Ubix Therapeutics Co., Ltd.

ADC 的热度还没退去，新的战场已经被巨头点燃。 前几天，强生宣布以 10 亿美元现金收购 Firefly Bio，又一次将降解剂-抗体偶联物（DAC）这一潜力赛道推向了台前。 DAC 又被称为「下一代 ADC」，近年来交易热度持续走高，早在强生之前，百时美施贵宝（BMS）、罗氏等巨头已经重金押注，国内百济神州、恒瑞医药、宜联生物等药企亦在抢滩入局。 尤为值得一提的是，目前全球绝大多数 DAC 在研管线尚处于临床前阶段，但仍备受追捧。DAC 药物究竟藏着什么魔力？ 为何备受追捧？ Insight 数据库显示，截至目前，全球 DAC 领域交易并购数量已经超过 10 笔，累计总金额超过 100 亿美元。 比如，强生近日以 10 亿美金收购 Firsfly，获得了新型 DAC 平台。今年 4 月，罗氏与 C4 Therapeutics 达成了一项合作协议，共同推进 DAC 疗法的研究，潜在交易总额高达 10 亿美元。更早之前，BMS 以总额 1.8 亿美元引进 Orum Therapeutics 的 CD33 抗体偶联 GSPT1 降解剂项目 ORM-6151。 此外，押注 DAC 赛道的药企，还有默沙东、Seagen（被辉瑞收购）、安斯泰来、Ubix Therapeutics、Vertex Pharmaceuticals 等。 值得一提的是，我国已经达成了首个 DAC 出海交易：今年 1 月，和正医药与一家美国生物技术公司建立 DAC 药物的全球合作伙伴关系。根据协议约定，和正医药将保留合作 DAC 药物的大中华区权益，并将获得首付款，里程碑付款，销售提成和可能的再许可收益。 不过，相较于活跃的交易状态，当前 DAC 领域整体研发格局表现出极其明显的早期特征。 Insight 数据库显示，目前全球共有 70 多条 DAC 在研管线（仅统计积极状态产品），仅有 1 款新药进入临床 I 期阶段，这意味着 DAC 正处于从实验室向临床转化的关键窗口期。 可即便如此，DAC 药物仍然备受追捧，原因在于：DAC 是一种全新的抗体偶联技术，将单克隆抗体的靶向特异性与靶向蛋白降解剂（PROTAC 或分子胶）的降解能力相结合，兼具 ADC 和 PROTAC 的双重优势。 DAC 融合了抗体的精准递送能力与蛋白降解剂的独特作用机制：通过抗体的「精准导航」实现组织和细胞的靶向递送，再利用降解剂的胞内「催化清除」机制，直接降解致病靶蛋白，从而突破传统「不可成药」靶点的限制，实现从抑制到清除的疗效跃升和安全性提高。 归纳来看，DAC 具有几大核心优势： 相较 PROTAC 分子，可改善递送效率、提升病灶暴露量，降低脱靶效应； 相较传统小分子药物，可克服耐药性、提升靶标敏感性，兼具更优选择性与安全性； 相较抗体，以蛋白降解替代靶点阻断实现机制突破，药效更强、靶点范围更广，治疗精准性更高。 基于上述种种因素，DAC 赛道成为了全球药企抢占新技术高地的新焦点。 尚处于起步阶段 作为靶蛋白降解（TPD）技术与 ADC 技术的创新性融合产物，DAC 与 ADC、PROTAC 有着异曲同工之处。 DAC 与 ADC 最主要的差别在于载荷选择上，ADC 药物的载荷（payload）一般为微管抑制剂、DNA 损伤剂、拓扑酶抑制剂，而 DAC 则是将分子胶或 PROTAC 等靶向蛋白降解剂作为载荷，从而赋予载荷靶向性。 从设计逻辑看，DAC 是将靶向蛋白降解剂作为效应载荷，通过可裂解或不可裂解连接子，精准偶联至靶向肿瘤特异性抗原的抗体上，构建「抗体靶向-连接子递送-降解剂起效」的三元精准治疗体系。 BMS 从 Orum 引进的 ORM-6151（BMS-986497），是首款抗 CD33 抗体激活的 GSPT1 降解剂，采用 CD33 靶向的单抗 OR000283 通过 β-葡萄糖醛酸酶可降解连接子与 GSPT1 蛋白降解剂 SMol006 偶联而成，正在开展治疗急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）患者的 I 期临床研究。 Orum 是 DAC 领域的先驱，除 ORM-6151 外，还基于其专有的 TPD² 平台开发了其他 GSPT1 降解剂，包括靶向 CD123（IL3RA）、治疗小细胞肺癌（SCLC）的 ORM-1023 等。 ORUM 研发管线 来源：公司官网 在靶点布局方面，GSPT1 是目前 DAC 领域最热门的靶点，相关管线达到 12 条，这通常与分子胶降解剂作为载荷的开发策略相关；其次是 HER2（8 条）和 CD33（6 条）。此外，IKZF1、IKZF3 及 PSMA 等靶点也均有 4 条管线布局。可见，DAC 药物主要针对实体瘤和血液肿瘤。 来源：丁香园 Insight 数据库 罗氏正在积极进军 DAC 领域，除了与 C4 Therapeutics 合作开发治疗肿瘤的 DAC 药物，旗下基因泰克还拥有针对乳腺癌、胃癌的临床前 DAC 管线，覆盖靶点 HER2、B7-H4。 精准肿瘤药企 Prelude Therapeutics 已布局 4 条 DAC 管线，设计靶点涵盖 CALR、PSMA、STEAP1。其核心优势在于开发了用于下一代 DAC 的新型降解剂有效载荷——高效的 SMARCA2/4 和 CDK9 降解剂，与不同抗体偶联后可优化功效、耐受性及可开发性。临床前数据显示，在异种移植模型中，与传统的细胞毒性 ADC 进行头对头比较时，采用 Prelude 降解剂载荷的新一代 DAC 有望实现显著更优的体内疗效和耐受性。 不过，DAC 的发展也并非一帆风顺。 例如，专注于 TPD 技术的分子胶初创公司 F5 Therapeutics，虽然布局了 4 款 DAC 药物，但由于受到资本寒冬和行业周期性调整的影响，不仅没能将这些管线推进到体内研究阶段，反而倒闭了。 国产研发曙光初现 探索前沿领域的不只有外资药企，不少国内药企同样闻风而动。 根据 Insight 数据库，目前国内 DAC 管线数量已超过 30 条，几乎占据全球半壁江山，其中百济神州、宜联生物各有 4 条管线，并列领先；苑东生物控股子公司超阳药业、康朴生物和恒瑞医药则各有 3 条管线布局。 来源：丁香园 Insight 数据库 从靶点布局看，国产 DAC 管线的靶点选择较为多样，覆盖 B7-H3、CD33、CD38、CD123（IL3RA）、HER2、GPC3 等，绝大多数管线针对肿瘤适应症，小部分布局自身免疫性疾病。 值得注意的是，和正医药虽然只开发了一款 DAC 药物，却拿下了中国生物医药企业在这一前沿医药领域的首笔海外合作交易。 和正医药的 HDZ-C123A 通过蛋白酶裂解 linker 将靶向 CD123 的人源化 IgG1 与载荷 GSPT1 降解剂 CDG0501 偶联，DAR 值为 8。2024 年 ASH 披露的临床前数据显示，在表达 CD123 的细胞系中，HDZ-C123A 具备 pM 级的增殖抑制活性，在 Mylotarg 耐药细胞系与原代样本中仍然有效，且体内药效优越。 CD123 是一种细胞表面蛋白，在多种血液系统恶性肿瘤中过度表达，包括 AML 和 MDS，而在正常造血干细胞中表达受限。HDZ-C123A 的适应症为 AML，目前尚处于早期研发阶段。 另外，亚虹医药子公司 Baylink Biosciences 也布局了一款靶向 CD123、以 GSPT1 降解剂为载荷的 DAC 药物 BLB-201，正在开展治疗 AML 的临床前研究。无论是体外实验还是 CDX AML 模型中，BLB-201 单药疗效均优于 CD33 靶向 GSPT1 DAC 对照药物。 石药集团巨石生物的 CD38 靶向 ADC-2419，通过组织蛋白酶可切割连接子，把强效 IKZF1/3 降解剂 P5 与抗 CD38 单抗偶联而成，目前处于临床前研究阶段。 体外实验显示，在 NCI-H929 异种移植模型中，单次 1 mg/kg 剂量的 ADC-2419 即可实现肿瘤完全消退，疗效优于同剂量的亲本 CD38 抗体；在 PBMC 人源化小鼠模型中，ADC-2419 疗效进一步提升，且始终显著优于 CD38 抗体。 无独有偶，上海超阳药业也布局了一款靶向 CD38、以 IKZF1/3 降解剂为载荷的 DAC 药物 DAC-002，与石药集团 ADC-2419 展开正面竞争。 在 MM-H929 肿瘤异种移植模型中，单次静脉注射 2 mg/kg 的 DAC-002 即可促进肿瘤消退，15 天时肿瘤生长抑制率达 73%，疗效优于达雷妥尤单抗（6 mg/kg，静脉注射，单次）联合 CY001-80（0.01 mg/kg，口服，每日 1 次，连续 14 天）的联合疗法。 达雷妥尤单抗是全球首个获批的 CD38 单抗，更是 MM 领域的「超级大药」，2025 年销售额高达 143.51 亿美元，贡献了强生肿瘤业务的「半壁江山」。这无疑给 ADC-2419 和 DAC-002 带来了巨大的想象空间。    结语 DAC 正成为全球药企竞逐的新赛道。但我们也应当看到，DAC 正处于从实验室向临床转化的关键窗口期，仍有许多技术挑战需要攻克。 未来首批临床数据的读出，将决定 DAC 能否真正兑现其下一代 ADC 的承诺。 参考资料： 1. 各家公司的财报、公告、官微 2. Insight 数据库 3.《医药生物行业抗体偶联药物 ADC 产业投资框架：「精准化疗」引爆千亿市场，中国创新引领全球浪潮-251121》，爱建证券 4. 开源证券、国金证券、华创证券、方正证券 推荐阅读：国产新药出海，变了 编辑：月牙 封面来源：站酷海洛 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。

2026年5月1日，FDA比原定PDUFA目标日期提前逾一个月，正式批准了Arvinas与辉瑞联合开发的VEPPANU（vepdegestrant，编号ARV-471），用于治疗携带ESR1基因突变的雌激素受体阳性（ER+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期或转移性乳腺癌成年患者。这一决定使VEPPANU成为全球首款获FDA批准的靶向蛋白质水解嵌合体（PROTAC）药物，标志着蛋白降解疗法正式迈入临床应用阶段。 2025年12月，Orum Therapeutics 宣布完成约1亿美元融资，用于加速其基于degrader–antibody conjugate（DAC）的创新药物管线开发。公司当前的核心在于其专有的ODAC（Orum Degrader–Antibody Conjugate）平台，该平台通过将蛋白降解分子与抗体靶向递送系统相结合，旨在实现对细胞内关键致病蛋白的选择性降解。其管线主要聚焦于血液肿瘤等重大疾病领域，其中包括与BMS合作推进的项目，以及针对CD33、CD123等靶点的候选药物，在靶向降解与精准递送融合方向上均在进行前沿布局。 本文将围绕新型偶联药物DAC展开，系统梳理其技术机制与设计逻辑，分析当前全球范围内的管线进展与关键参与企业，进一步探讨其在精准递送与功能调控两大技术路径交汇中的战略定位，并重点评估其在临床转化、工程实现及商业化层面所面临的核心挑战与潜在机遇。 一、新型偶联药物DAC 技术：下一代靶向降解剂 Degrader–antibody conjugates（DACs）是一类近年来逐渐受到关注的新型偶联药物，其核心在于将抗体的细胞特异性递送能力与蛋白降解技术（如PROTAC或molecular glue）的功能调控能力相结合，从而在目标细胞内部实现对致病蛋白的选择性清除。 图1. DAC 药物核心机制 https://www.biochempeg.com/article/443.html 其基本结构通常由抗体、连接子以及降解载荷三部分构成：抗体负责识别并结合特定细胞表面抗原并介导内吞，随后在细胞内释放降解分子，招募E3泛素连接酶系统，使靶蛋白发生泛素化并经蛋白酶体途径降解。 相较于传统抗体偶联药物（ADC）主要依赖细胞毒性载荷直接杀伤细胞，DAC更强调对细胞内信号网络的精细调控，能够突破部分不可成药靶点的限制。在ADC体系中，药效主要依赖高效的细胞毒性载荷（微管抑制剂或DNA损伤剂），其核心逻辑是只要将毒性分子精准递送至目标细胞，即可通过破坏细胞基本生存机制实现杀伤。因此，ADC本质上是在直接诱导细胞死亡，较少区分细胞内具体致病通路或蛋白网络的差异。这种机制在肿瘤等需要快速清除异常细胞的场景中具有显著优势，但其局限在于对于依赖特定蛋白功能失调而非细胞整体异常的疾病，例如某些信号通路驱动的疾病或神经系统疾病，单纯杀死细胞并不能提供理想的治疗效果，甚至可能带来额外损伤，产生副作用。 相比之下，DAC引入了蛋白降解这一功能级调控手段，使药物作用从直接细胞杀伤精细化到重塑细胞内分子网络。具体而言，降解载荷，如PROTAC，能够通过招募E3泛素连接酶，使目标蛋白被标记并降解，从而在细胞内选择性地移除或降解某一关键蛋白。许多所谓不可成药靶点，例如缺乏明确结合口袋的转录因子、支架蛋白或某些调控蛋白，难以通过传统小分子抑制剂发挥作用，但却可以通过降解被功能性失活，实现对疾病驱动机制的精细干预。 另一方面，相较于单纯的蛋白降解技术缺乏组织特异性的问题，DAC通过抗体介导的递送显著提升了作用的空间选择性。单独的蛋白降解技术（如PROTAC）虽然在功能层面具备高度精确性，但通常缺乏有效的体内递送与组织选择性，其分布往往取决于分子本身的理化性质，容易在全身范围内作用，带来潜在的脱靶风险。 图2. 蛋白降解技术（PROTAC）的药物作用机制 Churcher I. (2018). Protac-Induced Protein Degradation in Drug Discovery: Breaking the Rules or Just Making New Ones?. Journal of medicinal chemistry, 61(2), 444–452.  DAC 通过引入抗体这一成熟的靶向递送模块，使降解载荷能够优先富集于表达特定抗原的细胞群体中，从而在空间维度上实现精准控制。 换言之，DAC将传统的抗体决定的细胞靶向性与蛋白降解技术，即“在特定细胞内做了什么具体调控”进行了功能解耦并重新整合，使药物既具备细胞类型特异性，又具备分子机制层面的选择性调控能力。这也是其被视为连接两大技术路径、并有潜力拓展至更复杂疾病领域的根本原因。 二、DAC药物整合优势显著，同时融合ADC“空间选择性”与蛋白降解技术“功能精度” 对比技术已较为成熟的抗体偶联药物（ADC）或独立的蛋白降解技术（PROTAC或 Molecular Glue) ，DAC药物的主要特征优势体现在：作用机制、空间选择性及递送、调控功能精度、可开发性四个维度。传统ADC、PROTAC与分子胶三类技术各自解决了药物开发中的不同核心问题，但也分别存在结构性局限，而DAC则是在这些局限的交叉点上提出的整合性解决方案。 首先，在作用机制层面，传统抗体偶联药物（ADC）主要依赖细胞毒性载荷，通过破坏DNA或微管结构等基础生命过程实现直接细胞杀伤，偏重结果导向；相比之下，PROTAC与分子胶则通过招募E3泛素连接酶系统，诱导靶蛋白降解，从而在分子层面实现对特定信号通路的干预，属于蛋白机制导向的调控方式。DAC在此基础上引入降解载荷，使药物作用从单纯细胞杀伤上移至蛋白与通路层级，实现更精细的疾病干预。 其次，在空间选择性及递送方面，ADC依托抗体对细胞表面抗原的识别，能够实现较高的组织或细胞类型特异性；而PROTAC与分子胶通常作为小分子药物，其体内分布更多依赖理化性质与被动扩散，缺乏明确的组织选择性，存在潜在脱靶风险。DAC通过继承抗体的递送能力，将降解功能限制在特定细胞群体内，从而在空间维度上显著提高特异性，最终实现只在目标细胞中降解靶蛋白。 在调控功能精度方面，ADC的作用机制相对较粗放，主要通过毒性载荷诱导细胞死亡，难以区分不同致病通路之间的差异；而蛋白降解技术则能够针对特定蛋白实现高度选择性调控，尤其在处理不可成药靶点（如转录因子或支架蛋白）方面具有独特优势。DAC将这一功能精度与细胞特异性相结合，使药物不仅能够精准到达目标细胞，还能够在细胞内部对关键致病蛋白进行选择性清除，实现空间精准 + 功能精准的双重控制。 可开发性方面，ADC已建立较为成熟的工程与生产体系，包括抗体筛选、linker设计及payload优化等，具备较高的临床转化成功率；分子胶由于分子量较小，在药代动力学方面具有一定优势，但其发现过程主要依赖经验与筛选，缺乏系统性设计框架；PROTAC虽然在靶点扩展性方面具有潜力，但其分子量大、结构复杂，常面临细胞通透性与药代性质的挑战。DAC在理论上融合了抗体平台的工程成熟度与降解技术的功能优势，但同时也引入了更高的系统复杂性，对linker稳定性、细胞内释放效率及整体药代行为要求更高；最后，因DAC开发尚处在早期阶段，其实际临床价值仍有待进一步验证，但其作为连接不同治疗范式的桥梁性技术，其发展前景具有明确的逻辑基础。 表1. ADC、PROTAC、分子胶、DAC特征优劣对比 （基于2026年H1研发阶段） 三、全球DAC药物管线研发格局 相较于已进入商业化并完成多轮临床验证的ADC药物，DAC仍处于早期探索与概念验证阶段，属于近年才逐步受到关注的新兴治疗模式。目前，其在临床推进及产业合作层面的进展仍相对有限，整体管线主要集中于少数创新企业与大型药企的前瞻性布局。 截至2026年H1，以 Orum Therapeutics、BMS、Ubix Therapeutics Inc/ Debiopharm为代表的企业，已开始围绕CD123、HER2、CD33等多个肿瘤相关靶点开展DAC方向的研发，整体仍停留在以机制验证和平台构建为主的早期阶段，仅Orum 开发的ORM-5029和ORM-6151，以及艾伯维的ABBV-787获批进入临床但由于开发过程中的原因已终止。 表2 国外MNC及biotech DAC管线研发格局概览（截至2026年H1) 来源：Insight 数据库、开源证券研究所研究报告 注：只展示已披露特异性靶向靶点和目标降解靶点的管线，剩余未披露完整信息的管线暂未展示 表3 国内药企及biotech DAC管线研发格局概览（截至2026年H1) 来源：Insight 数据库、开源证券研究所研究报告 注：只展示已披露特异性靶向靶点和目标降解靶点的管线，剩余未披露完整信息的管线暂未展示 基于当前在研管线分析，尽管整个领域仍处于早期技术验证与路径探索阶段，主流且研发成功率较高的研发方向优先血液恶性肿瘤、优先使用高内吞抗原、优先搭配强效致死/降解型payload。 在适应症选择上，当前Orum 的DAC布局高度集中于肿瘤领域，以血液肿瘤 (ORM-1153)与实体瘤（ORM-5029) 为代表。血液肿瘤通常具有明确的表面抗原（如CD123、CD38）以及较高的内吞效率，使其成为抗体递送体系最成熟的应用场景。因此，当前DAC更多被视为对既有ADC治疗模式的机制升级，仍未直接拓展至更复杂的疾病领域。 在靶点选择层面，当前DAC管线明显依赖于先前ADC管线中已经验证的经典抗原体系，包括CD123、HER2等，以降低系统复杂性带来的不确定性。当前DAC研发的核心变量主要集中于payload 能否基于经典抗原在细胞内实现有效释放并发挥作用。因此，靶点选择上优先在已知高表达、可内吞的抗原背景下测试降解机制的可行性。 从Payload 分布来看，目前DAC管线主要集中于少数几类高效降解靶点，尤其是GSPT1和BET/BRD4相关蛋白。这些靶点具有一个共同特征，即与细胞生存密切相关，一旦被有效降解即可快速诱导细胞死亡。从此可以看出，当前DAC机制更接近于以降解替代毒性杀伤的策略，尚未完全进入以通路精细调控为导向的应用阶段。这也说明，虽然DAC在理论上具备调控复杂机制相关的蛋白过程的潜力，但在实际研发中，行业目前仍优先选择可观测、可验证的强效表型作为切入点。 然而，从目前ORM-5029临床一期研发终止可以看出，ORM-5029 的设计思路可能仍存问题。 Orum 已在 2025 年 4 月官方宣布终止 ORM-5029 的进一步临床开发，称该决定基于临床和临床前数据审查，并强调管线存在patient safety 与 risk-benefit profile问题。ORM-5029 的整体设计思路相对清晰，主要选择ADC 领域高度成熟的 HER2 作为表面抗原，以 pertuzumab 作为抗体递送骨架，通过可切割 linker 连接 SMol006/GSPT1 degrader，希望将强效蛋白降解载荷选择性递送至 HER2 表达肿瘤细胞中，随后经 E3 泛素连接酶通路诱导 GSPT1 降解，从而抑制增殖并诱导凋亡。 但ORM-5029 的问题也可能恰恰来自这一设计组合。HER2 虽然是成熟ADC靶点，但并非肿瘤完全特异，在部分正常组织中也有表达；而 GSPT1 是与基础蛋白翻译终止相关的 essential protein，在非肿瘤细胞中释放后，潜在毒性风险会被放大。ORM-5029 的设计经验再次提示即便抗体靶点在ADC中已被验证，换成强效降解载荷后，治疗窗口也需要重新评估。 相比之下，当前Orum转向重点推进的ORM-1153的设计思路中可以明显看出Orum进一步的去风险操作，对靶点、递送系统与释放机制进行重新设计。ORM-1153 主要针对 CD123 阳性的急性髓系白血病（AML）及其他血液恶性肿瘤，目前仍处于IND-enabling / preclinical 阶段。ORM-1153结构组成包括高内吞效率的anti-CD123 antibody、可切割的 β-glucuronide linker 以及 GSPT1 degrader payload，整体机制仍然延续 Orum 的核心平台逻辑，通过抗体介导靶向递送，进入细胞后释放降解载荷，最终诱导关键蛋白降解并实现抗肿瘤效应。尽管表面结构上与 ORM-5029 都采用了近似的抗体+linker+GSPT1 degrader的基本构造模式，二者背后的开发思路已经明显不同。 最核心的变化首先体现在适应症选择上。ORM-5029 聚焦 HER2阳性实体瘤，可能是希望通过在ADC已经高度成熟的实体瘤靶点直接验证DAC概念，这种思路的优势在于可以复用已有的ADC开发经验。但实体瘤本身对DAC并不是最友好的开发场景。实体瘤往往存在显著的组织屏障、抗原表达异质性以及药物分布不均的问题，但DAC相比传统ADC对进入细胞并完成payload释放的要求更高，因此实体瘤中的递送效率和治疗窗口控制都更加困难。相比之下，ORM-1153 直接转向血液肿瘤这一更适合抗体递送的场景。血液系统恶性肿瘤中的肿瘤细胞直接暴露于循环系统，药物可达性更高，抗原表达通常更加集中，且缺乏实体瘤中的组织渗透障碍，使其成为更理想的DAC早期验证场景。这一开发策略的调整提示研发者，在进行研发优先级考量时可优先技术验证成功率更高的适应症。 靶点选择逻辑上，ORM-1153 所选择的 CD123 更符合DAC的需求。CD123在AML blast cells及白血病干细胞中高表达，而在正常组织中的表达相对有限，使其更适合作为高效功能性payload的递送靶点。因此在靶点筛选上，研发者在考虑ADC已验证靶点的同时也需要同时考量是否有更适合功能性payload递送的高选择性靶点。 第三个重要变化在于抗体工程与递送逻辑的调整。在传统ADC开发中，抗体的核心任务是识别并结合目标抗原，对于DAC而言，结合并不足够，更重要的是抗体是否能够高效介导内吞，并将payload带入适合释放和发挥作用的细胞内区室。Orum在ORM-1153中采用了high internalizing anti-CD123 antibody，说明DAC开发的重点已经从单纯抗原识别转向递送效率优化。并且说明Orum已经意识到DAC不能简单沿用ADC时代的抗体选择标准，也需要针对蛋白降解机制重新设计递送系统。因为对于DAC来说，payload需要进入细胞质、接触E3连接酶系统后才能发挥作用，因此抗体的内吞动力学和细胞内转运路径比传统ADC更加关键。此外，linker设计的升级也是ORM-1153的重要改进方向。ORM-5029 使用的是经典的蛋白酶切割型linker（Val-Cit-Phe-Val-Ala-Gly），这类设计在ADC中非常成熟，但DAC对linker的要求更高。传统ADC的payload通常是细胞毒分子，只要被释放即可发挥作用；而DAC释放的是结构复杂、需要保持活性的蛋白降解分子，因此对释放时机、位置及分子完整性要求更严格。ORM-1153 则采用了 β-glucuronide linker，更强调血液循环中的稳定性与细胞内的选择性精准释放，以减少payload过早释放导致的毒性，并提高真正到达细胞内后释放的有效比例。 在开发阶段上，绝大多数DAC项目仍停留在临床前或早期临床阶段，仅有少数如Orum与 Bristol Myers Squibb 合作推进的BMS-986497（ORM-6151）进入临床阶段。早在2023 年11 月，BMS 以1 亿美元预付款、最高总额1.8 亿美元收购了Orum Therapeutics 的ORM-6151。ORM-6151 是一款CD33 抗体-GSPT1 分子胶偶联物，处于临床 I 期，针对急性髓性白血病和其他表达CD33 的恶性肿瘤。当前BMS-986497仍处于早期剂量递增与安全性评估阶段，尚未进入明确疗效验证的关键阶段。 四、DAC 未来技术开发思路 整体来看，DAC 的开发思路本质上是一种跨模块整合的系统工程，其核心在于同时解决两个长期独立的问题 ：1）如何将药物精准递送至特定细胞；2）如何在细胞内部实现对致病蛋白的精细调控。因此，DAC的设计通常从适应症与靶点选择出发，优先考虑具有明确表面抗原、表达集中且具备良好内吞特性的疾病场景，例如目前优先在研的血液肿瘤中的CD123、CD33或CD38等靶点。这一策略的本质是尽可能降低递送端的不确定性，使开发重点集中在降解机制本身的验证上。 1. DAC载荷体系筛选： 具体构建中，DAC以抗体作为递送骨架，通过高亲和力结合目标抗原并介导内吞，将降解载荷导入细胞。首先，载荷的选择是首要需要确定的因素。DAC载荷的筛选并不仅仅依赖于单一的体外活性评价，需要同时结合计算预测、细胞功能验证与成药性评估进行多维度筛选。例如，FEP（free energy perturbation，自由能微扰）可基于连续分子动力学模拟，以ORM-5029的靶点GSPT1为例，比较不同GSPT1降解剂在CRBN–GSPT1复合物中的结合自由能差异，可以预测其形成稳定三元复合物的能力。SMol006表现出较低的结合自由能，由此推断其可能具有更优的复合物稳定性与降解潜力。 随后，研究者又利用CRISPR HiBiT GSPT1细胞系进一步验证候选分子的靶点降解活性，筛选出能够高效诱导GSPT1降解的分子。除降解活性外，候选载荷还需经过水溶性、肿瘤细胞杀伤活性、靶点降解选择性、PBMC毒性以及连接子适配性等多重评价，以确保其既具备足够的功能效应，又能够满足DAC偶联和体内递送的工程要求。在该过程中，研发者以已知能够有效诱导GSPT1降解的CRBN配体（CC-885）作为参考分子，通过引入Tanimoto相似度对候选分子与其结构距离进行量化，在保留CRBN结合能力的前提下，对其结构进行系统探索与优化。最终确定SMol006为较优的DAC降解载荷。 图3. DAC降解载荷筛选机制与结果 Orum Therapeutics, ACS 2023 Poster；爱思益普公众号 2. DAC抗体筛选 抗体选择方面，DAC载体的确定需从适应症匹配+靶点表达+治疗策略协同这三个层面综合考量。在适应症选择阶段，研发者基于候选降解剂的细胞功能数据进行反推。例如，SMol007在cell panel screening 中表现出良好的透膜性及较高的细胞杀伤活性，且在HER2阳性乳腺癌与急性髓系白血病等模型中呈现出更为显著的活性信号，则可推断这些肿瘤类型可能对该类降解机制具有较高敏感性。其中，针对HER2阳性乳腺癌的探索为后续DAC开发提供了新的适应症切入点。基于此，在抗体选择上进一步结合靶点表达特征与临床可行性，优先考虑HER2作为递送靶点，并选用HER2抗体构建DAC体系。在具体抗体分子的筛选中，考虑到未来潜在的联合治疗策略，为避免与已广泛应用的曲妥珠单抗（Trastuzumab）在作用位点上的直接竞争，同时实现机制互补，最终选择帕妥珠单抗（Pertuzumab）作为HER2靶向抗体载体。该选择不仅有助于维持DAC的靶向递送效率，也为其与现有标准治疗方案的联合应用提供了更高的灵活性与临床转化潜力。 图4. DAC抗体筛选机制与结果 Orum Therapeutics, ACS 2022 Poster；爱思益普公众号 3. DAC分子形式筛选 对于DAC分子形式的确定Orum也提供了系统化的流程。首先，在抗体与降解剂的偶联方式上，以SMol006为基础，通过引入不同类型的连接子与 Pertuzumab 进行偶联，构建了一系列DAC候选分子（包含PTZ-SMol012、014、030、058、062及065等），以评估连接子结构对整体分子性质与功能表现的影响。 在此基础上，对不同连接子体系下的载荷释放行为进行分析发现，对于采用可切割连接子的DAC，其释放后的载荷代谢物通常表现出较高的水溶性但较低的膜渗透性，这一特性有助于限制载荷在细胞间的扩散，从而降低潜在的旁观者效应，提升靶向选择性。进一步在细胞水平的功能验证中，所有DAC分子在HER2阳性的BT474细胞系中均表现出显著的抗肿瘤活性，IC50达到皮摩尔（pM）水平，意味着其具有较强的细胞内作用效率。 体内研究方面，代表性候选分子PTZ-SMol012与PTZ-SMol065在小鼠肿瘤模型中经单次给药后即可诱导部分缓解PR并显著延长生存期。其中，PTZ-SMol012进一步与 Enhertu（Trastuzumab deruxtecan, T-DXd）联合应用时表现出良好的协同抗肿瘤效果，显示出DAC与现有ADC疗法在机制上的互补潜力。基于上述多维度评估结果，PTZ-SMol012被进一步推进为代表性开发候选（即ORM-5029），用于后续的深入研究与临床转化探索。 图5. DAC分子形式筛选机制与结果  Orum Therapeutics, ACS 2023 Poster；爱思益普公众号 4. DAC药物效果评估 最终，在DAC药效评估方面，需要从细胞水平与体内模型两个层面系统验证其功能效应与机制关联。在细胞水平的功能评估中，通过在不同HER2表达水平的肿瘤细胞系中进行细胞杀伤活性测试，发现ORM-5029表现出显著增强的抗肿瘤活性，其IC50相较于经典GSPT1降解剂CC-885以及ADC药物 Enhertu提高约10–100倍，这意味着DAC在靶向递送+蛋白降解的双重机制驱动下，能够显著放大细胞内功能效应。 进一步在体内药效评估中，在HER2阳性乳腺癌HCC1569异种移植模型中，ORM-5029在3 mg/kg剂量下单次给药即可实现对肿瘤生长的持续抑制，显示出良好的体内持久性与抗肿瘤活性。此外，在1–10 mg/kg剂量范围内，肿瘤组织中GSPT1蛋白水平呈现出明确的剂量依赖性下降，表明其抗肿瘤作用与靶点降解之间具有直接的药效学关联。 图6. DAC药物效果评估与结果  Orum Therapeutics, ACS 2022 Poster；爱思益普公众号 综合来看，当前的实验结果不仅验证了ORM-5029在体内外均具备强效抗肿瘤活性，也从机制层面支持了DAC能够通过细胞特异性递送+靶蛋白降解实现增强疗效的设计逻辑。 五、DAC 核心研发瓶颈与未来展望 当前研发进程下，ORM-5029等早期候选分子已初步验证了DAC系统中抗体递送+靶向蛋白降解的技术可行性，具备继续拓展研发并商业化转化的发展前景。 目前针对DAC瓶颈，行业正在开发的技术主要集中在以下几个方向。第一类是专门适配降解载荷的linker平台。与传统ADC不同，DAC释放的是需要保持三维构象与功能活性的degrader，因此linker设计需要同时兼顾血液稳定性、细胞内可切割性和释放后payload活性，linker需要在血液循环中足够稳定，避免payload提前释放造成系统毒性；但进入靶细胞后，又必须被特定酶、低pH或还原环境高效切割。例如，血液肿瘤与实体瘤细胞的溶酶体酶活性不同，linker设计也应根据适应症和细胞类型进行定制。目前，Orum的 TPD² / PROTAb linker platform 为这一方向的代表，其核心思路是通过专有linker将蛋白降解分子稳定偶联到抗体上，并在目标细胞内实现可控释放，以提高生物利用度、疗效、选择性和安全性。 第二类是高内吞抗体工程。由于DAC必须进入细胞后才能释放degrader，因此抗体不仅要能识别表面抗原，还必须具备较强的内吞能力。Orum在最新ORM-1153项目中就强调，其CD123靶向DAC由高内吞效率的anti-CD123抗体与GSPT1-degrading payload组成，并通过可切割β-glucuronide linker连接。 当前DAC开发更关注抗原结合后能否高效进入细胞，以及进入后是否能把payload带到合适的释放环境。 第三类是新型可切割linker技术，尤其是β-glucuronide linker、蛋白酶切割linker等。以ORM-1153为例，其采用cleavable β-glucuronide linker，将GSPT1降解载荷连接到anti-CD123抗体上，目标是在细胞内环境中实现选择性释放。 这类设计的意义在于提高循环稳定性，同时避免payload在血液中过早释放，以扩大治疗窗口。对于DAC而言，linker除了本身起到连接结构作用，更具有决定payload能否在正确时间、正确位置发挥作用的关键工程模块的功能。 第四类是更适合作为DAC payload的小型化或高效降解载荷。PROTAC类分子通常分子量大、极性强，细胞通透性差，即使被释放，也可能难以在细胞内达到有效浓度。因此行业正在探索更小、更强效、更易释放后发挥作用的degrader payload，包括GSPT1 degrader、BET/BRD4 degrader以及分子胶型payload。比如，BMS-986497/ORM-6151就是CD33抗体递送GSPT1 degrader的代表，其机制为抗体结合CD33阳性肿瘤细胞后内吞并释放SMol006，随后诱导GSPT1经E3泛素连接酶通路降解。 ABBV-787则是另一类思路，即将CD33抗体与BET degrader payload结合，用于CD33阳性髓系白血病细胞。 第五类是双重精准筛选平台，即同时筛选“递送端”和“功能端”，进行平台筛选与评估。过去ADC开发主要关注抗原表达、抗体亲和力、内吞效率和payload毒性；但从目前的初期开发结果来看，综合进行DAC开发的测评还需加入E3 ligase表达、靶蛋白依赖性、degrader释放后活性、目标细胞与正常细胞之间的降解选择性等指标。Orum将其ORM-1153称为基于Dual-Precision TPD² approach 开发的CD123-targeting DAC，其逻辑就是在抗体靶向递送和蛋白降解两个层面同时衡量选择性。 DAC的技术路径已从概念层面的可行性验证，逐步迈入以工程优化与系统整合为核心的早期开发阶段，其未来创新竞争更多取决于多维度的技术协同优化，其竞争本质是平台能力竞争，而非单一靶点或单个分子竞争。 对于国内企业而言，DAC赛道尚处于全球同步起跑阶段，具备后发但可弯道超车的战略窗口。总体来看DAC作为连接精准递送与功能调控的新一代技术平台，虽仍面临诸多工程与生物学挑战，但其发展路径已逐渐清晰。未来随着关键PoC项目的推进及底层技术的成熟，DAC有望从当前的探索阶段迈向系统化开发与商业化应用阶段，而中国在该领域的前瞻性布局，将在很大程度上决定其在下一代精准治疗竞争中的位置。 关于本篇文章内容及更多问题，欢迎与探针资本团队交流： 王逸洲，探针资本创新药业务负责人。毕业于香港大学医学院与中国药科大学药学院。曾负责国内外多家生物医药企业的股权融资、资产并购、战略咨询相关项目。重点关注创新药、AI医疗、生命科学技术及工具、生物制造及上游原料等领域。 王语桐，探针资本实习生，现为多伦多大学药理学博士研究生，隶属Neurobiology of Depression and Aging Laboratory。研究方向聚焦于认知障碍相关的小分子药物与核酸类治疗药物开发。 往期精选： 探针研究：2025中国创新药年度洞察（下） 探针研究：2025中国创新药年度洞察（上） 探针创新药研究：全球小核酸市场欣欣向荣，更多重磅资产蓄势待发（下） 探针创新药研究：全球小核酸市场欣欣向荣，更多重磅资产蓄势待发（上） 探针创新药研究：IL-4R开疆拓土，闯入超亿患者过敏性鼻炎市场 探针创新药研究：环肽药物，从抗生素鼻祖到下一代多边形modality 探针创新药研究：偏头痛十亿美元药物接连涌现，冰山之下国内市场逐渐蛰醒 探针创新药研究：HER3出身异禀，双靶落地终大器晚成 探针创新药研究：聚焦肝癌特异性GPC3，拓展多平台资产 探针创新药研究：CDH17异军突起，消化道肿瘤2.0时代新宠

1月26日，杭州和正医药有限公司（后简称“和正医药”）宣布与一家美国生物技术公司建立靶向蛋白降解抗体偶联（DAC）药物的全球合作伙伴关系。值得关注的是，这是中国首起DAC资产出海交易。根据协议，和正医药将保留合作DAC药物的大中华区权益，并将获得首付，里程碑付款，销售提成和可能的再许可收益。2025年1月，和正医药、中国科学院上海药物研究所与强生达成BTK降解剂出海合作。交易背后，在靶向蛋白降解（TPD）领域，中国Biotech资产出海由已验证经典路径的BTK，向前沿创新机制的DAC。01.DAC：靶向蛋白降解领域的ADC升级版？DAC（Degrader-antibody conjugates）即降解剂-抗体偶联物， 是一类通过某种类型的化学连接子将靶向蛋白降解剂作为有效载荷与抗体相结合的新型药物实体。降解剂的类型包括分子胶（MG）和蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）。ADC和DAC的结构组成相似，主要由单克隆抗体、附着位点、连接子和药物分子组成，差异在于ADC载药通常使用单功能小分子，DAC使用降解剂。因此，DAC与ADC具有相似的作用机制——通过抗体识别特异性靶点结合到靶细胞表面，经靶点介导的内吞作用进入靶细胞后在溶酶体富集，DAC分子在溶酶体酶的作用下，其连接子断裂并释放活性的靶向降解剂，随后发挥药效作用。通过偶联抗体靶向与蛋白质降解，DAC主要解决以下几个核心问题：● 优化传统蛋白降解的递送选择性典型PROTAC分子因普遍存在违背成药性五原则（BRo5）特性，常表现出分子量超标引发的溶解度降低（LogP>3）、高血浆蛋白结合率、代谢途径复杂、体外渗透性不足（Papp<1×10-6cm/s）等成药性瓶颈。DAC借助抗体识别机制，将系统性优化DMPK（药物代谢与药代动力学）参数，由此解决“靶向降解活性”向“体内疗效”转化的核心科学问题。● 提升安全性窗口，拓展适应症领域相较ADC依赖细胞毒性载荷实现杀伤，DAC通过双重靶向（抗体+蛋白降解）降低脱靶毒性，提升安全性，适应症有望从肿瘤拓展至自身免疫疾病、代谢疾病、中枢系统疾病等，并进一步发挥降解剂靶向“不可成药”靶点的优势。● 升级靶向蛋白降解功能相较于PROTAC，DAC可递送理化性质或DMPK特性较差的降解剂，避免复杂制剂需求，并实现组织特异性递送，同时保留催化性蛋白降解能力，实现可接受的PROTAC溶酶体稳定性。但是，当前ADC策略虽可在DAC构建中得到借鉴，但存在一些需克服的差异化壁垒：● 靶点匹配难题：降解剂有效载荷通常表现出与特定癌症更有针对性的生物活性，因此，抗原选择不仅要满足ADC内化和运输标准，还应满足肿瘤细胞高表达、降解剂靶点生物协同性等，因此适配的抗体和降解剂组合有限。● 分子设计复杂性：降解剂有效载荷通常比ADC有效载荷表现出相对较弱的毒性，因此可能需要更高的载量才能产生功能性抗体结合物。因此，降解剂的高亲脂性和大分子量对连接子设计提出更高要求，需要平衡载药量与聚集倾向、代谢动力学等问题。● 功能兼容性：部分降解剂缺乏可偶联基团，需开发新型可裂解连接子，确保溶酶体释放后降解剂活性不受残留片段干扰。清晰的工程化路径和作用机制下，多家MNC已布局自研DAC管线：艾伯维的ABBV-787（BET/CD33）已终止，此前曾获批进入临床；此外，罗氏/基因泰克拥有多条临床前DAC管线，设计靶点包括CLLL1-5、B7-H4、HER2等。相关报道显示，基因泰克是DAC领域研究最早、研究最多的MNC，第一篇DAC专利诞生于PROTAC技术跃进的2017年。此外，目前DAC领域的前沿综述也来自基因泰克的高级研究员Peter S.Dragovich发表的“Degrader-antibody conjugates”。同时，已有多家MNC与Biotech通过交易入局DAC：2021年6月，Debiopharm与Ubix Therapeutics宣布达成研究合作协议，基于Debiopharm的Multilin连接子平台以及Ubix的Degraducer分子技术，合作开发DAC。2023年9月7日，Seagen（现属辉瑞）以6000万美元预付款、34亿美元里程碑付款，与PROTAC龙头Nurix合作开发DAC。2023年11月，靶向蛋白降解剂巨头BMS斥资1亿美元预付款，以及总交易价值1.8亿美元的里程碑付款，买下Orum Therapeutics的在研项目ORM-6151——first in class抗CD33抗体激活GSPT1降解剂，用于治疗急性髓系白血病（AML）或高危骨髓增生异常综合征，目前已进入临床1期。2023年12月，Merck合作PROTAC龙头C4 Therapeutics共同开发DAC。C4T将负责开发有效载荷；默沙东将负责抗体偶联，在药物发现阶段创建DAC。C4T将获得1000万美元的预付款；首个合作靶点里程碑付款总计约6亿美元。此外，默沙东还拥有三个合作项目的扩大选择权，倘若行使权利，C4T将有资格在整个合作中获得高达约25亿美元的潜在付款。2024年7月，Orum与Vertex达成合作协议，开发至多3款DAC，Vertex支付1500万美元预付款，每个项目3.1亿美元里程碑金额，合作总金额高达9.45亿美元。回顾过往BD，除PROTAC四大龙头外，擅长偶联、工程化改造的韩国Biotech在这一赛道遥遥领先——Orum Therapeutics、Ubix Therapeutics。从入局DAC Biotech来看，布局管线企业多以两类组成，一是靶向蛋白降解赛道企业，如和正医药；二是ADC企业，如宜联生物。国内方面，石药集团、康朴生物、分迪药业、免疫功坊、菲鹏制药、西岭源药业等企业已入局，均处于临床前阶段。02.下一代ADC，实体瘤挑战仍艰巨将DAC视作下一代ADC，尤其要克服当前ADC在实体瘤领域的挑战。如解决毒性和肿瘤微环境的困扰——ADC毒性驱动因素仍然存在很多问题，此前普遍认为主要原因是过早释放有效载荷。但随着研究深入，这不再被认为是主要或唯一的问题——即使非常稳定的ADC也存在一定毒性问题，因此对毒性分子基础的理解与迭代将是ADC前进的重要环节。再比如，实体瘤中肿瘤特异性抗原的数量有限。以DAC为代表的下一代ADC，通过结合了新分子功能，包括位点特异性缀合、新的有效负载机制和新的抗体格式，将有望扩大治疗窗口或推动新的治疗适应症。以BMS合作的Orum为例，Orum开发了Antibody neoDegrader Conjugate (AnDC) 技术平台，开发了新型有效负载neoDegraders，可通过E3泛素连接酶特异性降解肿瘤细胞内靶蛋白。但是，与BMS持续推进的ORM-6151不同，Orum实体瘤核心管线、全球首个进入临床阶段的DAC药物ORM-5029，为HER2靶向GSPT1 DAC，在2025年4月宣布终止进一步开发，足以见得其研发艰难。Orum称，未来将资源集中在更具潜力的药物上，以期为血液系统恶性肿瘤患者带来新的治疗选择。临床前研究结果显示，ORM-5029能够有效杀伤肿瘤细胞，其效力是未结合的SMoI006降解剂的10000倍。此外，循环系统中释放的游离SMoI006浓度不到结合抗体的SMoI006浓度的0.01%。特别是，单剂量的ORM-5029已在多种乳腺癌模型（包括HER2低表达模型）中显示出肿瘤消退的效果。创立于2012年的和正医药，拥有自主开发的DaMLib®类药性片段库和蛋白降解药物平台DaTProD®、蛋白拯救药物DaTProS®技术平台。当前专注于肿瘤、自身免疫性疾病和中枢神经系统疾病等领域的药物研发，拥有10余个1类新药的项目管线，6个分子进入临床研究阶段，2个分子处于关键注册临床，1个分子获得突破性疗法认定。专有平台DaTProD®以全球首个DaELF工具库为基础，以DDT、三元复合物模拟、成药性预测等模块为技术支撑，形成了专属PROTAC的bRo5类药性原则理念，并分别在POI-Ligand、E3-Ligand和Linker模块上进行了深厚的技术积累，重塑了蛋白降解药物的研发流程：◆Proteomics+ engine: 基于多组学靶点和配体发掘技术，加速探索新靶点和新配体；◆DaELF+ engine: 基于多个成药性维度，已建成多个特色ELF（E3 ligand-linker）库；◆AI+ engine: 基于人工智能算法，预测TPD分子的结合模式、降解能力和药代动力学特性等。和正医药在研管线和正医药对外授权管线截至目前，和正医药完成了6个新药管线对外合作，合作方包括强生、海正药业、纽欧申医药、人福医药、东阳光药，适应症领域涉及血液肿瘤、自免、CNS、丙肝。* 参考资料：爱思普益《双重靶向革命：当抗体偶联遇见蛋白降解，癌症治疗会有哪些突破？》凯莱英药闻《重磅交易频现的抗体偶联降解剂（DAC、AnDC），能否延续ADC的辉煌？》《BMS、Seagen纷纷抢滩，抗体偶联降解剂能否成为偶联药物新风口？》动脉网《管线被BMS收购，聚焦蛋白降解剂+ADC，这家公司如何研发下一代ADC？》*封面来源：神笔PRO专题推荐声明：动脉新医药所刊载内容之知识产权为动脉新医药及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。文中如果涉及企业信息和数据，均由受访者向分析师提供并确认。