Bilastine

7月27日，一张来自国家药监局政务服务门户的药品通知件送达清单，在注册圈里迅速流传。 清单共有48个受理号，里面既有盐酸奥洛他定口服溶液、比拉斯汀口崩片等新剂型，也有黄体酮注射液、地诺孕素片、他克莫司软膏等进口产品。 里面几乎集齐了当前药品注册最难啃的几类骨头： 2.2类改良型新药、口溶膜、口崩片、吸入粉雾剂、脂肪乳、缓释制剂、复方制剂、局部作用软膏，以及进口原研产品。 当这张清单与近期参比制剂目录调整、原研地产化认定以及书面发补标准变化放在一起看，背后的趋势已经相当清楚： 药品审评正在从“看身份”，转向“查证据”。改良、原研和参比，都不再是天然的通行证。 01 改良、原研、参比， 三张“王牌”为何同时失效？ 名单中话题性最高的，是海南万玮的盐酸奥洛他定口服溶液。 奥洛他定本身并不是新分子，市场上已有片剂、滴眼液和鼻喷剂等产品。口服溶液的潜在价值，主要在儿童、老年人以及吞咽困难患者。 企业需要证明的至少包括：目标患者是否真的存在未满足需求，剂量能否精准量取，口感和依从性是否改善，防腐剂和辅料是否适合长期使用，以及口服溶液与既有制剂之间如何完成药代动力学和临床证据桥接。 因此，这个品种的核心矛盾很可能不是参比制剂，而是改良价值有没有被充分证明。 浙江普利的比拉斯汀口崩片和上海上药中西的昂丹司琼口溶膜，则属于另一条路线：境外已有相应剂型，国内按照化药3类仿制申报。 口崩片和口溶膜看起来简单，实际上非常挑工艺。 比拉斯汀口崩片需要同时控制崩解速度、口感、脆碎度、吸湿性和生物等效性。患者不用水就能服药，并不等于药物吸收规律发生改变，企业仍需围绕参比制剂完成完整的等效性证明。 昂丹司琼口溶膜对应的境外产品Zuplenz有4毫克和8毫克两个规格，正好与名单中的两个受理号相呼应。原产品是一张放在舌面迅速溶解的薄膜，适用于化疗、放疗及术后相关恶心呕吐。FDA公开资料显示，其研发不仅涉及药代动力学，还涉及薄膜的剂量均匀性、溶解性能、包装防潮和患者使用方式。换句话说，它不是把普通片剂“压薄”这么简单。 江西施美的盐酸美金刚口崩片同样属于口崩剂型。美金刚主要用于阿尔茨海默病患者，这类患者确实可能存在吞咽和服药依从性问题。但审评重点仍然是：口崩后是否立即吞咽、口腔停留时间是否影响吸收，以及体外崩解快能不能对应体内等效。 联环药业的呋塞米口服溶液和大玮药业的盐酸普萘洛尔口服溶液，也不能仅按普通口服液理解。 尤其是普萘洛尔口服溶液。境外代表性产品Hemangeol并不是普通心血管用药的液体版，而是用于需要全身治疗的增殖期婴幼儿血管瘤，具有特定浓度、给药器具、年龄范围和逐步加量方案。申请人若以这一产品作为境外上市依据，就必须把适应症、浓度、给药装置、低血糖和心率风险管理全部对齐，而不是只做一个“普萘洛尔糖浆”。 宿州亿帆的褪黑素颗粒则更加特殊。 褪黑素在国内消费者认知中更像保健食品成分，但药品注册审评看的是明确适应症、给药剂量和临床证据。颗粒剂究竟面向儿童睡眠障碍、神经发育障碍相关失眠，还是普通成人失眠，决定了完全不同的证据要求。这个品种最大的风险，不一定是工艺，而可能是适应症和境外证据能否顺利桥接。 02 真正的技术重灾区： 吸入剂、脂肪乳、缓释片和局部制剂 整张名单中，技术难度最高的品种之一，是润生药业的沙美特罗替卡松吸入粉雾剂。 吸入粉雾剂不是普通仿制药，而是“药物、粉体和装置”三者共同决定疗效。 同样剂量的药粉，换一个吸入器，患者吸进肺里的剂量就可能不同。审评需要关注装置阻力、粉末流动性、空气动力学粒径分布、不同吸气流速下的递送剂量，以及局部肺部沉积和全身暴露。 因此，这个品种即便原料、处方都做得接近，装置性能、体外对比或临床终点存在短板，也可能影响整体结论。 辰欣药业的长链脂肪乳注射液（OO）则是复杂注射剂。 该产品由约80%的橄榄油和20%的大豆油构成，原研参比产品为百特的ClinOleic。它不是传统意义上的“一个小分子溶在水里”，而是亚微米级乳滴体系。乳滴粒径、5微米以上大乳粒比例、游离脂肪酸、磷脂降解、油脂氧化和货架期聚集，都会直接关系静脉输注安全性。 国内已有多家长链脂肪乳产品获批，因此辰欣面对的不只是“能不能做出来”，而是能否证明其乳滴结构、氧化水平和长期稳定性与参比产品足够接近。 民生药业和昂利康同时出现的蔗糖羟基氧化铁咀嚼片，也是典型复杂药物。 其原研产品Velphoro用于控制慢性肾病透析患者的血磷。该产品并非结构清晰、能够简单测定血药浓度的小分子，而是由多核三价铁氧羟基化合物、蔗糖和淀粉组成的复杂混合体系，主要在胃肠道结合磷，而非依靠系统吸收发挥作用。 这意味着，传统生物等效性研究未必足够。企业还要解释铁化合物结构、磷结合能力、粒径、比表面积、胃肠环境下的稳定性，以及咀嚼后产品性能是否一致。 恩华药业的羟考酮纳洛酮缓释片，难点则来自“复方＋缓释＋特殊管理药品”。 该产品通过羟考酮镇痛，同时利用纳洛酮降低阿片类药物引起的便秘。境外Targin属于缓释制剂，两个成分需要按照预定速度同步释放。审评不仅看双成分生物等效，还会关注食物影响、缓释曲线、剂量倾倒以及制剂被压碎后的风险。EMA公开评估也专门讨论过该缓释复方的误用与滥用问题。 河北新石申报的三个规格盐酸二甲双胍缓释片虽然市场成熟，但缓释片一直不是“低难度品种”。不同规格是否处方等比例、空腹和餐后是否均等效、多介质溶出能否覆盖胃肠道变化，都会影响审评结论。 澳美制药的两个规格他克莫司软膏，对应0.03%和0.1%的可能性较高。原研Protopic用于中重度特应性皮炎。外用软膏无法只靠测血药浓度判断等效，审评通常更关注处方组成、流变性质、晶体状态、皮肤渗透、局部滞留和体外释放。 白云山天心的两个玻璃酸钠滴眼液也属于局部作用制剂。即使主成分相同，玻璃酸钠的分子量分布、黏度、渗透压、防腐体系、每滴体积和眼表停留时间，都可能改变实际使用效果。 03 其余品种也不是“空白”： 每一个都有明确审评矛盾 剩余品种可以进一步分为复方制剂、特殊注射剂和相对常规仿制药。 阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂的核心是克拉维酸稳定性、复溶后有效期、不同成分比例和儿童给药准确性；氨溴特罗口服溶液需要关注双成分配比、儿童用量、防腐体系和复方合理性。 比索洛尔氨氯地平片与氯吡格雷阿司匹林片都是复方制剂。企业不仅要证明两个成分各自等效，还要说明固定剂量组合是否覆盖临床常用剂量，以及复方后是否改变其中任一成分的释放和吸收。 双氯芬酸钠盐酸利多卡因注射液则更敏感。利多卡因加入的目的是降低注射疼痛，但复方注射剂不能只靠“患者打针没那么疼”来论证。局部刺激、系统暴露、复方必要性和境外临床使用依据都可能成为重点。 注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠/氯化钠注射液涉及抗生素与输液体系的组合，重点在配伍稳定性、临用操作、包装系统和全过程无菌保障。 盐酸二甲双胍缓释片、艾普拉唑肠溶片都属于释放行为主导疗效的产品。艾普拉唑对酸敏感，肠溶层必须保证胃内不释放、进入肠道后及时释放，对包衣工艺、晶型、有关物质和多介质溶出要求较高。 盐酸美金刚口崩片、比拉斯汀口崩片、昂丹司琼口溶膜的共同问题，是不能把“崩得快”直接等同于“临床更好”。 相对常规的盐酸奥洛他定片、盐酸伐地那非片、西咪替丁片、左氧氟沙星片、比拉斯汀片和地诺孕素片，主要矛盾集中在参比制剂来源、生物等效性、晶型、杂质和不同规格豁免。 氢溴酸依他佐辛注射液、布美他尼注射液、格隆溴铵注射液、盐酸莫西沙星氯化钠注射液、左氧氟沙星氯化钠注射液、苹果酸奈诺沙星氯化钠注射液、吗啉硝唑氯化钠注射液和注射用氟氧头孢钠，则要重点看无菌保障、降解杂质、原料晶型、包装相容性和终端灭菌或无菌生产工艺。 其中，苹果酸奈诺沙星、吗啉硝唑和艾普拉唑都属于以国内创新产品为基础开展仿制的品种。它们的问题不在于“没有参比”，而在于能否真正复制原研产品的杂质谱、晶型、制剂工艺和体内行为。 黄芪颗粒是名单中唯一的中药品种。它不能套用化学仿制药的参比逻辑，而要看药材基原、产地、饮片炮制、提取工艺、出膏率、指纹图谱和同名同方一致性。CDE对同名同方药的要求是安全性、有效性和质量可控性不低于已上市产品。 最后是IBSA申报的黄体酮注射液。 这个品种才是真正具有“原研”讨论价值的产品。IBSA公开资料显示，其研发的是采用羟丙基-β-环糊精增溶的水溶性黄体酮注射液，可进行皮下注射，用于辅助生殖治疗中的黄体支持，避免传统油针肌内注射的不便。 它收到通知件，不能被写成“参比制剂被拒”，因为它本身走的是进口新药路径。更值得追问的是：境外临床数据能否支持中国人群，环糊精暴露和注射部位安全性是否充分，适应症和给药方案是否与国内辅助生殖实践匹配，以及生产与质量资料是否满足要求。 这才是这个品种真正的新闻点。 因此，这批通知件的核心故事并不是“原研和参比制剂集体被拒”。 更准确的判断是： 奥洛他定口服溶液面临的是改良价值证明；吸入粉雾剂、脂肪乳、铁复合物和外用软膏面临的是复杂制剂等效；复方与缓释产品面临的是多成分、多机制和释放行为验证；IBSA黄体酮注射液面临的则是进口原研产品的中国注册证据问题。 同一张通知件名单，背后至少是四种完全不同的审评逻辑。 药审从来不是按药名判卷，而是按每个品种最薄弱的那条证据链判卷。 信息来源：药闻天下 往期推荐 ! 免责声明 “汇聚南药”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请在留言栏及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 本平台不对转载文章的观点负责，文章所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示暗示的保证。  喜欢的点个“看一看”和"喜欢"吧 不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~