GNOS-PV02

点击蓝字 关注我们 肝细胞癌（HCC）是临床最常见的原发性肝癌，也是全球癌症相关死亡的主要诱因之一。近年来，晚期肝细胞癌的全身治疗方案虽不断迭代更新，但患者5年生存率仍不足10%，整体预后极差。 不同于其他肿瘤，晚期肝细胞癌具备典型的免疫抑制特性，普遍存在T细胞浸润不足、肿瘤突变负荷适中的特点，属于典型“冷肿瘤”。这也导致单药PD-1免疫检查点抑制剂的临床有效率仅为12%–18%，治疗效果十分有限，大量患者面临耐药、无药可用的困境。 随着精准免疫治疗不断发展，研究证实，个性化治疗性癌症疫苗（PTCV）可有效诱导肿瘤特异性免疫应答，激活机体抗肿瘤免疫体系，显著增强PD-1抑制剂的治疗疗效，近日，顶刊《自然·医学》重磅发布一项临床研究，证实了该疗法的可行性，为破解晚期肝癌治疗难题提供了全新选择！ ▲截图源自“Nat Med” 癌症疫苗联合疗法暴击晚期肝细胞癌！中位总生存19.9个月 《自然・医学》报道的这项“个性化新抗原疫苗（GNOSPV02）联合帕博利珠单抗，治疗晚期肝细胞癌”的临床研究（NCT04251117）。共纳入36例晚期肝细胞癌患者，入组患者疫苗接种中位次数为5次（1-18次），整体治疗中位时长为6.1个月。 核心疗效数据十分亮眼：36例患者接受联合方案治疗后，客观缓解效果显著，其中完全缓解（CR）率达8.3%，部分缓解（PR）率为22.2%（详见下图c）。 ▲图源“Nat Med”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 患者中位无进展生存期（mPFS）可达4.2个月（详见下图a），中位总生存期（mOS）更是突破19.9个月（详见下图b），且中位缓解持续时间暂未达到，彰显出长效抗肿瘤优势。研究数据进一步证实，患者的临床治疗响应（完全缓解/部分缓解）与生存期获益高度相关，实现有效缩瘤的患者，其无进展生存期、总生存期均得到显著延长，充分验证了该联合方案的临床价值。 ▲图源“Nat Med”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 本次研究中多个典型病例，进一步印证了该疗法的超强抗肿瘤活性。其中1例初始不可切除的HCC患者，在接受5次疫苗治疗后，成功转化为二次可切除状态。影像学与分子标志物分析进一步支持疗效：3例患者疫苗治疗后肿瘤显著缩小，疗效分别为#7患者达完全缓解（CR）、#18患者达部分缓解（PR）、#17患者达CR（详见下图）。 ▼3例代表性患者治疗前后的影像图对比 ▲图源“Nat Med”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 小编寄语 近年来，肝癌的治疗已经取得了长足的进展，逆转了晚期患者的生存期，除了上面整理的内容，还有更多的新药正在研发中。如果您对现有治疗方案不满意，或想了解肝癌更多抗癌新药/新技术的更多讯息，可扫文末二维码，将治疗经历、近期病理检查报告、出院小结等，提交至国际干细胞与免疫细胞研究医学部，进行初步评估。 参考资料 [1]Yarchoan M,et al.Personalized neoantigen vaccine and pembrolizumab in advanced hepatocellular carcinoma: a phase 1/2 trial. Nat Med. 2024 Apr;30(4):1044-1053. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11031401/ 本文为“国际干细胞与免疫细胞研究”原创，转载需授权 干细胞与免疫细胞研究 入群免费领取抗癌 细胞资讯｜新技术｜新药研发｜权威专家 资料 求分享 求收藏 求点击 求在看

澎湃新闻从北大获悉，11月9日，北大第一医院肿瘤转化研究中心张宁团队与北大生物医学前沿创新中心（BIOPIC）张泽民团队、北大人民医院肝胆外科朱继业团队紧密合作，在《自然》杂志发表了题为“Liver tumor immune microenvironment subtypes and neutrophil heterogeneity”的研究论文。 该论文首次报道了肝癌 “免疫微环境”的5种亚型并就其中一种类型深入研究，揭示出了部分中性粒细胞在癌症免疫中的负面作用，为肝癌治疗、乃至癌症治疗带来新希望。 肿瘤免疫微环境的5种亚型（TIMELASER）示意图。 图片来自论文 肝癌被称为“癌中之王”。治疗癌症，可以直接针对癌细胞下手，如手术切除、放射治疗、化疗、靶向治疗等，也可以整治癌细胞所赖以生存的“微环境”：通过免疫调节，激发免疫系统的潜力来对抗癌症。 由于每名患者的癌症细胞所处的免疫微环境都存在差异，要想实现精准的免疫调节治疗，就要弄清楚癌症的免疫微环境可以分成几种类型。因此，肿瘤的免疫微环境是个很重要的研究方向，不过在单细胞层面上，此前还没有人进行该精度的测序研究、染色研究等。 北大团队根据免疫细胞的状态，首次在单细胞层面的精度上，总结提出五种免疫微环境，分别是：免疫激活型、髓系富集免疫抑制型、基质富集免疫抑制型、免疫排斥型和免疫驻留型。其中，第二种和第三种微环境同为免疫抑制型，但发挥作用的免疫细胞分别为髓系细胞和基质细胞。该环境会抑制、阻止免疫细胞正常工作，使得免疫细胞无法吞噬杀死癌细胞，让癌细胞在人体内“为所欲为”。 在探究是什么让免疫细胞“罢工”时，研究团队针对第二种髓系富集免疫抑制型微环境深入探究，发现原来是具有一定免疫功能的中性粒细胞发生了“叛变”。找到这个原因，就提供了一个新的改善免疫微环境的方向，也就是今后肝癌治疗的新方向。 本次实验对中性粒细胞的成功分析，其一得益于“无抗体富集”策略，即全盘研究细胞的策略。经过一年多的前期数据分析，研究团队才将100多万个细胞的类别定出来，并最终得到涵盖13个大类的89个小亚群。文章中还首次发现了之前未报道的11种中性粒细胞。这次分出的89个亚群，也为今后癌症的精准治疗提供了分子遗传学的基础，不仅是对肝癌，对所有的癌症来说，都很有意义。 本次研究中，课题组在数据分析与动物验证方面结合良好，说明了研究的准确性和科学性。 根据实验得出的数据，研究团队提出，中性粒细胞可以是肝癌甚至是癌症治疗中的一个重要靶点。这为今后肝癌乃至癌症治疗提供了一个重要且关键的入口。 ------------------------------------ 一组小鼠实验数据显示，经过一种新型疫苗治疗后，全部小鼠的肿瘤生长均被有效抑制。这种被称为iVAC的分子将狡猾的癌细胞转变为免疫系统的信使，一场细胞层面的“特洛伊木马”行动正改变癌症治疗的未来。 癌症治疗的最大困境之一，在于肿瘤的“隐身”与“耐受”。当免疫疗法遭遇“冷肿瘤”，当癌细胞狡猾地隐藏了自己，我们该怎么办？北京大学的科学家给出了一个石破天惊的答案：既然难以从外部攻破，那就让肿瘤从内部“叛变”。 他们研发的“降解疫苗”，如同一种精准的“分子手术刀”，能直接在癌细胞内“动手术”，将其转化为激活免疫系统的“疫苗工厂”。这项登顶《自然》杂志上的突破性研究，不仅是一项技术突破，更是一种治疗范式的转变。 目前，在全球范围内，已有超过120项癌症疫苗临床试验同步推进，覆盖了肺癌、胰腺癌、黑色素瘤、消化道肿瘤、脑瘤等十余个癌种。 截图源自《Nature》杂志 从“胶水抗体”到“降解疫苗”：北大团队的破冰之举 北京大学化学与分子工程学院的陈鹏团队，联合席建忠团队以及深圳湾实验室团队，于2026年1月8日在《Nature》杂志发表了一项突破性研究。 这项突破建立在团队此前开发的 “胶水抗体” （Gluebody）技术之上。胶水抗体是一种通过遗传密码子拓展技术引入磺酰氟基团、能够共价结合靶标蛋白的纳米抗体；基于该抗体构建的“内吞受体非依赖型”膜蛋白降解平台GlueTAC，可实现免疫检查点蛋白PD-L1等膜蛋白的特异性清除。正是在这一技术基础上，团队进一步将蛋白降解途径与抗原呈递通路在癌细胞内紧密耦合， 首次提出了“降解疫苗”新策略，为攻克癌症免疫耐受医学难题开辟了新路径。 肿瘤免疫治疗已改变了癌症治疗的格局，但临床数据显示，以非小细胞肺癌为例，仍有超过60%的患者对现有免疫疗法不应答。 其核心症结在于肿瘤细胞能够下调抗原呈递机制实现“隐身”，导致肿瘤微环境中缺乏能识别肿瘤的特异性T细胞，形成了典型的 “冷肿瘤” 。 陈鹏团队研发了一种名为 “瘤内疫苗嵌合体” 的新型分子，该分子通过化学生物学手段，将三大元件整合在同一个分子上，分子量仅为18 kDa，具有良好的实体瘤浸润性。 这一设计实现了细胞层面的 “特洛伊木马” 行动，将原本抑制免疫响应的癌细胞，转化为类似树突状细胞的免疫系统信使。 癌症疫苗的“特洛伊木马”计：让冷肿瘤“热”起来 iVAC分子的工作原理颇具巧思，它通过共价型PD-L1纳米抗体靶向癌细胞，再通过降解子和免疫肽段触发胞吞和抗原释放。 这相当于一场精密的细胞层面“特洛伊木马”行动。研究结果表明，经iVAC分子“重编程”的癌细胞能够高效激活抗原特异性CD8+T细胞，效果甚至与骨髓来源的树突状细胞相当。 实验结果显示，iVAC分子能成功激活人源的CMV特异性T细胞，实现对三阴性乳腺癌等肿瘤的高效杀伤。在移植肿瘤的人源化小鼠模型中，iVAC分子显著抑制了肿瘤生长。 与单独使用免疫检查点阻断疗法相比，iVAC展现出更强的抗肿瘤效果。在临床患者来源的肿瘤类器官模型中，iVAC分子有效激活了十余例不同癌症患者体内的记忆型T细胞，成功实现对自体肿瘤的杀伤。 井喷时代：十大癌种迎来疫苗治疗新突破 癌症疫苗研发正迎来“井喷式”发展，仅2025年，全球就有多个癌症疫苗在临床试验中取得重大突破，覆盖了肺癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌等10多余个癌种。 头颈癌：新型疫苗联合PD-1使中位总生存期达近40个月 2025年10月29日，肿瘤免疫疗法公司PDS Biotechnology宣布，在近期对VERSATILE-002试验的最终数据进行审查后，公司已向美国食品药品监督管理局（FDA）提出会议请求，探讨PDS0101用于治疗HPV16阳性头颈癌的加速审批途径。 此次FDA会议请求基于VERSATILE-002试验的最终结果，针对HPV16阳性头颈癌[联合阳性评分（CPS）至少为1]的Versamune HPV（原PDS0101）疫苗，在与PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合使用时，约77.4%的患者病情得到控制，35.8%的患者肿瘤缩小甚至完全消失。 这些CPS至少为1的患者中，中位总生存期（OS）达到39.3个月。这一结果远超既往单独使用帕博利珠单抗或联合化疗所达到的17.9个月的生存期，标志着在HNSCC治疗领域取得了重要进展。 胰腺癌、结直肠癌：ELI-002使84%的患者产生免疫反应 ELI-002 2P是一款靶向KRAS基因突变的“现货型”（off-the-shelf）疫苗。KRAS突变存在于约90%的胰腺癌中，过去被认为是“不可成药”的靶点。 关键临床数据： 一项针对25例术后仍存在微小残留病灶（通过ctDNA检测）的高危胰腺癌（n=20）和结直肠癌(n=5）患者的早期研究显示，该疫苗成功诱导了 84%（21/25）的患者产生强大的KRAS特异性T细胞免疫反应 。在反应强烈的患者中，无病生存期和总生存期均显著优于反应较弱者。67% 患者还对其他癌症相关突变产生免疫反应，显示该疫苗有潜力作用于多种肿瘤类型，这为预防术后复发提供了强有力的新工具。 此外，该疫苗对携带KRAS突变的结直肠癌同样有效，早期临床数据显示了其诱导持久免疫反应和改善高危患者生存的潜力。 相关详细阅读： 晚期/脑转乳腺癌：Bria-IMT已获FDA快速通道资格 Bria-IMT是一种新型的细胞免疫疗法，用于多线治疗失败的转移性乳腺癌患者，已在II期试验中取得积极结果。 针对晚期或脑转移乳腺癌的Bria-IMT疫苗，在临床试验中显示显著抗肿瘤作用，一位患者经过8个月治疗后，脑转移完全消失。 目前，Bria-IMT已获得美国FDA的“快速通道”资格，III期临床的中期分析结果预计将在2026年上半年出炉，若数据积极，有望支持该疗法获得完全批准。 非小细胞肺癌：全球首款mRNA疫苗BNT116 BNT116是一款由BioNTech制造的研究性治疗性RNA-脂质体癌症疫苗，使用与Covid-19疫苗类似的信使RNA（mRNA），编码六种常见于非小细胞肺癌的共同抗原。 在经多线治疗的非小细胞肺癌患者中，该疫苗已展现出可控的安全性。当它与cemiplimab联合使用时，疾病控制率（DCR）高达80%。 值得一提的是，BNT116是全球首个mRNA肺癌疫苗，主要针对非小细胞肺癌。临床试验已在7个国家的34个地点展开，共纳入约130名患者。 黑色素瘤：个性化mRNA疫苗降低49%复发风险 在黑色素瘤治疗领域，个性化mRNA疫苗取得了令人瞩目的成果。由Moderna和默沙东合作开发的mRNA-4157疫苗，在高风险黑色素瘤患者中展现出显著疗效。 2b期临床试验KEYNOTE-942的研究结果显示，mRNA-4157疫苗与PD-1抑制剂Keytruda联用，在肿瘤完全切除的高风险III/IV期黑色素瘤患者中，患者疾病复发或死亡的风险降低了49%，发生远端转移或死亡的风险降低了62%。 黑色素瘤患者Angela Evatt是这项试验的受益者。她于2019年确诊晚期黑色素瘤，手术后参加了这项临床试验。到2024年，她的癌症仍没有任何复发的迹象，健康状况良好。 另一款由英国公司Scancell研发的DNA疫苗SCIB1，针对不可手术的、转移性黑色素瘤患者，在13例参与临床试验的患者中，有11例对治疗产生了良好应答，约占比85%。 目前无癌家园正有多款癌症疫苗的临床试验正在进行中：主要为晚期恶性实体肿瘤（包括但不限于晚期实体瘤/非小细胞肺癌、晚期胰腺导管腺癌、淋巴瘤、卵巢癌、食管鳞状细胞癌等） 有意向参加该试验的患者，可以先将病理报告、治疗经历及出院小结等资料提交至无癌家园医学部进行初步评估。 胰腺癌： mRNA疫苗带来“癌王”治疗新希望 胰腺癌因治疗效果差、死亡率高被称为 “癌王” ，而癌症疫苗为这一难治性癌症带来了新希望。由BioNTech公司开发的个体化mRNA疫苗Autogene cevumeran，在胰腺癌患者的术后辅助治疗中取得了突破性进展。 在2024年美国癌症研究协会年会上公布的数据显示，16例患者中，有8例对Autogene cevumeran疫苗产生积极反应，其中6例在平均随访3年时，疾病仍未复发。 更令人振奋的是，这款疫苗诱导出的T细胞不仅能精准攻击肿瘤，其平均 “寿命”预计长达7.7年，有些甚至能存活数十年。 这意味着一次成功的免疫激活，可能带来长达数年甚至终身的复发监控。已有胰腺癌患者因此将生存期延长到了6年，这在过去是难以想象的。 肝癌与脑瘤：疫苗治疗难治性肿瘤的新路径 对于肝癌和脑瘤这类难治性肿瘤，癌症疫苗也显示出治疗潜力。美国Geneos Therapeutics公司研发的GNOS-PV02疫苗，主要针对晚期肝细胞癌患者。 在临床试验中，GNOS-PV02疫苗联合PD-1抑制剂Pembrolizumab，在可评估的36例患者中，有8例患者肿瘤大幅缩小，3例患者肿瘤完全消失，客观缓解率为30.6%。 针对胶质母细胞瘤，美国VBI公司研发的VBI-1901疫苗，在1/2期试验中，16例可评估患者的疾病控制率为44%，包括2例患者肿瘤大幅缩小，和5例患者病情稳定。 另一款针对胶质母细胞瘤的DOC1021疫苗，已获得美国FDA孤儿药认定。在1期临床试验中，16例接受治疗的患者，治疗两年多后仍有13例至今存活，且大多数患者疾病没有进展。 中国力量：LK101注射液与国际创新齐头并进 在个体化癌症疫苗的赛道上，中国科学家同样交出了令世界瞩目的答卷。LK101注射液是我国自主研发，并成为国内首个获得美国FDA临床试验许可的肿瘤mRNA疫苗。 这款疫苗采用基于树突状细胞的技术路线，通过专利技术将编码患者肿瘤专属抗原的mRNA信息，在体外高效地传递给从患者血液中分离培养出的DC细胞。 这些被 “特训”过的DC细胞，如同拿到了敌人精确画像的指挥官，回输到患者体内后，会高效地“训练”和“指挥”T细胞大军，对癌细胞发起精准打击。 在一项针对肝癌患者的研究中，12例接受 “LK101疫苗+肿瘤消融术” 联合治疗的患者，在长达近5年的观察期内，全部存活，五年生存率100%！ 目前， LK101注射液的"一项评估LK101注射液用于晚期肺癌患者的有效性和安全性的随机、开放、多队列Ⅱ期临床试验"项目已在北京启动 ，将在全国20余家临床中心开展，覆盖多个省、直辖市和自治区。 专家表示，LK101目前的初步数据在安全性和疗效趋势方面均展现出积极信号，为个体化肿瘤免疫治疗提供了新的方向。个性化疫苗代表了一个突破性的治疗策略，LK101为我国免疫治疗领域带来了重要进展。 老年患者：免疫疗法提供更安全有效的选择 癌症患者中老年人占很大比例，而传统癌症治疗往往会带来严重的毒副作用。由于老年人生理机能随年龄增长而发生变化，且常伴有其他健康问题，许多老年人可能难以耐受这些副作用。 免疫疗法具有靶向性强、副作用通常也更容易控制的特点，为寻求疗效显著且对整体健康影响较小的治疗方案的老年人提供了充满希望的途径。 2026年的最新研究表明，衰老会影响免疫功能，这一过程被称为免疫衰老，会影响老年人对免疫疗法的反应。 生物标志物检测和基因组分析技术的进步有助于医生制定个性化的免疫疗法方案，在优化疗效的同时，降低可能的不良反应。 将免疫疗法与其他疗法联合使用，已在老年患者中显示出令人鼓舞的疗效。这些联合疗法有望在减轻肿瘤负荷的同时，增强免疫系统的防御能力。 市场与挑战：癌症疫苗产业的双面发展 癌症疫苗市场正快速增长，预计2026年全球癌症疫苗市场规模为196.4232亿美元，预计到2035年将达到1901.498亿美元，复合年增长率为28.69%。 全球正在进行的癌症疫苗临床试验中，超过40%是在美国进行的，并得到了强大的政府资助和先进研究基础设施的支持。北美在癌症疫苗市场上处于领先地位，占全球市场的44%。 然而癌症疫苗研发也面临诸多挑战。由于开发复杂性高和临床不确定性，大约55%的候选癌症疫苗在临床试验中失败。 制造个性化疫苗需要复杂的基础设施，与传统生物制剂相比，生产时间延长了近40%。由于个性化的制造工艺，个性化癌症疫苗的成本可能比传统生物疗法高出三倍。 未来展望：疫苗治疗与传统疗法的融合发展 癌症疫苗的发展前景广阔，未来将呈现五大主要趋势：个性化程度不断提高、联合策略日益优化、生产周期持续缩短、应用范围逐步扩大和全球可及性显著改善。 随着测序技术和人工智能的进步，个性化疫苗将更加精准和快速。未来可能实现 “实时疫苗调整” ，根据治疗过程中肿瘤的演化动态调整疫苗策略。 联合疗法是提高疫苗疗效的关键。免疫检查点抑制剂是目前最常见的疫苗搭档。疫苗能够激活肿瘤特异性T细胞，而检查点抑制剂则解除这些T细胞受到的抑制，两者结合产生强大的协同效应。 与传统化疗或靶向治疗联合使用是另一重要方向。疫苗能够诱导长期免疫记忆，而化疗和靶向药物则快速减少肿瘤负荷，这种组合可能产生互补的治疗效果。 本文为无癌家园原创