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更新于：2026-07-31
Exenatide
艾塞那肽
更新于：2026-07-31
概要
基本信息
最高研发阶段批准上市 |
首次获批日期 美国 (2005-04-28), |
最高研发阶段(中国)批准上市 |
特殊审评孤儿药 (欧盟) |
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结构/序列
Sequence Code 751
来源: *****
关联
363
项与 艾塞那肽 相关的临床试验CTIS2025-522796-28-00
A Multicenter, Prospective, Randomized, Open-label Phase 2b Study, with Blinded Evaluation, Comparing the Combination of Amodiaquine and Potassium Canrenoate with Either Exenatide or Glibenclamide Versus Best Medical Therapy, in Patients with Acute Ischemic Stroke
开始日期2025-12-01 |
申办/合作机构- |
ChiCTR2600116060
A Single-Center, Open-Label, Single Ascending Dose Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Exenatide Circular RNA-Lipid Nanoparticle Injection (CR059) in Chinese Subjects with Type 2 Diabetes Mellitus
开始日期2025-12-01 |
申办/合作机构- |
CTIS2024-519014-31-00
Measuring the macro- and microvascular responses to LPS and exenatide
开始日期2025-02-26 |
100 项与 艾塞那肽 相关的临床结果
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100 项与 艾塞那肽 相关的转化医学
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100 项与 艾塞那肽 相关的专利（医药）
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3,937
项与 艾塞那肽 相关的文献（医药）2026-09-01·NEUROPHARMACOLOGY
Broad glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor distribution enhances glutamatergic transmission throughout the mouse cerebellar cortex
Article
作者: Rossi, David J ; Ritchey, Caitlin R ; Peters, James H ; Peterson, BreeAnne
The gut hormone glucagon-like peptide 1 (GLP-1) is a key contributor to the controls of food intake and reward processing. GLP-1 receptors (GLP-1R) are widely expressed throughout the central nervous system where their signaling alters neuronal excitability, resulting in suppressed food intake and reward. Recent studies have shown GLP-1R expression in Purkinje cells (PCs) within the cerebellum, a region gathering increasing appreciation for its role in sensory processing and appetitive behaviors. Importantly, the cerebellum responds to feeding signals and directly projects to key mesolimbic nuclei that initiate appetitive behaviors, including food intake. What remains unknown is if GLP-1Rs are expressed in other cell types of the cerebellum and the extent to which their activation produces neurophysiological changes. Here we combined RT-qPCR, RNAscope and immunohistochemistry with functional electrophysiology to map GLP-1R expression and signaling across the lobes and cell types of the cerebellar cortex of male/female C57BL/6N mice. We found that GLP-1Rs were nearly evenly expressed across all cerebellar lobes at the level of the vermis, as well as densely expressed in the deep cerebellar nuclei. At the cellular level, we found significant GLP-1R expression in granule cells (GCs) and GC-innervating mossy fibers, in addition to the previously reported expression in the PCs. Functionally, application of the GLP-1R agonist exendin-4 increased the frequency of spontaneous glutamate release on to the majority of recorded GCs and enhanced action potential firing in PCs. Together these results demonstrate broad expression of functional GLP-1R across cerebellar lobes which enhance synaptic transmission through the cerebellar cortex.
2026-09-01·AMERICAN HEART JOURNAL
Serial assessment of NT-proBNP and high-sensitivity cardiac troponin with glucagon-like peptide-1 receptor agonist therapy in type 2 diabetes: Insights from EXSCEL
Article
作者: Kittipibul, Veraprapas ; Sourij, Harald ; Welsh, Paul ; Buse, John B ; Hernandez, Adrian F ; Mentz, Robert J ; Nguyen, Maggie ; Shah, Svati H ; Holman, Rury R
BACKGROUND:
In the EXSCEL trial, exenatide did not reduce major adverse cardiovascular events (MACE), but heterogeneity of benefit and the role of cardiac biomarkers remain uncertain. We evaluated the prognostic value of baseline and 1-year changes in N-terminal pro B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) and high-sensitivity cardiac troponin I (cTnI), and whether baseline biomarker concentrations modified exenatide effects.
METHODS:
EXSCEL randomized 14,752 adults with type 2 diabetes to exenatide 2 mg weekly (EQW) or placebo. In a biomarker cohort, 4,292 participants had serial NT-proBNP or cTnI at baseline and 1 year. Biomarkers were log transformed and Cox models related baseline concentrations and 1-year change to MACE, all-cause mortality (ACM), cardiovascular (CV) death, hospitalization for heart failure (hHF), adjusting for clinical covariates and the alternate biomarker. Treatment interaction was tested with biomarker by treatment terms.
RESULTS:
Over median 1,480 days follow-up, 529 MACE, 310 all cause deaths, 193 CV deaths, and 157 hHF events occurred. Baseline NT-proBNP was strongly prognostic (adjusted HR per 1 integer unit 1.63 for MACE, 1.85 for ACM, 2.17 for CV death, and 2.17 for hHF; all P < .001). Baseline cTnI was also prognostic with a nonlinear pattern, with risk rising mainly above the median. Per SD rise in NT-proBNP over 1 year predicted later MACE (HR 1.85) and CV death (HR 2.81; both P < .001). Baseline NT-proBNP didn't modify treatment effects. Baseline cTnI didn't modify EQW treatment effect on MACE but lower rates of CV deaths and hHF with EQW were observed at higher cTnI concentrations.
CONCLUSIONS:
NT-proBNP and cTnI were strong prognostic markers of adverse outcomes in patients with type 2 diabetes and their 1-year increases signaled higher subsequent risk. Baseline cTnI may mark heterogeneity of EQW response, but mortality interactions are hypothesis generating and require confirmation.
2026-08-01·AMERICAN JOURNAL OF OPHTHALMOLOGY
Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists and Risk of Systemic and Ocular Vascular Complications in Patients With Type 2 Diabetes and Diabetic Retinopathy
Article
作者: Dani, Sourbha S ; Verma, Anushka ; Ganatra, Sarju ; Patel, Tirth ; Panchal, Krisha ; Ramsey, Kathryn Moynihan ; Patel, Vahin ; Upadhyay, Jagriti ; Shah, Jui ; Makwana, Bhargav ; Ramsey, David J ; Kong, Yixin ; Khadke, Sumanth ; Vivekanandan, Suja
PURPOSE:
To evaluate the association of glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1 RAs) use on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes (T2D) and diabetic retinopathy (DR)-a high-risk group often excluded from clinical trials.
DESIGN:
Retrospective, population-based cohort study.
PARTICIPANTS:
Adults aged ≥18 years with T2D (with hemoglobin A1c of ≥6.5%) and a pre-existing diagnosis of DR from the TriNetX research network database between January 1, 2015, and December 31, 2022.
METHODS:
The study included 173,216 adults with T2D, all of whom had DR, adjusted for baseline characteristics through propensity score matching (PSM) based on whether the individuals received at least 2 prescriptions of a GLP-1 RA (semaglutide, dulaglutide, liraglutide, exenatide, tirzepatide, or lixisenatide) at least 6 months apart.
MAIN OUTCOME MEASURES:
Cox proportional hazard regression models were used to evaluate the association between GLP-1 RAs and the risk of incident macrovascular and microvascular complications over a 2-year follow-up period.
RESULTS:
After PSM, 30,613 individuals (mean [SD] age, 61.6 [11.4] years; 53.2% were females) were prescribed GLP-1 RAs. Patients on GLP-1 RAs had a decreased risk of myocardial infarctions (MIs; hazard ratio [HR], 0.65; 95% CI, 0.61-0.69), coronary artery revascularization procedures (HR, 0.75; 95% CI, 0.67-0.84), heart failure exacerbations (HR, 0.78; 95% CI, 0.76-0.81), ischemic strokes (HR, 0.78; 95% CI, 0.74-0.83), lower extremity amputations (HR, 0.78; 95% CI, 0.69-0.88), acute kidney injuries (AKI; HR, 0.68; 95% CI, 0.66-0.71), or the need for renal replacement therapy (RRT; HR, 0.40; 95% CI, 0.36-0.43). Fewer individuals also progressed to proliferative diabetic retinopathy (HR, 0.78; 95% CI, 0.71-0.86), experienced retinal vein occlusions (RVOs; HR, 0.70; 95% CI, 0.61-0.80), or developed neovascular glaucoma (HR, 0.65; 95% CI, 0.47-0.89); no association was observed for retinal artery occlusions (RAOs; HR, 0.85; 95% CI, 0.57-1.26) or cases of non-arteritic ischemic optic neuropathy (NAION; HR, 0.88; 95% CI, 0.54-1.44).
CONCLUSIONS:
In patients with T2D and pre-existing DR, the use of GLP-1 RAs was associated with a reduced risk of major macrovascular and microvascular complications, including those directly affecting the retina. Future studies are needed to assess the extent to which GLP-1 RAs benefit long-term outcomes.
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项与 艾塞那肽 相关的新闻（医药）2026-07-31
·药学进展
“
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蛋白及多肽类药物口服递送策略的研究现状及思考 PPS
贾蓓 1，2#，高铎 1#，吴佳淇 1，袁瑞 1，郭仕艳 1，甘勇 1，2*
（1. 中国科学院上海药物研究所，上海 201210；2. 沈阳药科大学药学院，辽宁 沈阳 110016）
甘勇
中国科学院上海药物研究所课题组长、研究员、博士生导师，国家自然科学基金青年科学基金项目 （A类） 获得者。兼任国家药典委员会委员、国家药品审评中心评审专家、中国药学会工业药剂专业委员会及药用辅料专业委员会委员，同时担任 Acta Pharm Sin B、Asian J Pharm Sci、Chin ChemLett、Chin Med等期刊编委。作为项目负责人，主持国家重点研发计划项目、国家自然科学基金重点项目等多项国家级课题。
主要科研方向为新型药物载体制剂理性设计及克服复杂生理屏障机制研究。在 Sci Transl Med、Nat Nanotechnol和PNAS等国内外期刊上发表研究论文100余篇。带领团队积极开展创新制剂转化研究，累计获授权发明专利45项、新药临床试验批件18项，研发上市创新制剂8项。先后获评科技部中青年创新领军人才、中国药学会-以岭生物医药青年奖、上海市科技系统工匠等荣誉。
[摘要]蛋白及多肽类药物具有较高的靶点选择性和生物活性，已广泛应用于糖尿病、肿瘤等重大疾病的临床治疗；但该类药物口服生物利用度普遍低于 1%，临床给药方式仍以注射途径为主。近年来，口服递送技术为蛋白及多肽类药物实现非侵入给药提供了可行路径；然而，不同蛋白及多肽类药物口服给药的主要限制因素存在差异，常随药物的分子特征及吸收、分布和清除等体内处置过程发生改变。仅针对单一吸收屏障进行工艺优化，难以稳定提升且精准调控口服生物利用度。综述从吸收、分布和清除 3 个环节解析口服蛋白及多肽类药物的体内行为，总结归纳其口服吸收效率受限的内在机制，明确不同递送策略的适用范围与作用条件，以期为蛋白及多肽类药物口服制剂的理性设计及临床转化研究提供理论参考。
自 1921 年胰岛素首次应用于临床以来，蛋白及多肽类药物因具有靶点选择性强、生物活性高等特性，已在糖尿病、恶性肿瘤及自身免疫病等疾病领域得到成功治疗应用，目前全球获批上市的该类药物已接近 100 种[1-2]。但该类药物口服生物利用度普遍低于 1%，临床给药途径仍以注射给药为主。尽管现有研究已开发结构修饰、渗透增强及载体设计等多种口服递送手段并已在体外实验及动物模型中取得重要进展，但整体临床转化速度仍显缓慢。对目前已公开的口服蛋白及多肽类药物临床试验数据进行系统梳理可知，截至 2026 年，相关临床研究累计超 170 项，但仅有 6 项进入Ⅲ期临床试验阶段[3]。这一转化数据表明，口服蛋白及多肽类药物递送系统研发受阻并非单一技术因素所致，更有可能与体内复杂生理屏障共同作用相关。
以往研究多根据胃肠道解剖结构，将口服递送屏障划分为腔内降解、黏液阻滞及上皮转运受阻等独立环节，并针对不同屏障分别进行优化。这种基于结构层级的分析模式能够很好阐释单一屏障对递送效率的影响，但易固化“优先攻克某一关键屏障即可突破递送局限”的研究思路。现有实验数据证实，不同蛋白及多肽类药物口服后全身暴露受限并非固定发生于单一环节，而是呈现明确的序贯性限制特征：部分药物在胃肠道腔内即快速降解；部分药物主要受肠道上皮跨膜转运效率的限制；还有部分药物即便进入体循环，也会因血浆蛋白结合、肝脏代谢或肾脏排泄等过程而无法维持有效血药浓度，难以稳定发挥药理作用[4-5]。因此，口服蛋白及多肽类药物的体内作用效果遵循药物体内过程逐级损耗的序贯性变化规律，并非仅受单一生理屏障调控。基于此，本文从药物体内处置过程出发，将蛋白及多肽类药物口服递送过程划分为吸收、分布和清除3 个连续阶段，对比不同药物在各阶段的主要制约因素，梳理代表性基础研究成果与临床转化实际成效，总结不同递送策略的适用范围和作用条件，以期为口服蛋白及多肽类药物制剂的理性设计和临床转化提供参考。
1
影响蛋白及多肽类药物口服递送中的分子属性及体内受限环节
1.1 影响蛋白及多肽类药物口服递送的关键分子属性
蛋白及多肽类药物口服后全身暴露水平主要取决于其自身分子属性与体内吸收、分布及清除序贯性生理环节的适配程度。与小分子药物不同，蛋白及多肽类药物的生物活性依赖于三维空间结构的完整性和稳定性，其在胃肠环境中的稳定性、界面行为及体内处置特征等均依赖于其自身分子属性。其中，分子量是决定该类药物突破胃肠道生理屏障能力的关键属性。随着分子量的增加，药物在肠道黏液层的扩散阻力显著增加，且其跨膜转运方式逐渐由被动扩散转变为转运效率较低的胞吞或跨细胞转运。分子量约 1 000 的去氨加压素具有较好的黏液层扩散能力，而分子量约 6 000 的胰岛素黏液层扩散效率明显下降；分子量更大的生长激素 （约 22 000）或单克隆抗体 （约 150 000） 的转运过程则明显受阻[6]。由此可见，分子量可通过调控蛋白及多肽类药物的跨黏液和跨胞转运途径，直接决定其能否到达吸收界面并发挥药理作用。
除分子量外，分子结构特征直接影响蛋白及多肽类药物在起效部位的作用效果及滞留时间。该类药物在胃酸、消化酶的作用下易发生空间结构改变，暴露自身酶切位点并与消化酶发生相互作用，进而加快药物降解速度。在 pH 低于 3 的强酸性胃肠环境中，胰岛素的 α-螺旋结构被快速破坏，30 min内药物结构完整率降低至 1% 以下[7]。结构高度受限的环肽类药物可通过空间结构屏蔽其自身酶切位点，在胃肠道内表现出更佳的结构稳定性。同时，分子电荷及亲疏水属性可调控蛋白及多肽类药物在体内不同界面中的行为变化。肠道黏液层内，部分抗菌肽等药物自身所带正电或疏水暴露区域易与黏液层中带负电的糖链发生非特异性结合，使其扩散速率下降 2 ~ 3 个数量级[2]。采用亲水化修饰策略可减少蛋白及多肽类药物在黏液层的吸附与留问题，但过度亲水化会影响其与细胞膜的相互作用，降低跨胞转运效率。此外，上述分子属性可进一步调控蛋白及多肽类药物入血后的分布与清除行为。经脂肪酸修饰的司美格鲁肽在血浆中与白蛋白发生高亲和力结合，以结合物的形式将其半衰期延长至7 d；而奥曲肽入血后约 60% 的药物以结合物的形式存在，加快肾脏对药物的清除速率[8-9]。总体来说，蛋白及多肽类药物的各类分子属性通过协同参与并调控吸收、分布及清除的序贯性生理环节，共同决定药物的体内处置命运及全身暴露水平。
1.2 不同类型蛋白及多肽类药物的体内关键受限环节
基于口服吸收过程对蛋白及多肽类药物进行分类，有助于厘清不同药物全身暴露受限的本质差异，为其选择合适递送策略提供理论依据。根据体内主要受限环节，可将蛋白及多肽类药物分为吸收受限、分布受限及清除受限 3 类（见图 1），受限机制分别对应胃肠道降解及跨膜转运不足、起效部位分布限制、体内清除效率过高。其中，吸收受限型药物最为典型。多数该类药物受胃肠道腔内环境影响较大，如胰岛素在胃肠道酸性环境及大量水解酶的共同作用下快速降解，真正到达肠道吸收界面的有效药物浓度极低[3]；同时，部分药物具有较强的水溶性，易受到界面转运效率的影响，如去氨加压素在黏液层中的迁移能力和上皮跨膜转运效率均较低，且在细胞内经内体-溶酶体途径进一步降解失活，最终口服生物利用度仅为 0.08% ~ 0.16%，全身暴露水平极低[4]。
部分药物突破胃肠道吸收屏障进入体循环后，其递送限制因素则由吸收环节转向分布与清除环节。蛋白及多肽类药物独特的三维空间结构使其易与血浆中多种蛋白发生非特异性结合，降低体内游离药物浓度，干扰药物在作用部位的分布及全身暴露水平。与此同时，酶促降解、肝脏代谢、肾脏排泄及网状内皮系统摄取等清除机制可快速降低血浆中药物 浓 度 ， 如 胰 高 血 糖 素 样 肽 -1 （glucagon-like peptide-1，GLP-1）类药物分子尺寸低于肾小球滤过阈值 （分子量 50 000~70 000），可经肾小球快速滤过清除[10]。然而，部分药物的作用靶点位于肠腔或黏膜局部，其口服递送并不以提高全身暴露水平为目标，制剂设计重点在于维持局部区域的药物浓度和滞留时间。总体来看，不同类型蛋白及多肽类药物的关键受限屏障差异较大，这也是相同递送策略对不同药物临床转化效果存在差异的主要原因，为后续阐明吸收、分布及清除序贯性生理屏障机制提供逻辑支撑。
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影响蛋白及多肽类药物体内全身暴露的生理屏障
2.1 吸收屏障
蛋白及多肽类药物口服后的吸收受限是胃肠道连续生理环境共同作用的结果，主要涵盖腔道降解、黏液阻滞与上皮细胞转运受限 3 个方面 （见图 1）。在胃肠腔道中，药物首先暴露于强酸性介质及大量蛋白酶体系中。胃内强酸可迅速破坏该类药物的空间立体结构，胰岛素在模拟胃液中孵育 30 min，结构完整率降至 1% 以下[3]。随后，胃蛋白酶优先切割药物暴露的肽键，进入小肠后，胰蛋白酶、糜蛋白酶及弹性蛋白酶持续分解药物，肠道刷状缘肽酶完成最终酶解切割，导致多数药物尚未到达吸收位点便发生降解。因此，胃肠道腔内的药物降解程度直接决定了药物全身暴露的最大理论值，采用肠溶包衣等制剂策略可有效规避吸收阶段的药物降解损耗。药物耐受胃肠道酶解环境进入肠腔后，将面临肠道黏液层屏障。该层厚度为 25 ~ 200 μm，主要由杯状细胞分泌的黏蛋白 2 构成，通过共价与非共价作用交联形成具有黏弹性的网络结构[11]。这一结构显著阻滞蛋白及多肽类药物及纳米颗粒等外源物质的被动扩散，延缓药物迁移进程。药物的自身正电荷及疏水区域易与黏液层组分发生非特异性结合，进而降低其有效转运效率[12]。同时，肠道黏液层以2~3 h 的周期持续更新，药物需在极短时间窗口期内穿透黏液层，否则将随黏液更新被清除，难以完成后续吸收过程。
此外，蛋白及多肽类药物主要通过胞吞或跨胞转运的方式穿透肠道上皮细胞，而该过程往往伴随大量药物损耗。上皮细胞内体成熟过程中，腔内 pH值逐渐下降，激活多种水解蛋白酶，导致入胞后的药物在转运至细胞基底侧前即被降解。研究表明，胰岛素入胞后仅 5% 能够以完整结构到达细胞基底侧[13]。这一现象也解释了体外渗透实验的结果与体内吸收效果存在偏差的原因，即口服吸收的关键并非药物能否进入上皮细胞，而是其能否有效规避胞内降解，并顺利转运至细胞基底侧实现高效吸收。
2.2 分布屏障
药物分布是指药物入血后向机体各组织转运并达到动态平衡的过程，直接决定药物的组织浓度、作用部位及持续作用时长。口服蛋白及多肽类药物本身全身暴露水平较低，受胃肠道降解、跨生理屏障转运困难等因素影响，分布过程对其体内有效药物浓度的制约作用进一步放大，成为限制药物全身暴露的重要屏障。蛋白及多肽类药物及其递送载体进入血液循环后，在较短时间内与血浆白蛋白、脂蛋白及免疫球蛋白等组分结合，形成动态蛋白冠（见图 1），改变药物的体内存在形式。常规分布评价多检测血浆总药物含量，而真实的体内暴露与药效评估则需以发挥药理作用的游离药物浓度及有效到达作用部位的药物占比为依据[14]。相关研究表明，奥曲肽入血后约 60% 与血浆蛋白结合，以结合态存在的药物无法有效结合生长抑素受体，药理作用受到明显抑制[15]。线性阳离子抗菌肽 LL-37 在血浆中超过 90% 以非特异性蛋白结合的形式存在，造成感染部位有效药物供给不足、起效延迟[16]。蛋白冠的组成并非固定不变，其随药物表面性质及其所处血液环境动态变化发生改变。未经结构修饰的蛋白及多肽类药物更易暴露其表面的电荷及疏水残基，从而被补体蛋白或免疫球蛋白识别，进而触发单核吞噬系统的摄取与清除，表现为该类药物的循环半衰期明显缩短。对蛋白及多肽类药物进行聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG） 化或脂肪酸化等修饰，可有效调控该类药物的蛋白冠组成，通过增加空间位阻、促进白蛋白等蛋白的特异性吸附，降低机体对药物的非特异性识别与清除效率[17]。因此，评价蛋白及多肽类药物的口服分布过程不应仅关注其是否入血，更应关注其入血后能否维持足够的游离药物浓度并有效富集于作用部位。
2.3 清除屏障
蛋白及多肽类药物经胃肠道吸收进入体循环后，其全身暴露会持续受到多重有序清除机制的调控，主要包括酶促降解、肝脏代谢、肾脏排泄及网状内皮系统摄取等（见图 1）。口服给药本身形成的药物全身暴露水平较低，上述清除效应会被进一步放大[18]。肝脏是药物进入体循环后发生代谢和摄取清除最活跃且重要的器官之一，药物进入肝窦后，可同时被库普弗细胞和肝实质细胞摄取、降解及代谢。库普弗细胞占肝脏非实质细胞总量的 20% ~ 25%，可通过清道夫受体等途径高效识别并摄取外源性药物及其递送载体，最终在溶酶体中予以降解。肝实质细胞可通过受体介导摄取、胞内蛋白水解或代谢酶催化等不同方式破坏药物的结构完整性，从而降低其受体结合能力。因此，肝脏不仅参与药物入血初期的清除过程，而且在后续的循环中持续介导其代谢与降解，是影响药物全身暴露的重要清除器官[19]。
肾脏排泄是调控蛋白及多肽类药物体内暴露的另一重要且可量化的途径，其清除效率与药物分子量、空间构象、血浆蛋白结合率及降解片段尺寸直接相关。一般而言，分子量低于肾小球滤过阈值的药物及其降解片段，更易经肾小球滤过途径清除；分子量较大或与血浆蛋白结合率较高的药物，肾清除速率相对缓慢[20]。例如 GLP‑1 类药物分子量仅3 000 ~ 4 000，明显低于肾小球滤过阈值，故其极易经肾小球滤过并被快速清除。除肝肾清除途径外，网状内皮系统也参与了药物及其递送载体的清除过程。巨噬细胞表面的清道夫受体、Fc 受体或补体相关受体均可识别外源性蛋白及多肽类药物或其表面形成蛋白冠的递送颗粒，进而介导药物的胞内摄取与降解清除。此外，部分环肽、脂肪酸化修饰多肽或胆汁酸类递送体系还可通过肝胆途径排泄，进一步增加了药物体内清除路径的复杂性。总体而言，蛋白及多肽类药物的体内清除并非单一器官或单一途径独立作用的结果，而是肝脏摄取代谢、肾脏排泄以及网状内皮系统清除等多途径协同作用所致。在口服给药低水平全身暴露的背景下，多重清除过程会进一步加剧有效药物浓度的下降，导致进入体循环的药物难以维持稳定的体内暴露水平。
2.4 常用体内外口服评价模型
目前用于蛋白及多肽类药物口服递送效果的评价模型主要分为体外、离体和体内 3 类。以往常采用单一模型或 2 种模型联用开展药效及递送效果评价，但往往难以完整模拟体内从吸收、分布到清除的序贯性屏障过程。体外模型主要包括胃肠液模拟系统、黏液穿透装置、Caco-2 细胞单层模型等，适用于药物口服递送系统的快速筛选，但该类模型无法还原胃肠排空、黏液更新及体内系统清除等动态生理过程，测得的药物吸收参数常被高估。外翻肠囊、尤斯灌流等离体模型可在一定程度上保留肠道组织结构与生理功能，但普遍存在组织存活时间短、实验重复性差等局限[21]。蛋白及多肽类药物血浆蛋白结合率的常规检测下限为微摩尔级，但药物口服给药入血后的有效浓度仅为纳摩尔级，结合位点未达到饱和状态，导致检测结果与实际体内结合水平存在明显偏差[22]。动物体内模型可实现药物吸收、分布和清除的序贯性屏障过程，但评价结果易受种属差异干扰。其中，啮齿类动物胃肠排空速率、肠道酶谱等与人体差异较大，动物模型测得的实验结果往往比人体实际值偏高 30% ~ 40%，相关实验数据需结合大动物或人体药代动力学数据进行谨慎外推计算[23]。
目前，许多研究仅单独验证药物腔道稳定性、黏液穿透能力和跨膜转运效率等单一环节，但药物的口服递送本质上是序贯性生理屏障共同作用的动态过程，对单一环节的优化无法等同于药物整体全身暴露水平的提升。单独评估局部递送过程难以直观反映药物完整的体内处置行为，这也是当前体外实验结果与体内药代动力学数据相关性较差的主要原因。因此，更科学的评价体系应采用序贯性验证思路，依次考察药物胃肠稳定性、黏液穿透性能、上皮转运效率、血浆蛋白结合特性、体内药代动力学/药效动力学（pharmacokinetics / pharmacodynamics ，PK/PD） 特征及生物安全性等，并在此基础上综合考量不同动物模型与人体在胃肠生理环境、酶系表达和转运蛋白功能等方面的种属差异，以此提升体内外评价结果的准确性，精准预判蛋白及多肽类药物口服递送的体内表现及临床应用前景。
3
针对关键受限环节的递送策略与设计原则
蛋白及多肽类药物口服后的全身暴露水平由吸收、分布和清除 3 个连续的体内处置过程共同调控。早期研究大多聚焦于吸收阶段，重点在于提升药物分子胃肠道稳定性、增强跨屏障转运能力，以提高进入体循环的药物占比。随着载体递送技术发展，研究范围逐渐延伸至药物入血后的处置过程，将分布和清除环节纳入制剂设计的考量范畴。从现有研究思路分析，口服递送策略可大致分为 2 类：一类延续传统研究思路，专注改善吸收以提升入血药量；另一类借助载体的理性设计，同步调控吸收、分布、清除全过程，实现对药物全身暴露的整体性干预（见图 2）。
3.1 针对吸收受限环节的递送策略
蛋白及多肽类药物口服吸收效率低，主要受 2类生理因素制约。其一，胃肠道酸性环境和多种蛋白水解酶可持续降解药物，大幅减少到达吸收界面的完整药物分子数量；其二，未被降解的完整药物分子抵达肠道上皮后，黏液层和上皮屏障会进一步限制药物的扩散和跨膜转运。围绕上述 2 类限制性因素，目前的应对思路有 3 种，包括在分子层面进行结构修饰、在制剂层面引入功能性辅料、优化给药递送方式，分别作用于药物本身、胃肠道局部微环境及药物进入体循环的途径。
3.1.1 优化结构提升蛋白及多肽类药物口服吸收 分子结构修饰通过改造药物自身理化性质，提高蛋白及多肽类药物对胃肠道环境的耐受性和跨膜转运能力，增加抵达吸收界面的完整药物分子数量。常见改造方式包括氨基酸位点替换、外源功能基团修饰和多肽骨架环化，可根据药物在口服递送过程中的主要限制机制选择合适的改造方式。对于酶切位点或降解敏感位点明确的药物，替换关键氨基酸残基是最直接的优化方式。采用非天然氨基酸替换天然氨基酸残基可有效降低药物在体内的酶解损耗，将GLP-1 第 8 位丙氨酸替换为 α-氨基异丁酸后，药物体外半衰期可由 0.3 h 延长至 5 h[24]。若药物的酶切位点尚不明确，则可从分子整体表面特性入手优化。PEG 化、脂肪酸化等外源基团修饰能够在药物分子表面形成空间位阻或水化保护层，减少蛋白酶与药物底物的接触概率，抑制药物降解。例如，生长抑素类似物经 PEG 修饰后，体内半衰期由 15 min 延长至 240 min 以上[14]。多肽环化修饰更适用于线性结构或构象柔性较强的蛋白及多肽类药物，通过分子头尾或侧链连接限制构象自由度、减少游离末端暴露，并重构分子表面疏水区域。环化后的药物既能抵御外肽酶水解，还能增强与细胞膜的相互作用，提升跨膜转运能力。经硫醚环化修饰的抗血栓环肽在大鼠模型中的经口生物利用度可达约 18%[25]；经骨架优化的 Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物靶向环肽，受体亲和力提升约 10 倍，跨上皮渗透能力达到有效给药阈值[26]。总体而言，结构修饰并非对药物分子进行普遍性改造，而是针对药物主要受限因素进行定向优化，更适用于功能位点明确、构效关系清晰且骨架结构具备改造空间的蛋白及多肽类药物。需注意的是，结构修饰在提高药物稳定性的同时，也可能影响受体结合区域或关键构象，进而降低生物活性，影响整体给药效果。
3.1.2 应用辅料改善胃肠道局部吸收环境 引入功能性辅料可改善蛋白及多肽类药物在胃肠道中的结构稳定性和跨屏障转运条件，按作用机制可分为局部环境调节型、屏障可逆调节型及复合功能型 3类。常见的缓冲体系和酶抑制剂属于局部环境调节型辅料，通过调控胃肠道 pH 或抑制蛋白酶活性，减少药物在到达吸收界面前的降解消耗。例如，鲑降钙素制剂中加入柠檬酸盐后可有效抑制胃蛋白酶活性，犬模型中药物全身暴露量提高 2 ~ 4 倍[27]；胰岛素与大豆胰蛋白酶抑制剂联用后，大鼠小肠中的药物降解率降低约 60%[28]。屏障可逆调节型辅料通过改变细胞膜流动性或可逆打开肠道紧密连接提高药物的跨上皮转运效率。该类辅料种类很多，作用强度与安全性差异较为明显。其中，脱氧胆酸钠和十二烷基硫酸钠等离子型表面活性剂对细胞膜结构扰动作用较强，促渗效率高但安全剂量窗口较窄；月桂基聚乙二醇甘油酯、泊洛沙姆等非离子型辅料作用则相对温和，主要通过改善药物分散状态、调控膜脂微环境促进药物转运[29]。因此，制剂处方设计需兼顾促渗效率和黏膜安全性。复合功能型辅料兼具环境调节和屏障调控双重作用，其应用效果取决于药物、辅料与给药部位微环境的适配性。以N‑[8‑（2‑羟基苯甲酰）氨基]辛酸钠[sodium N‑[8‑(2‑hydroxybenzoyl) amino] caprylate， SNAC] 为 例 ，该辅料可调节胃内局部 pH 并改善细胞膜流动性，可将司美格鲁肽口服生物利用度由几乎不可检测提升至 0.8% ~ 1.2%[30]；与癸酸钠联用后还能使 GLP-1类似物及前蛋白转化酶枯草溶菌素 9 （proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9） 抑制剂在细胞水平的促渗效率提升 10 ~ 40 倍[31]。离子液体体系也属于复合功能型促渗辅料，如胆碱-水杨酸盐能将胰岛素在犬模型中的经口生物利用度提升至6.5%[32]；癸酸胆碱离子凝胶可使大鼠体内胰岛素血药浓度较传统离子液体提高约 7 倍[33]。需注意的是，功能性辅料的促渗效果存在分子尺寸依赖性，中小型短肽和小分子蛋白通常能获得较为明显的改善，抗体类大分子则较难突破上皮屏障实现高效跨膜转运。
3.1.3 改变递送方式克服吸收屏障 对于分子量较大、跨上皮转运能力较弱，或难以依靠常规促渗辅料获得稳定吸收的蛋白及多肽类药物，可考虑通过改变递送方式缩短药物体内转运途径，促进药物直接入血。机械递送装置是近年研究较多的新型递送手段，通过微针穿刺、射流穿透或黏膜黏附固定等物理方式，将药物直接递送至黏膜下层或靶组织内部。基于仿刺鲀结构设计的水凝胶膨胀微针机器人，可显著提高胰岛素在猪体内的经口吸收效率，使其相对生物利用度达到 23.6%[34]；基于仿乌贼喷射机制构建的 MiDe 系统，可通过外部触发形成高速微射流实现黏膜快速穿透，在降低组织损伤的同时，使胰岛素及 GLP-1 类似物在猪和犬模型中的降糖效果接近皮下注射给药水平[35]；DOAMS 体系通过肠壁穿刺与结构形变实现肠道机械互锁，延长药物局部滞留时间，可使司美格鲁肽在猪体内的最大血药浓度 （Cmax） 达到普通片剂的约 6 倍[36]。口腔递送则利用颊黏膜或舌下黏膜血供丰富、屏障较薄的特点，有效规避胃肠降解损耗，为蛋白及多肽类药物提供高效的非胃肠吸收入血途径。仿章鱼吸盘结构的颊部贴片可通过稳定黏膜黏附和局部机械拉伸增强黏膜通透性，使去氨加压素在犬模型中的生物利用度达到 16.4%[37]；颊部微针阵列可快速穿透黏膜并释放药物，将胰岛素在猪模型中的生物利用度提高到10%[38]；基于穿膜肽构建的舌下递送体系则可将单抗药物在小鼠体内的生物利用度提升至 50% 以上[39]。
上述递送策略可在一定程度上突破分子尺寸和上皮通透性对药物吸收的限制，但其临床转化仍受装置可控性、组织损伤风险、患者依从性及长期重复给药安全性等因素制约。
3.2 针对吸收后受限环节的递送策略
上述策略主要作用于胃肠道吸收受限环节，让更多药物进入体循环；但进入体循环后的药物还会受到组织分布、血浆蛋白结合、网状内皮系统摄取及肝肾清除等过程影响，导致有效暴露不足。因此，口服蛋白及多肽类药物递送策略不能只关注是否能吸收，还需综合考虑吸收后的体内处置过程。在此背景下，递送载体的理性设计逐渐受到关注，其主要思路是通过赋予药物靶向识别、环境响应和抗清除等功能，提升药物在作用部位的有效分布，减少药物进入体循环后的非特异性损耗。
3.2.1 调控体内分布促进靶部位富集 载体进入血液循环后会依次经历血液运输、器官富集、组织渗透和细胞摄取等过程，各环节共同决定药物最终在靶部位的有效暴露水平。对于口服蛋白及多肽类药物，吸收后的制剂设计不再局限于提高血浆中的总药物暴露量，而是侧重提升药物对靶器官、靶组织或靶细胞的精准递送能力，降低非靶部位的无效分布。这一目标可通过载体表面修饰靶向配体增强组织、细胞识别能力，或利用靶组织微环境触发药物释放实现。以胰岛素经口递送为例，具有可切换表面配体的仿病毒载体可在循环过程中暴露半乳糖基团，经由去唾液酸糖蛋白受体介导被肝细胞识别，使胰岛素在小鼠肝组织中的富集比例达到 71.9%[40]。载体到达靶组织后，还可利用其局部微环境特征进一步调控药物释放行为。例如，肝脏内较强的还原性微环境可触发二硫键断裂，实现胰岛素的肝脏响应释放，该递送体系可使胰岛素在猪体内的经口生物利用度达到 20.4%[13]；将苯硼酸基团引入载体结构则能够赋予体系葡萄糖响应特性，使胰岛素释药行为与机体血糖水平变化相匹配，降低低血糖不良反应的发生风险[41]。因此，分布调控的目的不仅在于提高药物在局部组织的累积量，更在于保障药物在起效部位形成充足且持续的有效暴露，配体靶向识别与环境响应释药的协同设计能够有效实现药物靶向富集与可控释放的双重需求。
3.2.2 规避非特异性清除延长有效滞留 蛋白及多肽类药物载体进入体循环后的有效暴露时长还会受到血浆蛋白非特异性吸附、网状内皮系统摄取和胞内溶酶体降解等过程的影响。血液循环中的药物清除多与蛋白冠形成和免疫细胞非特异性识别相关，因此通过调控载体表面电荷和亲水性可有效抑制上述非特异性相互作用。两性离子聚合物可在载体表面形成电中性、高水化界面，减少血浆蛋白吸附和免疫细胞吞噬，延长载体体内循环滞留时间[42]。此外 ，引入新生儿Fc受体（neonatal Fc receptor，FcRn）结合肽可利用 FcRn 介导的循环回收通路，使部分被库普弗细胞摄取的载体重新释放至血液循环，减少肝脏网状内皮系统清除，延长艾塞那肽等药物的体内循环时长[43]。除循环阶段的清除损耗外，载体被细胞摄取后还可能被溶酶体降解，进一步造成药物损失。载体的形貌和力学性质可显著影响胞内转运与降解过程：棒状结构可延缓内体向溶酶体转变，并促进其向内质网相关路径转运，使棒状载体的细胞内递送效率较球形载体提高约 3 倍[44]；刚度适中的载体更易通过膜融合方式进入细胞质，膜融合效率可达 57.8%，能够有效减少药物的溶酶体降解损耗[45]。同时，引入 pH 响应电荷转换等内体逃逸结构也可进一步提升药物的胞质释放效率[46]。总的来说，抗蛋白吸附、减少免疫清除和促进内体逃逸等策略能够分别降低循环阶段和细胞内处置阶段的药物损耗。实际制剂设计中，可结合蛋白及多肽类药物的分子特性及主要受限环节，灵活联用多种优化策略，最大化提升药物体内有效暴露水平。
3.3 不同递送策略的适用范围与临床转化瓶颈
吸收阶段的递送策略可有效改善蛋白及多肽类药物的体内全身暴露水平，但其作用效果与药物分子自身性质密切相关。短肽分子结构简单、构效关系明确，结构修饰和促渗体系对该类分子通常具有较好的适用性；分子量一旦增大、构象趋于复杂，上述递送方法的作用效果会显著下降。结构修饰的潜在缺陷在于可能扰乱药物活性构象、破坏受体结合位点，进而诱发新的免疫原性风险。促渗辅料对上皮组织通透性的提升作用有限，无法实现抗体类大分子药物的有效递送，且其促渗效果易受处方组成和给药条件的影响。例如，SNAC 对胰岛素口服吸收的增强作用显著依赖于药物与辅料浓度配比、局部酸碱环境等条件[47]，该类条件依赖性会导致药物体内吸收行为产生明显波动。机械递送装置和口腔递送途径对药物自身跨膜能力要求较低，可适用于大分子量抗体药物的递送，但该类技术的临床应用仍受给药场景、操作复杂程度、制备成本和患者耐受度等因素的制约（见表 1）。
相较于传统吸收阶段递送方式，递送载体的理性设计策略可同步调控吸收受限环节和吸收后的分布及清除等体内处置过程，对不同类型蛋白及多肽类药物均表现出更广的使用范围。但随着载体功能化程度提高，载体结构和制备工艺也变得更加复杂。载体制备过程中，需协同调节形貌、粒径、力学性质、表面电荷和配体修饰密度等参数，且不同参数之间相互影响，导致载体制备质量易受反应环境、原料批次和规模化生产工艺的影响，批次间一致性问题也成为制约其工艺转化的难点。载体进入生物体内后，在体循环、组织滞留和生物降解过程中还可能引发补体激活、巨噬细胞摄取或免疫原性反应等不良反应，存在潜在安全隐患。此外，目前相关研究仍多集中于递送体系的短期评价，重复给药条件下的全身安全性数据仍相对缺乏（见表 1）。对于糖尿病、肥胖、骨质疏松等需长期持续给药的慢性疾病，该研究短板的影响更为突出。因此，口服蛋白及多肽类药物递送体系的综合评价不应只关注短期生物利用度，还应结合全身暴露稳定性、PK/PD相关性、重复给药安全性、规模化生产可行性和患者用药依从性等因素，综合判定其临床转化潜力与应用价值。
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临床研究与转化进展
目前已获批的口服蛋白及多肽类药物可大致分为 2 类（见表 2）。一类药物主要在胃肠腔道或局部黏膜起效，全身吸收程度较低，代表药物为利那洛肽和普卡那肽，作用靶点为肠腔侧鸟苷酸环化酶 C受体。对于该类药物，较低的全身吸收能够有效规避非必要的全身暴露及相关不良反应，因此其制剂设计开发重点在于提升药物在胃肠道中的结构稳定性并维持局部有效浓度[48]。另一类药物占大多数，需突破胃肠道生理屏障进入体循环后发挥全身治疗作用。此类药物的口服成药潜力主要取决于分子特性与吸收调控策略的匹配程度，即在跨屏障吸收受限的前提下，能否获得满足疗效需求且相对稳定的全身暴露水平。围绕这一目标，目前已形成多种较为明确的技术路径，与前文所述的各类递送策略相对应。去氨加压素和伊可白滞素等环肽药物是通过结构优化实现口服应用的典型案例。环化修饰结构可显著提升药物的胃肠道稳定性，在减少酶促降解的同时维持药理活性[49-50]。针对司美格鲁肽、奥曲肽等中小分子量短肽药物，联合 SNAC、辛酸钠等促渗剂后，可在一定程度上改善其吸收受限的问题。该类药物的绝对生物利用度仍处于较低水平，但当药物分子特征、递送技术与体内暴露模式相互匹配时，仍可形成满足疗效需求的全身暴露量[14]。环孢素 A 具有较强的亲脂性，适合采用自乳化药物递送体系，有效改善了药物水溶性与跨膜吸收效率，其口服生物利用度可达约 30%[24]。但该技术路径具有明显的分子特异性，难以直接应用于多数亲水性较强、跨膜能力较弱的药物。因此，口服蛋白及多肽类药物的临床转化潜力，并不只是取决于绝对生物利用度的高低，还在于给药后能否形成稳定、可重复且满足临床疗效需求的全身暴露特征。
在研口服蛋白及多肽类药物管线大多仍将吸收过程作为优化重点，并根据各类药物分子理化特性调整处方组成与给药方案（见表 3）。新一代环肽候选分子常通过从头设计和骨架优化来提升构象稳定性与跨膜渗透能力，MK-0616 便是典型代表。该药物整合序列优化、大环化修饰与癸酸钠促渗技术，在临床研究中显示出接近单抗注射制剂的降脂治疗效果[51]。对于受体结合依赖天然构象的多肽药物，制剂优化多聚焦于调控药物体内释放行为。口服甲状旁腺激素 （1-34） 制剂 EB613 采用 N-TabTM 口服多肽递送平台，可在小肠部位实现快速释药与高效吸收，形成短时峰值暴露特征，临床研究证实其可在 6 个 月 内 将 受 试 者 腰 椎 骨 密 度 增 加 2.7% ~3.1%[52]。大分子量抗体类蛋白较难通过传统跨上皮渗透路径实现口服给药，主要依靠机械递送装置突破生理限制，RaniPillTM等递送系统可使口服单抗类药物达到与皮下注射制剂相近的全身暴露水平[53]。
部分开发受阻的案例证实，单纯提高吸收效率并不足以稳定保障长期给药后的全身暴露和临床疗效。诺华制药研发的口服降钙素 SMC021 就是一例，该药在Ⅲ期临床试验中未达到主要终点，长期全身暴露不稳定、个体间药效差异显著、量效关系不明确及促渗体系作用不足，都可能是导致试验失败的潜在因素[1]。另有口服多肽药物研究发现，药物全身暴露水平易受机体进食状态影响，暴露量的大幅波动会导致长期临床疗效难以精准预判[55]。Biocon 公司开发的口服胰岛素制剂 IN-105 采用结构修饰策略，有效改善了药物分子稳定性和早期胃肠道吸收效率，但结构修饰可能干扰了胰岛素与受体的结合，使入血后药效转化效果未达临床预期[56]。采用 SNAC 递送体系的口服 PCSK9 抑制剂 NNC0385-0434 在Ⅱ期临床试验中降脂效果明显，但需每日持续给药才能维持有效全身暴露量，大幅增加了长期治疗的用药负担，降低患者用药依从性[57]。上述案例从不同角度说明，吸收效率改善仅为口服蛋白及多肽类药物临床转化的基础条件，而非最终标准。药物进入体循环后能否保持完整生物活性、在实际给药条件下持续产生稳定药效，才是决定其能否成药的关键。
对比分析成功上市与开发受阻的药物案例可知，口服蛋白及多肽类药物的临床转化效果并不取决于单一的吸收效率提升。吸收增强仅能增加药物进入体循环的概率，稳定的临床疗效还依赖于药物在有效治疗窗口期内维持持续全身暴露，且该暴露特征需与药物半衰期、药效强度、受体作用时长和临床给药需求相匹配。对于半衰期较长、药效较强或受体结合作用较持久的药物分子，即便口服吸收程度有限，但相对稳定的低水平吸收也可通过后续药效放大效应，转化为可观的临床获益。反之，对于半衰期短、体内清除速率快或治疗窗口较窄的药物，即便通过技术手段提升了吸收效率，若难以维持进入体循环后的暴露量，仍可能出现疗效波动、给药频次过高或长期用药依从性不足等问题。因此，蛋白及多肽类药物的口服递送策略能否带来实际的临床获益，不仅受到药物吸收量本身的影响，还取决于该策略能否与药物体内分布和清除过程相匹配。这一规律也解释了同类递送体系转化结果不同的原因。部分体系能够顺利进入临床应用，而部分体系仍停留在基础研究阶段。对于转化效果优异的递送体系，当药物的主要限制环节集中于吸收阶段，且其半衰期、药效强度或受体作用时长可缓冲低吸收量带来的暴露波动时，围绕局部释药、促渗吸收或结构稳定性的优化手段更易实现稳定的疗效。相比之下，开发受阻的递送体系通常仅提高早期吸收效率，未解决吸收后的暴露维持、体内清除等问题，无法支撑长期临床治疗需求。
基于上述案例规律，能够提炼出可迁移的药物开发思路：在口服蛋白及多肽类药物早期研发阶段，需将“吸收—分布—清除”的完整体内过程作为整体评价体系，而非单一认定吸收过程为成药的唯一瓶颈。对于易降解或跨膜能力不足，但半衰期较长、药效强或作用持久的药物分子，可优先通过结构稳定修饰、局部靶向释药或促渗吸收等手段优化吸收过程；对于半衰期短、清除快或需长期平稳暴露的药物分子，则需在吸收优化的基础上，同步整合缓释、组织滞留、清除规避或给药方案优化等技术手段。此外，各类递送技术均存在明确的药物适用范围，表现出明显的分子特异性。SNAC 递送体系的成功依赖于司美格鲁肽自身较好的稳定性、较长半衰期和较强药效活性，不能直接套用至易降解、短效、清除较快的药物；环化修饰和骨架约束技术更适用于构效关系明确、可耐受结构改造的短肽或环肽药物；机械递送装置虽可规避上皮屏障的吸收限制，但受限于制备成本、操作复杂度和患者接受度，更适用于高价值、低频给药且传统促渗体系难以发挥作用的大分子药物。因此，口服蛋白及多肽类药物的临床转化评价体系需从单一评价转向综合评价，重点明确药物主要限制环节、适应证所需的体内暴露模式，以及递送策略能否同时满足吸收改善和后续暴露维持的要求，以此提升全身暴露水平的稳定性和可预测性。同时，研发与评价过程还需充分考虑进食状态、胃肠排空节律、疾病状态和重复长期给药等临床变量，最大限度降低不同应用场景下的个体内和个体间药效差异。
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总结与展望
蛋白及多肽类药物口服递送策略的筛选与优化需基于药物自身分子属性开展。口服递送体系开发的思路是通过明确药物全身暴露不足的主要原因及关键的受限环节，选择与其分子特征和药效需求相匹配的递送技术。围绕这一思路，未来的相关研究可综合考虑以下 3 个方面。其一，明确不同分子特征对应的主要受限环节。不同结构与理化性质的药物在口服给药后面临的问题存在显著差异。构象稳定性差、易受胃酸及蛋白酶降解的药物分子，提高其在胃肠道中的结构稳定性通常是保障后续吸收入血的前提；亲水性强、跨膜能力弱、易被消化道黏液吸附滞留的药物分子，其成药瓶颈主要集中在黏液扩散和上皮跨膜转运过程；而对于可部分进入体循环的药物分子，组织分布效率和体内清除速率会进一步调控其全身暴露水平。明确药物分子特征与体内受限环节的对应关系，是精准设计递送策略的前提条件。其二，针对主要受限环节进行靶向递送优化。递送体系的功能复杂程度并不直接决定递送效果，递送技术能否突破药物主要成药瓶颈是提升给药效果的决定性因素。针对入血前存在明显障碍的药物，研究重点需聚焦于提升胃肠道结构稳定性、维持吸收部位有效药物浓度、提高跨屏障转运效率；针对入血后体内过程受限的药物，则需进一步调控组织分布行为、延长靶部位滞留时间、减少非特异性清除。相应地，药效评价指标也应从单一的生物利用度，转向稳定、可重复且与临床药效相关的全身暴露水平。其三，推动递送策略由单一环节优化向过程协同优化升级。结构修饰、促渗辅料应用、局部微环境调控、机械递送与载体设计等技术手段，可根据药物分子特征组合联用，但技术联用应遵循明确的适配原则。结构明确、主要受限于吸收阶段的短肽药物，可优先采用相对简易的促吸收策略；构象复杂、分子量较大或吸收后暴露维持能力不足的药物，则需在改善吸收的同时引入分布调控和清除规避的一体化设计。在此过程中，还需兼顾制备工艺可控性、批次质量一致性、长期用药安全性和临床应用便利性，推动口服蛋白及多肽类药物递送研究从传统经验性策略筛选过渡到基于分子属性和体内过程规律的系统设计。
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本文引文格式：
贾蓓,高铎,吴佳淇,等.蛋白及多肽类药物口服递送策略的研究现状及思考[J].药学进展,2026,50(4):334-345.
美编排版：方正
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2026-07-30
*本资料仅供医疗卫生专业人士参考，请勿向非医疗卫生专业人士发放
截至07月30日15点59分，近期共有 616 本期刊发布了 1405 篇文章，其中糖尿病相关的文章共 311 篇，覆盖 36 个领域的内容。今日，影响因子最高的文章刊登在 The Lancet (IF: 88.500) 期刊上。
今日头条
Headlines
01 Lancet Diabetes Endocrinol IF: 41.800 GLP-1受体激动剂使用量激增
The Lancet Diabetes & Endocrinology
根据盖洛普最新分析，美国目前有11%的成年人正在使用注射用GLP-1或GIP/GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽、利拉鲁肽、替尔泊肽）进行减肥，这一比例在两年内增长了近四倍。分析还发现，曾使用过这些药物减肥的成年人比例从2024年的6%上升至2026年的15%。
这一增长与美国成人肥胖率的下降呈负相关——肥胖率从2022年的39.9%降至2026年的36.4%——表明GLP-1受体激动剂用于减肥的日益普及正在产生一定的人群层面效应。
现有药物的更广泛应用、更有效减肥药物的开发以及口服制剂的推广使用，可能进一步降低肥胖率。然而，只有消除当前和未来减肥药物的获取障碍（成本和资格），肥胖格局的转变才有可能实现。2026年的一项研究估计，全球四分之一的成年人符合接受GLP-1受体激动剂进行体重管理的条件，其中约80%生活在低收入和中等收入国家。然而，差异显著：高收入国家的合格率为42%，中等收入国家约为25%，低收入国家仅为12%；老年人（55-64岁）的合格率（38%）高于年轻人（25-34岁，18%）；女性（28%）略高于男性（25%）。
GLP-1受体激动剂使用增加与美国成人肥胖率下降的同步现象，表明这些药物有可能逆转全球数十年来肥胖率的持续上升。这些药物能否转化为惠及所有社会经济阶层的公共卫生成功，尚需时间检验。
本文由 天纳乾坤 编辑
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Lancet Diabetes Endocrinol | Ahead of Print.
10.1016/S2213-8587(26)00194-4
02 Cardiovascular Diabetology IF: 10.600 胰高血糖素样肽-1受体激动剂对心率的不同影响
Martin Lorenz, Francesca Lawson, David Owens, Denis Raccah, Christine Roy-Duval, Anne Lehmann, etc.
胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）已知可增加心率，但不同药物间差异显著。本文综述了24小时平均心率监测数据，包括1112名健康受试者和2型糖尿病患者的活性治疗组数据，以及两项利司那肽与利拉鲁肽的头对头试验（202名患者）。
短效GLP-1 RA（艾塞那肽BID和利司那肽）导致瞬时心率增加，峰值在注射后2-4小时，约10-12小时后恢复基线，24小时平均增加1-3次/分。长效GLP-1 RA（利拉鲁肽、阿必鲁肽、度拉糖肽、艾塞那肽LAR）引起更显著且持续的心率增加，其中利拉鲁肽和阿必鲁肽增加6-10次/分，度拉糖肽和艾塞那肽LAR增加3-4次/分。利拉鲁肽和度拉糖肽的心率增加在白天和夜间均存在。
两项头对头试验显示，利司那肽导致心率小幅瞬时增加，而利拉鲁肽引起更大幅度的持续增加（24小时平均增加约9次/分 vs 3-4次/分）。心率增加的机制尚不完全清楚，可能与直接作用于窦房结GLP-1受体和/或交感神经系统激活有关，且与药物作用持续时间相关。
近期完成的LEADER和ELIXA试验表明，GLP-1 RA引起的心率增加，无论幅度大小，均不增加2型糖尿病患者的心血管风险。然而，在晚期心力衰竭患者中，明显的心率增加可能与不良临床结局相关。
本文由 天纳乾坤 编辑
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Cardiovascular Diabetology | Volume 16, Issue 1
10.1186/s12933-016-0490-6
03 Am J Psychiatry IF: 14.700 口服司美格鲁肽治疗酒精使用障碍：一项随机临床试验
Joseph P Schacht, Joseph T Sakai, Kristen Raymond, Robert Shelton, etc.
一项发表于《美国精神病学杂志》的2期随机双盲平行对照试验评估了口服司美格鲁肽对酒精使用障碍患者的疗效。研究纳入50名中重度酒精使用障碍患者，随机分配至司美格鲁肽组（前4周每日3 mg，后4周每日7 mg）或安慰剂组，治疗持续8周。主要终点为第6周实验室酒精线索诱发的渴求，关键次要重点为治疗最后4周的重度饮酒天数和每日饮酒量。
结果显示，司美格鲁肽未显著降低实验室评估的渴求或每日饮酒量，但显著减少了重度饮酒天数（b=-0.580，95% CI=-1.012~-0.148）。此外，司美格鲁肽还显著降低了每次饮酒量（b=-1.177，95% CI=-2.307~-0.047）、自然渴求（b=-2.195，95% CI=-4.174~-0.216）和大麻使用天数（b=-1.434，95% CI=-2.568~-0.301）。司美格鲁肽组酒精相关负面后果的改善速度显著快于安慰剂组（b=-4.618，95% CI=-8.651~-0.585），且更多司美格鲁肽组参与者将风险饮酒水平降低至少一级（Wald χ²=4.01）。
这些发现证实了先前在非治疗寻求且严重程度较轻的酒精使用障碍患者中的结果，提示继续开发司美格鲁肽用于酒精使用障碍是合理的。
本文由 韩玉莲 编辑
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Am J Psychiatry | Ahead of Print.
10.1176/appi.ajp.20260003
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Zhonghua erke zazhiVolume 64, Issue 8No.43[Guideline for diagnosis, treatment and prevention of type 1 diabetes mellitus in children(2026)]儿童1型糖尿病诊断、治疗与预防指南（2026）DOI: 10.3760/cma.j.cn112140-20260309-00194
Am J Physiol Endocrinol Metab IF: 03.100Ahead of Print.No.44PYY3-36 potentiates Semaglutide‑mediated mitochondrial modulation in MASLDPYY3-36增强司美格鲁肽在代谢相关脂肪性肝病中的线粒体调节作用DOI: 10.1152/ajpendo.00036.2026
AJC IF: 02.100Ahead of Print.No.45GLP-1 Receptor Agonists Versus SGLT2 Inhibitors in Hypertrophic Cardiomyopathy with Type 2 Diabetes: A Propensity Score-Matched Real-World AnalysisGLP-1受体激动剂对比SGLT2抑制剂在肥厚型心肌病合并2型糖尿病中的疗效：一项倾向评分匹配的真实世界分析DOI: 10.1016/j.amjcard.2026.07.025
AJNR Am J Neuroradiol IF: 03.700Ahead of Print.No.46Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist Therapy and Neurocognitive Outcomes in Medically Managed Idiopathic Intracranial Hypertension: A Propensity Score-Matched Cohort Study胰高血糖素样肽-1受体激动剂治疗与药物管理的特发性颅内高压患者的神经认知结局：一项倾向评分匹配队列研究DOI: 10.3174/ajnr.A9559
Pediatric blood & cancer IF: 02.300Ahead of Print.No.47The Combined Effect of Obesity and Contraceptive Use on Pulmonary Embolism in Adolescent Females Residing in the United States肥胖与避孕药使用对美国青少年女性肺栓塞的联合影响DOI: 10.1002/1545-5017.70439
Trop Med Int Health IF: 02.300Ahead of Print.No.48Pathways to Care for Patients With Severe Chronic NCDs: A Cross-Sectional Survey of Inpatients in Neno Malawi严重慢性非传染性疾病患者的就医路径：马拉维Neno地区住院患者的横断面调查DOI: 10.1111/tmi.70211
Zhonghua erke zazhiVolume 64, Issue 8No.49[Construction of a risk prediction model for vascular function damage in children with primary hypertension]原发性高血压儿童血管功能损伤风险预测模型的构建DOI: 10.3760/cma.j.cn112140-20251119-01039
Biomolecules IF: 04.800Volume 16, Issue 7No.50Composition and Characterization of the Different Lipoproteins in Overweight/Obese Children vs. Normal-Weight Children超重/肥胖儿童与正常体重儿童不同脂蛋白的组成与特征DOI: 10.3390/biom16070927
Endocrinol Metab Clin North Am IF: 04.200Volume 55, Issue 3No.51The Horizon Ahead: Emerging Adjunctive Therapies for Type 1 Diabetes地平线在前：1型糖尿病新兴辅助疗法DOI: 10.1016/j.ecl.2026.04.012
Endocrinol Metab Clin North Am IF: 04.200Volume 55, Issue 3No.52Expectations and Experiences: What People with Type 1 Diabetes Really Want from Adjunctive Therapies期望与体验：1型糖尿病患者对辅助治疗的真实需求DOI: 10.1016/j.ecl.2026.04.011
Endocrinol Metab Clin North Am IF: 04.200Volume 55, Issue 3No.53Combination of Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonists and Sodium-Glucose Cotransporter Inhibitors in Type 1 Diabetes: Why, when and How? An Exploration of the Rationale and Clinical Scenarios for Combining These 2 Adjunctive Agents胰高血糖素样肽-1受体激动剂与钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂在1型糖尿病中的联合应用：为何、何时及如何？——联合这两种辅助药物的原理与临床场景探讨DOI: 10.1016/j.ecl.2026.04.009
Endocrinol Metab Clin North Am IF: 04.200Volume 55, Issue 3No.54Clinical Guidance on the Safe Use of Sodium-Glucose Cotransporter Inhibitors in Adults with Type 1 Diabetes1型糖尿病成人患者安全使用钠-葡萄糖共转运蛋白抑制剂的临床指导DOI: 10.1016/j.ecl.2026.04.013
Endocrinol Metab Clin North Am IF: 04.200Volume 55, Issue 3No.55Clinical Guidance on the Safe Use of Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonists in Adults with Type 1 Diabetes成人1型糖尿病患者安全使用胰高血糖素样肽-1受体激动剂的临床指导DOI: 10.1016/j.ecl.2026.04.006
Endocrinol Metab Clin North Am IF: 04.200Volume 55, Issue 3No.56Future of Continuous Ketone Monitoring and Its Utility for Safe Use of Sodium-glucose Cotransporter-2 Inhibitors in Type 1 Diabetes连续酮体监测的未来及其在1型糖尿病中安全使用钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的效用DOI: 10.1016/j.ecl.2026.04.005
Endocrinol Metab Clin North Am IF: 04.200Volume 55, Issue 3No.57Emerging Evidence for Cardiorenal Protection with Sodium-Glucose Cotransporter Inhibitors, Glucagon-like peptide-1 Receptor Agonists, and Mineralocorticoid Receptor Blockers in People with Type 1 Diabetes钠-葡萄糖共转运蛋白抑制剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂和盐皮质激素受体阻滞剂在1型糖尿病患者中心肾保护的新证据DOI: 10.1016/j.ecl.2026.04.007
Endocrinol Metab Clin North Am IF: 04.200Volume 55, Issue 3No.58Current State of Cardiorenal Disease in People with Type 1 Diabetes1型糖尿病患者心肾疾病的现状DOI: 10.1016/j.ecl.2026.04.004
Endocrinol Metab Clin North Am IF: 04.200Volume 55, Issue 3No.59GLP-1 Receptor Agonists May Reduce Insulin Requirements in New-Onset Type 1 DiabetesGLP-1受体激动剂可能减少新发1型糖尿病的胰岛素需求DOI: 10.1016/j.ecl.2026.04.010
Endocrinol Metab Clin North Am IF: 04.200Volume 55, Issue 3No.60Weekly Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists in Type 1 Diabetes: What We Know So Far and Future Trials1型糖尿病中每周胰高血糖素样肽-1受体激动剂：已知与未来试验DOI: 10.1016/j.ecl.2026.04.003
Endocrinol Metab Clin North Am IF: 04.200Volume 55, Issue 3No.61Daily Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonists in Type 1 Diabetes: What we've Learned and What Comes Next每日胰高血糖素样肽-1受体激动剂在1型糖尿病中的应用：我们学到了什么以及下一步是什么DOI: 10.1016/j.ecl.2026.04.002
Endocrinol Metab Clin North Am IF: 04.200Volume 55, Issue 3No.62Beyond Insulin: Why Type 1 Diabetes Mellitus Needs More?超越胰岛素：1型糖尿病为何需要更多？DOI: 10.1016/j.ecl.2026.04.001
Biochem Biophys Res Commun IF: 02.200Volume 830, Issue No.63Exploring the therapeutic versatility and multitarget pharmacological potential of acyl hydrazone-hydrazide scaffolds酰腙-酰肼骨架的治疗多功能性与多靶点药理潜力探索DOI: 10.1016/j.bbrc.2026.154217
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Primary care diabetes IF: 02.300Ahead of Print.No.65Metformin and sleep health in older adults with type 2 diabetes: Mechanisms, clinical evidence, and future directions, a narrative review二甲双胍与老年2型糖尿病患者的睡眠健康：机制、临床证据和未来方向——一项叙述性综述DOI: 10.1016/j.pcd.2026.07.012
Spectrochim Acta A Mol Biomol Spectrosc IF: 04.600Ahead of Print.No.66Biophysical and computational insights into the activation mechanism of α-glucosidase by aromatic organophosphate esters芳香族有机磷酸酯激活α-葡萄糖苷酶的生物物理与计算机制研究DOI: 10.1016/j.saa.2026.128498
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South Dakota journal of medicineVolume 79, Issue suppl 5No.68Abstract: The Preeclampsia Mimic: A Case Report of Cyclic Cushing's Disease Unmasked in the Postpartum Period子痫前期的模仿者：产后揭开的周期性库欣病病例报告https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42526011
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Plant foods for human nutrition IF: 03.600Volume 81, Issue 3No.70Phytochemical Characterization and Gut Microbiota Modulation by Berry Cactus Juice Concentrate in a High-Fat Diet-Induced Metabolic Syndrome Rat Model浆果仙人掌果汁浓缩物在高脂饮食诱导的代谢综合征大鼠模型中的植物化学特征及肠道菌群调节作用DOI: 10.1007/s11130-026-01552-7
Journal of ethnopharmacology IF: 05.400Ahead of Print.No.711-Deoxynojirimycin attenuates diabetic cardiomyopathy via PI3K/AKT-mediated mitochondrial protection and anti-apoptosis1-脱氧野尻霉素通过PI3K/AKT介导的线粒体保护与抗凋亡作用减轻糖尿病心肌病DOI: 10.1016/j.jep.2026.122254
The journal of neuroscience : IF: 04.000Volume 46, Issue 30No.72GABAergic Signaling from Arginine Vasopressin Neurons in the Suprachiasmatic Nucleus Is Essential for Maintaining the Estrous Cycle in Mice视交叉上核精氨酸加压素神经元的GABA能信号对维持小鼠发情周期至关重要DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2328-25.2026
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Int J Nurs Stud IF: 07.100Ahead of Print.No.74Associations of accelerometer-derived daily step counts with future health risks: A phenome-wide association study among over 60,000 UK adults加速度计测量的每日步数与未来健康风险的关联：一项超过6万名英国成年人的全表型组关联研究DOI: 10.1016/j.ijnurstu.2026.105638
Placenta IF: 02.500Ahead of Print.No.75The role and mechanism of S1PR2 in endothelial dysfunction and aortic lesions during gestational diabetes mellitusS1PR2在妊娠期糖尿病内皮功能障碍和主动脉病变中的作用及机制DOI: 10.1016/j.placenta.2026.07.010
Diabetes & metabolic syndrome IF: 03.400Ahead of Print.No.76Increasing trend in prediabetes and obesity among adolescent school children in Chennai city in Southern India印度南部金奈市青少年学童中糖尿病前期和肥胖的增加趋势DOI: 10.1016/j.dsx.2026.103457
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South Dakota journal of medicineVolume 79, Issue suppl 5No.79Abstract: Incidence of Pathogens in First Episode of Diabetic Foot Infections and Frequency of Empiric Coverage of Pathogens in Emergency Department and on Hospital Admission: A Retrospective Cohort Study首次糖尿病足感染病原体发生率及急诊科和入院时经验性覆盖频率：一项回顾性队列研究https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42526017
South Dakota journal of medicineVolume 79, Issue suppl 5No.80Abstract: Normal Serum IgG4 in Biopsy Proven IgG4 Related Hypophysitis: A Case Report活检证实的IgG4相关垂体炎中血清IgG4正常：一例病例报告https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42526010
South Dakota journal of medicineVolume 79, Issue suppl 5No.81Abstract: Unexplained Microcytosis in a 40-Year-Old Male: Case Report of a Missed Opportunity for Early Colorectal Cancer Diagnosis一名40岁男性不明原因小细胞增多症：错失早期结直肠癌诊断机会的病例报告https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42525992
South Dakota journal of medicineVolume 79, Issue suppl 5No.82Abstract: Perioperative Anesthetic Outcomes and Holding Practices in Patients Using GLP-1 Receptor Agonists: A Retrospective Cohort Study使用GLP-1受体激动剂患者的围手术期麻醉结局与停药实践：一项回顾性队列研究https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42525985
Hum Vaccin Immunother IF: 03.500Volume 22, Issue 1No.83Respiratory syncytial virus disease burden in adults aged ≥50 years old: A retrospective national surveillance database analysis in Mexico (2015-2023)墨西哥50岁及以上成人呼吸道合胞病毒疾病负担：一项基于国家监测数据库的回顾性分析（2015-2023）DOI: 10.1080/21645515.2026.2702188
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Diabetes care IF: 16.600Ahead of Print.No.85Diagnostic Tools to Establish the Presence of Peripheral Arterial Disease in People With Diabetes (DMPAD): A Multicenter Comparative Diagnostic Accuracy Study糖尿病患者外周动脉疾病诊断工具的准确性：一项多中心比较诊断准确性研究DOI: 10.2337/dc25-1693
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PloS one IF: 02.600Volume 21, Issue 7No.89Social determinants of health and postnatal wellbeing among women with type 2 diabetes in Thailand: An explanatory sequential mixed-methods study protocol泰国2型糖尿病女性健康社会决定因素与产后幸福感：一项解释性序贯混合方法研究方案DOI: 10.1371/journal.pone.0354735
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CNS neuroscience & therapeutics IF: 05.000Volume 32, Issue 8No.127Prediction Model for Mild Cognitive Impairment in Older Chinese Patients With Cerebral Small Vessel Disease Based on XGBoost Algorithms and Shapley Additive Explanations基于XGBoost算法和Shapley加法解释的中国老年脑小血管病患者轻度认知障碍预测模型DOI: 10.1002/cns.71044
Research squareVolume 0, Issue No.128Integrated Myocardial and Plasma Lipidome Across the Human Obesity-Heart Failure Spectrum人类肥胖-心力衰竭谱系中整合的心肌和血浆脂质组DOI: 10.21203/rs.3.rs-10157404/v1
Research squareVolume 0, Issue No.129Reduced LACTB expression in myeloid cells is associated with elevated succinylcarnitine and reduced Alzheimer's disease risk髓系细胞中LACTB表达降低与琥珀酰肉碱升高及阿尔茨海默病风险降低相关DOI: 10.21203/rs.3.rs-10216155/v1
RSC advances IF: 04.600Ahead of Print.No.130High-affinity inclusion of sitagliptin by cucurbit[7]uril: structural insights and fluorescence-based sensing西格列汀与葫芦[7]脲的高亲和力包合：结构洞察与荧光传感DOI: 10.1039/d6ra05123e
J Diabetes Metab Disord IF: 01.600Volume 25, Issue 2No.131Statin Use Patterns among hypertensive Patients in a population-based study基于人群的高血压患者他汀类药物使用模式研究DOI: 10.1007/s40200-026-02018-y
JCEM case reportsVolume 4, Issue 9No.132Metastatic large cell neuroendocrine carcinoma: a rare cause of hypopituitarism转移性大细胞神经内分泌癌：垂体功能减退症的罕见病因DOI: 10.1210/jcemcr/luag205
Case reports in neurology IF: 00.600Volume 18, Issue 1No.133Weight Drop-Foot Drop: A Case Series of Peroneal Nerve Palsy from Leg Crossing after Tirzepatide-Mediated Weight Loss体重下降致足下垂：替尔泊肽介导减重后跷二郎腿引起腓神经麻痹的病例系列DOI: 10.1159/000552890
Scientific reports IF: 03.900Volume 16, Issue 1No.134Association of the cardiometabolic index and depressive symptoms with cardiovascular disease in cardiovascular-kidney-metabolic syndrome stages 0-3: A prospective cohort study心脏代谢指数与抑郁症状对心血管-肾脏-代谢综合征0-3期患者心血管疾病风险的关联：一项前瞻性队列研究DOI: 10.1038/s41598-026-63006-z
JAMA surgery IF: 14.900Ahead of Print.No.135End-Organ Damage Associated With Primary Hyperparathyroidism原发性甲状旁腺功能亢进症相关的终末器官损害DOI: 10.1001/jamasurg.2026.3051
The oncologist IF: 04.200Ahead of Print.No.136Targeted Therapies in the Management of Advanced Medullary Thyroid Cancer晚期甲状腺髓样癌的靶向治疗DOI: 10.1093/oncolo/oyag300
Ophthalmic Physiol Opt IF: 02.400Ahead of Print.No.137Exploring Characteristics and Systemic Health Links in Myopic Australian Adults澳大利亚近视成年人的特征及与全身健康的关系探索DOI: 10.1007/s44402-026-00157-6
Med Biol Eng Comput IF: 02.600Ahead of Print.No.138Neural networks improve repeatability of intravoxel incoherent motion (IVIM) parameter estimation in pancreatic diffusion-weighted MRI神经网络提高胰腺弥散加权MRI中体素内不相干运动参数估计的可重复性DOI: 10.1007/s11517-026-03637-6
Radiol Phys Technol IF: 01.500Ahead of Print.No.139Content-based retrieval of fundus images and diabetic retinopathy detection using variants of local texture features基于局部纹理特征变体的眼底图像内容检索与糖尿病视网膜病变检测DOI: 10.1007/s12194-026-01106-1
Appl Biochem Biotechnol IF: 03.300Ahead of Print.No.140Estimated Binding Affinities of Polyphenolic Compounds into the Human Peroxiredoxin 5 and the SARS-CoV-2 main Protease Binding Sites: In Silico Approach多酚化合物与人过氧化物酶5及SARS-CoV-2主蛋白酶结合位点的结合亲和力估算：计算机模拟方法DOI: 10.1007/s12010-026-05852-1
GeroScience IF: 05.400Ahead of Print.No.141Longitudinal association between dietary quality trajectories and cognitive frailty in older adults: a 12-year study of the TIGER cohort老年人膳食质量轨迹与认知衰弱的前瞻性关联：TIGER队列12年研究DOI: 10.1007/s11357-026-02413-6
Diabetologia IF: 10.200Ahead of Print.No.142A narrative systematic review of definitions and diagnostic criteria for disordered eating and eating disorders in type 1 diabetes1型糖尿病中进食障碍和饮食失调的定义与诊断标准的叙述性系统综述DOI: 10.1007/s00125-026-06805-3
Acta diabetologica IF: 02.900Ahead of Print.No.143Continuous glucose monitoring and glycaemic variability in acute ischaemic stroke: a systematic review with narrative synthesis急性缺血性卒中中的持续葡萄糖监测与血糖变异性：系统综述与叙述性综合DOI: 10.1007/s00592-026-02766-6
Acta diabetologica IF: 02.900Ahead of Print.No.144Immune cell-derived circulating extracellular vesicles mediate metabolic dysfunction in preclinical and clinical type 1 diabetes免疫细胞来源的循环细胞外囊泡介导临床前和临床1型糖尿病的代谢功能障碍DOI: 10.1007/s00592-026-02769-3
Acta diabetologica IF: 02.900Ahead of Print.No.145Migration background and diabetes technology use at diagnosis and follow-up in children and adolescents with type 1 diabetes: a single-centre study移民背景与1型糖尿病儿童及青少年在诊断和随访时糖尿病技术使用的关联：一项单中心研究DOI: 10.1007/s00592-026-02758-6
Revista Brasileira de Enfermagem IF: 01.200Volume 79, Issue No.146Impact of COVID-19 pandemic on families of children and adolescents with diabetes: maternal perspectiveCOVID-19大流行对糖尿病儿童和青少年家庭的影响：母亲视角DOI: 10.1590/0034-7167-2025-0122
Arquivos de gastroenterologiaVolume 63, Issue No.147USE OF THE FIBROSIS-4 INDEX FOR SCREENING LIVER FIBROSIS IN PEOPLE LIVING WITH HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS AND GLUCOSE METABOLISM DISORDERS纤维化-4指数在人类免疫缺陷病毒感染合并糖代谢异常患者中筛查肝纤维化的应用DOI: 10.1590/S0004-2803.24612026-003
Internal medicine journal IF: 01.500Ahead of Print.No.148Regulatory standardisation to improve the safety of continuous glucose monitoring systems in Australia and New Zealand: joint ADS/ADEA/ADIPS/ANZSPED/NZSSD statement澳大利亚和新西兰持续葡萄糖监测系统监管标准化以提升安全性：ADS/ADEA/ADIPS/ANZSPED/NZSSD联合声明DOI: 10.1111/imj.70586
Adv Clin Exp Med IF: 01.900Ahead of Print.No.149Correlation between dental, bone, and chronological age in children with growth hormone deficiency生长激素缺乏儿童牙齿、骨骼和实际年龄的相关性DOI: 10.17219/acem/211566
AJR IF: 06.100Ahead of Print.No.150Operationalizing Diabetic Preparation for [18F]FDG PET/CT糖尿病患者[18F]FDG PET/CT检查准备的规范化操作DOI: 10.2214/AJR.26.35623
AJR IF: 06.100Ahead of Print.No.151Screening for Fibrosis in Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease: Evidence, Challenges, and the Role of Imaging-From the AJR Special Series on Screening代谢功能障碍相关脂肪性肝病纤维化筛查：证据、挑战与影像学作用——来自AJR筛查特刊DOI: 10.2214/AJR.26.34836
Advanced science IF: 14.100Ahead of Print.No.152Stage-Adaptive Janus Microneedle System for Redox-Immune Regulation and Mitochondrial Protection in Infected Diabetic Wound Healing阶段自适应Janus微针系统用于感染性糖尿病伤口愈合中的氧化还原-免疫调节和线粒体保护DOI: 10.1002/advs.202600076
Kidney diseases IF: 03.100Volume 12, Issue 1No.153Genetic Insights into Persistent Hypouricemia in Adults: Novel Findings from an Adult Nephrogenetic Clinic成人持续性低尿酸血症的遗传学见解：来自成人肾脏遗传学诊所的新发现DOI: 10.1159/000552657
Curēus IF: 01.300Volume 18, Issue 6No.154Treatment-Induced Neuropathy of Diabetes: Focus on Autonomic Neuropathy糖尿病治疗诱发的神经病变：关注自主神经病变DOI: 10.7759/cureus.111651
Cardiology Research IF: 01.400Volume 17, Issue 4No.155Pristine+™ Everolimus-Eluting Cobalt-Chromium Coronary Stent System: A Prospective, Multicenter RegistryPristine+™ 依维莫司洗脱钴铬冠状动脉支架系统：一项前瞻性多中心注册研究DOI: 10.14740/cr2230
Indian J Occup Environ Med IF: 00.800Volume 30, Issue 2No.156Synergistic Effects of Environmental Noise and Aging on Hearing Loss: A Comparative Analysis of Elderly Residents Near Powerloom Industries环境噪声与老龄化对听力损失的协同效应：动力织机产业附近老年居民的对比分析DOI: 10.4103/ijoem.ijoem_94_25
Frontiers in genetics IF: 02.800Volume 17, Issue No.157Genotype-based severity scoring system in Wolfram Syndrome: correlation with onset of cardinal symptoms and WFS1 gene variant types基于基因型的Wolfram综合征严重程度评分系统：与主要症状发病年龄及WFS1基因变异类型的相关性DOI: 10.3389/fgene.2026.1839135
Curēus IF: 01.300Volume 18, Issue 6No.158Design and Early Implementation Outcomes of a Mobile Health-Enabled Social Support Intervention for Adults Living With HIV and Type 2 Diabetes in Uganda乌干达HIV合并2型糖尿病成人患者移动健康社会支持干预的设计与早期实施结果DOI: 10.7759/cureus.111640
Indian J Occup Environ Med IF: 00.800Volume 30, Issue 2No.159Women's Health in Agriculture: A Cross-Sectional Survey Assessing Occupational Hazards and Health Outcomes Among Women Agricultural Workers农业女性健康：一项评估女性农业工人职业危害与健康结局的横断面调查DOI: 10.4103/ijoem.ijoem_175_25
Curēus IF: 01.300Volume 18, Issue 6No.160Management of Emphysematous Cystitis in the Intensive Care Unit重症监护室中气肿性膀胱炎的管理DOI: 10.7759/cureus.111654
Frontiers in surgery IF: 01.800Volume 13, Issue No.161Nonlinear relationship and threshold effect of D-dimer on preoperative deep vein thrombosis in patients with ankle fractures: a retrospective study踝关节骨折患者D-二聚体与术前深静脉血栓形成的非线性关系及阈值效应：一项回顾性研究DOI: 10.3389/fsurg.2026.1856179
JBMR plus IF: 02.400Volume 10, Issue 8No.162Investigating the interrelationship of vitamin K and vitamin D status on bone density: results from the VITamin D and OmegA-3 TriaL维生素K与维生素D状态对骨密度的相互关系研究：来自VITamin D and OmegA-3 TriaL的结果DOI: 10.1093/jbmrpl/ziag110
Acta Cardiologica Sinica IF: 01.800Volume 42, Issue 4No.163Impact of Preoperative Cardiac Evaluation and Recommendations on Morbidity and Mortality in Patients Undergoing Elective Non-Cardiac Interventions: A Retrospective Cohort Study择期非心脏手术患者术前心脏评估与建议对发病率和死亡率的影响：一项回顾性队列研究DOI: 10.6515/ACS.202607_42(4).20251206A
British Journal of CardiologyVolume 33, Issue 1No.164SGLT2 inhibitors in frailty: a review of current evidence, and clinical recommendationsSGLT2抑制剂在衰弱患者中的应用：当前证据与临床建议综述DOI: 10.5837/bjc.2026.002
Cardiology Research IF: 01.400Volume 17, Issue 4No.165Comparative Efficacy and Safety of P2Y12 Inhibitors in Patients With Diabetes Mellitus and Coronary Artery Disease: A Systematic Review and Network Meta-Analysis of Randomized Controlled TrialsP2Y12抑制剂在糖尿病合并冠状动脉疾病患者中的有效性与安全性比较：随机对照试验的系统评价与网络荟萃分析DOI: 10.14740/cr2254
Frontiers in public health IF: 03.400Volume 14, Issue No.166Association between MDROs colonization and subsequent infections in ICU patients: a retrospective cohort study重症监护病房患者多重耐药菌定植与后续感染的相关性：一项回顾性队列研究DOI: 10.3389/fpubh.2026.1863334
Acta Cardiologica Sinica IF: 01.800Volume 42, Issue 4No.167Cardiovascular Disease Management Consensus in Kidney Transplantation Recipients肾移植受者心血管疾病管理共识DOI: 10.6515/ACS.202607_42(4).20260204A
Advanced pharmaceutical bulletin IF: 04.100Volume 16, Issue 1No.168The Effects of Coenzyme Q10 Supplementation on the Contrast Sensitivity Score, Biomarkers of Oxidative Stress, Inflammation, and β-Secretase Activity in the Blood and the Correlation Among these Factors in Diabetic Retinopathy Patients; Clinical Trial辅酶Q10补充对糖尿病视网膜病变患者对比敏感度评分、氧化应激、炎症和β-分泌酶活性生物标志物的影响及其相关性：临床试验DOI: 10.34172/apb.46420
Geohealth IF: 03.800Volume 10, Issue 7No.169Heat and Dust Impacts on the Health of Refugees in Zaatari Refugee Camp热浪与沙尘对扎塔里难民营难民健康的影响DOI: 10.1029/2025GH001687
Frontiers in pharmacology IF: 04.800Volume 17, Issue No.170Correction: Impact of the Warburg effect on nucleotide homeostasis in human retinal endothelial cells and its relevance to proliferative diabetic retinopathy更正：Warburg效应对人视网膜内皮细胞核苷酸稳态的影响及其与增殖性糖尿病视网膜病变的相关性DOI: 10.3389/fphar.2026.1907892
Front Cell Infect Microbiol IF: 04.800Volume 16, Issue No.171From serum inflammatory markers to fluid, tissue, and molecular assays: current advances in the laboratory diagnosis of bone and joint infections从血清炎症标志物到体液、组织和分子检测：骨与关节感染实验室诊断的最新进展DOI: 10.3389/fcimb.2026.1865643
Digital health IF: 03.300Volume 12, Issue No.172Evidence integration: The transformative role of artificial intelligence in maternal health证据整合：人工智能在孕产妇健康中的变革性作用DOI: 10.1177/20552076261473727
Frontiers in public health IF: 03.400Volume 14, Issue No.173Factors associated with tuberculosis patient delay: a meta-analysis结核病患者就诊延迟相关因素：一项荟萃分析DOI: 10.3389/fpubh.2026.1832410
Frontiers in medicine IF: 03.000Volume 13, Issue No.174Impact of scheduled cesarean sections on non-working days on maternal and neonatal outcomes: a retrospective cohort study based on propensity score matching择期剖宫产安排在非工作日对母婴结局的影响：基于倾向性评分匹配的回顾性队列研究DOI: 10.3389/fmed.2026.1839582
Frontiers in medicine IF: 03.000Volume 13, Issue No.175Levels of vascular endothelial growth factor and filtration surgery outcomes in diabetic patients with acute primary angle closure糖尿病患者急性原发性房角关闭中血管内皮生长因子水平与滤过手术结局的关系DOI: 10.3389/fmed.2026.1867803
Frontiers in neurology IF: 02.800Volume 17, Issue No.176Relationship between hemoglobin glycation index and mild cognitive impairment risk in middle-aged and elderly people: a cohort study from CHARLS 2011-2018中老年人群血红蛋白糖化指数与轻度认知障碍风险的关系：基于CHARLS 2011-2018的队列研究DOI: 10.3389/fneur.2026.1852076
Frontiers in immunology IF: 05.900Volume 17, Issue No.177Exploring macrophage polarization: biological insights, key laboratory techniques and research perspectives探索巨噬细胞极化：生物学见解、关键实验室技术与研究展望DOI: 10.3389/fimmu.2026.1837287
Int J Ophthalmol IF: 01.800Volume 19, Issue 8No.178Vacuolar protein sorting 35 regulates retinal neurovascular function via astrocyte-mediated inflammatory response in a diabetic mouse model液泡蛋白分选35通过星形胶质细胞介导的炎症反应调控糖尿病小鼠视网膜神经血管功能DOI: 10.18240/ijo.2026.08.05
Frontiers in endocrinology IF: 04.600Volume 17, Issue No.179Pre-hospital delay > 7 days independently predicts impaired wound healing in diabetic foot ulcer patients: a 3-year retrospective cohort study院前延迟超过7天独立预测糖尿病足溃疡患者伤口愈合不良：一项3年回顾性队列研究DOI: 10.3389/fendo.2026.1860867
Int J Ophthalmol IF: 01.800Volume 19, Issue 8No.180Silencing SLC31A1 attenuates high glucose plus copper-induced cuproptosis-like signaling, oxidative stress, and barrier dysfunction in human retinal microvascular endothelial cells沉默SLC31A1减轻高糖加铜诱导的人视网膜微血管内皮细胞铜死亡样信号、氧化应激和屏障功能障碍DOI: 10.18240/ijo.2026.08.04
Int J Ophthalmol IF: 01.800Volume 19, Issue 8No.181Neurodegeneration as an early driver and therapeutic target in diabetic retinopathy神经退行性变作为糖尿病视网膜病变的早期驱动因素和治疗靶点DOI: 10.18240/ijo.2026.08.21
Expert review of medical devices IF: 02.700Ahead of Print.No.182Efficacy of targeted neuromodulation treatments: a clinical report靶向神经调控治疗的有效性：一项临床报告DOI: 10.1080/17434440.2026.2709771
Curēus IF: 01.300Volume 18, Issue 6No.183A Systematic Review and Meta-Analysis Evaluating the Role of GLP-1 Receptor Agonists in Substance Use Disorders系统评价与荟萃分析：GLP-1受体激动剂在物质使用障碍中的作用DOI: 10.7759/cureus.111641
Curēus IF: 01.300Volume 18, Issue 6No.184Adult Annular Pancreas Presenting With Gastric Outlet Obstruction Following Semaglutide Initiation: A Case Report成人环状胰腺在司美格鲁肽治疗后出现胃出口梗阻：一例病例报告DOI: 10.7759/cureus.111636
Int J Clin Pharm IF: 03.200Ahead of Print.No.185Global burden and future trends of type 2 diabetes mellitus-associated chronic kidney disease: analysis of the Global Burden of Disease Study 20212型糖尿病相关慢性肾脏病的全球负担与未来趋势：基于2021年全球疾病负担研究的分析DOI: 10.1007/s11096-026-02201-4
Cadernos de Saúde Pública IF: 01.800Volume 42, Issue No.186[Impact of the national strategy against obesity and diabetes on the incidence of diabetes in Mexico, 2005-2023]墨西哥国家肥胖与糖尿病策略对糖尿病发病率的影响（2005-2023）DOI: 10.1590/0102-311XES180725
Int J Gen Med IF: 02.000Volume 19, Issue No.187Relationship of Estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR) and Neuron-Specific Enolase (NSE) with Cognitive Dysfunction in Type 2 Diabetes Mellitus: A Cross-Sectional Analysis估算肾小球滤过率与神经元特异性烯醇化酶与2型糖尿病认知功能障碍的关系：一项横断面分析DOI: 10.2147/IJGM.S622979
Journal of cancer IF: 03.200Volume 17, Issue 7No.188Long-Term Empagliflozin Treatment (50 Days) Attenuates Protease Activity, Migration, and Stemness-Associated Phenotypes in BFTC-909 Renal Pelvis Transitional Cell Carcinoma Cells长期恩格列净治疗（50天）减弱BFTC-909肾盂移行细胞癌细胞的蛋白酶活性、迁移和干性相关表型DOI: 10.7150/jca.132959
Small scienceVolume 6, Issue 7No.189Janus Polymeric Nanorods Inhibit human Amylin Oligomerization and Fibrillation for Potential Type 2 Diabetes TreatmentJanus聚合物纳米棒抑制人胰淀素寡聚化和纤维化用于潜在2型糖尿病治疗DOI: 10.1002/smsc.70326
Curēus IF: 01.300Volume 18, Issue 6No.190Concomitant Diagnosis of Acute Promyelocytic Leukemia and Type 2 Diabetes Mellitus in a Child: Report of a Rare Case儿童急性早幼粒细胞白血病与2型糖尿病同时诊断：一例罕见病例报告DOI: 10.7759/cureus.111647
Frontiers in nutrition IF: 05.100Volume 13, Issue No.191Association between the uric acid to high-density lipoprotein cholesterol ratio and estimated glomerular filtration rate decline in community-managed patients with type 2 diabetes: a retrospective cohort study尿酸与高密度脂蛋白胆固醇比值与社区管理2型糖尿病患者估算肾小球滤过率下降的关联：一项回顾性队列研究DOI: 10.3389/fnut.2026.1879633
Frontiers in medicine IF: 03.000Volume 13, Issue No.192Artificial intelligence-based analysis of retinal vascular changes in the preclinical and early stages of diabetic retinopathy using ultra-widefield fundus imaging: an observational cross-sectional study基于人工智能的超广角眼底成像分析糖尿病视网膜病变临床前期和早期视网膜血管变化：一项观察性横断面研究DOI: 10.3389/fmed.2026.1906162
Frontiers in public health IF: 03.400Volume 14, Issue No.193Burden of metabolic diseases in mainland China from 1990 to 2021: results from the global burden of disease study 20211990年至2021年中国大陆代谢性疾病负担：基于2021年全球疾病负担研究的结果DOI: 10.3389/fpubh.2026.1846594
Frontiers in oncology IF: 03.300Volume 16, Issue No.194Cancer outcomes and biological mechanisms among patients with type 2 diabetes mellitus using glucagon-like peptide-1 receptor agonists: a systematic review and meta-analysis2型糖尿病患者使用胰高血糖素样肽-1受体激动剂的癌症结局与生物学机制：系统评价与荟萃分析DOI: 10.3389/fonc.2026.1859759
Frontiers in medicine IF: 03.000Volume 13, Issue No.195Association between glycated hemoglobin and lipid parameters at the time of type 2 diabetes mellitus diagnosis: evidence from a regional population2型糖尿病诊断时糖化血红蛋白与血脂参数的关系：来自区域人群的证据DOI: 10.3389/fmed.2026.1833588
Frontiers in nutrition IF: 05.100Volume 13, Issue No.196A narrative review of dietary patterns in cardiovascular-kidney-metabolic syndrome心血管-肾脏-代谢综合征中饮食模式的叙述性综述DOI: 10.3389/fnut.2026.1799305
Int J Ophthalmol IF: 01.800Volume 19, Issue 8No.197Vision loss and blindness due to type 2 diabetes mellitus among young adults: a global burden study from 1990 to 20212型糖尿病导致的青壮年视力丧失和失明：1990至2021年全球负担研究DOI: 10.18240/ijo.2026.08.15
Frontiers in nutrition IF: 05.100Volume 13, Issue No.198Standardized curcumin formulations in type 2 diabetes mellitus: a precision adjunct strategy targeting bioavailability, glycemic control, and immunometabolic inflammation标准化姜黄素制剂在2型糖尿病中的应用：针对生物利用度、血糖控制和免疫代谢炎症的精准辅助策略DOI: 10.3389/fnut.2026.1874887
Frontiers in oncology IF: 03.300Volume 16, Issue No.199Metabolic comorbidities affect the survival of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma in Chinese patients: a retrospective cohort study with propensity score matching代谢合并症影响中国乙型肝炎病毒相关肝细胞癌患者的生存：一项倾向评分匹配的回顾性队列研究DOI: 10.3389/fonc.2026.1863272
Frontiers in endocrinology IF: 04.600Volume 17, Issue No.200The effect of type 2 diabetes on the prognosis of community-acquired pneumonia2型糖尿病对社区获得性肺炎预后的影响DOI: 10.3389/fendo.2026.1878364
Analyst IF: 03.300Ahead of Print.No.201Development and validation of a stability-indicating LC-MS/MS method for simultaneous estimation of empagliflozin and metoprolol in pharmaceutical dosage forms with forced degradation studies and computational assessment of degradation products同时测定恩格列净和美托洛尔药物剂型的稳定性指示LC-MS/MS方法的开发与验证：强制降解研究及降解产物的计算评估DOI: 10.1039/d6an00707d
European psychiatry : IF: 06.700Ahead of Print.No.202Loneliness and social isolation as risk factors for incident depression in type 2 diabetes mellitus: Evidence from a prospective cohort study孤独感与社会隔离作为2型糖尿病新发抑郁风险因素：一项前瞻性队列研究的证据DOI: 10.1192/j.eurpsy.2026.12244
J Diabetes Investig IF: 03.000Ahead of Print.No.203Association of glycation gap with hypoglycemia CGM indices, diabetic complications, and quality of life in Japanese type 2 diabetes patients糖化间隙与日本2型糖尿病患者低血糖CGM指标、糖尿病并发症及生活质量的关系DOI: 10.1111/jdi.70403
An Acad Bras Cienc IF: 01.100Volume 98, Issue 2No.204Metformin hydrochloride extended-release tablets: perception of the occurrence of gastrointestinal adverse events and biopharmaceutical evaluation盐酸二甲双胍缓释片：胃肠道不良事件发生感知及生物药剂学评价DOI: 10.1590/0001-3765202620250312
Advanced pharmaceutical bulletin IF: 04.100Volume 16, Issue 1No.205Dual Modulation of Senescence and Immune Checkpoints by Metformin and Dapagliflozin Attenuates Liver Fibrosis in a Thioacetamide-Induced Rat Model二甲双胍与达格列净双重调控衰老和免疫检查点减轻硫代乙酰胺诱导的大鼠肝纤维化DOI: 10.34172/apb.025.46231
bioRxivVolume 0, Issue No.206Phosphoproteomic Insights into TRPV4-AMPK Signaling Axis in the Choroid Plexus Epithelium: Implications for Therapeutic Targeting in Hydrocephalus脉络丛上皮TRPV4-AMPK信号轴的磷酸化蛋白质组学分析：对脑积水治疗靶点的启示DOI: 10.64898/2026.07.13.738282
Asian Pac J Cancer PrevVolume 27, Issue 7No.207The Synergistic Effects of Metformin with Pitavstatin Against MDA-MB-468 Breast Cancer Cells二甲双胍与匹伐他汀联合对MDA-MB-468乳腺癌细胞的协同作用DOI: 10.31557/APJCP.2026.27.7.2705
Diabetologia IF: 10.200Ahead of Print.No.208Cardiac autonomic neuropathy predicts renal decline in type 1 diabetes mellitus: a 15 year follow-up study心脏自主神经病变预测1型糖尿病患者的肾功能下降：一项15年随访研究DOI: 10.1007/s00125-026-06818-y
J Clin Biochem Nutr IF: 01.700Volume 79, Issue 1No.209Trace elements in relation to glycemic control and disease complications in children living with type 1 diabetes mellitus微量元素与1型糖尿病儿童血糖控制和并发症的关系DOI: 10.3164/jcbn.26-3
Frontiers in medicine IF: 03.000Volume 13, Issue No.210Case Report: A diabetic ketoacidosis in adolescents complicated with rhino-orbital-cerebral mucormycosis病例报告：青少年糖尿病酮症酸中毒并发鼻眶脑毛霉菌病DOI: 10.3389/fmed.2026.1847375
Human factors in healthcare IF: 02.200Volume 10, Issue No.211Perceptions of adults with type 1 diabetes mellitus about diabetes management and exercise1型糖尿病成人患者对糖尿病管理和体力活动的看法DOI: 10.1016/j.hfh.2026.100146
J Diabetes Sci Technol IF: 03.700Ahead of Print.No.212A First Exploratory Study of Glycemic Outcomes During Normobaric Hypoxia Simulating Moderate-Altitude Conditions in Men With Type 1 Diabetes Using Automated Insulin Delivery, With Biochemical Comparison to Healthy Individuals模拟中等海拔条件的常压低氧期间使用自动胰岛素输送的1型糖尿病男性血糖结局的首次探索性研究，并与健康个体进行生化比较DOI: 10.1177/19322968261464595
JAMA IF: 55.000Ahead of Print.No.213Global Burden of Elevated LDL-C: Findings From the Global Burden of Disease Study 2023全球低密度脂蛋白胆固醇升高负担：2023年全球疾病负担研究结果DOI: 10.1001/jama.2026.8628
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Pediatric blood & cancer IF: 02.300Ahead of Print.No.215Gabapentin-Associated Respiratory Depression and Eczematous Drug Eruption During Anti-GD2 Immunotherapy in a Child With High-Risk Neuroblastoma高危神经母细胞瘤患儿抗GD2免疫治疗期间加巴喷丁相关性呼吸抑制及湿疹样药疹DOI: 10.1002/1545-5017.70462
Sleep & breathing IF: 02.000Volume 30, Issue 4No.216Relationship between MSpO2 and depressive symptoms in older patients with obstructive sleep apnea: a cross-sectional study老年阻塞性睡眠呼吸暂停患者平均脉搏血氧饱和度与抑郁症状的关系：一项横断面研究DOI: 10.1007/s11325-026-03768-y
Endocrinol Metab Clin North Am IF: 04.200Volume 55, Issue 3No.217Sodium-Glucose Cotransporter-Inhibitors, Incretin Receptor Agonists (Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists and Dual Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide/Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists), and Finerenone for Kidney Protection in Type 1 Diabetes钠-葡萄糖共转运蛋白抑制剂、肠促胰素受体激动剂（胰高血糖素样肽-1受体激动剂和双重葡萄糖依赖性促胰岛素多肽/胰高血糖素样肽-1受体激动剂）及非奈利酮在1型糖尿病中的肾脏保护作用DOI: 10.1016/j.ecl.2026.04.015
Ophthalmology retina IF: 05.700Ahead of Print.No.218Sustained High-Intensity Lipophilic Statin Use and Risk of Age-Related Macular Degeneration: A Target Trial Emulation持续高强度亲脂性他汀类药物使用与年龄相关性黄斑变性风险：一项目标试验模拟研究DOI: 10.1016/j.oret.2026.07.014
Diabetes Res Clin Pract IF: 07.400Ahead of Print.No.219Cardiometabolic profile and cardiorenal complications across BMI categories in type 2 diabetes: A nationwide real-world analysis of over 500,000 patients2型糖尿病患者不同体重指数类别的心代谢特征与心肾并发症：一项基于全国超过50万患者的真实世界分析DOI: 10.1016/j.diabres.2026.113467
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The American surgeon IF: 00.900Ahead of Print.No.222From Debridement to Skin Grafting: Where Fish-Skin Xenografting Fits in Staged Reconstruction of Necrotizing Soft Tissue Infections从清创到植皮：鱼皮异种移植在坏死性软组织感染分期重建中的位置DOI: 10.1177/00031348261474189
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In Vitro Cell Dev Biol Anim IF: 01.700Ahead of Print.No.224Endothelial cell-derived microRNAs-containing extracellular vesicles and diabetic retinopathy in a mouse model of diabetes内皮细胞来源的含microRNA的细胞外囊泡与糖尿病小鼠模型中的糖尿病视网膜病变DOI: 10.1007/s11626-026-01205-8
Stem cell reviews and reports IF: 04.200Ahead of Print.No.225Harnessing Endogenous Plasticity Rather than Reprogramming of Mature Cells Will Advance Regenerative Medicine, Cancer Treatment and Rejuvenation利用内源性可塑性而非成熟细胞重编程将推动再生医学、癌症治疗和抗衰老发展DOI: 10.1007/s12015-026-11197-3
Aliment Pharmacol Ther IF: 06.700Ahead of Print.No.226Clinical Trial: Phase 3 Trial of Resmetirom Versus Placebo in Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis-Reanalysis of Fibrosis Stage 2-3 Subset临床试验：Resmetirom 与安慰剂在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎中的3期试验——纤维化2-3期亚组再分析DOI: 10.1111/apt.70888
Lab animal IF: 03.900Volume 55, Issue 8No.227Retatrutide effects on diabetic rats' cognition瑞他鲁肽对糖尿病大鼠认知功能的影响DOI: 10.1038/s41684-026-01778-7
npj health systemsVolume 3, Issue 1No.228Human-in-the-loop AI predictive digital twin to extend virtual precision diabetes care between visits人机协同人工智能预测性数字孪生模型在就诊间期扩展虚拟精准糖尿病护理中的应用DOI: 10.1038/s44401-026-00118-8
npj health systemsVolume 3, Issue 1No.229Impact of virtual appointments on referral-to-appointment times for type 2 diabetes patients in Northwest London虚拟预约对伦敦西北部2型糖尿病患者转诊至预约时间的影响DOI: 10.1038/s44401-026-00112-0
npj health systemsVolume 2, Issue 1No.230A large sensor foundation model pretrained on continuous glucose monitor data for diabetes management基于连续血糖监测数据预训练的大型传感器基础模型用于糖尿病管理DOI: 10.1038/s44401-025-00039-y
npj health systemsVolume 2, Issue 1No.231Co-design of an intervention to enhance healthcare transition for adolescents and young adults with chronic medical conditions共同设计干预措施以改善患有慢性疾病的青少年和年轻成人的医疗过渡DOI: 10.1038/s44401-025-00041-4
South Dakota journal of medicineVolume 79, Issue 6No.232Clostridium innocuum Bacteremia: Case Report and Systematic Review无害梭菌菌血症：病例报告与系统综述https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42527363
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Pain management nursing IF: 02.100Ahead of Print.No.234Influencing Factors and Stability of Self-reported and Observational Pain Scales in Poststroke Patients: A Cross-sectional Study卒中患者自我报告与观察性疼痛量表的影响因素及稳定性：一项横断面研究DOI: 10.1016/j.pmn.2026.07.006
Zhonghua erke zazhiVolume 64, Issue 8No.235[A case report of infantile autoimmune diabetes caused by RNU4ATAC variation][RNU4ATAC变异致婴儿自身免疫性糖尿病一例报告]DOI: 10.3760/cma.j.cn112140-20260424-00347
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J Immunother Cancer IF: 10.600Volume 14, Issue 7No.237CXCR2-mediated metabolic interaction between prostate cancer cells and the immunosuppressive tumor microenvironmentCXCR2介导的前列腺癌细胞与免疫抑制性肿瘤微环境之间的代谢相互作用DOI: 10.1136/jitc-2025-014725
Exp Clin Endocrinol Diabetes IF: 01.700Ahead of Print.No.238Position Paper of the German Diabetes Association, German Society of Angiology and Vascular Medicine, German Society for Vascular Surgery and Vascular Medicine and German Society for Interventional Radiology and Minimally Invasive Therapy on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Occlusive Disease in Diabetes Mellitus德国糖尿病协会、德国血管学与血管医学学会、德国血管外科与血管医学学会及德国介入放射学与微创治疗学会关于糖尿病外周动脉闭塞性疾病诊断与治疗的立场声明DOI: 10.1055/a-2766-4074
Diabetes Res Clin Pract IF: 07.400Ahead of Print.No.239Mapping diabetic eye exam non-adherence across urban-rural communities: A GIS-based regional analysis of socioeconomic disadvantage in the Rochester, NY Metropolitan statistical area城乡社区糖尿病眼科检查不依从性的地理映射：基于GIS的纽约州罗切斯特大都市统计区社会经济劣势区域分析DOI: 10.1016/j.diabres.2026.113468
Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis IF: 04.200Ahead of Print.No.240Transcriptomic analysis reveals heart failure-related lncRNA LINC00670 as a regulator of colon cancer mesenchymal genes转录组分析揭示心力衰竭相关长链非编码RNA LINC00670作为结肠癌间充质基因的调控因子DOI: 10.1016/j.bbadis.2026.168389
Prog Retin Eye Res IF: 14.700Ahead of Print.No.241Gap Junctions Form Bridges between Bench Studies and Clinical Ophthalmology缝隙连接在基础研究与临床眼科之间架起桥梁DOI: 10.1016/j.preteyeres.2026.101505
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Current diabetes reviews IF: 01.900Volume 14, Issue 3No.258Effect of Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonists on All-cause Mortality and Cardiovascular Outcomes: A Meta-analysis胰高血糖素样肽-1受体激动剂对全因死亡率和心血管结局的影响：一项荟萃分析DOI: 10.2174/1573399813666170414101450
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Diabetes Res Clin Pract IF: 07.400Volume 126, Issue No.261Albiglutide for the treatment of type 2 diabetes mellitus: An integrated safety analysis of the HARMONY phase 3 trials阿必鲁肽治疗2型糖尿病：HARMONY 3期试验的综合安全性分析DOI: 10.1016/j.diabres.2017.02.017
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Diabetes, obesity & metabolism IF: 05.700Volume 19, Issue 7No.265Treatment patterns in patients with type 2 diabetes mellitus treated with glucagon-like peptide-1 receptor agonists: Higher adherence and persistence with dulaglutide compared with once-weekly exenatide and liraglutide2型糖尿病患者使用胰高血糖素样肽-1受体激动剂的治疗模式：度拉糖肽相比每周一次艾塞那肽和利拉鲁肽具有更高的依从性和持久性DOI: 10.1111/dom.12902
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Diabetes, obesity & metabolism IF: 05.700Volume 19, Issue 3No.271Occurrence of nausea, vomiting and diarrhoea reported as adverse events in clinical trials studying glucagon-like peptide-1 receptor agonists: A systematic analysis of published clinical trials胰高血糖素样肽-1受体激动剂临床试验中恶心、呕吐和腹泻不良事件发生率的系统分析DOI: 10.1111/dom.12824
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219
Diabetes Mellitus(DM)
糖尿病
71
Insulin
胰岛素
55
Obesity
肥胖症
40
Type 2 diabetes mellitus(T2DM)
2型糖尿病
28
Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists(GLP-1RA)
胰高血糖素样肽-1受体激动剂
25
Albiglutide
阿必鲁肽
22
Hypoglycemic Agents
降糖药
17
Liraglutide
利拉鲁肽
15
Dulaglutide
度拉糖肽
15
Exenatide
艾塞那肽
13
Diabetic Retinopathy
糖尿病视网膜病
10
Metformin
二甲双胍
10
Lixisenatide
利司那肽
10
Diabetic Kidney Disease(DKD)
糖尿病肾脏病
9
Metabolic Syndrome
代谢综合征
8
Type 1 diabetes mellitus(T1DM)
1型糖尿病
8
Semaglutide
司美格鲁肽
7
Sodium-Glucose Transporter 2 Inhibitors(SGLT-2i)
钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂
6
Diabetic Foot
糖尿病足
6
Empagliflozin
恩格列净
4
Diabetic acidosis
糖尿病性酸中毒
4
Sitagliptin
西他列汀
3
Vildagliptin
维格列汀
3
Dapagliflozin
达格列净
2
Linagliptin
利格列汀
2
Canagliflozin
卡格列净
2
gamma-Aminobutyric Acid(GABA)
γ-氨基丁酸
2
Gestational Diabetes Mellitus(GDM)
妊娠糖尿病
1
Dipeptidyl-Peptidase IV Inhibitors(DPP-4i)
二肽基肽酶-4抑制剂
1
Saxagliptin
沙格列汀
1
Gabapentin
加巴喷丁
1
Pregabalin
普瑞巴林
1
Diabetic Peripheral Neuropathy(PDN)
糖尿病周围神经病变
1
Diabetic Cardiomyopathies
糖尿病心肌病
1
Tirzepatide
替尔泊肽
1
Diabetic Neuropathies
糖尿病性神经病变
编辑：韩玉莲
审校：韩玉莲
临床结果临床2期
2026-07-30
·药学进展
“
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多肽口服制剂的研究进展──设计策略与产业化挑战 PPS
刘喜#，范晓星#，黄园*
（四川大学华西药学院，四川 成都 610041）
黄园
四川大学华西药学院药剂学教授，博士、硕士研究生导师，教育部长江学者特聘教授、国家自然科学基金青年科学基金项目（A类）获得者、国家“万人计划”科技创新领军人才。
黄园教授主要从事生物大分子黏膜递药系统及亚细胞器靶向递药系统的研究。先后荣获国家科技进步奖二等奖 （排名第6）、教育部自然科学一等奖 （排名第1）、四川省技术发明奖一等奖 （排名第1） 等多项省部级及以上科研奖项。先后主持国家自然科学基金、国家重点研发计划和重大新药创制专项等多项国家级科研项目。以第一作者或通信作者身份在 Nat Commun、Sci Adv、ACS Nano、Adv Drug Deliv Rev、Adv Funct Mater、Angew Chem Int Ed、Acta Pharm Sin B 等权威期刊发表学术论文100余篇，2020—2024年连续5年入选Elsevier中国高被引学者榜单；获授权中国发明专利12项。担任Asian J Pharm Sci副主编等。
[摘要]多肽类药物因特异性较高、药理活性较强且毒性较低，已成为近年来创新药研发的重要方向。与注射给药相比，口服是慢性病患者更为理想的给药方式，但消化道复杂的递送环境和生理屏障严重限制了多肽类药物的口服吸收。围绕多肽口服制剂的关键递送障碍，系统综述了近年来主要制剂策略的研究进展，涵盖肠溶包衣材料与酶抑制剂、吸收促进剂联用的组合体系，黏膜黏附与黏液穿透递药系统、纳米递药系统及药械组合递药系统等，重点分析各制剂策略设计依据、应用优势及现阶段局限。在此基础上，进一步讨论功能性辅料监管、药械组合的人因工程设计与长期安全性评估、生产成本及患者可及性等临床转化与产业化问题。最后，对口服多肽递药技术可能的发展方向及其规模化应用的可行路径进行了归纳。
多肽类药物因特异性高、活性较强且安全性较好的特点，已被公认为 21 世纪药物研发中最具潜力的重要领域之一[1]。研究预测，2023—2030 年全球多肽药物市场将保持快速增长的态势，到 2028 年市场规模有望达到 1 325 亿美元[2]。与传统注射给药相比，口服递送方式具有无创、便捷、利于长期治疗的优势，对慢性病患者来说尤具吸引力。以诺和诺德公司研发的口服司美格鲁肽片剂 （Rybelsus®） 为例，该产品自 2019 年上市以来销售额持续攀升，2023 年达到 27.26 亿美元，占司美格鲁肽所有剂型销售额的 12.8% （销售总额 212.01 亿美元）。由此可知，口服多肽制剂具有明确的临床需求和显著的商业价值。
尽管如此，多肽药物的口服递送仍面临诸多挑战。一方面，胃酸和消化酶可导致药物分子降解并丧失药理活性；此外，该类药物分子量大、亲水性强，难以经细胞旁路途径进入血液循环[3]。另一方面，药物即便被肠上皮细胞摄取入胞，也易被胞内溶酶体酶再次降解，还可经肠上皮细胞转运体外排至顶侧肠腔，最终大幅降低跨上皮转运效率[4]。目前，全球获批上市的口服多肽类制剂仅占少数，其中真正通过胃肠道吸收入血并发挥全身治疗作用的品种则更为有限，临床适用适应证范围相对狭窄[5]。因此，如何结合胃肠道的生理特性，在维持多肽药物结构稳定性的同时提高其跨肠吸收屏障转运效率，是现阶段口服多肽制剂研发亟需解决的关键问题。
过去几十年，工业界针对该类递送难题构建了诸多新型技术平台，部分方案已在临床试验阶段取得阶段性研究成果[6]。同时，基于纳米技术的新型药物递送系统和药械组合递药系统持续发展，为改善多肽药物口服吸收效果提供了新的研究思路。但这些新型递送载体材料和递送技术在长期生物安全性、体内转运过程稳定性、工艺放大和成药性评价等方面仍有待完善。基于此，本文重点梳理了目前提高多肽类药物口服生物利用度的制剂优化策略，介绍了相关口服递送技术的最新进展，同时分析了该类药物产业化过程中所面临的主要挑战，并展望未来研究方向。
1
多肽类药物的口服递送策略
1.1 肠溶包衣材料/酶抑制剂/吸收促进剂组合型递药系统
胃部强酸性环境及胃肠道内多种消化酶，是制约多肽类药物结构稳定性与生物活性的主要因素。通过加入碳酸氢钠等 pH 调节剂，可达到中和胃酸并抑制胃蛋白酶活性的效果，但其作用短暂，通常仅用于动物实验，难以实现临床转化。相比之下，肠溶包衣技术可为药物提供简便且有效的保护作用，从而较大程度地减少药物在胃内的暴露。自 20 世纪90 年代以来，肠溶包衣技术已在工业化制剂生产中广泛应用，口服胰酶和胸腺肽肠溶制剂均为该技术的典型应用实例。
除肠溶包衣技术保护外，引入酶抑制剂也是提高多肽药物结构稳定性的有效策略，该类物质可通过可逆或不可逆方式与消化酶活性位点结合，进而抑制消化酶活性。根据化学结构的差异，常用酶抑制剂可分为非氨基酸类、氨基酸及其衍生物和多肽类。非氨基酸类抑制剂包括胆酸衍生物、二异丙基氟磷酸酯及螯合剂等，该类物质具有较强的抑酶活性，但因分子量小、体内全身分布速度较快，存在明显用药安全隐患，临床应用受限。氨基酸及其衍生物类酶抑制剂普遍存在抑制作用时间较短的问题，难以为所载药物提供持续且稳定的保护作用。多肽类酶抑制剂则可兼顾作用效力与用药安全性。目前，抑肽酶、亮抑肽酶及大豆胰蛋白酶抑制剂等多肽类酶抑制剂均已成功应用于多款在研产品中。另外，调节肠道微环境也同样能降低消化酶活性，例如，柠檬酸等有机酸可显著抑制胰蛋白酶和糜蛋白酶活性，从而降低多肽药物的体内降解速率[6]。
然而，仅改善药物体内稳定性尚无法满足口服给药需求，有效的肠上皮细胞转运也是提高多肽药物口服吸收水平的关键。吸收促进剂作为临床应用最为成熟的口服促吸收辅料，主要包括表面活性剂、脂肪酸、胆汁盐、pH 调节剂及螯合剂等类型。该类物质能可逆性地调控肠上皮细胞生理结构，通过松弛细胞紧密连接或增强细胞膜流动性等方式，提高多肽药物跨肠上皮转运效率[1, 4]。截至目前，已有50 余种促吸收候选物质进入临床前研究。其中，以辛酸钠、癸酸钠及其衍生物为代表的中链脂肪酸类表面活性剂，因具有较好的生物安全性和促渗效果，已正式应用于部分商业化口服制剂。近年来，兼具增溶与渗透增 强作用的离子液体也备受关注。Banerjee 等[7]构建了一种胆碱-香叶酸离子液体递送系统，该系统不仅能降低肠道黏液黏度，还能调节肠上皮细胞的紧密连接，协同增强胰岛素的口服吸收。
现有研究表明，单独使用肠溶材料或酶抑制剂通常难以显著改善多肽类药物口服吸收效果，与 吸收促进剂联用更易获得理想给药效果。已上市的代表产 品包括诺和诺德的口服司美格鲁肽片剂（Rybelsus®） 和 Chiasma Pharma 的口服奥曲肽胶囊（Mycapssa®）。Rybelsus®采用 Emisphere 公司开发的中链脂肪酸盐 N- [8-（2-羟基苯甲酰） 氨基]辛酸钠[sodium N- [8- (2-hydroxybenzoyl) amino] caprylate，SNAC]制备而成。SNAC 既能通过中和胃酸、降低胃蛋白酶活性提高药物稳定性，也能辅助药物实现跨膜转运[8]。然而，SNAC 并非适用于所有多肽分子。早期口服胰岛素研发项目中，SNAC 虽在细胞实验中展现出一定促吸收能力，但在为期 90 d 的Ⅱ期临床试验中，未能有效改善 2 型糖尿病患者机体糖代谢状态，相关研发项目随即终止。Mycapssa®则采用 TPE®技术，在肠溶包衣基础上加入辛酸钠，以提高奥曲肽的口服递送效率。除已上市产品外，多种技术平台仍处于持续研发阶段 （见表 1），如Oramed 公司基于蛋白质口服递送技术 （POD™） 开发的口服胰岛素软胶囊 ORMD0801。尽管其海外多中心Ⅲ期临床试验未达到预期的主要研究终点，但在部分患者亚群中显示出一定治疗潜力，研发企业拟重新开展 Ⅲ 期研究 （ 临 床 试 验 编 号 ：NCT06731075）。 在中国 ， 天汇生物已递交ORMD0801 的上市申请 （受理号：CXSS2300021），该制剂也是目前国内研发进度靠前的口服胰岛素候选药物。
1.2 黏膜黏附与黏液穿透递药系统
肠上皮细胞表面覆盖着较厚的黏液层，这既是机体抵御外来异物侵入的生理防御屏障，也成为阻碍多肽类药物体内吸收的物理屏障。黏液是由富含巯基的黏蛋白交联形成的一种黏弹性水凝胶，其结构内丰富的糖基和疏水区域，易与表面带正电或疏水性较强的递送载体发生相互作用。然而，药物必须先穿透黏液层并到达肠上皮细胞表面，才可能实现后续吸收。针对这一问题，相关研究引入二硫苏糖醇、N-乙酰基-L-半胱氨酸和木瓜蛋白酶等黏液溶解剂，通过破坏黏液网状空间结构促进药物与肠上皮细胞接触，从而提高药物吸收效率[4]。但过度清除肠道表层黏液也可能引起肠黏膜组织损伤并增加机体病原体感染风险。因此，该策略在口服全身性给药研究中的应用相对较少。
基于肠道黏液的生理特性，研究者逐步发展出黏膜黏附与黏液穿透 2 类递送优化策略。黏膜黏附策略旨在延长制剂在肠道黏膜表面的滞留时间，以提高药物局部作用浓度。壳聚糖及其巯基化衍生物因带正电荷，可与黏蛋白发生共价或非共价相互作用而得到广泛应用。Mumuni 等[9]构建的壳聚糖/蜗牛黏蛋白胰岛素纳米粒在糖尿病模型大鼠体内表现出显著的降糖效果。在壳聚糖结构上进行巯基化修饰后，材料肠黏附能力提升约 16 倍；负载奥曲肽的巯基化壳聚糖制剂经口生物利用度较游离药物提高7.2倍[10]。此外，肠道水凝胶与肠道黏膜贴片也被用于黏膜黏附递送研究，如 Kumar Chaudhary 等[11]开发的胰岛素负载型肠道水凝胶可在动物实验模型中实现长达 24 h 的平稳降糖效果。Banerjee 等[12]制备了一种负载胰岛素的肠道黏膜贴片，结合离子导入技术可使 1 型糖尿病模型大鼠 3 h 内的血糖水平较基线水平下降 63%，且未对肠道黏膜造成结构损伤。
与黏膜黏附策略不同的是，黏液穿透递送系统的目标是减少载体与黏蛋白之间的黏附，从而使药物快速通过黏液层以完成转运。已有研究证实表面高度亲水且呈电中性的纳米载体更有利于黏液渗透。Yamazoe 等[13]发现，脂质体表面聚乙二醇修饰比例约为 10% 时，其在人工黏液中的渗透性能最佳，可有效到达底层上皮细胞表面。聚乙烯醇、N-（2-羟丙基）甲基丙烯酰胺[N-(2-hydroxypropyl) methacrylamide，HPMA]共聚物等亲水性聚合物均表现出良好的黏液穿透能力。另有研究发现，纳米粒载体几何形状与力学性质也会改变其在黏液内的扩散效率[14-15]。与球形纳米粒相比，棒状纳米粒可借助自身旋转运动加快黏液层穿透速率；降低脂质纳米粒弹性后，载体可借助自身形态形变实现肠黏液高效扩散。
值得一提的是，载体表面强亲水改性虽能增强黏液穿透能力，但往往会削弱载体与肠上皮细胞膜的相互作用，从而影响后续跨膜吸收。为此，研究者借鉴天然病毒表面两性离子结构特征，设计兼具黏液低黏附特性和细胞亲和性的新型递送载体[16]。Shan 等[17]筛选多种两性离子脂质衍生物后发现，以二月桂酰基卵磷脂包裹的聚乳酸纳米粒可同时具备良好的黏液扩散性和肠上皮细胞摄取能力。此外，有研究提出核-壳结构设计，将带正电的促摄取内核与亲水负电性 HPMA 共聚物外壳相结合，使纳米粒在黏液层中保持高渗透性，并在载体接近肠上皮细胞时逐步暴露内核结构，从而促进药物被肠上皮细胞摄取利用[18]。
总体而言，单一使用黏膜黏附或黏液穿透技术均难以兼顾口服多肽递送各环节的需求，该类递送方式仍需与肠上皮细胞促吸收手段联合使用，才能实现口服多肽类药物的高速递送。
1.3 纳米递药系统
基于纳米技术构建的药物递送系统是当前攻克多肽类药物口服递送难题的可行研究方向。药物经纳米载体包载后可规避胃肠道强酸性环境及消化酶的降解作用，提高药物稳定性。凭借纳米尺度优势，载体可快速穿透肠道黏液层凝胶网状结构，促进肠上皮细胞完成药物摄取[19]。纳米递药系统还可整合多种促吸收作用模式，例如载体内部负载吸收促进剂、表面进行功能化修饰等方式，增强其整体跨膜递送能力。目前，口服纳米递药系统的开发备受研究者关注，研发重点集中于制备可实现高效跨膜转运的多功能纳米载体，聚焦主动靶向递送、智能响应型递送系统以及新型生物材料等方向。
1.3.1 主动靶向纳米递药系统 肠上皮细胞表面分布多种受体和转运蛋白，参与机体营养物质吸收和免疫球蛋白跨膜转运过程。在纳米载体表面修饰特异性配体，可借助受体介导内吞途径提高递药系统的细胞摄取效率[20]。
近年来，笔者课题组基于小肠内源营养物质吸收通路，构建了一系列仿生型主动靶向纳米递药系统。例如，在聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒表面修饰 25-羟基胆固醇以模拟胆固醇体内吸收途径，可靶向至肠上皮顶侧膜尼曼-匹克 C1 类蛋白以介导其内吞，并通过 ATP 结合盒转运体 A1 实现基底侧单向外排入血，从而显著提高利拉鲁肽的经口生物利用度[21]。对 db/db 糖尿病模型小鼠连续给药 28 d后，其降糖效果与皮下注射给药方式相当。课题组进一步基于氨基酸转运蛋白及寡肽转运蛋白 1 高表达特征构建的仿生递送系统，可将利拉鲁肽的经口生物利用度提高至 10% 以上，并显著改善实验动物胰腺及肝脏物质代谢水平[22]。
除肠道吸收上皮细胞外，特殊上皮细胞如微皱褶细胞 （microfold cell，M 细胞） 由于内吞能力较强，也常被用于主动靶向递送。虽然 M 细胞在小肠上皮细胞中占比仅约 1%，但药物经该类细胞转运可直达肠相关淋巴组织，为多肽口服给药提供了一种可规避肝脏首过代谢的可行路径[23]。Song 等[24]采用荆豆凝集素 1 与 pH 响应型聚合物构建了一种具有 M 细胞靶向性的载胰岛素纳米复合物，该复合物显著降低了糖尿病模型小鼠的血糖水平。He 等[25]开发了一种适配体修饰脂质体，其可在体外 M 细胞模型中将艾塞那肽的跨膜转运效率较未修饰脂质体提高约 2 倍。Jia 等[26]构建了二肽修饰固体脂质纳米粒，证实其可通过 M 细胞介导的淋巴转运途径，提高胰岛素和艾塞那肽的体内生物利用度。
值得注意的是，主动靶向递送并不等同于高效吸收。纳米载体入胞后的转运途径与顶侧外排行为均显著影响最终的跨膜转运效率。多数主动靶向纳米递送系统入胞后经内体-溶酶体途径进行转运，最终易滞留于晚期内体或溶酶体内部，极易引发多肽药物的二次降解。笔者课题组在研究模拟酚酸类物质吸收途径递送司美格鲁肽时发现，药物在溶酶体中的富集会显著限制其转运效率，联用溶酶体逃逸剂后，药物的体内吸收水平明显提高[27]。 进一步研究表明，与单纯干预溶酶体生理过程相比，调控早期或晚期内体转运进程可能更有利于提高跨膜转运效率[28]。由于肠上皮细胞受体呈现顶侧富集、基底侧低表达的极化分布特征，入胞后的纳米载体常发生顶侧逆向外排，大幅降低其基底侧出胞效率。Xiao 等[29]发现，天然二萜类化合物毛喉素通过上调顶侧膜单羧酸转运蛋 白 -1（mono-carboxylate transporter 1，MCT-1） 的表达以提高丁酸修饰纳米粒的细胞摄取，同时促进 MCT-1 与小窝蛋白结合，使入胞后的纳米粒“劫持”该复合物并激活小窝蛋白转运路径，MCT-1 的基底侧分布也随即增加，从而显著提高司美格鲁肽的基底侧出胞比例，有效改善其降糖效果。
尽管通过调控纳米载体胞内转运行为可在一定程度上改善多肽类药物的口服吸收效果，但相关策略仍面临诸多问题，如溶酶体逃逸剂的安全剂量范围、长期给药的安全性以及制剂制备工艺稳定性等。此外，主动靶向配体的原料来源、生产成本、表面修饰均一性以及个体间受体表达差异，均会对纳米载体的递送性能和临床转化构成挑战。因此，主动靶向纳米递药系统的开发亟需在制备工艺标准化和质量控制方面进一步完善。
1.3.2 智能响应型纳米递药系统 智能响应型纳米递药系统主要依赖载体材料对特定生理信号的敏感性，实现药物在不同部位或病理状态下的精准释放。在口服递送领域，常见的生理信号包括 pH 值、葡萄糖浓度以及体内酶活性。胃肠道内存在天然的 pH梯度，具体而言，胃部、小肠和结肠 pH 分别为1.5 ~ 3.5，5.5 ~ 7.4，5.0 ~ 8.0。这一 pH 梯度为 pH 响应型递送载体提供了理想的释药触发条件[30]。Wang等[31]构建了一种透明质酸/聚（甲基丙烯酸二甲氨基乙酯） 自组装纳米粒，该纳米粒兼具黏膜黏附性与pH 响应性，可显著提高胰岛素稳定性并延长其在小肠的滞留时间，可将口服制剂生物利用度提升至14.62%。
葡萄糖响应型递药系统的设计灵感来源于胰腺的“按需分泌”功能，即血糖水平上升时加快药物释放进程，而血糖水平回落时减缓释药速率，从而实现更贴合生理需求的血糖控制。Zhang 等[32]基于含苯硼酸基团的两性离子聚合物构建了葡萄糖响应型纳米粒，并装填于肠溶胶囊内进行体内递送，结果显示该给药系统可使 1 型糖尿病模型小鼠体内胰岛素经口生物利用度达 14.2%。Ji 等[33]设计的含氟苯硼酸基团嵌段共聚物可与胰岛素-锌离子六聚体自组装形成蠕虫状胶束，该体系可快速穿透肠道组织并在肝脏部位蓄积形成胰岛素储库，能够根据血糖浓度变化调控药物释放节奏，在小鼠及实验猪体内均表现出优异的血糖调控效果。
酶响应型策略可利用肠道特异性酶诱导纳米载体发生结构改变或表面电荷转换，从而提高药物肠道吸收效率。Wu 等[34]构建了一种小肠碱性磷酸酶（intestinal alkaline phosphatase，IAP） 响应型仿病毒纳米递药系统，该系统具有良好的黏液穿透性，在到达肠上皮细胞表面时可经 IAP 催化发生电荷反转，显著提升肠上皮细胞对药物载体的摄取效率，进而提高胰岛素在 1 型糖尿病模型大鼠体内的经口生物利用度。
总体而言，智能响应型纳米递药系统通过对pH、葡萄糖及酶类等生理信号的精准识别与响应，能够实现药物的按需释放与高效递送。然而，目前该类递送系统的实际作用效果很大程度上依赖于响应材料的感应能力及体内生理信号的稳定性，这对响应材料的分子设计、药物包封工艺及制剂均一性均提出了更高的要求。另外，不同个体的胃肠道微环境存在一定差异，如进食状态可能导致胃内 pH变化，这也对递送系统的疗效稳定性带来了挑战。因此，开发具有更高灵敏度的响应材料并建立配套的生理信号检测评价方法，可有效推动该类递送系统向临床应用方向发展。
1.3.3 生物来源纳米递药系统 近年来，外泌体和微生物载体生物来源纳米递药系统逐步得到研究应用。相较于传统合成载体，该类材料通常具有较好的生物相容性和胃肠道稳定性。更重要的是，其还可利用内源性转运通路，显著提升多肽类药物的口服递送效率[35]。
外泌体是由活细胞分泌的天然纳米囊泡，粒径为 30 ~ 150nm，在生物分子转运和细胞间信息交流过程中发挥重要作用[36]。其中，乳源外泌体来源广泛、制备成本较低且安全性良好，在口服递送中显示出独特优势。Wu 等[37]将胰岛素负载于牛乳外泌体中，显著提高药物在 1 型糖尿病模型大鼠体内的经口生物利用度，药效学评价显示其降糖效果优于皮下注射制剂；进一步研究发现，乳源外泌体不仅具有耐酸性与良好的黏液穿透能力，其还能结合肠上皮转运体，同时实现内体/溶酶体逃逸，利用多条途径促进多肽药物吸收。Ni 等[38]在此基础上优化乳源外泌体的载药方式 （如孵育-超声联合策略），可在保障药物装载水平的同时保留囊泡膜蛋白生理活性，可将胰岛素经口生物利用度提升至 6.4%，显著改善胰岛素在 1 型糖尿病模型小鼠体内的降糖效果。将乳源外泌体进行功能化改造可进一步拓展其应用潜力。Li 等[39]通过在乳源外泌体表面修饰转铁蛋白提升其小肠吸收效率，成功实现成纤维细胞生长因子 21 的口服递送。Xiao 等[40]通过将天然牛乳外泌体与功能化脂质体融合，成功构建了一种具有自适应表面特性的杂化囊泡，该载体显著提高了司美格鲁肽的载药效率，并将其经口生物利用度提升至8.7%。 此外，植物来源外泌体因免疫原性较低，且兼具抗炎作用，也被视为新型口服递送系统的候选载体，但目前将其用于全身给药的相关研究仍处于探索阶段[41-42]。
除外泌体外，微藻、酵母及芽孢等生物来源载体同样受到研究者的关注。 Ren 等[43]基于小球藻构建了一种胰岛素递送系统，该系统能够抵御胃肠道的严苛环境，并实现 pH 响应性的药物释放，在 1型糖尿病模型小鼠体内降糖效果优于皮下注射制剂。Sabu 等[44]利用酵母细胞壁表面的 β-葡聚糖，特异性靶向 M 细胞，促使胰岛素经肠道淋巴通路进入血液循环。Liang 等[45]构建的益生菌芽孢递送载体同样可增强胰岛素在肠道中的稳定性，提升体内吸收水平。
生物来源纳米递药系统来源广泛，具有规模化生产潜力。但其临床应用仍面临诸多挑战，如分离纯化工艺复杂、批次间质量差异大、长期用药安全性尚不明确等。针对该类递药系统，未来研究需聚焦于开发高效制备工艺、建立质量控制标准并开展系统性毒理学评估。
1.4 药械组合递药系统
药械组合是近年新兴的口服多肽递送方式，将药物与医疗器械集成，可弱化药物自身理化性质带来的递送限制，实现高效、精准给药，适用于多肽、蛋白质、抗体及核酸等多种生物活性分子。例如，肠道缺乏痛觉感受器，结合微针良好的黏膜穿透性、微创给药特点及可控释药性能，肠道微针给药系统成为该类递送方式中最具应用前景的代表[46]。
美国麻省理工学院 Robert Langer 团队围绕该方向进行了系列探索。其最早开发的自定向微米涂布器模拟豹龟翻身原理，可在胃内自主定位，并通过弹簧驱动胰岛素微针插入胃黏膜组织，在大鼠和实验猪体内实现与皮下注射相当的降糖效果[47]。随后开发的液态药物自定向涂布器解决了液态制剂难以成型固化的技术难题，已成功用于阿达木单抗、胰高血糖素样肽‑1 受体激动剂、重组人胰岛素等多肽与蛋白质类药物以及肾上腺素等小分子药物的口服递送[48]。在此基础上，该团队进一步研制出腔内展开式微针注射器，其在肠溶条件下释放展开臂并贴附肠壁，在猪体内测得经口生物利用度超过皮下注射途径的 10%，可用于疫苗、抗体、激素类药物及核酸类药物递送。另一种机器人胶囊通过内置微型马达能够突破黏液屏障，大动物实验结果显示，该装置可将胰岛素的肠道渗透能力提升约 20 倍、经口生物利用度提升约 40 倍[49]。
除以上研究成果外，其他药械组合递送方案也被相继报道。Zhang 等[50]开发了一种磁响应微针机器人，在外部磁场引导下可定向插入肠黏膜组织，可在 1 型糖尿病实验猪体内平稳调控血糖水平。美国 Rani Therapeutics 公司研发的 RaniPill 制剂，可借助肠道内气体膨胀作用驱动可溶性微针刺入肠上皮组织，实现多肽和蛋白质类药物的高效递送。动物实验数据显示，该载体递送胰岛素的经口生物利用度可达 50% 以上。最新临床研究表明，该载体用于递送奥曲肽时，人体体内血药浓度可达注射制剂的 70% 左右[6]。
2
现有递送系统临床转化与成药性评价
口服多肽制剂的开发一直是药学领域的研究重点，研究者虽已开发出多种递送方式以突破胃肠道多重生理屏障，但多数研究仍停留于基础实验层面，真正进入临床试验或获批上市的产品屈指可数。
各类现有递送方式中，联用肠溶材料、酶抑制剂、吸收促进剂的组合型递送系统临床转化最为成功。Mycapssa®与 Rybelsus®的获批上市对于口服多肽药物制剂领域而言具有里程碑式的意义。基于该技术路线开发的多款候选药物也相继进入临床研究，如诺和诺德公司研发的口服胰岛素（临床试验编号：NCT02470039）。该类组合递送系统具有较强的研发基础、相对成熟的生产工艺及较好的质量可控性，临床推进速度相对较快。然而，该类制剂走向实际应用仍面临诸多挑战。
其一，长期用药安全风险尚未明确。尽管多数吸收促进剂和蛋白酶抑制剂在动物实验中仅产生短期可逆作用，但在高剂量、反复给药条件下，此类物质对人体肠黏膜造成的远期影响尚不明确。现有研究多聚焦于吸收促进剂或酶抑制剂的作用机制，而对人体药物暴露量、可接受日摄入量 （acceptabledaily intake，ADI）、局部刺激阈值以及肠屏障功能的可逆性恢复时程等关键成药指标报道不足，这已成为药品审批阶段的重要关注点。以聚山梨酯类吸收促进剂为例，该类物质通常被认为具有较好的安全性，但已有研究及安全性报道提示，在特定给药途径，或高暴露条件下（如静脉给药、超阈值剂量、新生儿长期用药等） 仍需关注其潜在安全性问题。例如，聚山梨酯经局部给药或肌内注射后可能引发过敏反应[51]；早期维生素E静脉注射制剂E-Ferol 的安全性事件中，早产儿静脉输注含聚山梨酯 20、聚山梨酯 80 的该制剂后出现严重不良反应，即因聚山梨酯日暴露量高达 100 ~ 548 mg·kg-1 所致[52]。 此外，食品领域相关研究显示，长期摄入乳化剂聚山梨酯 80 可削弱肠道黏液屏障功能，促使肠道菌群发生异位定植，进而诱发慢性低度炎症反应[53]。基于此，世界卫生组织将该类辅料的 ADI 设定为 25 mg·kg-1。然而，现行《药用辅料手册》多聚焦聚山梨酯 80 在注射制剂中的毒性表现，针对其作为口服吸收促进剂时，对肠屏障完整性及肠道微生物稳态的长期影响尚缺少系统研究。现有相关研究结论大多参考食品领域研究成果。
其二，药物递送的有效性不足。基于该技术开发的相关产品在临床试验阶段测得的口服生物利用度普遍低于 5%， 已上市产品 Rybelsus® 与Mycapssa®的口服生物利用度均不足 2%。该类产品的递送效果高度依赖药物分子的自身理化性质，例如 SNAC 的促渗作用主要适用于具有特定电荷分布或疏水特性的多肽分子[8]。此外，过低的生物利用度通常也意味着需依靠更高的给药剂量以维持有效暴露水平，既增加了原料药消耗，也可能进一步增加慢病长期治疗成本与工业化生产压力，从而对口服多肽药物的临床可及性与经济适用性产生重要影响。
其三，药物辅料监管标准尚不统一。目前，吸收促进剂等功能性辅料尚未形成统一的国际标准，审批环节多采用“个案评估”模式。且除疗效外，辅料在机体内的分布、代谢、排泄特征及长期安全性均需纳入质量控制体系，以逐步建立完善的辅料安全评价数据库。
相比之下，纳米递药技术为多肽口服给药提供了较有前景的新思路。纳米载体可提升多肽分子结构稳定性，并通过黏液调控、联合包载及表面功能化修饰，显著提升多肽口服吸收效率。目前已有多款口服多肽纳米制剂进入临床研究阶段，如 NOD Pharmaceuticals 研发的 NodlinTM （胰岛素-磷酸钙纳米粒）、Oshadi Icp （二氧化硅纳米粒） 及 Diasome公司研制的 HDV-I（肝靶向纳米系统），均展现出实际应用潜力。但需明确的是，纳米递送载体在制剂成型与工业化量产层面仍存在明显短板。当前研究多聚焦于纳米递药系统的递送效率与体内药效，而对其体内代谢特征、长期安全性、批次质量稳定性及规模化生产的可行性等方面开展的研究偏少。此外，多肽原料药本身价格较高，而部分纳米制剂仍存在包载率偏低、载药量有限及制备过程损耗较大等问题，易导致原料浪费，并进一步增加生产成本与商业化压力。推动纳米给药技术临床转化亟需建立通用的成药性评价体系及质量控制方法，覆盖理化特性、生物学性能、药代动力学特征、安全性及生产工艺可行性等多个层面。国内已发布多项纳米药物研究技术指导原则，体现了监管层面对该研究方向的扶持态度，但针对口服多肽纳米制剂的成熟研发路线和生产规范仍有待进一步完善。
药械组合递送模式也为多肽高效给药提供了全新技术路径，在提升口服生物利用度方面具有显著优势。但该类系统作用效果更易受个体生理条件干扰，如胃排空速率、肠道蠕动强度及黏液层厚度均会影响给药效果。同时，微针等侵入性器械的长期使用所带来的肠道局部损伤风险仍需充分评估。此外，该类系统通常涉及较复杂的给药操作与器械触发过程，其临床转化还需进一步关注人因工程问题，即通过优化器械结构、操作流程及使用界面，降低患者误操作风险并提高不同人群间的操作一致性与用药依从性。尤其对于老年慢病患者而言，器械操作便利性与给药稳定性可能直接影响长期治疗效果。目前药械组合口服给药产品多处于实验室研发或早期临床试验阶段，其长期用药安全性与临床有效性仍有待验证。
3
结语与展望
随着多肽药物临床应用需求的持续增长，口服多肽递药系统近年来取得了显著进展。针对多肽在胃肠道中稳定性差、跨膜吸收能力偏弱两大难点，研究者相继开发了肠溶包衣材料、酶抑制剂、吸收促进剂联用模式，纳米递药系统和药械组合新技术。其中，部分技术方案已成功应用于奥曲肽、司美格鲁肽等上市产品，也有多种递送方式逐步进入临床研究阶段。
该研究领域虽已取得诸多进展，但在实际发展过程中仍面临多重挑战。其一，各类制剂的整体吸收效率仍偏低，现有递送手段易受药物分子自身理化性质制约，尚未建立通用性强、递送效率稳定的标准化给药平台。其二，纳米递药系统和药械组合新技术在成药性评价、质量可控性及规模化生产方面仍存在不足，制约了其临床转化。其三，体内外药效评价体系尚不完善，传统细胞实验模型和动物体内实验难以准确反映人体胃肠道复杂生理环境，导致临床前研究结果无法准确预测药物在人体的真实吸收情况。此外，饮食状态、疾病背景及肠道菌群构成等因素对多肽体内吸收的影响仍缺乏深入研究。目前，口服多肽制剂的适应证主要集中于代谢性疾病，未来需进一步探索更多疾病领域。
总体而言，当前研究者已开发了多种口服递送技术共同推动口服多肽药物的产业化。其中，传统联用递送方式奠定了商业化应用基础，纳米递药技术逐步推进临床转化，药械组合等新兴技术也展现出良好的应用前景。未来研究应重点关注以下方向：1） 建立更具预测性的体内外评价体系；2） 通过多学科交叉融合，发展智能化递送系统；3）优化现有技术组合，探索吸收促进剂、酶抑制剂与新型递药系统的协同增效作用；4）构建具有多层级靶向作用的多功能递送系统，拓展药物临床适应证范围；5）加强基础研究与临床转化衔接，建立标准化的制备工艺和质量控制体系。将机制研究与产业化开发相结合，有望推动口服多肽药物从实验室研究走向临床应用，为患者提供更加安全、便捷、高效的治疗方案。
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本文引文格式：
刘喜,范晓星,黄园.多肽口服制剂的研究进展──设计策略与产业化挑战[J].药学进展,2026,50(4):325-333.
美编排版：方正
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| 适应症 | 最高研发状态 | 国家/地区 | 公司 | 日期 |
|---|---|---|---|---|
| 假性脑肿瘤 | 临床3期 | 美国 | 2022-11-18 | |
| 假性脑肿瘤 | 临床3期 | 澳大利亚 | 2022-11-18 | |
| 假性脑肿瘤 | 临床3期 | 德国 | 2022-11-18 | |
| 假性脑肿瘤 | 临床3期 | 以色列 | 2022-11-18 | |
| 假性脑肿瘤 | 临床3期 | 新西兰 | 2022-11-18 | |
| 假性脑肿瘤 | 临床3期 | 英国 | 2022-11-18 | |
| 帕金森病 | 临床3期 | 英国 | 2020-01-20 | |
| 胰岛素抵抗 | 临床3期 | 德国 | 2017-12-28 | |
| 1型糖尿病 | 临床3期 | 荷兰 | 2017-02-21 | |
| 肥胖 | 临床3期 | 美国 | 2016-03-22 |
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临床结果
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| 研究 | 分期 | 人群特征 | 评价人数 | 分组 | 结果 | 评价 | 发布日期 |
|---|
临床3期 | 39 | Insulin | 廠鏇夢築顧構醖積廠醖(醖醖鹹蓋網獵衊鬱選網) = 鬱窪製鹽範膚餘壓廠築 壓鑰襯夢鬱壓膚壓願顧 (衊製鏇製網餘鏇醖願蓋, 0.69) 更多 | 积极 | 2026-06-15 | ||
廠鏇夢築顧構醖積廠醖(醖醖鹹蓋網獵衊鬱選網) = 衊製鏇鏇淵襯簾繭鬱製 壓鑰襯夢鬱壓膚壓願顧 (衊製鏇製網餘鏇醖願蓋, 0.72) 更多 | |||||||
临床4期 | - | 願廠積憲淵壓積廠觸蓋(選鑰衊齋範餘夢鏇鏇膚) = The most common side effects in the exenatide group were gastrointestinal symptoms 憲鬱構繭築齋蓋鑰遞遞 (夢鬱艱鏇顧餘鹹艱糧醖 ) 更多 | 积极 | 2025-08-01 | |||
Placebo | |||||||
临床2期 | 14 | 鬱築繭願壓顧觸繭齋構(繭範窪窪憲選膚積鏇膚) = 遞簾範鹹獵齋淵淵鹽膚 範蓋簾築廠艱夢製選夢 (網積構膚艱醖艱遞簾範, 2.26 ~ 3.02) 更多 | 积极 | 2025-07-31 | |||
Placebo | 鬱築繭願壓顧觸繭齋構(繭範窪窪憲選膚積鏇膚) = 齋範獵鹽壓糧窪網製糧 範蓋簾築廠艱夢製選夢 (網積構膚艱醖艱遞簾範, 2.92 ~ 3.77) | ||||||
N/A | 1,389 | 觸鏇鹹願鏇願窪憲網積(醖顧遞膚選鹽獵築襯蓋) = 觸顧鹽醖製鬱獵蓋遞鹽 繭選襯鏇膚製廠願獵淵 (窪選製膚願夢蓋襯鬱廠, 2.5 ~ 8.3) | 不佳 | 2025-05-01 | |||
Placebo infusion | 觸鏇鹹願鏇願窪憲網積(醖顧遞膚選鹽獵築襯蓋) = 齋繭範遞觸憲網蓋製廠 繭選襯鏇膚製廠願獵淵 (窪選製膚願夢蓋襯鬱廠, 2.5 ~ 8.3) | ||||||
临床4期 | 糖尿病 追加 | 55 | 製遞遞網鹹製選網築獵(選積鹽餘糧築淵淵壓壓) = 遞膚觸鏇憲憲齋廠網糧 糧艱鹹構餘艱鏇顧選襯 (鹹壓簾衊積繭壓艱觸獵 ) | 积极 | 2025-03-01 | ||
Metformin/Glipizide/Insulin Glargine | 製遞遞網鹹製選網築獵(選積鹽餘糧築淵淵壓壓) = 簾鏇壓艱願簾醖夢網鹹 糧艱鹹構餘艱鏇顧選襯 (鹹壓簾衊積繭壓艱觸獵 ) | ||||||
临床3期 | - | GLP-1 receptor agonists (GLP-1RAs) | 糧鹽廠衊鑰襯鹹網鏇繭(壓願糧獵簾醖廠獵鏇選) = 鹹蓋淵糧夢衊範憲鬱觸 膚築淵網醖築衊膚鏇夢 (齋觸網窪願襯齋範襯鑰 ) | 不佳 | 2025-02-13 | ||
Placebo/non-GLP-1 RA regimens | 糧鹽廠衊鑰襯鹹網鏇繭(壓願糧獵簾醖廠獵鏇選) = 範鹹蓋齋淵顧齋醖艱淵 膚築淵網醖築衊膚鏇夢 (齋觸網窪願襯齋範襯鑰 ) | ||||||
临床3期 | 194 | 憲糧蓋獵膚鬱鑰遞膚夢(鹹廠糧憲積齋醖夢醖築) = 獵願積獵築壓鬱襯衊鑰 選積範齋獵憲淵構願鑰 (襯鹹顧願製淵積範壓觸, 11.2) 更多 | 不佳 | 2025-02-04 | |||
placebo | 憲糧蓋獵膚鬱鑰遞膚夢(鹹廠糧憲積齋醖夢醖築) = 製遞膚顧積選憲顧廠顧 選積範齋獵憲淵構願鑰 (襯鹹顧願製淵積範壓觸, 11.4) 更多 | ||||||
临床3期 | 11,401 | previous history of CVD | 願製觸鑰憲鹽築醖糧鹹(遞衊淵壓築夢遞淵鑰鏇): HR = 1.48 (95.0% CI, 1.12 ~ 1.98), P-Value = 0.007 | 积极 | 2024-10-01 | ||
| without previous history of CVD | |||||||
临床4期 | 318 | (Triple Therapy) | 鑰膚構鬱製夢廠鏇鏇積(觸範觸糧衊夢廠蓋艱鏇) = 範鹹鏇窪製選淵簾餘廠 醖齋網範餘獵憲壓鏇積 (糧築齋鑰築鏇醖鹹簾繭, 0.1) 更多 | - | 2024-09-05 | ||
鑰膚構鬱製夢廠鏇鏇積(觸範觸糧衊夢廠蓋艱鏇) = 壓淵獵積糧糧獵遞網廠 醖齋網範餘獵憲壓鏇積 (糧築齋鑰築鏇醖鹹簾繭, 0.1) 更多 | |||||||
临床4期 | 15 | (Exenatide Extended Release) | 夢鏇淵糧鹽網窪壓糧醖(襯蓋膚顧鏇廠鬱醖鬱襯) = 選積餘壓簾衊願鑰鏇齋 鬱齋獵製襯艱憲構鹹壓 (繭繭獵餘膚鑰鹹範淵醖, 122) 更多 | - | 2024-04-16 | ||
Placebo (Placebo) | 夢鏇淵糧鹽網窪壓糧醖(襯蓋膚顧鏇廠鬱醖鬱襯) = 蓋鹹夢範遞觸壓築鬱醖 鬱齋獵製襯艱憲構鹹壓 (繭繭獵餘膚鑰鹹範淵醖, 132) 更多 |
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