Ketoprofen

精彩内容 近日，湖南九典制药的中药1.1类新药椒七止痛凝胶贴膏和仿制药新品洛索洛芬钠贴剂获批上市，公司在骨骼肌肉治疗领域再添两个重磅成员。2025年在中国三大终端六大市场，骨骼肌肉系统（化中生）的整体市场规模突破900亿元，2026年Q1湖南九典制药位列TOP8集团（一级）。 湖南九典制药最新获批的产品情况 来源：米内网中国申报进度（MED）数据库 椒七止痛凝胶贴膏为中药复方外用制剂，具有温经散寒、活血止痛功效，用于膝骨关节炎寒凝血瘀证，症见关节疼痛、局部畏寒、得温痛减、活动不利、僵凝重滞等，该药品的上市为膝骨关节炎寒凝血瘀证的患者提供了新的治疗选择。 米内网数据显示，椒七止痛凝胶贴膏是湖南九典制药首个获批的中药1.1类新药，具有重大意义。目前，公司还有一款中药新药报产在审，清金化痰汤颗粒是公司布局的首个古代经典名方，若顺利获批，将为公司在中药研发领域添上浓墨重彩的一笔。 湖南九典制药报产在审的中药新药 来源：米内网中国申报进度（MED）数据库 洛索洛芬钠贴剂是肌肉-骨骼系统（化+生）的热销产品，2025年在中国三大终端六大市场（统计范围见文末）的销售额突破9亿元，新添重磅产品将助力湖南九典制药不断提升市场竞争力。 骨骼肌肉系统（化中生）的整体市场规模（单位：万元） 来源：米内网格局数据库 在中国三大终端六大市场，骨骼肌肉系统（化中生）的整体市场规模自2021年起稳步增长，2022年突破800亿元，2025年涨至900亿元以上，2026年Q1增速为4.93%，全年有望再创新高。 湖南九典制药的骨骼肌肉系统（化+中）的销售情况（单位：万元） 来源：米内网格局数据库 截至目前，湖南九典制药已获批的骨骼肌肉系统药物（化+中）达24个，近几年公司该类药物在中国三大终端六大市场的销售额快速猛涨，2026年Q1位列TOP8集团（一级），畅销产品包括了洛索洛芬钠凝胶贴膏、酮洛芬凝胶贴膏、代温灸膏、洛索洛芬钠片、塞来昔布胶囊等。 资料来源：米内网数据库、公司公告 注：米内网《中国三大终端六大市场药品竞争格局》，统计范围：城市公立医院和县级公立医院、城市社区中心和乡镇卫生院、城市实体药店和网上药店，不含民营医院、私人诊所、村卫生室，不含县乡村药店；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。 免责声明：本文仅作医药信息传播分享，并不构成投资或决策建议。 本文为原创稿件，转载文章或引用数据请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。

摘要：凝胶贴膏系指原料药物与适宜的亲水性基质混匀后涂布于背衬材料上制成的贴膏剂，具有使用方便、给药剂量准确、避免肝脏首过效应、皮肤刺激性小等优势。本文结合凝胶贴膏药典标准及已上市药品情况，对凝胶贴膏处方工艺、质量研究和质量控制、稳定性和包装等方面进行探讨，希望有助于凝胶贴膏的开发，助推更多高质量凝胶贴膏产品上市。 贴膏剂系指将原料药物与适宜的基质制成膏状物、涂布于背衬材料上供皮肤贴敷、可产生全身性或局部作用的一种薄片状柔性制剂。贴膏剂通常由含有活性物质的支撑层和背衬层以及覆盖在药物释放表面上的盖衬层组成，盖衬层起防黏和保护制剂的作用。贴膏剂包括凝胶贴膏（原巴布膏剂或凝胶膏剂）和橡胶贴膏（原橡胶膏剂）。凝胶贴膏系指原料药物与适宜的亲水性基质混匀后涂布于背衬材料上制成的贴膏剂。     凝胶贴膏为皮肤外用制剂，具有使用方便，不受患者年龄和健康状况影响，尤其适合特殊患者用药（如精神类疾病患者或无法吞咽患者），并且可以随时停止给药，还能够避免肝脏首过效应，载药量大，给药剂量准确，血药浓度稳定。例如，利多卡因凝胶贴膏申请上市技术审评报告中介绍，目前国内已上市的利多卡因仅为注射及凝胶剂型，注射给药不方便且长期给药易引起局部坏死，而凝胶剂给药剂量大，给药次数频繁，容易流失且污染衣物，利多卡因凝胶膏可以有效避免上述不足。值得说明的是，与原传统外用制剂（如透皮贴剂）相比，凝胶贴膏使用亲水性基质，对皮肤的刺激性小，能够减少过敏反应发生，能够避免传统贴剂易沾体毛、揭掉会有痛感、无法多次粘贴的缺点，提高患者顺应性。近几年凝胶贴膏研发申报热度较高，国内已上市凝胶贴膏有洛索洛芬钠凝胶贴膏、氟比洛芬凝胶贴膏、利多卡因凝胶贴膏等，主要用于消炎镇痛等。 国家药品监督管理局药品审评中心于2020年12月发布了《化学仿制药透皮贴剂药学研究技术指导原则（试行）》，本指导原则主要针对透皮贴剂化学仿制药。透皮贴剂系指用于完整皮肤表面能将药物输送透过皮肤进入血液循环系统起全身作用的贴剂，而凝胶贴膏在处方、制备工艺、质量特性等均不同于透皮贴剂，临床使用时可产生全身性或局部作用。国家药品监督管理局药品审评中心于2021年3月发布了《皮肤外用化学仿制药研究技术指导原则（试行）》，本指导原则仅针对局部给药、局部起效的皮肤外用化学仿制药，如软膏剂、凝胶剂、乳膏剂等，不完全适用于凝胶贴膏。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）均未发布针对凝胶贴膏的药学指导原则，FDA公布了利多卡因凝胶贴膏和双氯芬酸依泊胺凝胶贴膏的BE个药指南，未提出药学方面相关要求。 基于凝胶贴膏与传统透皮贴剂在处方工艺、质量特性等方面的差异，目前国内外尚无针对凝胶贴膏药学研究技术指导原则发布，本文对凝胶贴膏国内外药典及已上市药品进行梳理，重点对凝胶贴膏的处方及生产工艺、质量研究和质量控制、稳定性和包装等方面进行介绍和探讨，希望为凝胶贴膏药学研究提供参考。 1 药典定义 《中国药典》2025年版（四部）0122贴膏剂通则中凝胶贴膏定义为“凝胶贴膏系指原料药物与适宜的亲水性基质混匀后涂布于背衬材料上制成的贴膏剂”。常用基质有聚丙烯酸钠、羧甲纤维素钠、明胶、甘油和微粉硅胶等。 《日本药典》凝胶贴膏剂定义为“凝胶贴膏是使用亲水性基质的贴剂。制备凝胶贴膏时，通常将活性成分与纯化水、甘油等液态物质混合，使其整体均质，或将水溶性高分子、吸水性高分子等天然或合成高分子化合物与纯化水混合搅拌，加入活性成分，使其整体均质，在布上延展成型。本制剂的包装通常为气密容器，当水分蒸发影响产品质量时，应采用低水分渗透性容器或包装。” 《美国药典》未明确包含凝胶贴膏这一类剂型，但明确透皮给药系统（transdermal delivery systems）是将药物制剂贴敷于皮肤上，药物通过皮肤输送到全身循环而发挥作用。还明确了局部给药系统（topical delivery systems）的特点是将药物制剂贴敷于皮肤上，药物在局部发挥作用。 2 规格表述 不同于透皮贴剂的规格表述，凝胶贴膏规格表述一般为每贴（尺寸）含膏量，含主药含量如每贴（X cm×Y cm）含膏体Nｇ，含主药×× mg。目前已上市凝胶贴膏尺寸通常为14 cm×10 cm。例如，已上市酮洛芬凝胶贴膏规格为每贴（14 cm×10 cm）含膏体13 g，含酮洛芬30 mg。 3 凝胶贴膏药学研究关注点 申请人应按照国家药监局发布的《化学仿制药参比制剂遴选与确定程序》科学选择参比制剂，参照相关技术要求开展仿制药与参比制剂的药学对比研究工作。 凝胶贴膏剂处方工艺较为复杂，处方通常需要加入10余种辅料，生产工艺涉及原辅料物理混匀和化学交联等。凝胶贴膏的研发应参考ICHQ8等指导原则，结合产品临床目标人群的用药需要、凝胶贴膏制剂特点和活性成分特性，科学合理设计试验，重点关注凝胶贴膏赋形性、含膏量、黏附力、含量与含量均匀度、有关物质、释放度与释放曲线等关键质量属性。此外，产品开发时还需要考虑凝胶贴膏的厚度、贴重、背衬面是否平整和漏膏、中间体稳定性等。通过产品开发确定辅料种类及用量，稳定的生产工艺，合理的过程控制参数，确保产品质量符合预期质量要求，开展与参比制剂全面的质量对比研究。 3.1　处方开发 对于仿制药的开发，应首先进行参比制剂调研及研究，包括参比制剂国内外药监网站公开信息、说明书、专利及参比制剂的逆向解析等，对参比制剂的处方进行深入分析，确认辅料种类、功能及用量。仿制药与参比制剂的辅料种类及用量的一致性会有助于保证仿制药与参比制剂质量的一致性。在参比制剂充分研究基础上，处方开发时以产品的关键质量属性为考察指标，对辅料的种类及用量进行筛选研究和确认。 3.1.1 原料药 需对可能影响凝胶贴膏剂关键质量属性的原料药理化性质进行分析，如溶解度、pH值、晶型、粒径及粒径分布等。参考国内外相关指导原则和国内外药典标准，结合研究情况和制剂需要，合理制定原料药内控标准。此外，还应研究确认原料药在制剂成品的存在状态，采用适宜方法对确认凝胶贴膏生产及放置过程中是否存在原料药析晶情况，并与参比制剂进行对比研究。 3.1.2 辅料 凝胶贴膏使用的辅料种类复杂，《中国药典》指出贴膏剂根据需要可加入表面活性剂、乳化剂、保湿剂、抑菌剂或抗氧剂等，此外还可加入增黏剂、增溶剂、稳定剂、透皮促进剂等，应根据辅料特性及其在凝胶贴膏中的作用，对可能影响凝胶贴膏黏附力、含量及含量均匀度、有关物质、释放度及释放曲线等关键质量属性的辅料功能性相关指标进行研究和控制，提供辅料内控标准及制定依据，表１列出部分已上市凝胶贴膏处方组成。申报资料中需提供辅料选择的合理性和必要性，以及其用量筛选研究的资料，如凝胶贴膏适用人群包含儿童，需要关注选取的辅料种类及用量是否对儿童产生毒副作用。 凝胶贴膏中发生交联反应的辅料至关重要，如交联基质、交联剂、交联调节剂、pH调节剂，应对此类辅料种类用量进行充分研究和确认。交联基质常使用聚丙烯酸钠、部分中和聚丙烯酸钠、聚丙烯酸溶液、聚丙烯酸酯，交联剂常使用甘羟铝、硅酸铝、氢氧化铝等，交联调节剂常使用依地酸二钠，pH调节剂常使用酒石酸。根据相关文献以及调研，凝胶贴膏交联反应机制多为交联剂在酸性（如酒石酸等）条件下解离出金属离子（如铝离子），金属离子与交联基质中含有的RCOO－基团反应形成三维网状结构，交联调节剂螯合金属离子的反应是可逆的，螯合的金属离子会逐渐释放与交联基质中含有的RCOO－基团发生反应，从而使膏体强度持续增强，得到膏状物中间体和最终成品。 凝胶贴膏通常还包含背衬层以及覆盖在药物表面上的盖衬层。常用的背衬材料有棉布、无纺布、纸等；常用的盖衬材料有防粘纸、塑料薄膜、铝箔－聚乙烯复合膜、硬质纱布、PET等。开发过程中应结合研究情况（如相容性）等合理选择适宜的背衬和盖衬材料。 3.2 生产工艺开发 凝胶贴膏生产工艺一般包括膏体制备、涂布、裁切、包装等。应根据凝胶贴膏特性，基于已有的生产经验、文献、参比制剂公开信息，参考ICHQ8等技术指导原则，选择合适制备工艺，并选择合理的考察指标对工艺进行全面的研究和验证，最终得到持续稳定的生产工艺。 凝胶贴膏工艺较复杂，应对可能影响制剂关键质量属性的工艺步骤及工艺参数进行研究。膏体制备往往需要先配制多种混合溶液（如油相、液相），然后进行总混，发生交联反应形成凝胶，总混为凝胶贴膏的关键工艺步骤，需要对生产过程中可能影响交联反应的因素进行分析评估，结合相关参数对关键质量属性（如黏附力、释放度等）和工艺（如可涂布性等）影响研究，明确关键工艺参数，包括物料加入顺序、混合温度、混合时间、搅拌速度、脱气等。涂布工序可能影响产品的含量、含量均匀度、释放度、稳定性、残留溶剂等，需要对生产线涂布速度、涂布厚度、涂布间隙、膏体配制结束至涂布结束时间进行研究和控制。裁切工序通过切割机切割成特定大小的贴剂，观察裁切后的贴膏颜色是否均一、涂布是否均匀，关注贴膏的片重、面积差异。凝胶贴膏裁切后应进行包装密封性研究。工艺验证阶段关注中间体放置时间及放置条件考察，基于交联成膏后涂布过程中膏体理化性质的变化（如黏度、黏附力等）及对后续工艺性能（如可涂布性）及质量影响的研究，明确中间体允许放置时间及放置条件。 3.3 批量 《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求（试行）》指导原则规定一些皮肤外用制剂批量，如透皮贴剂注册批3批均应至少达到拟定商业化生产规模的10%（包装后），或者25000个制剂单位（每种规格），两者中选更多的；对于非无菌的乳膏/软膏/凝胶剂，注册批3批均应至少达到100 kg或者拟定商业化生产规模的10%，两者中选更多的（包装后）。目前指导原则中未明确规定贴膏剂注册批批量，申请人应结合凝胶贴膏生产工艺特点，以及临床试验用样品批量，拟定合理的商业生产规模，建议申报上市样品处方工艺、批量等与关键临床试验样品保持一致。 3.4 质量研究与质量控制 凝胶贴膏的关键质量属性通常包括但不限于性状、鉴别、含量与含量均匀度、释放度与释放曲线、有关物质、残留溶剂、膏体尺寸、含膏量、赋形性、黏附力、微生物限度等，可按照化学药品质量控制相关指导原则开展研究，并与参比剂进行全面的质量对比研究。 3.4.1性状 通常来讲，凝胶贴膏性状描述一般包括膏体或膏面颜色，膏体均匀涂布（或平铺）在背衬上、膏面采用薄膜或塑料薄膜等覆盖，具有特殊气味的可增加气味描述。表2列举了国内已批准上市凝胶贴膏性状描述。 3.4.2 黏附力 黏附性是凝胶贴膏剂的关键质量属性，黏附性能的好坏直接影响临床使用，进而影响体内暴露水平和临床疗效。体外黏附力研究时，可根据《中国药典》2025年版（四部）通则0952黏附力测定法进行考察，通过初黏力、持黏力、剥离强度、黏着力4项指标测定凝胶贴膏黏附力，并对自制品及参比制剂的黏附力进行对比研究，关注生产、放置期间黏附力的变化。除体外黏附力研究外，还应根据品种特点合理设计在体皮肤的黏附性研究，关注与参比制剂的黏附性差异。 3.4.3 有关物质 通常凝胶贴膏使用辅料种类较多，有关物质方法开发时可结合原辅料相互作用研究（如活性成分含有羧基可与醇类辅料产生酯类杂质，如薄荷醇酯、甘油酯）、制剂降解途径，以及国内外药典收载的有关物质方法等加强制剂降解杂质分析和研究，可采用影响因素试验样品、加速试验样品等优化有关物质方法，选择可以有效分离和检出杂质的色谱条件。关注空白溶剂和辅料对降解产物准确检测的影响，设法消除空白溶剂和辅料峰的干扰，研究确定合理的辅料溶剂峰扣除方法。对于影响因素试验中检出的较大未知杂质、加速试验和长期试验中超过鉴定限度的杂质，建议进行归属研究，明确杂质结构，根据杂质产生机理分析及稳定性检出情况制定杂质控制策略。 有关物质方法开发中还需关注供试品溶液的制备方式，通常可选择整贴或剪裁成一定尺寸（需撕掉盖衬层），或通过直接刮取等方式获得适量膏体，然后选择合适的提取溶剂（如甲醇、乙酸乙酯、水等）通过超声、振摇、水浴加热等方法进行提取。注意需验证拟定提取方法对杂质检出的回收率。 除降解杂质外，还需参照国内外相关技术要求开展亚硝胺类杂质、致突变杂质的风险评估和研究，制定合理的控制策略。如利多卡因凝胶贴膏需关注潜在的利多卡因活性成分引入的亚硝胺杂质N－亚硝基－去乙基利多卡因。 3.4.4 体外释放试验 凝胶贴膏体外释放试验是评估药物从凝胶贴膏的释放的速度和程度，为凝胶贴膏的关键质量属性，也是质量研究及稳定性考察中的重要考察指标。国内外药典释放度考察方法主要有桨碟法、转筒法、往复支架法（《美国药典》收载）、纵向扩散池法（《日本药典》收载）。目前桨碟法应用较多，释放体积大多为900 mL，常用的释放介质有氯化钠溶液、磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液。例如，FDA溶出数据库收载利多卡因凝胶贴膏释放度方法为桨碟法，转速50 r·min-1，释放体积500 mL，释放介质为醋酸/醋酸钠缓冲液（pH4.0，32℃），取样时间10、20、30、60、120、180 min。释放度方法开发时，应关注样品处理方法，可选择整贴或者剪裁一定尺寸，对装置、释放介质、pH值、转速等测定装置和测定条件进行筛选和优化，最终选择区分力适宜的测试方法。质量标准制定时，应根据多批次自制品（临床批和工艺验证批）及参比制剂测定结果，合理制定取样时间点、可接受限度，通常应选择多个取样点并尽可能反映产品在不同释放阶段的释放特点。为了深入了解制剂的制剂特性，应进行不同释放介质的释放研究，关注批内均一性和批间均一性考察，以及与参比剂的体外释放行为对比研究。 3.4.5 抑菌剂 与传统透皮贴剂不同，凝胶贴膏含水量相对较高，易滋生细菌，通常处方中需添加抑菌剂，常用抑菌剂包括羟苯甲酯、羟苯丙酯等。产品发时需开展抑菌效力试验，为抑菌剂用量的选择提供依据。质量研究过程中建立抑菌剂含量的检测方法并进行全面的方法学验证。羟苯甲酯和羟苯丙酯可能产生降解产物对羟基苯甲酸，需对自制品与参比制剂检出水平进行比较，制定合理的控制策略。稳定性研究期间，关注抑菌剂含量变化情况，并在效期末开展抑菌效力检查。根据多批自制品和参比制剂（含效期末）实测结果合理制定抑菌剂含量的控制策略。 3.4.6 其他 除上述质量指标外，建议参照《中国药典》2025年版（四部）贴膏剂制剂通则相关要求开展相应研究，如含膏量、赋形性、含量均匀度、微生物限度检查等。此外，考虑凝胶贴膏水性基质的特点，建议增加对洋葱伯克霍尔德菌群的研究，根据研究结果拟定合理的控制策略。 对于凝胶贴膏其他关键质量属性，如鉴别、含量、残留溶剂等，建议参照相关技术要求开展研究。 3.5 稳定性研究和包装选择 按照ICHQ1、《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（修订）》等开展凝胶贴膏稳定性研究。稳定性考察指标建议包括黏附力、释放度、有关物质、含膏量、赋形性、抑菌剂含量等。稳定性研究应包括影响因素试验、加速试验、长期试验、低温和冻融试验，关注低温、冷冻条件下原料药是否析晶。对于多剂量包装的产品，应结合临床使用情况、参考相关指导原则进行使用中稳定性试验。 应根据参比制剂所用包材、产品特点和稳定性研究数据等选择合适的包装材料。凝胶贴膏包装应选择阻隔性能较好的包装材料，具有良好的防潮、避光、密封功能。例如，已上市产品中用到的纸/铝/聚乙烯药品包装用复合膜袋、双向拉伸聚酯/铝/流延聚丙烯药用复合膜袋等。 ４ 结语 凝胶贴膏使用方便，不受患者年龄和健康状况影响，具有皮肤刺激性小、给药剂量准确、避免肝脏首过效应等优势。目前国内已上市凝胶贴膏种类有限，但研发申报热度较高，希望通过本文对凝胶贴膏处方开发、生产工艺开发、质量研究与质量控制、稳定性和包装等方面药学关注点的介绍，有助于凝胶贴膏类产品的开发，推动更多高质量凝胶贴膏产品上市，满足特定适应症患者的用药需求。 参考文献 ［１］　国家药典委员会．中华人民共和国药典２０２５ 年版（ 四部）［Ｓ］．北京：中国医药科技出版社，２０２５． ［２］ 宋波，张文晋，康传志．透皮制剂质量评价要点分析及开发策略［Ｊ］．中国新药杂志，２０２２，３１（１９）：１８６５－１８７１． ［３］ 国家药品监督管理局药品审评中心．利多卡因凝胶贴膏（ＣＸＨＳ１４００２８２）申请上市技术审评报告［ ＥＢ／ ＯＬ］．（２０１８－１２－１９）［２０２５－０８－２６］．ｈｔｔｐｓ： ／ ／ ｌｉｂ．ｓｈｉｌｉｎｘ．ｃｏｍ／ｗｉｋｉ／ ｉｎｄｅｘ．ｐｈｐ？ ｔｉｔｌｅ ＝ ＮＭＰＡ ＿％ Ｅ５％ ８Ｃ％ ９６％ Ｅ８％８Ｄ％ＡＦ＿ＣＸＨＳ１４００２８２＿％Ｅ５％８８％Ａ９％Ｅ５％Ａ４％９Ａ％Ｅ５％８Ｄ％Ａ１％ Ｅ５％９Ｂ％ Ａ０％ Ｅ５％８７％９Ｄ％ Ｅ８％８３％Ｂ６％Ｅ８％８６％８Ｆ＿２０１８１２１９． ［４］ 宗琪，董丽华，薛瑞，等．凝胶贴膏剂的基质及体内外评价研究进展［Ｊ］．国际药学研究杂志，２０２０，４７（１０）：８１４－８２０． ［５］ 侯雪梅，丁宝月，张纬，等．水凝胶贴剂的研究进展及目前存在的问题［Ｊ］．药学服务与研究，２０１２，１２（６）：４４２－４４６． ［６］ 侯雪梅，丁宝月，蔡溱，等．水凝胶贴剂基质交联机制的研究［Ｊ］．药学学报，２０１２，４７（６）：７８５－７９０． ［７］ 李艳，李晓洁，王秀英，等．贴剂与贴膏剂生物等效性研究方案设计及关键点［ Ｊ］．中南药学，２０２２，２０（ １１）：２４５５－２４６２． ［８］ 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