Gantenerumab

大脑有一道由脑微血管内皮细胞、周细胞和星形胶质细胞终足共同构成的精密屏障，内皮细胞之间由claudin-5、occludin等蛋白形成的紧密连接将细胞旁路基本封堵，同时内皮细胞高表达P-糖蛋白等外排泵，主动将亲脂性小分子泵出。这一结构的演化目的是保护神经元免受循环系统中有害物质的干扰，但它也让绝大多数大分子药物，包括抗体，几乎无法以有效浓度抵达脑实质——正常情况下，血液中的抗体仅有约0.1%能进入脑脊液。 血脑屏障（BBB）是人体重要生理结构，可保护大脑免受外源物质侵袭。但它强大的阻隔作用，也让药物难以进入中枢神经系统用于脑部疾病治疗，长期以来药物在大脑内始终无法达到有效治疗浓度，导致该领域药物研发所面临的高成本、高失败率及极长回报周期等问题。 血脑屏障的结构和功能 Brainshuttle技术最早报道于1991年，UCLA的WM Pardridge首先发现大鼠TfR1抗体OX26静脉注射后在脑中有较高的富集。传统认为由致密的脑血管壁组成的血脑屏障可以阻止包括抗体之类的大分子物质进入脑脊液和脑组织，因此Pardridge推测TfR1抗体可能通过受体介导的transcytosis跨越脑血管壁进入脑组织。之后MedImmune的团队在体外实验中系统评估了OX26的亲和力和transcytosis的关系，发现亲和力在100nM之间的抗体具备最优的跨越大鼠血脑屏障的能力。 Transcytosis涉及内吞和排出两个关键步骤，避免TfR1抗体-受体复合物在胞内降解是完整排出的前提。 罗氏pRED 部门于 2008 年正式启动 BrainShuttle 项目，攻克大分子跨血脑屏障递送难题。 一、发展历史与标识性事件 1．临床前阶段：技术架构雏形搭建 罗氏BrainShuttle 平台依托转铁蛋白受体 1（TfR1）介导的受体介导胞转作用（Receptor-Mediated Transcytosis, RMT），使原本难以穿透血脑屏障（BBB）的大分子治疗药物，经由脑毛细血管内皮细胞天然转运通路无创进入脑实质，同时兼顾转运效率与全身用药安全性。 TfR1 是人体广泛表达的跨膜蛋白，该蛋白在脑毛细血管内皮细胞血液侧管腔面高度富集，其天然生理功能为结合血液内转铁蛋白，通过胞吞作用将铁离子转运至脑内，维持中枢神经系统铁代谢稳态。此前已有研究证实抗 TfR 抗体能够实现脑部转运，但始终难以转化为可用药物，关键瓶颈在于抗体结合方式易造成药物降解，且存在显著外周毒性，而 BrainShuttle 的设计恰好攻克了这一核心痛点。 理想的 TfR 介导的 RTM 需要完成这些步骤：1. 在血液侧与 TfR 结合；2. 经受体介导内吞进入内涵体；3. 避免被导向溶酶体降解；4. 携带或释放 cargo 进入脑实质。任何一个步骤效率的降低，都会导致整个递送效率大幅下降。 鉴于以上特点，关于 TfR Binder 的亲和力有一个原则：结合并非越强越好。 高亲和力或双价设计，会让药物被快速导向溶酶体，而非 Transcytosis 进入脑部，而且容易被外周 endothelial trapping，造成跨脑机会下降。反而是中等亲和力，单价结合更有利于跨胞转运，提高脑实质暴露。这一被反复验证的经验法则，构成了后续所有 TfR-shuttle 工程设计的基础。 2014 年，罗氏研发团队于《Neuron》刊发论文“Increased brain penetration and potency of a therapeutic antibody using a monovalent molecular shuttle”完成脑穿梭（BrainShuttle）模块的研发工作。该研究以靶向β淀粉样蛋白的治疗抗体 mAb31为药物载体，融合抗 TfR 单链 Fab 片段，得到两种结构：一种为双价构建体，在mAb31 两条重链末端，各融合1个红色抗 TfR Fab 片段，拥有两个TfR结合位点，可双价同时结合TfR1受体；另一种为单价模块构建体，借助knobs-into-holes 异二聚技术改造 Fc 区，仅单侧融合1个红色抗 TfR Fab，仅单个 TfR 结合位点实现单价结合TfR1，完整保留另一端靶向 Aβ 的绿色 Fab。 BrainShuttle平台设计结构，左图为β淀粉样蛋白的治疗抗体 mAb31，中图为双价构建体dFab，右图为单价模块构建体sFab。 体外细胞实验选用小鼠脑内皮bEnd.3细胞和人脑内皮hCMEC/D3细胞作为模型。结果显示，双价dFab与溶酶体标志物Lamp2呈现高度共定位，超过半数的dFab分子被分选进入溶酶体并降解；同时，dFab可持续下调细胞表面TfR1水平，扰乱铁代谢稳态，提示其存在外周安全风险。相比之下，单价sFab极少进入溶酶体，能够顺利完成胞内回收循环，且不消耗细胞表面TfR1。跨膜转运实验进一步表明，仅sFab可穿透内皮屏障并到达基底侧。 dFab与sFab与溶酶体共定位结果 H图为血脑屏障转胞吞实验；I图与J图为sFab（monovalent）和dFab（bivalent）加入上室后，下室中单价抗体浓度 在阿尔茨海默病小鼠模型中，每周给小鼠注射sFab 构建体或对照亲本抗体mAb31，连续给药 3 个月。结果显示，在两种不同剂量下，sFab 构建体的靶点结合能力均显著优于亲本抗体，其对 β‑淀粉样蛋白的结合效率较mAb31 提高约 55倍。即使在治疗剂量（低剂量sFab）下，其结合能力仍可实现3倍提升。后续皮质及海马体分析证实，sFab能有效降低斑块负荷。 图为在小鼠体内注射两种单抗后，脑中抗体的结合能力 2.BrainShuttle平台分子结构定型 以TfR为靶点的单抗跨血脑屏障递送面临一个核心矛盾：完整的Fc效应功能既是中枢病灶清除所需的药效基础，又会在外周结合TfR时引发Fcγ受体介导的全身性急性免疫毒性，二者难以兼顾。针对此瓶颈，罗氏研发团队于2018年在《Cell Reports》上发表研究，通过设计一种C端融合单价单链Fab型BrainShuttle（BS）模块的“2+1”双特异性IgG1架构，系统阐明并验证了其分子调控机制，成功解决了外周免疫激活风险与中枢药效功能保留这两大关键难题。 如下图B所示，传统抗体TfR 结合位点在抗体N 端 Y 型头部 Fab，抗体 “正挂” 在细胞膜表面，Fc 尾部完全朝外裸露，无任何遮挡，免疫细胞 FcγR 可直接结合，诱发输注炎症反应。罗氏所创BS-mAb结构如下图A所示，BS 模块在Fc 最末端 C 端，抗体倒挂在膜上，两个治疗 Fab 向外撑开，挡住 Fc，产生空间位阻，抑制抗体在外周产生免疫激活。 体外实验证明，游离状态下普通IgG 与 BS-mAb 对各类 Fcγ 受体亲和力无差异，BS 模块不会改变抗体 Fc 本身结合免疫受体的固有能力，Fc 功能本身没有被破坏，后续外周毒性差异，不是Fc 本身结合能力下降导致，而是空间构象遮挡造成。 普通IgG（B）与 BS-IgG（C）的表面等离子体共振（SPR）检测曲线；FcγRI（红色）、FcγRIIa（绿色）、FcγRIIb（蓝色）、FcγRIIIa（品红色） 当BS 构建体到达脑部并与靶点结合时，其治疗性 Fab 臂特异性识别 Aβ 淀粉样斑块，使抗体恢复为正向 Y 型构象，Fc 区随之完全暴露。暴露的 Fc 段可被邻近免疫细胞表面的 FcγR 有效识别并结合，募集免疫细胞至斑块部位，通过Fc 介导的吞噬作用清除淀粉样沉积物，从而实现完整的中枢药效。 图A 展示了 BS 构建体通过其抗 Aβ Fab 臂结合 Aβ 抗原时，与 Fcγ 受体相互作用的分子构象。图B、C 为体外单核细胞活化实验结果，显示在等摩尔浓度下，BSmAb31 诱导单核细胞活化及炎症因子分泌的能力与原始 mAb31 相当。图D–K 为人源 Aβ 斑块吞噬实验：其中图D–G 为 mAb31 与阿尔茨海默病患者脑组织切片孵育后的结合情况，图H–K 为等浓度下 BSmAb31 的对应结果。 体内动物实验结果显示，BS-mAb入脑量更高、斑块清除效果更强。药代动力学结果显示，BS-mAb31血浆药物浓度更低。末次给药7天后，BS-mAb脑内药物浓度是普通抗体的12.4倍。在为期4个月的APP转基因小鼠长期治疗实验中，BS‑mAb组皮层和海马区的Aβ斑块数量均显著减少，整体治疗效果明显优于等摩尔剂量的普通单抗。全身活体成像验证 BS-mAb31不会诱导体内氧化应激炎症 为mAb31（红色）与BS-mAb31（绿色）血浆浓度 脑内药物浓度 小鼠经静脉注射5 mg/kg mBS-2Fab、抗 TfR 单抗或对应缓冲液对照后全身活性氧成像结果。 安全性验证：TfR1靶向未引入明显不良反应 Trontinemab是在Gantenerumab基础上引入TfR1脑穿梭模块的改造抗体。由于Gantenerumab的安全性已在临床中得到充分验证，评估重点集中于TfR1靶向的潜在风险。研究表明，单价TfR Fab不会干扰转铁蛋白与TfR1的天然结合，亦未诱导明显的ADCC效应，从而降低了初次输注反应的风险。 Trontinemab的药代动力学特征 与Gantenerumab相比，Trontinemab的血浆暴露水平降低，主要归因于其TfR1 Fab结构可与外周TfR1结合，加速外周清除。然而，在脑组织分布方面，Trontinemab在多个脑区均显示出更高的暴露水平。7天重复给药研究表明，其脑内暴露量可达Gantenerumab的12.4倍。 3. 临床转化阶段 BrainShuttle平台的首个候选药物trontinemab（RO7126209/RG6102）于2019年8月进入I期临床（NCT04023994），旨在健康受试者中评估安全性、耐受性及药代动力学。该药物是基于gantenerumab母体抗体、通过罗氏BrainShuttle技术改造而来的衍生分子。此前，gantenerumab的临床开发并不顺利：III期研究中低剂量未能达到主要终点，而提高5倍剂量虽能有效清除淀粉样斑块，却带来严重的安全性问题。搭载BrainShuttle平台后，gantenerumab的临床开发迎来关键转机。2021年AD/PD国际会议上，罗氏首次公布了trontinemab的关键研究数据。 trontinemab单克隆抗体通过 TfR1 介导的转胞吞作用穿过血脑屏障治疗阿尔兹海默症示意图。 3.1Trontinemab临床I期结果 在Ⅰ期临床试验中，罗氏招募了36名健康的年轻男性，让他们接受一次Trotinemab（RG6102）的静脉输注。在这项单次递增剂量研究中，前六名志愿者按4:2的比例分别接受了0.1 mg/kg的RG6102或安慰剂；后六名志愿者则接受了0.4 mg/kg的RG6102。在较高剂量组中，研究人员对6名志愿者输注了RG6102，对2名志愿者输注了安慰剂，依次测试了1.2、3.6和7.2 mg/kg的剂量。这些剂量低于正在进行的gantenerumab III期试验中皮下给药的1,020毫克（约15毫克/千克），但由于两种给药途径的生物利用度不同，因此无法直接比较。 Trontinemab在血浆中的半衰期为3至6天，且血浆浓度与脑脊液浓度之间呈线性关系。脑脊液与血浆的浓度比为0.8%，这表明每1000个分子中有8个进入了中枢神经系统。相比之下，先前研究中gantenerumab单抗的该比率为0.1%。换言之，脑转运系统使中枢神经系统的药物暴露量增加了八倍，这与动物实验中观察到的效果相似。 单次静脉输注给药后RG6102 的平均血浆浓度-时间曲线 人体脑脊液药代动力学实测数据与模型预测值 同等给药剂量下，RG6102 与普通抗 Aβ IgG 抗体的对比 3.2Trontinemab临床Ib/IIa期结果 Brainshuttle AD 是一项 Ib/IIa 期研究，旨在评估Trontinemab单抗在阿尔茨海默病（AD）受试者中的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和药效学（PD）。 本研究共设4个部分。在第一部分中，受试者按4∶1比例随机分组，每5人中4人接受Trontinemab治疗、1人接受安慰剂，采用双盲设计。患者共分为5个队列，按下图所示剂量方案分别接受Trontinemab或安慰剂的静脉输注。中期分析后，队列3和4额外追加60名受试者，用于进一步评估疗效与安全性。第三部分评估不同给药方案下的药代动力学与药效学效应。第四部分为开放标签延长阶段，面向所有纳入第1、2、3 部分研究的受试者开放。 临床试验流程图 入组患者符合美国国家老龄化研究所-阿尔茨海默病协会(NIA-AA)诊断标准，诊断为轻度认知障碍(MCI)或轻至中度AD，淀粉样蛋白PET扫描显示阳性(>50 Centiloid)，简易精神状态检查(MMSE)评分在18-28分之间，临床痴呆评定量表总分(CDR-GS)为0.5-2分。基线特征显示，队列3和队列4患者的平均年龄分别为71.4岁和72.1岁，女性占比均约66%，APOE ε4等位基因携带者比例分别为59.2%和68%。 淀粉样蛋白清除效果显著 trontinemab在清除脑淀粉样蛋白方面展现出的快速而强劲的效果。接受3.6 mg/kg剂量治疗的患者，在第50天(约第2次给药后)时已有38%的患者淀粉样蛋白负荷降至阳性阈值以下(≤24 CL)，第78天(第3次给药后)这一比例上升至61%，到第196天(第7次给药后，即28周)时达到92%。更为重要的是，71%的3.6 mg/kg组患者在28周时淀粉样蛋白降至≤11 CL，接近健康对照者的水平。 1.8mg/kg和3.6mg/kg Trontinemab治疗校正后相对于基线的脑淀粉样蛋白负荷（Centiloid）变化 Trontinemab治疗后淀粉样蛋白PET负荷的变化图中显示了不同剂量组患者从基线到第196天淀粉样蛋白负荷的调整后变化。3.6 mg/kg组在第196天时平均降低99CL，1.8 mg/kg组降低77CL，而安慰剂组无明显变化。数据采用混合效应重复测量模型(MMRM)分析，两个活性剂量组在所有时间点均显著优于安慰剂组(p<0.0001)。 从剂量反应关系来看，1.8 mg/kg剂量组同样显示出良好的淀粉样蛋白清除效果，在28周时有65%的患者降至阳性阈值以下，平均降低77 CL。相比之下，安慰剂组在整个研究期间淀粉样蛋白负荷基本保持稳定，变化幅度在±3 CL之内。这些数据表明trontinemab具有快速、持续且剂量依赖性的淀粉样蛋白清除能力。 安全性结果显示，Trontinemab治疗整体安全性特征良好。队列3中，70名受试者（92.1%）共发生330项不良反应；队列3中，58名受试者（77.3%）共发生293项不良反应。4 号队列的严重不良事件发生率与药物治疗终止人数均更低。队列3和4中，与输注相关反应发生率为50%与44%。输注相关反应严重程度多为轻至中度；典型细胞因子相关症状：畏寒、头痛、发热、恶心、低血压；未观察到超敏反应发生。使用糖皮质激素预处理可有效控制输注相关反应。 输注相关不良反应结果 治疗突发的不良事件（TEAEs）为贫血，队列3发生率为18.4（14/76），队列4发生率为9.3（7/75）。贫血事件总体少见，多为轻度；4 号队列（3.6 mg/kg 给药组或安慰剂组）贫血发生率更低。持续给药过程中，各组血红蛋白水平总体保持稳定且组间水平相近。双盲治疗初期，活性剂量组受试者血红蛋白出现轻度下降。所有淀粉样蛋白相关影像学水肿异常（ARIA-E）的影像学严重程度均为轻度或轻度+，4 号队列的 ARIA 事件发生数量更少。 各治疗组血红蛋白均值 在当前抗淀粉样蛋白抗体治疗领域，淀粉样蛋白相关影像异常(ARIA)一直是备受关注的安全性问题。令人鼓舞的是，trontinemab展现出了较低的ARIA-E(血管源性水肿/渗出)发生率。在队列3(1.8 mg/kg)中，ARIA-E发生率为3.9%(3/76)，仅1例出现症状；在队列4(3.6 mg/kg)中，ARIA-E发生率为1.3%(1/75)，且为无症状病例。所有ARIA-E事件的影像学严重程度均为轻度或轻度+，并在4-8周内完全消退。 ARIA-H(微出血和含铁血黄素沉积)的发生率在队列3和队列4中分别为6.6%和4.0%，未观察到ARIA-E与ARIA-H同时发生的病例。值得注意的是，研究期间发生了1例严重不良事件：队列3中一名78岁女性患者在研究第44天出现大面积右额叶脑叶大出血，2天后死亡。事后分析发现该患者筛选期MRI显示左枕叶存在约3.5厘米的浅表铁质沉着，符合波士顿2.0标准诊断的可能性脑淀粉样血管病变(CAA)。该事件促使研究团队修订方案，将浅表铁质沉着作为排除标准，这一措施与近期发表的已批准抗Aβ抗体适当使用建议一致。 探索性临床终点结果显示，治疗28周后，与安慰剂相比，trontinemab单抗治疗组CDR-SB、MMSE 评分存在差异，但总体变化幅度较小。探索性体液生物标志物结果显示，trontinemab单抗治疗对阿尔茨海默病病理相关脑脊液生物标志物具有显著调控作用。 trontinemab单抗对脑脊液 MTBR-tau243 存在剂量依赖性作用。初步结果提示，治疗25 周后 tau 蛋白聚集物的蓄积有所减少。 治疗25周后脑脊液 Aβ42/40 比值及 pTau181 相对于基线的变化 3.3Trontinemab临床III期实验 2025 年 9 月，trontinemab 正式启动两项全球 III 期临床试验（TRONTIER-1、TRONTIER-2），计划在全球 150 多个中心纳入约 1600 例早期阿尔茨海默病患者，以认知功能下降速度为主要终点，标志着 BrainShuttle 技术进入大规模临床验证阶段。 3.4平台扩展：超越淀粉样蛋白 罗氏BrainShuttle项目近期最具战略意义的进展，是将TfR1介导的递送平台从β-淀粉样蛋白扩展至tau蛋白。专利WO2024200680A1（F.Hoffmann-La Roche AG，2024年10月公布）描述了采用相同脑穿梭架构的抗转铁蛋白受体/抗tau双特异性抗体，并介绍了将其用于治疗tau蛋白病和阿尔茨海默病的方法。 除了抗体等传统大分子外，Brainshuttle还可能携带酶、寡核苷酸，或能够提供特定的基因疗法。目前为止，这些药物均处于临床前研发阶段，暂无公开命名的临床候选药物，没有进入I 期的管线对外披露。但仍有一些信息披露。 2025年罗氏报告了BrainShuttle–寡核苷酸偶联物（BrS-oligo/AOC）技术。该平台将靶向TfR的BrainShuttle抗体与寡核苷酸通过连接子定点偶联，支持外周静脉给药穿越血脑屏障，规避鞘内注射的侵入性操作。其设计目标为：实现寡核苷酸在中枢神经系统的广泛组织分布，并在靶细胞内维持长效药理活性。 BrS-oligo/AOC平台概念 平台优点缺点： 早期该偶联药物采用一步酶促偶联方案，存在位阻高、寡核苷酸易降解，工艺灵活性不足，分子PK 特征不理想等缺点。二代药物使用两步偶联法：第一步KTG 酶把Click1 连接模块定点接到抗体 Q-tag；第二步通过Click2 环张力炔烃点击反应，与预先修饰 Click 基团的寡核苷酸完成组装。二代药物位阻小，酶促修饰效率更高；后续点击化学反应高效、特异性极强，副反应极少。 左为一代药物，右为二代两步偶联药物 基于微生物转谷氨酰胺酶定点偶联技术在ADC药物中已经比较常见，但是仍然存在一些缺陷。2017年Kutzneria albida发现一种新型转谷氨酰胺酶以及相应肽底物的鉴定。KalbTG 催化谷氨酰胺侧链 (Gln) 和赖氨酸侧链 (Lys) 之间形成异肽键。YRYRQ被鉴定为 KalbTG 含谷氨酰胺基序 ，而 RYESK被鉴定为含赖氨酸受体基序。与先前描述的微生物转谷氨酰胺酶 (mTG) 相比，KalbTG 表现出相似的效率，但特异性和可开发性更高，罗氏将此技术开发用于定点偶联的AOC药物。 具体来看，罗氏的偶联主要基于化学点击的二苯并环辛炔 (DBCO) 的连接体，这些连接体均通过两步法进行了测试：首先通过酶促方法将 K 氨基酸序列-连接体-偶联物 与具有 Q 氨基酸序列的抗体偶联。 然后将核酸与抗体-K 氨基酸序列-连接体偶联，通过点击化学获得多肽（抗体）-连接体-核酸偶联物。所得偶联连接体部分如下所示：A3 偶联物（基于 DBCO-A3 连接体）、A6 偶联物（基于 DBCO-A6 连接体）和 Am TEG 偶联物（基于 DBCO-AmTEG 偶联物）。 BrainShuttle™-寡核苷酸偶联物的体内活性显示，优选寡核苷酸候选分子可实现最高70% 的靶标下调。 展望： CNS领域的药物开发困难是行业共识，面临病人遗传背景复杂，诊断困难，缺少有代表性的生物标志物，缺少疾病模型等多重考验。潜在的巨大市场和高风险，共同促成了CNS药物引无数药企竞折腰的“研发黑洞”的“美名”。相信以brainshuttle为代表的平台型的递送技术将为CNS领域的药物开发带来广泛的机会。应用于抗体，核酸药物，以及酶替代疗法，递送技术有机会为包括阿兹海默症在内的CNS疾病的药物开发带来转机。 关于Brainshuttle技术平台，目前还有BioArctic的BrainTransporter平台、Denali的Transport Vehicl平台、JCR的J-Brain Cargo平台、SciNeuro的脑穿梭平台等，国内亦有部分公司在布局，后续小编将陆续给大家介绍。 这样的技术平台，让我想到了毛主席 1956 年所作词 《水调歌头・游泳》：才饮长沙水，又食武昌鱼。万里长江横渡，极目楚天舒。不管风吹浪打，胜似闲庭信步，今日得宽馀。子在川上曰：逝者如斯夫！ 风樯动，龟蛇静，起宏图。一桥飞架南北，天堑变通途。更立西江石壁，截断巫山云雨，高峡出平湖。神女应无恙，当惊世界殊。 参考： [1] Pardridge, William M. 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从首个FDA批准的TfR穿梭药物看大分子脑递送的技术突破与未来 对药物开发者而言，血脑屏障（BBB）更像一条护城河而非一层膜。它以极高的选择性保护大脑，却也挡住了许多最强大的大分子疗法。2026年，随着首款工程化脑穿梭生物药获批，这一困局正在被打破。 一、里程碑：首款脑穿梭生物药获批 2026年初，Denali Therapeutics公司的tividenofusp alfa（商品名Avlayah）获得FDA批准，用于治疗Hunter综合征的神经系统并发症。这是全球首个利用转铁蛋白受体（TfR）作为"分子渡船"跨越血脑屏障的工程化生物药，标志着受体介导的脑递送策略正式成为临床可行的治疗方案。 Hunter综合征是一种罕见的遗传性溶酶体贮积症，患者脑内毒性硫酸乙酰肝素大量蓄积。在开放标签试验中，tividenofusp alfa将脑脊液中的硫酸乙酰肝素水平降低了90%以上，并显示出临床获益迹象。此前，JCR Pharma的pabinafusp alfa于2021年在日本获批，Generium的verenafusp alfa于2025年在俄罗斯获批，三者共同确立了脑穿梭技术的临床可行性。 核心要点  TfR介导的脑递送从概念走向临床，血脑屏障不再是生物药的绝对禁区。 二、三大技术策略各显神通 当前脑穿梭领域已形成三大主流技术路线，各有优劣，尚未出现"赢家通吃"的局面。 图1三大脑穿梭技术策略对比 策略一：抗体-酶融合蛋白（分子特洛伊木马） 这一最早期的策略由已故UCLA内分泌学家William Pardridge开创，将治疗货物直接融合到结合转运受体的抗体上，被称为"分子特洛伊木马"。代表药物JCR Pharma的pabinafusp alfa就是将艾杜糖-2-硫酸酯酶拴系在抗TfR抗体上。 但紧密偶联带来了挑战：每种药物都需要量身定制的分子重新设计，制造复杂，可扩展性受限。 策略二：Fc工程转运载体（可复用底盘） Denali公司设计的第二代平台解决了这一问题。他们工程化出紧凑的穿梭模块，将受体结合元件整合到抗体Fc尾部，各种治疗货物可以挂载到这一通用转运架构上。Denali联合创始人兼CEO Ryan Watts表示："我们非常有意识地去打造一个更通用的平台。" 目前Denali已建立涵盖酶、寡核苷酸和抗体等多种货物的管线，针对包括阿尔茨海默病在内的多种神经疾病。 策略三：2+1双特异性抗体（灵活模块化） 第三种策略由Freskgard等人2014年在Roche首次描述，正成为新入局者的主流格式。典型的"2+1"设计提供两个针对治疗靶点（如淀粉样蛋白）的结合臂，第三个臂结合TfR触发脑内转运。穿梭结构域可以是Fab、scFv或纳米抗体，但几乎总是单价的，以最小化受体交联并保持高效的胞吞转运。 亲和力调控是关键。结合过强的穿梭模块会被困在脑内皮细胞中或被溶酶体降解。因此，开发者会有意降低受体亲和力，以实现短暂结合和持续转运。 三、Trontinemab：最受瞩目的明星分子 在所有临床候选药物中，Roche的trontinemab最受关注。这款阿尔茨海默病疗法将抗淀粉样蛋白抗体（源自gantenerumab）与TfR结合Fab配对。在猴脑中，trontinemab的脑暴露量比母体抗体提高了18倍。 更令人振奋的是临床数据：每四周给药3.6 mg/kg、持续六个月后，超过90%的受试者PET成像转阴（淀粉样蛋白阴性）。这比FDA已批准的抗淀粉样蛋白抗体（剂量高出5-6倍）实现了更快、更彻底的淀粉样蛋白清除。 "令我真正兴奋的是ARIA（淀粉样蛋白相关影像异常）发生率大幅降低。" —— Stephen Salloway，布朗大学Warren Alpert医学院神经学家 Salloway推测，低ARIA率源于trontinemab通过TfR表达最高的脑毛细血管进入大脑，而已有抗体更多沿脑表面的大血管穿越，后者淀粉样蛋白负荷重，容易引发血管炎症。基于早期数据，Salloway预计trontinemab在延缓认知衰退方面"至少不亚于"已获批药物。 四、临床管线百花齐放 图2脑穿梭生物药临床在研管线概览 过去一年，Roche、GSK、Novartis、BMS等巨头纷纷布局BBB转运。初创公司如Aerska和Korsana Biosciences也以各自的穿梭策略强势入局。目前已有十余款穿梭生物药进入临床或获批，覆盖Hunter综合征、Sanfilippo综合征、阿尔茨海默病、帕金森病、额颞叶痴呆、多发性硬化症等多种适应症。 BMS从BioArctic引进了带有TfR介导脑转运模块的抗淀粉样蛋白抗体平台；随后BioArctic又与Novartis达成协议。BioArctic CSO Freskgard透露："越来越多公司带着脑暴露有问题的化合物来找我们合作。"他此前曾在Roche领导Brainshuttle平台的临床前开发。 "所有大型制药公司都已跳上这艘船。" —— Per-Ola Freskgard，BioArctic CSO 五、挑战与应对：外周毒性的博弈 所有设计的共同挑战在于：TfR并非血脑屏障独有。该受体在肝脏、脾脏和网织红细胞等外周组织广泛表达，这意味着穿梭药物可能被脑外组织截留，导致副作用。 在trontinemab的早期研究中，高达18%的受试者出现一过性贫血，可能与药物对TfR阳性网织红细胞的残余活性有关。各家公司各显神通应对这一问题： Roche：采用"倒置"结合取向，利用空间位阻在穿梭模块结合TfR时部分遮蔽Fc受体结合，但在脑内结合淀粉样蛋白后恢复完全的免疫效应活性。 Alector/BioArctic：穿梭模块从"侧面"结合TfR，使Fc域远离循环免疫细胞，保护网织红细胞。 Korsana：结合与trontinemab相同的TfR表位，但工程化Fc域以最小化杀伤免疫活性，同时保留吞噬细胞的斑块清除功能，并加入半衰期延长特性。 六、超越TfR：新受体通路的探索 图3脑穿梭受体通路：从TfR到多元化新靶点 尽管TfR策略日趋成熟，领域内越来越多地思考：其他受体是否更适合这一任务？新通路的探索正在展开。 CD98hc：一种转运氨基酸入脑的跨膜蛋白。Denali和密歇根大学团队2023年发现，CD98hc通过更慢、更少降解的通路穿越BBB，脑内滞留时间更长。更有趣的是，同时靶向TfR和CD98hc的双靶点载体可实现高于单一受体叠加的脑暴露量。 碱性磷酸酶（ALP）：Voyager Therapeutics以其为锚点构建NeuroShuttle平台，递送AAV基因疗法和非病毒载荷。 IGF-1R：ABL Bio利用这一已验证的脑内通路推进其平台，其ABL301（抗α-突触核蛋白）已进入帕金森病I期临床。 更前沿的是，Manifold Bio利用大规模平行体内筛选，在小鼠和猴中同时评估数十万种抗体片段和数百个候选BBB受体。威斯康星大学Eric Shusta团队通过无偏筛选发现了新型抗体片段46.1，它似乎在细胞间连接处聚集后迅速穿越BBB——"我们从未见过这样的转运方式。" 七、未来展望：因药制宜，而非赢家通吃 领域内的共识正在形成：BBB转运不是赢家通吃的竞赛，而是为特定应用匹配特定穿梭载体的实践。 "未来将是——为特定应用选择特定的穿梭载体。" —— Jack Byrne，Kerna Ventures 有些疗法可能受益于脑内广泛分布和长滞留；另一些可能需要快速细胞摄取、选择性靶向神经元或胶质细胞，或高效胞内释放。TfR越成熟，后来者的新受体探索越有价值——"通过追求其他受体，你正在开辟新的生物学领域。" 从Pardridge的分子特洛伊木马概念，到Denali的可复用Fc底盘，再到Roche的2+1双特异性格式和CD98hc等新通路的涌现，脑穿梭生物药正在从"能不能过"的验证阶段，迈向"如何更好地过"的优化阶段。随着trontinemab等关键分子的III期数据陆续读出，这一领域有望在未来几年迎来更多临床突破，为神经退行性疾病、溶酶体贮积病等脑部疾病患者带来新的希望。 参考来源 [1] Dolgin E. Brain-shuttle biologics chart new paths across the blood-brain barrier. Nat Rev Drug Discov, 2026, 16 July. DOI: 10.1038/d41573-026-00121-6 [2] Denali Therapeutics. Tividenofusp alfa (Avlayah) FDA批准信息, 2026. [3] Roche. Trontinemab II期临床数据, 2025-2026.