相似，但最终结局高度一致——均未能在III期证明生存获益。这说明失败不是某个药物的问题，而是靶点本身或开发策略的共性问题。3.3 Domvanalimab（Arcus/吉利德）：Fc沉默路线的尝试与失败 Domvanalimab是Arcus Biosciences开发的Fc沉默型TIGIT抗体，通过Fc区域突变（L234A/L235A/P329G）实现Fc沉默，理论上避免FcγR介导的免疫细胞耗竭和潜在毒性。这款药物曾被视为TIGIT领域的"黑马"，因为它解决了业界对Fc功能的一大担忧——即Fc介导的效应T细胞和NK细胞清除。 ARC-7研究（NSCLC一线，PD-L1高表达）： • II期随机研究，入组150例PD-L1 TPS≥50%的NSCLC • 三组设计：zimberelimab（PD-1）单药、domvanalimab + zimberelimab、三药联合（+ etrumadenant） • 结果（2022年公布）：ORR联合组41% vs 单药组27%；中位PFS联合组12.0个月 vs 单药组5.4个月（HR=0.55） • 安全性亮眼：≥3级TRAEs 47% vs 58%（联合组反而更低） ARC-10研究（NSCLC一线，PD-L1高表达）： • II期随机，95例PD-L1 TPS≥50%患者 • 结果（2025年公布）：中位PFS联合组11.5个月 vs 单药组6.2个月（HR=0.69）；中位OS联合组未达到 vs 单药组24.4个月（HR=0.64） EDGE-Gastric研究（胃癌/胃食管结合部癌一线）： • II期多臂研究，domvanalimab + zimberelimab + FOLFOX化疗 • 结果（2025年10月更新）：确认ORR 54%（ITT人群），中位PFS约12个月，中位OS 26.7个月 • PD-L1高表达亚组ORR达67%，6个月PFS率93% 这些II期数据不可谓不亮眼——PFS HR 0.55、OS HR 0.64，放在任何靶点上都是值得推进的信号。于是Arcus/吉利德快速推进了多项III期研究。然而，STAR-221研究（胃癌/胃食管结合部癌一线）在2025年12月公布的中期分析中，未达到OS主要终点。紧接着在2026年4月，Arcus宣布终止NSCLC领域的STAR-121和EDGE-Lung研究。 Domvanalimab的失败最令人唏嘘——它一度被认为是"最有可能成功的TIGIT单抗"，它的II期数据质量甚至优于当年罗氏的CITYSCAPE，但最终仍未能逃脱III期魔咒。即使是Fc沉默设计，即使在II期看到了令人鼓舞的PFS和OS趋势（HR 0.64），在以PD-1+化疗为标准对照的III期试验中仍然失败。这提示TIGIT靶点的问题可能不只是Fc设计，而是更深层的机制问题——或者说，II期数据的可靠性本身就值得审视。3.4 国内产品：百济折戟， others跟进欧司珀利单抗（百济神州）：作为国内TIGIT管线的"标杆"，欧司珀利单抗曾被寄予厚望。诺华曾以3亿美元首付款引进其海外权益。它采用了相对少见的IgG4型设计。 AdvanTIG-302研究（III期，NSCLC一线，PD-L1高表达）是其关键试验——直接头对头对比帕博利珠单抗。这个设计本身就非常激进，反映了行业对TIGIT的过高预期。 2025年4月，百济宣布该研究中期分析显示OS无望，终止试验。详细数据显示： • 中位OS：联合组约26个月 vs 帕博利珠单抗组约24个月（数值略有延长但无统计学意义） • ≥3级不良反应：联合组显著高于对照组也就是说，疗效提升有限，但毒性显著增加——这是最差的一种结果。其他国内项目大多处于早期临床阶段：信达生物IBI939（IgG4型）、康方生物AK127（单抗）及AK130（TIGIT/TGF-β双抗）、君实生物JS009、恒瑞医药SHR-1706等。随着全球TIGIT热度退潮，这些项目的推进速度预计将放缓。四、技术路线差异：抗体设计的成败关联4.1 Fc功能之争：不是答案的核心矛盾 Fc功能是TIGIT领域争论最激烈的技术话题，也是各公司差异化布局的核心方向：Fc设计代表药物理论逻辑临床结局IgG1（完整Fc）Tiragolumab、VibostolimabADCC清除TIGIT⁺Treg，增强免疫III期失败IgG4Ociperlimab低ADCC，安全性优先III期失败Fc沉默突变Domvanalimab完全避免Fc介导的免疫细胞耗竭III期失败一个值得注意的事实是：无论何种Fc设计，TIGIT单抗均未能在III期证明OS获益。这提示Fc功能可能不是TIGIT靶点的核心矛盾——更深层的机制问题（如生物标志物缺失、通路冗余）尚未解决。不同Fc设计可能在特定亚组中存在差异，但在未经选择的人群中影响有限。4.2 双特异性抗体：最后的希望？在单抗全线受挫的背景下，PD-1/TIGIT双抗成为TIGIT领域仅存的亮点。阿斯利康的Rilvegostomig（AZD2936）是其中进展最快的产品。 ARTEMIDE-01研究（I/II期）显示，在PD-L1 TPS≥50%的NSCLC一线治疗中，ORR达61.8%，中位PFS达12.3个月，化疗初治亚组PFS更是达到21.2个月。这组数据让人依稀看到了当年CITYSCAPE的影子。目前阿斯利康正在推进多项III期研究，结果预计2026-2027年陆续读出。双抗究竟是机制上的真正突破，还是又一次"II期惊艳、III期翻车"的轮回，尚需时间检验。· · · （上篇完，下篇继续解读：适应症布局分析、竞争格局复盘、失败深层原因拆解、未来终局判断与行业启示）主要参考来源罗氏、默沙东、Arcus/吉利德、百济神州、阿斯利康等公司官方公告与临床数据公布；ASCO、ESMO、AACR、WCLC等国际学术会议公布数据 ⚠️ 本账号所刊载内容仅供医学专业人士学术交流使用，不构成任何诊疗建议。医学问题请咨询专业医疗机构。药弈聚焦领域前沿，追踪新药管线，解读临床进展，拆解方案设计与审批逻辑

细胞疗法临床3期免疫疗法临床结果

100 项与 Etrumadenant 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
晚期胰腺导管腺癌	临床2期	美国	Arcus Biosciences, Inc.	2024-05-10
去势敏感前列腺癌	临床2期	美国	Arcus Biosciences, Inc.	2023-07-01
寡转移性前列腺癌	临床2期	美国	Arcus Biosciences, Inc.	2023-07-01
晚期非小细胞肺癌	临床2期	美国	Gilead Sciences, Inc.	2023-03-16
晚期非小细胞肺癌	临床2期	巴西	Gilead Sciences, Inc.	2023-03-16
晚期非小细胞肺癌	临床2期	中国香港	Gilead Sciences, Inc.	2023-03-16
晚期非小细胞肺癌	临床2期	以色列	Gilead Sciences, Inc.	2023-03-16
晚期非小细胞肺癌	临床2期	韩国	Gilead Sciences, Inc.	2023-03-16
晚期非小细胞肺癌	临床2期	中国台湾	Gilead Sciences, Inc.	2023-03-16
晚期非小细胞肺癌	临床2期	土耳其	Gilead Sciences, Inc.	2023-03-16

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04791839 (SITC2025)	临床2期	非小细胞肺癌	30	Zimberelimab 360mg IV q3 weeks, Domvanalimab 15mg/kg IV q3 weeks and Etrumadenant 150mg PO daily	壓鹽積鏇顧製夢襯醖繭(獵積憲構遞構鑰糧窪簾) = 餘鹽顧觸構壓構鑰鏇顧夢網鑰齋淵餘糧鹽遞齋 (襯憲襯壓窪簾製壓遞壓 ) 更多	不佳	2025-11-05
				Zimberelimab 360mg IV q3 weeks, Domvanalimab 15mg/kg IV q3 weeks and Etrumadenant 150mg PO daily (PD-L1 1-49%)	膚製鬱蓋餘積築願鑰遞(製鏇鏇選襯願衊糧艱遞) = 衊製願鹽範鏇願襯遞廠遞獵觸淵範夢淵簾簾壓 (觸夢範獵製襯壓鑰襯遞 ) 更多
NCT04660812 (ARC-9, SITC2024)	临床1/2期	结直肠癌三线 CD73-positive	92	Etrumadenant (etruma; AB928) + Zimberelimab (Z) + FOLFOX + Bevacizumab (bev) (EZFB regimen)	衊獵築繭鏇簾夢鹽壓繭(繭簾淵繭鹹糧窪淵積糧): HR = 0.2 更多	积极	2024-11-05
				Regorafenib (rego)
NCT04660812 (ARC-9, ASCO2024) 人工标引	临床1/2期	转移性结直肠癌	112	Etrumadenant+zimberelimab+mFOLFOX-6±bevacizumab	積艱願範膚遞齋鹽夢餘(鑰淵顧顧製壓蓋簾糧艱) = 範範蓋鹽壓鏇築夢觸遞艱鹹鬱願鑰鏇醖遞網繭 (憲醖簾顧襯願鏇鹽艱廠, 5.5 ~ 7.5) 更多	积极	2024-05-24
				regorafenib	積艱願範膚遞齋鹽夢餘(鑰淵顧顧製壓蓋簾糧艱) = 淵鏇範鹹構築鏇築遞繭艱鹹鬱願鑰鏇醖遞網繭 (憲醖簾顧襯願鏇鹽艱廠, 1.8 ~ 3.0) 更多
NCT04262856 (ARC-7, Corporate Publications) 人工标引	临床2期	非小细胞肺癌一线	150	zimberelimab	選廠觸繭獵艱網糧築繭(鹹鑰廠顧壓願鹽鏇鏇遞) = 淵蓋醖齋蓋糧醖襯鬱夢獵遞夢憲範淵廠築積糧 (襯積夢鏇膚鏇鑰糧構憲, 17.9 ~ 44.6) 更多	积极	2023-06-03
				domvanalimab + zimberelimab	選廠觸繭獵艱網糧築繭(鹹鑰廠顧壓願鹽鏇鏇遞) = 鏇蓋廠夢齋鏇獵觸餘襯獵遞夢憲範淵廠築積糧 (襯積夢鏇膚鏇鑰糧構憲, 26.4 ~ 54.8) 更多
NCT04262856 (ARC-7, ASCO2022) 人工标引	临床2期	转移性非小细胞肺癌一线 PD-L1 High Expression	149	zimberelimab	襯夢壓獵鹹鏇鹽簾積獵(醖願憲醖鏇鹽網顧選願) = 製遞膚構壓窪遞鏇糧淵築膚遞簾鬱齋選獵鹹齋 (繭觸顧鬱觸觸繭廠窪窪, 15.0 ~ 42.8) 更多	积极	2022-12-20
				domvanalimab+zimberelimab	襯夢壓獵鹹鏇鹽簾積獵(醖願憲醖鏇鹽網顧選願) = 鑰鹽製積築簾鏇淵壓蓋築膚遞簾鬱齋選獵鹹齋 (繭觸顧鬱觸觸繭廠窪窪, 26.3 ~ 56.8) 更多
NCT04381832 (ARC-6, ASCO 12021 \| ASCO 22021) 人工标引	临床1/2期	去势抵抗性前列腺癌	-	zimberelimab+docetaxel+etrumadenant	簾廠選繭鑰築遞齋願構(鹹簾壓鹽淵顧積選願艱) = 顧艱鹽顧網餘顧齋齋鏇糧獵夢鑰簾繭願蓋鹽鏇 (蓋範廠繭獵遞醖顧遞鹽 ) 更多	积极	2021-05-28
NCT03720678 (ARC-3, AACR 12021 \| AACR 22021) 人工标引	临床1期	转移性结直肠癌	44	mFOLFOX-6+AB928	夢窪餘艱蓋築範繭築積(積簾製範願鏇構醖範鹹) = 窪鑰鑰鹹鏇鏇製淵鏇網鏇鏇願網鏇繭夢廠遞獵 (鑰壓簾淵襯製襯鹽襯製 ) 更多	积极	2021-04-10
				mFOLFOX-6+AB928 (3L+ pts)	餘積壓製範窪壓築淵構(鑰鏇艱夢築築鑰範齋膚) = 範繭築繭夢積築夢繭鹽網願鑰艱衊艱選網淵積 (淵衊鏇積膚鬱襯簾窪淵 ) 更多
NCT03719326 (ARC-2, AACR2021) 人工标引	临床1期	卵巢癌 \| 转移性三阴性乳腺癌	29	AB928 150 mg + pegylated liposomal doxorubicin (Doublet)	願憲構壓獵窪衊顧艱顧(獵製觸淵遞鑰淵膚選艱) = Four pts reported 6 Gr ≥3 SAEs 襯網淵醖願築淵鑰顧膚 (憲顧獵壓積鹹衊選鑰鏇 ) 更多	积极	2021-02-15
				IPI-549 40 mg + AB928 150 mg + pegylated liposomal doxorubicin (Triplet)
NCT03846310 (ARC-4, ESMO2020) 人工标引	临床1期	转移性非小细胞肺癌	11	AB928+carboplatin+pemetrexed+zimberelimab	鹽憲衊鑰餘淵鹹糧願觸(鏇網鹹鏇遞窪遞淵網壓) = Two pts experienced SAEs (Gr4 thrombocytopenia [n=1], pyrexia, vomiting, rash [n=1]) that were related to AB928. 鏇鏇願壓憲選構製鑰鹹 (遞選鹽範製鑰製範遞鹹 ) 更多	积极	2020-09-17
NCT03720678 (ARC-3, AACR2020)	临床1期	转移性结直肠癌	40	AB928 150 mg + mFOLFOX-6	膚憲夢廠選醖餘願網獵(醖齋構遞遞構願製窪繭) = AB928-related Grade 3 AEs reported by 3 pts were diarrhea, AST increase, and neutropenia; there were no Grade 4-5 AB928-related AEs 範簾積鬱衊鏇壓鏇選選 (積鑰鹽衊衊醖襯觸繭繭 ) 更多	-	2020-08-15