Alefacept, also known as Amevive®, is a medication approved by the Food and Drug Administration (FDA) in the United States and other countries for the treatment of psoriasis, which is a chronic inflammatory immunological skin condition that can result in chronic dry, red patches that are covered in scales. Alefacept is approved by the FDA for the treatment of psoriasis but not as an anti-rejection medication in transplant patients. It is now being tested in new kidney transplant patients as a supplement to other approved anti-rejection drugs. Alefacept will be used as an investigational drug in this study.
The reason for this study is to test whether using Alefacept will inhibit T cells, known as memory cells, using a test named ELISPOT-IFN. In patients with psoriasis, Alefacept inhibits these memory cells. If memory cells specific to your donor can be inhibited by this drug, it might prevent rejection and promote acceptance of the transplanted kidney in a unique manner.

开始日期2011-10-01

申办/合作机构

University Hospitals Cleveland Medical Center

[+1]

NCT01267643

/ Terminated临床1期IIT

A Phase 1/2 Study of Alefacept, a CD2 Receptor Antagonist in Patients With Relapsed/Refractory Aplastic Anemia

Aplastic Anemia (AA) is an autoimmune hematologic stem cell disease mediated by activated T-lymphocytes that leads to pancytopenia. The disease related morbidity and mortality if left untreated can approach 90%. For over 30 years, anti-thymocyte globulin (ATG) in combination with cyclosporine (CsA) remains the standard therapy. However, the treatment response with ATG is at best between 50-60% with a sizeable number of partial responses. Treatment with ATG is also associated with significant toxicity and high relapse rate that can be as high as 45%. Since the prognosis in refractory and relapsed AA remains poor, there is a need for less toxic novel immunosuppressive agents that can improve response rates and remission duration in refractory and relapsed AA.
Alefacept is a human recombinant dimeric fusion protein composed of the terminal portion of leukocyte functioning antigen-3 (LFA3/CD58) and the Fc portion of human IgG1. It prevents co-stimulatory signals between antigen presenting cells and memory T cells by competitive inhibition of CD2 in T cells, induces selective apoptosis of CD4+ and CD8+ memory effector T cells by interaction between the Fc portion of IgG1 and the FcyIII in NK cells, and possibly direct ligation of CD2 molecules on T cells that subsequently result in the alteration in T cell agonist signaling. It has been used successfully in the treatment of other T cell mediated disorders particularly psoriasis and steroid refractory graft versus host disease (GVHD) with minimal side effects. In a case of liver transplant associated AA (similar to transfusion associated AA) which is fatal in most patients, Alefacept induced remission after patient did not respond to ATG and other immunosuppressants. The investigators hypothesize that the LFA3-CD2 co-stimulatory pathway play an important role in the immune pathogenesis of AA and treatment with Alefacept can help treat refractory/relapsed cases of AA.

开始日期2011-05-01

申办/合作机构

The Cleveland Clinic Foundation

[+1]

NCT00965458

/ Terminated临床2期IIT

Inducing Remission in New Onset Type 1 Diabetes Mellitus With Alefacept (Amevive®)

The purpose of this trial is to test whether a drug called alefacept will slow or halt destruction of the beta cells in the pancreas. If the destruction of the beta cells is stopped, the patients might be able to produce insulin on their own longer, which could stop or slow the progression of their type 1 diabetes.
This is a multi-center prospective, placebo-controlled, double-blind and randomized trial to investigate the ability of alefacept to protect residual beta cells from ongoing autoimmune destruction in adolescents and young adults with newly diagnosed Type 1 Diabetes Mellitus (T1DM).

开始日期2011-03-01

申办/合作机构

National Institute of Allergy & Infectious Diseases

[+3]

100 项与来伐西普相关的临床结果

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100 项与来伐西普相关的转化医学

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100 项与来伐西普相关的专利（医药）

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335

项与来伐西普相关的文献（医药）

2026-01-01·DIABETES RESEARCH AND CLINICAL PRACTICE

Adult-onset type 1 diabetes: early detection, differential diagnosis, and emerging disease-modifying therapies

Review

作者: Reger-Tan, Susanne ; Wiesner, Tobias ; Hummel, Michael ; Wagner, Robert ; Pfützner, Andreas ; Miszon, Martin ; Füchtenbusch, Martin

Adult-onset type 1 diabetes (T1D) likely exceeds childhood-onset in absolute numbers, yet many cases are underestimated due to misclassification as type 2 diabetes. This pragmatic review synthesizes current evidence on epidemiology, pathophysiology, diagnosis, and early disease-modifying therapy in adults. Incidence data from 32 countries indicate that adults account for a median 42% of new T1D diagnoses. Autoimmunity follows the pediatric, HLA-restricted paradigm, but β-cell dysfunction appears slower, reflected by measurable C-peptide for years. Misdiagnosis delays insulin initiation, increases ketoacidosis risk, and forfeits opportunities for β-cell-sparing interventions. We present a four-step diagnostic algorithm integrating an islet autoantibody panel with a fasting or random C-peptide-to-glucose ratio, and highlight red-flag scenarios warranting repeat testing. We also propose a hypothetical, risk-enriched four-step pathway to identify presymptomatic T1D in adults that begins with a higher HbA1c trigger, uses enrichment to raise pretest probability, and reserves full autoantibody testing for high-probability individuals. Given low prevalence and false-positive risk, this pathway needs prospective validation before routine care. We review adult and adolescent evidence for targeted immunomodulators, including teplizumab, abatacept, rituximab, low-dose anti-thymocyte globulin, ustekinumab, golimumab, baricitinib and alefacept, as well as β-cell-directed agents such as verapamil and imatinib, and discuss emerging HLA- and autoantibody-defined endotypes that may predict response. Collectively, current evidence supports routine autoimmune diabetes screening in adults with new-onset diabetes.

2025-01-01·JOURNAL OF IMMUNOLOGY

Early expansion of TIGIT+PD1+ effector memory CD4 T cells via agonistic effect of alefacept in new-onset type 1 diabetes

Article

作者: Wiedeman, Alice E ; Muir, Virginia S ; Pardo, Jorge ; Linsley, Peter S ; Cooney, Laura A ; Higdon, Lauren E ; Serti, Elisavet ; Harris, Kristina M ; Nepom, Gerald T ; Long, S Alice ; Speake, Cate ; Anderson, Mark S ; Sanda, Srinath ; Suwannasaen, Duangchan

Abstract:

The CD2-depleting drug alefacept (LFA3-Ig) preserved beta cell function in new-onset type 1 diabetes (T1D) patients. The most promising biomarkers of response were late expansion of exhausted CD8 T cells and rare baseline inflammatory islet-reactive CD4 T cells, neither of which can be used to measure responses to drug in the weeks after treatment. Thus, we investigated whether early changes in T cell immunophenotypes could serve as biomarkers of drug activity. We characterized T cell responses by flow cytometry and identified an exhausted-like population of CD2low CD4 effector memory T cells coexpressing TIGIT and PD1 that expanded by 11 wk after the start of treatment. This population was not entirely spared from alefacept-mediated depletion in vivo or in vitro but recovered through homeostatic proliferation of CD2low cells in vivo. Proliferation of TIGIT+PD1+ effector memory CD4 T cells increased with treatment, with a concomitant reduction of proinflammatory cytokine production. The persistent increase of TIGIT+PD1+ effector memory CD4 T cells was specific to alefacept treatment; 2 other T cell depleting therapies, teplizumab and anti-thymocyte globulin, induced only a transient increase in this CD4 population. Our data suggest that the expanding TIGIT+PD1+ effector memory CD4 T cell population represents a promising biomarker of early treatment effects of alefacept. The nondepleting effects on proliferation and cytokine production also suggest agonistic activity by this CD2 targeted therapy.

2024-11-01·Acta Dermatovenerologica Croatica

Severe Relapsing Hailey-Hailey Disease Displaying a Durable Complete Response to Hydroxyurea.

Article

作者: Dasanu, Constantin A

Familial benign chronic pemphigus, also known as Hailey-Hailey disease, was first described by the Hailey brothers in 1939 (1). It represents a chronic autosomal-dominant genetic skin disorder with incomplete penetrance, usually diagnosed in children and young adults. As a result, family history of this disorder can be elicited in only about 66% of patients. We describe herein a patient with Hailey-Hailey disease who received treatment with hydroxyurea for a new diagnosis of polycythemia vera, with a surprising outcome. A 54-year-old man was diagnosed with Hailey-Hailey disease at age ten when he presented with several erythematous and blistering skin lesions involving the neck, wrist flexure surfaces, and the forearms. The patient underwent regular dermatology follow-up for this condition. His disease followed a relapsing-remitting pattern, with short disease-free intervals. It predominantly involved the neck, torso, and upper extremities (Figure 1), and only rarely buttocks and groin areas. Initially, mild-moderate potency topical steroid creams were tried, with only modest success. Topical antibiotics were required on several occasions due to secondary infections. Photodynamic therapy was only minimally helpful, as the disease continued to worsen. In his 40s, the disease became more difficult to manage, and several systemic options were tried, with very little if any success. Thus, the patient failed oral steroids, dapsone and azathioprine. He became anxious, depressed, and socially isolated. Other past medical history was significant for hypertension. The patient was a never-smoker, and denied alcohol or drug abuse. There was no family history of skin disorders of cancers in his immediate family members. In May 2019, the patient presented with elevated hemoglobin/hematocrit and moderate thrombocytosis. Further work-up identified JAK-2 V617F kinase mutated polycythemia vera, for which he was started on periodic phlebotomies and low-dose aspirin. Four months later, hydroxyurea was prescribed due to increased phlebotomy needs and worsening thrombocytosis. The hydroxyurea dose was subsequently titrated to 1000 mg orally per day, alternating with 1500 mg orally per day. The patient tolerated this agent well, without significant side-effects. He also achieved excellent control of hematocrit and normalization of platelet count. Pleasantly surprised, the patient also realized that he had not experienced any more relapsing Hailey-Hailey skin lesions 8 weeks after the commencement of hydroxyurea. Four years later, his polycythemia remains in excellent control. He also remains without any further evidence of skin lesions. The hallmark of Hailey-Hailey disease is believed to be the haploinsufficiency of the enzyme ATP2C1 (2). The ATP2C1 gene is located on chromosome 3 and encodes a Ca2+ ATPase protein. A mutation in one copy of the gene causes only half of this necessary protein to be synthesized. Consequently, impaired keratinocyte adhesion ensues, leading to acantholysis, blisters, and rash (2). The initial lesion may be an erythematous area or a fluid-filled blister which subsequently ruptures, leading to a macerated or crusted lesion. The lesions more commonly affect the sides of the neck, armpits, forearms, buttocks and groins, but may expand to a generalized skin eruption. Patients may complain of itching in the affected areas, potentially leading to social distress and isolation (3). Affected areas undergo repeated blistering and inflammation, and may be tender to touch. A pattern of multiple relapses and remissions is characteristic of Hailey-Hailey disease. Nonetheless, most lesions are transient and leave little or no scars (Figure 2). The differential diagnosis includes intertrigo, contact dermatitis, pemphigus, psoriasis, and cutaneous candidiasis. Skin biopsy and/or family history can confirm the diagnosis of Hailey-Hayley disease. The lack of both mucosal lesions and intercellular antibodies on immunohistochemistry distinguishes this entity from other forms of pemphigus. Hailey-Hayley disease is currently believed to be incurable, and its complications include secondary bacterial, viral, or fungal infections, which may require antimicrobial agents (4). The patients are advised to avoid friction and sweating by wearing light cotton clothes. Sun avoidance as much as possible and using SPF 50 sunscreen while in the sun are advised. Applying soothing compresses followed by topical corticosteroid cream can offer symptom relief (3,4). Topical antibiotics can be used for localized lesions. Generalized lesions may require systemic steroids and antibiotics. Topical tacrolimus, laser, and photodynamic therapy have been used with varying degrees of success in the second line (4). Oral dapsone, cyclosporine, azathioprine, thalidomide, etretinate, and intramuscular alefacept were shown to control the mild-moderate disease but not severe chronic or relapsing forms (4). Surgical skin grafting usually represents the last resort in resistant localized disease. Mestre et al. (5) described a case of chronic Hailey-Hailey disease in a Caucasian woman, whose skin lesions were refractory to topical and oral steroids, tetracyclines, antifungals, and azathioprine. After introduction of weekly oral methotrexate for rheumatoid arthritis treatment, the skin lesions regressed, with significant impact on the patient's quality of life. Similarly, Hailey-Hailey disease in our patient responded completely to hydroxyurea, without any relapses over a 4-year interval. Hydroxyurea has been used for many decades in hematology and oncology, has a favorable side-effect profile, and is cost-effective. Our case report supports the clinical evidence of hydroxyurea's potential role in Hailey-Hailey disease treatment. There is hope that our findings will be confirmed by larger studies and shift the treatment paradigm in severe chronic or relapsing-remitting forms of Hailey-Hailey disease.

项与来伐西普相关的新闻（医药）

2026-06-18

·流病统计与医学科研学习笔记

迈向1型糖尿病的胰岛素独立：预防与治愈的前景展望

🔬 最新科研速递 | 论文解读迈向1型糖尿病的胰岛素独立：预防与治愈的前景展望💫 一句话亮点：从1921年胰岛素发现至今一个世纪，1型糖尿病治疗正迎来从“胰岛素依赖”向“预防+干细胞治愈”的范式转变——免疫疗法已可延缓发病2-3年，干细胞衍生胰岛已使患者实现胰岛素独立。📋 研究信息卡片 🏷️ 项目 📝 内容📅 发表时间 2025年11月25日📚 发表期刊《PLOS Medicine》👥 研究团队美国耶鲁大学医学院内分泌科 Guy I. Sydney, Ana L. Perdigoto, Kevan C. Herold🎯 研究类型专家观点/前沿综述（Perspective）👥 全球患者规模约950万人（2025年估计）🤖 创新点💡 亮点一历史性转折：系统回顾了胰岛素发现一个世纪以来，1型糖尿病治疗首次从“外源性胰岛素替代”迈入“预防发病”和“干细胞治愈”的新纪元。🚀 亮点二免疫预防里程碑：聚焦FDA首个获批延缓1型糖尿病发病的药物Teplizumab，平均延缓2-3年，部分患者近10年。✨ 亮点三干细胞治愈证据：整合了干细胞衍生胰岛（VX-880）和基因编辑“低免疫原性”胰岛的突破性临床数据，证明“胰岛素独立”已在真实患者中实现。📝 研究摘要🌍 研究背景 1型糖尿病（T1D）是一种自身免疫性疾病，其特征是胰岛β细胞的进行性破坏，导致严重代谢紊乱和终身依赖外源性胰岛素。自1921年胰岛素发现以来的一个世纪里，唯一的治疗手段就是外源性胰岛素替代。然而，外源性胰岛素无法完全模拟生理动态，存在给药途径非生理性、持续低血糖风险、胰岛素可及性、技术繁琐性以及疾病管理的总体成本等问题，驱动着人们寻找替代疗法。⚙️ 研究方法本文为权威专家观点综述，作者团队基于耶鲁大学医学院在1型糖尿病免疫干预领域的长期研究积累，系统回顾了近年来在免疫预防/延缓、干细胞来源β细胞替代、以及基因编辑克服免疫排斥三大方向的关键临床试验和突破性进展。📊 主要发现预防突破：Teplizumab（抗CD3单抗）于2022年获FDA批准，成为首个延缓高危人群临床T1D发病的免疫疗法，平均延迟诊断2-3年。干细胞治愈：首个胚胎干细胞来源胰岛疗法VX-880在1/2期试验中，12名患者全部消除严重低血糖，10人实现胰岛素独立。基因编辑克服排斥：CRISPR/Cas12b编辑的“低免疫原性”胰岛在无免疫抑制下存活并分泌胰岛素，C肽在移植后至少12周可检测。🎯 研究结论预防性和治愈性疗法正接近临床。Teplizumab开启了预防自身免疫性疾病的新概念；干细胞和基因编辑技术则为恢复β细胞功能、实现胰岛素独立提供了可行路径。下一步的关键是联合免疫调节与细胞工程，解决自身免疫复发和同种异体排斥两大障碍。🧪 研究方法🔍 研究设计本文为发表于《PLOS Medicine》的前沿领域专家观点（Perspective），属于权威叙述性综述。文章基于对1型糖尿病领域关键临床试验、FDA审批动态及前沿转化研究的系统整合与分析。📋 数据来源关键临床试验：Teplizumab的里程碑式随机对照试验（Herold et al., NEJM 2019）；VX-880（Zimislecel）的1/2期临床试验（Reichman et al., NEJM 2025）；Donislecel（Intidra）FDA批准数据。前沿技术报告：CRISPR/Cas12b编辑的低免疫原性胰岛移植个案（Carlsson et al., NEJM 2025）；自体iPSC分化胰岛移植成功案例（Wang et al., Cell 2024）。流行病学数据：国际糖尿病联盟（IDF）Atlas第11版及T1D Index 3.0版全球估算数据（Ogle et al., 2025）。📊 主要分析方法文章采用叙述性综述方法，通过比较以下三大策略路径的临床证据：免疫干预策略：分析抗CD3单抗（Teplizumab）、抗CD20单抗（Rituximab）、JAK抑制剂（Baricitinib）等免疫调节剂的临床试验结果。 β细胞替代策略：对比同种异体尸体胰岛移植（Edmonton方案）、干细胞来源胰岛（ESC衍生）、以及自体iPSC衍生胰岛的临床结局。基因编辑策略：评估CRISPR编辑的低免疫原性细胞在无免疫抑制条件下的移植存活和功能数据。📈 主要结果✨ 结果1：1型糖尿病可在临床发病前被识别和干预 1型糖尿病在临床发病前即可被识别——首先通过血清中的自身抗体检测发现，其向胰岛素依赖的进展可通过口服葡萄糖耐量试验的代谢紊乱程度来衡量。临床试验聚焦于自身免疫迹象出现后（二级预防）或明显高血糖出现后（3期T1D）的干预。多种药物已显示出改变疾病进程的暂时疗效，包括耗竭B细胞（如Rituximab）或T细胞（如Alefacept或ATG）的药物、阻断炎症通路的药物（如Baricitinib），以及调节免疫细胞产生细胞因子的药物（如抗IL-21或TNFα）。关键进展：T1D可通过自身抗体检测在症状出现前被识别，为预防性干预提供了时间窗口。✨ 结果2：Teplizumab——首个获批延缓T1D发病的免疫疗法 2022年，Teplizumab成为FDA批准的首个用于延缓高危人群临床T1D发病的免疫疗法，标志着向疾病预防的范式转变。Teplizumab通过削弱自身反应性T细胞来保护分泌胰岛素的β细胞。临床试验显示，它平均将T1D的诊断延迟2-3年，部分个体甚至延缓近10年。Teplizumab已被授予国家优先审评券，旨在加速该药物的审评。值得注意的是：自身免疫启动后导致T1D的个体完全无症状，只能通过免疫学和代谢检测识别。因此，虽然早期干预是可取的，但识别有风险的个体具有挑战性，需要广泛的筛查工作。关键数据：平均延缓T1D发病2-3年；部分患者延缓近10年；FDA于2022年批准。✨ 结果3：干细胞来源胰岛——实现胰岛素独立的突破性证据为了克服尸体胰岛的有限供应，研究人员转向干细胞作为β细胞替代的来源。干细胞技术的进展使得人胚胎干细胞（ESC）或诱导多能干细胞（iPSC）可以在体外分化为产生胰岛素的β细胞，然后移植到1型糖尿病患者体内以恢复β细胞质量和功能。 VX-880（Zimislecel）是首个进入3期临床试验的ESC来源胰岛疗法。在入组严重低血糖1型糖尿病患者的1/2期试验中：所有完成1年随访的12名患者均消除了严重低血糖事件；其中10人实现了胰岛素独立；移植后180天，混合餐刺激的葡萄糖反应恢复正常，这是即使使用混合泵外源性胰岛素也无法达到的效果。关键数据：12/12消除严重低血糖；10/12实现胰岛素独立；餐后反应恢复正常生理水平。✨ 结果4：同种异体胰岛移植——从Edmonton方案到FDA批准 2000年，成功将人类胰岛移植到7名1型糖尿病患者体内，所有受者均获得了胰岛素独立。然而，由于适合移植的尸体胰岛供应有限、长期移植物存活率下降导致胰岛素依赖复发，以及最重要的是需要持续免疫抑制，最初的兴奋情绪受到了抑制。 2023年，Donislecel（Intidra）成为FDA批准的首个用于1型糖尿病的细胞疗法，适应症为复发性严重低血糖。这标志着尽管存在局限性，细胞治疗已正式进入临床实践。关键数据：2000年Edmonton方案首次实现7/7胰岛素独立；2023年Donislecel获FDA批准。✨ 结果5：基因编辑——在无免疫抑制下实现胰岛移植存活一项最新报告描述了将基因修饰的尸源性胰岛移植到一名患者体内，该移植细胞通过CRISPR/Cas12b编辑进行基因改造，以阻止引发免疫反应，而非抑制免疫细胞本身。该患者接受的是亚治疗剂量的胰岛，因此未实现胰岛素独立。但是： C肽（标志内源性胰岛素产生，移植前检测不到）在移植后至少12周内可检测到，表明移植物存活和功能；尽管胰岛在无免疫抑制下移植，受者体内未检测到针对移植物的适应性或先天免疫反应。关键数据：CRISPR编辑胰岛在无免疫抑制下存活>12周；C肽从不可测变为可测；未检测到免疫排斥反应。✨ 结果6：自体iPSC——利用患者自身细胞避免免疫排斥 2024年，Wang等人报道了临床成功的自体移植：将来自一名1型糖尿病患者的iPSC分化胰岛移植回同一患者体内，实现了胰岛素独立。该受者因无关原因肝移植后为预防排斥而接受免疫抑制，但使用自体细胞克服了同种异体排斥的障碍。然而：虽然自体细胞策略可避免同种异体排斥，但有重新激活最初破坏β细胞的自身免疫过程的风险。关键案例：全球首例自体iPSC胰岛移植实现胰岛素独立（Cell, 2024）。✨ 结果7：未来方向——联合预防与细胞替代作者指出，更长远的目标是完全预防——在临床诊断之前，使β细胞替代不再需要。Teplizumab作为首个延缓T1D诊断的药物，为我们走上了一条令人振奋的预防之路。明确的下一步是将干细胞疗法的进展与基因工程的进展相结合，在恢复代谢功能的同时逃逸同种异体排斥或自身免疫。将Teplizumab等疗法与细胞替代相结合也可能实现这一目标。这将使细胞疗法得以更广泛地应用，不受供体可用性和终身免疫抑制需求的限制。缺乏个性化要求可促进标准化生产流程，实现更快速的生产和更低的成本。 [图1 1型糖尿病预防与治愈的三大策略路径示意图] （Fig 1. 从预防到细胞替代/基因编辑的综合策略路径）图示：左上——免疫调节/预防（如Teplizumab）延缓疾病进展；右上——干细胞衍生胰岛（ESC/iPSC）实现β细胞替代；下方——基因编辑克服免疫排斥，与免疫调节联合实现终极目标。💎 总结与讨论✅ 核心结论 1型糖尿病正迎来从“胰岛素依赖”向“功能性治愈”的历史性转变。Teplizumab证明了免疫预防是可行的，可延缓高危人群发病2-3年；干细胞衍生胰岛（VX-880）已使多数患者实现胰岛素独立；基因编辑技术则提供了无需终身免疫抑制的解决方案。虽然每种策略都面临挑战，但三者结合有望彻底改变1型糖尿病的治疗格局。✅ 主要讨论作者强调，Teplizumab的获批标志着预防自身免疫性疾病的全新概念——在临床诊断前进行干预是可行的，但需要时间来完善诊断技术和生物标志物，并获得社会接受。对于细胞替代疗法，虽然取得了令人瞩目的成就，但两个核心障碍仍然存在：免疫排斥：同种异体移植需要终身免疫抑制；自身免疫复发：即使使用自体细胞，原有的自身免疫记忆仍可能攻击新植入的β细胞。基因编辑的“低免疫原性”细胞提供了克服第一个障碍的路径，而联合免疫调节（如Teplizumab）可能同时解决第二个问题。成本问题：作者坦承，细胞疗法和生物制剂的成本将显著增加，但对其对儿童、家庭和成人1型糖尿病患者的影响而言，价值是无法估量的。生产能力的提升和流程的简化将使治疗费用可控。🚀 研究意义理论意义：重塑了1型糖尿病的疾病模型——从“终身胰岛素缺乏”转变为“可预防、可逆转的免疫-再生复合病”。实践意义：为临床提供了清晰的决策路径——高危人群可考虑Teplizumab延迟发病；伴严重低血糖的已病患者可考虑细胞替代疗法。政策意义：呼吁医保系统和监管机构为个体化细胞疗法和生物制剂建立新的支付与审批通道；同时推动广泛筛查以提高预防性干预的可及性。⚠️ 研究局限证据等级：本文为观点综述，非原始研究，部分结论（如基因编辑胰岛的长期存活）基于个案或动物实验，尚需大规模随访验证。成本与可及性：细胞疗法（如VX-880）生产成本极高，需要专业移植中心，短期内难以普及。自身免疫复发风险：自体iPSC虽避免同种排斥，但原有自身免疫记忆仍可能攻击新β细胞，该问题尚未完全解决。长期安全性：基因编辑脱靶效应、干细胞致瘤风险等需数十年随访评估。🔮 未来展望联合治疗：亟需临床试验探索“免疫调节剂（如Teplizumab）+干细胞移植”的序贯方案，同时解决排斥与自身免疫复发。标准化生产：发展“现成型”低免疫干细胞系，降低成本、保证批次一致性、扩大可及性。扩大筛查：推动儿童及青少年中普及T1D自身抗体筛查，使更多无症状高危人群获益于预防性干预。长期随访：对基因编辑细胞和干细胞移植的受者进行长达数十年的安全性监测。📄 原文信息 🔗 原文链接：https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004813 👨🔬 通讯作者：Prof. Kevan C. Herold（耶鲁大学医学院内分泌科） 📧 联系方式：kevan.herold@yale.edu 📱 扫码关注我们 | 💬 欢迎留言讨论 | 📧 投稿合作如果本文为您梳理科研思路、提供方法学参考或带来新的研究启发——请顺手转发给身边正在探索类似方向的同学、同事或研究伙伴。好的内容，值得被更多人看见。严谨的科研思维，值得被共同传递。点此直接下载原始文献 20260618-迈向1型糖尿病的胰岛素独立：预防与治愈的前景展望 .pdf 原始文献 Towards insulin independence in type 1 diabetes: Prospects for prevention and cure 本公众号致力于分享实用的”医学科研干货、热点科研文章、可能影响科研的国内外重大要闻“共享平台，如果您有任何医学科研相关问题或经验分享，可以私信我！谢谢阅读，以上均为个人在科研实践过程中的一些做法，如有错误敬请指正！！！ End 关注我获得更多精彩

2026-06-02

·知乎专栏

治疗特应性皮炎有什么新方法？

特应性皮炎/湿疹经常反复发作，试了很多种药都不太满意，很多人就来问医生：“湿疹有什么新的治疗方法吗？”目前，有几种生物制剂可尝试用来治疗特应性皮炎。生物制剂是利用现代基因技术生产的重组蛋白，针对特定的靶标发挥作用，包括对抗细胞因子的单克隆抗体、针对特定受体的单克隆抗体、可溶性细胞因子和可溶性受体。较早期的生物制剂抗IgE抗体-奥马珠单抗（Omalizumab）是重组人源化抗IgE抗体，可特异性结合血液中游离的 IgE ，阻断它与细胞表面的IgE受体结合，从而抑制 IgE 介导的免疫反应。奥马珠单抗最初被美国食品和药品管理局（FDA）批准用于治疗12岁以上，对吸入性过敏原致敏，且 IgE 水平达到700 IU/ml 的哮喘患者。但关于奥马珠单抗对特应性皮炎的治疗效果，目前仅有少数小样本临床研究，发现它可能对一部分特定类型的特应性皮炎治疗有效，且多见于 IgE 水平低于700 IU/ml 的患者。其他早期的生物制剂包括阿法西普（Alefacept，淋巴细胞功能抗原 LFA3 和 IgG 的融合蛋白，抑制刺激信号并诱导 T 细胞凋亡）、依法珠单抗 (Efalizuma，针对 CD11a 的抗体，抑制 T 细胞活化、迁移和毒性 T 细胞功能，但已退市)、利妥昔单抗(Rituximab，抗 CD20 抗体，特异性抑制与 B 细胞相关的免疫反应) 、美泊利单抗 (Mepolizumab，抗 IL-5 抗体，抑制 IL-5 诱导的嗜酸性粒细胞增殖和分化)、英夫利昔单抗 (Infliximab，抑制肿瘤坏死因子 TNF-α 相关的迟发型超敏反应)等，均未能在治疗特应性皮炎的临床应用中显示出令人满意的疗效。最近获批的适用于中重度特应性皮炎的生物制剂IL-4 和 IL-13 是 Th2 型细胞因子。其中，IL-4 可诱导 Th2 细胞分化，产生更多的 IL-4 和IL-13，刺激 B 细胞发育成熟为浆细胞，产生 IgE，进而诱发特应性皮炎的相应症状。Dupilumab 是一种完全人源化的 IL-4Rα 单克隆抗体，通过阻断 IL-4Ｒα 受体与 IL-4 和 IL-13 的结合，从而阻断 Th2 炎症通路来抑制特应性皮炎的发展。临床试验显示，Dupilumab 可降低体内 Th2 生物标志物的水平，瘙痒及生活质量明显改善，而且和剂量成正相关。FDA 和欧洲药品管理局分别于2017 年3 月和7月，批准 Dupilumab 用于局部治疗病情不能控制的成人中度至重度特应性皮炎。正在评估中的其他生物制剂NemolizumabIL-31 是诱导瘙痒的重要细胞因子。Nemolizumab 是抗 IL-31α 受体的单克隆抗体，能阻断 IL-31 诱发瘙痒的生理过程。研究表明，它可以显著改善中重度特应性皮炎的瘙痒，但湿疹面积及严重程度并没有明显改善。UstekinumabUstekinumab可抑制 IL-12/IL-23 等细胞因子诱导的辅助淋巴细胞活化，进而阻断特应性皮炎的发病。有研究表明，Ustekinumab治疗中重度特应性皮炎有一定的症状改善，但效果不明显，还需进一步的临床研究来验证其疗效。Lebrikizumab 和TralokinumabIL-13 细胞因子在特应性皮炎的发病中发挥着重要作用，它介导的信号通路会影响皮肤屏障功能的完整性。Lebrikizumab和Tralokinumab是两种可以与 IL-13 结合的单克隆抗体（两者结合位点不同），进而阻断 IL-13 与其受体结合。研究表明，Lebrikizumab联合局部外用糖皮质激素可明显改善成人中重度特应性皮炎的临床症状，耐受性良好。而Tralokinumab治疗特应性皮炎的疗效尚在研究当中。总的来说，目前Dupilumab是唯一被证实治疗特应性皮炎明确有效的生物制剂，但在中国还未上市。本文作者：复旦大学附属华山医院主治医师倪春雅本文审阅：北京大学人民医院主任医师张建中

2026-04-24

·抗体君

Q9501~9520 || 优效增强抗体介绍

抗体君感恩您的一路相伴 Let's start learning now 做事，做好事，事做好，好做事 Q9501 双特异性抗体双特异抗体(bispecific antibody)是将两种结合不同抗原的单链抗体融合表达的非天然抗体药物,又称双功能抗体。这种新型抗体能同时与两个不同的抗原结合,即抗体的一个Fab段与肿瘤标志物结合,另一个Fab段则与药物、毒素或可成为细胞毒性细胞结合,利用其偶联的药物、毒素或富集的细胞毒性细胞靶向杀伤肿瘤细胞。早在1961 年美国马萨诸塞州布蓝代斯大学生物学系Alfred Nisonoff博士等将2种兔多克隆抗体的Fab片段通过二硫键连接成功,制备出可识别2种抗原的双特异抗体。后来又通过化学试剂将2种单抗交联得到高产量的双特异抗体。但是此种方法得到的抗体由于产物分子量较大、结构和特性不均一,因而会被单核吞噬系统快速消除。此外,利用细胞融合技术将两个杂交瘤细胞系融合,也可制备双特异单克隆抗体。但由于这种方法产生的2种抗体的所有轻、重链可能发生重组,并且多为鼠源性,在临床应用受到限制。双特异抗体药物在肿瘤治疗中,以导向药物和导向细胞毒性细胞最为重要。用于导向药物其效力比单抗高;以较高密度蓄积于瘤细胞,因而可减少患者的副作用。用于导向细胞毒性细胞时,可改变细胞毒性细胞靶特异性。自然杀伤细胞(NK细胞)、细胞毒T细胞(CTL细胞)及淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK细胞)均可被双特异抗体导向激活而成为细胞毒性细胞杀伤肿瘤细胞。这类药物最大的优点是在自然状态时很活跃,不必为了要结合靶细胞或有效的药物而做化学上的改变。在使用前,抗体和有效的药物也不必先结合,而且小分子更容易迅速地接近靶部位,在体内被网状内皮系统清除可能性也小,抗体和小分子药物的活性也不受化学偶联而降低。 ♀抗体君♀ Q9502 三特异性抗体三特异性抗体（trispecific antibody）是一种单克隆抗体药物，它既能识别T细胞表面的CD3分子，又能识别肿瘤细胞表面的两种抗原，同时还保留完整的Fc片段。与双特异性抗体相比，它不仅拥有两个不同的抗原结合位点，还能通过其完整的Fc片段招募表达Fc受体的效应细胞（如单核细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞等）。这些细胞与CD3介导的T细胞协同作用，共同攻击肿瘤细胞，从而增强抗肿瘤效果。此外，三特异性抗体还能通过与辅助细胞（如巨噬细胞）直接接触，为T细胞提供共刺激信号。全球首个三特异性抗体药物——卡妥索单抗（Removab），由德国费森尤斯生物技术公司和Trion Pharma公司于20世纪80年代中期联合研发，2009年获得欧洲药品管理局（EMA）批准，用于治疗癌症引起的恶性腹水。同年9月，同一公司开发的厄妥索单抗获得美国FDA批准，用于乳腺癌治疗。 ♀抗体君♀ Q9503 组合抗体组合抗体的目的在于组合应用靶向同一肿瘤靶点的不同表位或者多种肿瘤靶点的抗体药物以期取得更好的临床效果，例如联合应用靶向HER2不同表位的帕妥珠单抗和曲妥珠单抗可产生更好的抗HER2阳性乳腺癌细胞的效果；帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛作为一线药治疗HER2阳性转移性乳腺癌，与安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛相比，显著地延长了患者的无进展生存期，且没有增加心脏的毒性；此外还有组合应用靶向EGFR不同表位的抗体用于治疗晚期结直肠癌的临床研究；其他的组合策略包括组合应用靶向肿瘤细胞多个靶点的抗体（如HER2+HER3、EGFR+c-Met、EGFR+IGF-1R等）、组合应用靶向肿瘤细胞及肿瘤微环境靶点（如VEGF+EGFR、VEGF+HER2等）以及组合免疫细胞靶点，如阿斯利康的一项Ⅲ期临床研究中组合应用分别靶向PD-1和CTLA-4的ipilimumab和nivolumab用于肿瘤的治疗。 ♀抗体君♀ Q9504 ADCC增强抗体抗体分子与肿瘤抗原结合后，主要通过诱导凋亡、CDC、ADCC及ADCP等机制选择性清除肿瘤细胞，其中ADCC效应最为关键，增强ADCC可提高药效。目前增强ADCC的主要策略有三种：去除Fc岩藻糖修饰（最常用）、替换Fc氨基酸残基及表达多个Fc片段。去除岩藻糖修饰通过在敲除α-1,6岩藻糖转移酶的CHO细胞中表达抗体实现，代表性技术平台包括日本协和麒麟的Potelligent（使ADCC体外增强100倍，已上市药物mogamalizumab）和罗氏子公司GlycoMab的GLYCART（已上市药物obinituzumab/Gazyva）。替换Fc氨基酸残基可改善效应细胞结合，提高ADCC和CDC，但可能延长半衰期，代表平台为XENCOR的XmAb，其推进最快的MOR208（靶向CD19）已进入III期临床，用于治疗慢性淋巴细胞白血病、ALL及非霍奇金淋巴瘤。 ♀抗体君♀ Q9505 CDC增强抗体 CDC是抗体清除肿瘤细胞的重要机制，增强C1q结合以提升CDC效应是提高抗体疗效的关键手段。由于CDC不依赖细胞成分，反应快速高效。增强CDC的策略包括多效价Fc（如人工二聚化抗体、IgM五聚体/六聚体），但这类分子存在毒性和生产稳定性问题。Idusogie等通过突变CH2上C1q结合位点的氨基酸残基使CDC增强2倍，但ADCC相应降低。Natsume等通过嵌合IgG1和IgG3重链恒定区，获得C1q结合能力优于两者的CDC增强效果。日本BioWa公司的COMPLEGENT技术采用同型嵌合（将IgG3片段引入IgG1相应位置），显著增强CDC活性且保留IgG1优异的ADCC、药代动力学及蛋白A结合特性；该技术还可与POTELLIGENT技术联用，同时增强ADCC和CDC。 ♀抗体君♀ Q9506 ARD药物抗体放射免疫偶联药物（ARD）是将抗体与放射性同位素偶联而成，常用的同位素分为β放射体（如¹³¹I、⁹⁰Y）和α放射体（如²¹³Bi、²¹¹At）。 β放射体因易于获取、偶联方便、半衰期较长且放射特异性独特而应用最广，但其射程较长、能量转换较弱；例如¹³¹I可释放β粒子（穿透0.7mm，半衰期8天）及γ粒子，患者需住院隔离，而⁹⁰Y仅释放穿透5mm的β粒子。 α放射体具有高能短射程特点，仅杀伤半径约50μm的细胞，在同样抗体靶向下，α放射体的有效放射剂量可达β放射体的1000倍，尤其适合小病灶和弥散性癌症，但²¹³Bi（半衰期45.6分钟）和²¹¹At（7.2小时）的半衰期过短限制了应用；新发现的²²⁵Ac（半衰期10天，入胞后释放4个稳定的子α放射体）和²²⁷Th（半衰期18.2天）更具应用前景。目前已获FDA批准的ARD包括替伊莫单抗（Zevalin，⁹⁰Y标记CD20单抗，2002年上市，用于复发难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤，完全缓解率显著优于利妥昔单抗）和托西莫单抗（Bexxar，¹³¹I标记抗CD20鼠单抗，2003年获批，治疗复发性难治性滤泡型及低分化非霍奇金淋巴瘤，平均反应持续14个月，30%患者癌细胞完全清除，10年随访中超50%未复发）。国内上市的ARD包括碘[¹³¹I]人鼠嵌合型肿瘤细胞核单抗注射液（¹³¹I-chTNT）和碘[¹³¹I]美妥昔单抗注射液（利卡汀），均以¹³¹I为放射体。 ♀抗体君♀ Q9507 抗体融合蛋白抗体融合蛋白药物是将抗体与其他活性蛋白融合而制备的,具有多种生物学功能的药物。抗体融合蛋白的构建可以采用化学交联的方法, 但构建的蛋白组成不均一、性能不稳定、分子大、穿透能力低、免疫原性大。抗体融合蛋白药物具有高度特异性,可发挥靶向治疗的作用;这种靶向作用也具有多样性,主要包括靶抗原的多样性、抗体结构的多样性、作用机制的多样性以及弹头化合物的多样性。抗体融合蛋白药物的作用方式包括:①通过阻断或中和作用产生治疗效果。如抗TNF α抗体治疗类风湿关节炎,抗呼吸道合胞病毒(respiratorysyncytial virus,RSV)抗体治疗RSV感染;②通过抗体Fc部分的免疫效应机制产生治疗效果。人类免疫球蛋白Ig能通过其Fc段与多种细胞表面的Fc受体结合,不同类别的Ig可与不同的细胞受体结合,产生不同效应。IgG的Fc段能与吞噬细胞、自然杀伤细胞(NK 细胞)、B细胞等表面的Fc受体结合,分别介导调理作用、ADCC、胞饮作用等。此外,抗体上Fc与细胞上相应受体结合增加了靶抗原上与抗体交联的分子密度;③利用抗体的靶向性,将具有细胞毒性治疗药物,如放射性核素、细胞毒药物、毒素及全药带到靶部位。 ♀抗体君♀ Q9508 单价小分子抗体单价小分子抗体是应用噬菌体抗体库技术、核糖体展示技术等抗体制备相关技术制备的分子量只有完整抗体的1/12~1/2的单价抗体片段。单价小分子抗体除具有分子量小、穿透性强、不与Fc受体结合等特点外,还易于在各种表达系统表达及便于操作和大量生产,已成为基因工程抗体家族的主要成员和研究热点。单链抗体（scFv）是在DNA水平上用连接肽将VH和VL连接而成的单一肽链，分子量仅为完整抗体的1/6，易进入组织（包括肿瘤），可用于肿瘤的诊断与治疗；它易于进行分子改造（如与毒素拼接成免疫毒素）以直接杀伤靶细胞，并可由大肠杆菌等发酵大批量生产。然而，scFv也存在一些缺陷，如有时与抗原的亲和力明显低于亲本抗体，且常具有聚集倾向；为克服这一问题，在构建抗狂犬病毒的单链抗体dsFv57时，在VH和VL之间插入了远离CDR区的链内二硫键，不影响抗原结合，这类抗体又称dsFv。由于单链抗体分子量小、对肿瘤组织穿透力强，可与药物、同位素、毒素等结合后在肿瘤靶向治疗中发挥独特优势，并在疾病诊断方面具有价值；例如Douguchi等利用噬菌体展示技术筛选出与小细胞肺癌细胞株H889结合的scFv，可用于小细胞肺癌的早期诊断及影像学定位。 Fab抗体则由一条完整的轻链和重链Fd段通过链间二硫键连接成异二聚体，分子结构稳定，既保持了天然抗体Fv段的结构，又具有穿透力强、免疫原性低、可与多种药物及放射性同位素偶联用作导向治疗载体和显影等特点。 ♀抗体君♀ Q9509 纳米抗体抗纳米抗体药物（又称单域抗体药物或重链抗体药物）仅由重链抗体的重链可变区单结构域构成，由约110个氨基酸组成，分子量约12000-15000，最初从骆驼科动物和鳖鱼血清中分离获得，其抗原结合位点仅由重链可变区单结构域构成，是具有完整功能的最小抗体分子片段，体积约为传统抗体的1/10；它具有水溶性强、耐热性高、耐受变性剂处理、组织渗透力强等特点，但亲和力低于传统抗体。纳米抗体药物根据来源分为骆驼科和非骆驼科两类，其中骆驼科来源的纳米抗体主要通过PCR从骆驼外周血淋巴细胞、淋巴结或脾脏的cDNA文库中扩增可变区基因并经噬菌体展示技术获得，而来源于免疫库的纳米抗体抗原亲和力更强；也有实验室采用盒式突变法建立CDR区半合成抗体库，有利于筛选针对有毒或难表达抗原的特异抗体。 ♀抗体君♀ Q9510 多价小分子抗体在scFv基础上，将两个或更多scFv重组在一起，可制备多价小分子抗体，包括双链抗体、三链抗体和微型抗体。双链抗体是一种新型基因工程抗体，属于双价双特异性小分子抗体片段，其基本设计是将A抗原抗体的轻链可变区（VL_A）与B抗原抗体的重链可变区（VH_B）通过短肽连接子连接，同时将VH_A与VL_B类似连接，然后将两组嵌合基因置于双顺反子表达质粒中，表达后VL_A-VH_B与VH_A-VL_B交叉连接形成双特异性抗体。与scFv类似，双链抗体的VL与VH之间也需连接肽，但连接肽不能过长（一般5~10个氨基酸，不超过12个），否则会导致同一肽链自我折叠形成以scFv为主的蛋白分子，常用连接肽长度为5个氨基酸（序列为GGGGS）。研究发现，双链抗体不仅能结合抗原表位、诱导细胞毒作用，而且其激活T细胞的功能虽比IgG低10倍，但诱导细胞毒的作用更强；此外，它还可通过与C1q结合发挥其他免疫学功能，并因其双特异性成为设计免疫诊断试剂的良好素材。 ♀抗体君♀ Q9511 CAR T 嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗中疗效显著，被认为是最具前景的肿瘤治疗方式之一。如同所有技术一样，CAR-T也经历了一个漫长的演化过程，并在此过程中逐渐走向成熟。嵌合抗原受体（CAR）是CAR-T的核心部件，赋予T细胞以非HLA依赖的方式识别肿瘤抗原的能力，使经过CAR改造的T细胞相较于天然T细胞表面的TCR能够识别更广泛的目标。 CAR的基础设计包括肿瘤相关抗原（TAA）结合区（通常来源于单克隆抗体抗原结合区域的scFv段）、胞外铰链区、跨膜区和胞内信号区，其中目标抗原的选择对CAR的特异性、有效性及基因改造T细胞自身的安全性均为关键的决定因素。理想的目标抗原是仅在肿瘤细胞表面表达的肿瘤特异性抗原，但肿瘤表达的大多数抗原不具备肿瘤特异性，因此多数CAR以肿瘤相关抗原为靶点，这往往带来“脱靶”的可能；同时，在选择相关抗原时也需避免选择分泌型抗原，以降低CAR-T脱靶的风险。 ♀抗体君♀ Q9512 CAR NK NK细胞是不依赖MHC、能强效杀伤肿瘤的淋巴细胞，通过活化性与抑制性受体交叉调控识别肿瘤，并借助穿孔素/颗粒酶、TNF家族分子及ADCC等途径发挥作用。因其识别机制独特、周期短、广谱抗瘤，适合通过CAR修饰增强抗肿瘤能力；但肿瘤患者体内NK细胞数量及功能下降、免疫逃逸机制存在，限制了其内源功能。CAR-NK来源主要有外周血、NK细胞系及干细胞。外周血是主要来源，自体与异体NK均可用于CAR修饰：异体NK需清除T细胞以避免GVHD，但其KIR与患者HLA-Ⅰ不匹配，无抑制信号，杀伤活性强；自体CAR-NK回输后易受抑制信号干扰，即使肿瘤丢失经典HLA-Ⅰ，非经典HLA-Ⅰ仍可抑制NK活化。NK-92是最常用的NK细胞系，抑制性受体表达极低，杀伤能力优于原代NK细胞，在实体瘤中也有潜力，且可避免PD-1/PD-L1抑制信号；但存在致瘤性和EBV易感性，使用前必须辐照。此外，诱导多能干细胞、脐带血及胚胎干细胞来源的NK细胞也具CAR修饰潜力，表型接近外周血NK且增殖能力强，符合临床需求。 ♀抗体君♀ Q9513 ADC药物抗体药物偶联物（ADC）由抗体、细胞毒性药物和连接子桥接而成，其中抗体特异性识别并结合肿瘤细胞表面抗原，经内化后释放毒性药物以杀伤肿瘤细胞。早期的ADC药物因单抗无法内化，需依赖肿瘤特异性蛋白酶或低pH等微环境条件使连接子断裂，这种方式不能有效提高药物对肿瘤细胞的特异性，毒副作用较大；而后期的ADC药物能够实现内化，强效的小分子药物进入肿瘤细胞内部后才被释放，因此显著提高了安全性、大幅度降低了副作用，并极大地增强了有效性，疗效远优于同靶标的普通单克隆抗体，代表了单抗和小分子药物的研究前沿与发展方向。 ADC药物的作用过程包括: ① 静脉给药: ADC药物一般通过静脉给药,避免胃酸和消化酶对偶联物的破坏。连接子在血循环中必须保持稳定,避免提前释放细胞毒性药物发生脱靶效应。② 结合: ADC药物中的单克隆抗体能够通过识别肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原,将循环中的ADC药物富集于肿瘤细胞表面,因此单克隆抗体必须有较高的亲和力。③ 内化: ADC抗原复合物通过受体介导的内吞作用进入靶细胞内部。④ 再循环: 有一部分ADC药物结合于早期内体上的FcRn受体再次转运到细胞外。ADC药物与FcRn受体的结合会限制细胞毒性药物的释放。⑤ 细胞毒性药物释放: 溶酶体与晚期内体融合进而释放活性形式的细胞毒性药物。⑥ 杀伤作用: 活性的细胞毒性药物干扰细胞生理活动(如DNA合成、微管聚合等)而导致靶细胞凋亡 ♀抗体君♀ Q9514 中和作用细菌或病毒等病原体入侵宿主细胞时,需要依赖病原体自身表达的特定抗原分子如某些蛋白或毒素与细胞表面受体分子结合,才能感染细胞,进而在细胞内扩增。抗体通过结合封闭这些特定的抗原分子,阻止病原体吸附或入侵宿主细胞,抑制或干扰细菌病毒的致病作用,或破坏细菌毒素或病毒颗粒,因而起中和作用。与细菌病毒结合后能消除细菌病毒感染能力的抗体称为中和抗体。中和抗体在杀灭细胞外游离细菌病毒的抗病毒感染中起主要作用,通过阻断和抵消病原体进入细胞和扩散,激发机体抵御病原体感染的防御功能,对于抑制细菌病毒血症、限制细菌病毒扩散及抵抗再感染起重要作用,短期应用可取得长期疗效。中和抗体的作用机制如下:①改变病毒表面构型,阻止病毒吸附于易感细胞,使病毒不能侵入胞内增殖;②与病毒形成免疫复合物,然后被巨噬细胞吞噬清除;③与有包膜的病毒表面抗原结合后,可激活补体,导致病毒溶解。美国食品药品监督管理局(FDA)批准的第一个中和抗体药物是帕利珠单抗 (palivi zumab,Synagis􀆿,1998年),由 MedImmune公司研发,用于防治呼吸道合胞病毒(respiratorysyncytialvirus,RSV)感染高危婴幼儿而引起的严重下呼吸道疾病。 ♀抗体君♀ Q9515 阻断效应阻断效应是指抗体药物作为拮抗剂封闭靶抗原(配体或受体)的功能表位,以阻断配体与受体相结合而产生的相应生物学效应。目前,临床应用的大部分裸抗体药物如用于肿瘤、自身免疫和免疫抑制的抗体药物,即通过阻断或调节胞膜的受体作用而实现的。这些受体配体相互配体靶点包括酪氨酸激酶受体及其配体。 VEGF是血管内皮细胞特异性的肝素结合生长因子,可结合并激活3种不同的酪氨酸激酶受体即VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3,引起受体羧基末端酪氨酸残基的自磷酸化,启动细胞信号传导,促进血管内皮细胞增殖,并在体内诱导血管新生[2]。除了在血管内皮细胞表面表达外,VEGFR还在包括胃肠道癌症在内的许多肿瘤类型中高度表达。1990年,美国哈佛大学Folkman博士提出,肿瘤组织生长必须依靠新生血管生成以提供足够的氧气和营养物质来维持;相反,阻断血管生成即能剥夺肿瘤细胞的血液供应。上述著名的Folkman理论,成为VEGF临床应用的重要理论基础;同时, VEGF及其受体VEGFR2也成为肿瘤单克隆抗体药物发展中最有针对性的靶点。英夫利昔单抗(infliximab,Remicade􀆿)是一种特异性阻断TNF α的人鼠嵌合型单克隆抗体,被FDA批准用于治疗克罗恩病(Crohn􀆳sdicease),溃疡性结肠炎,银屑病 (俗称牛皮癣),银屑病关节炎,强直性脊柱炎和类风湿关节炎。该药物作用机制是通过阻断TNF α,从而抑制人体的免疫反应,减少由于自身免疫而造成的组织损伤。 ♀抗体君♀ Q9516 信号转导通路抗体药物可通过阻断肿瘤信号传导、抑制细胞生长增殖并诱导凋亡来治疗肿瘤。HER2与EGFR同属表皮生长因子受体家族，通过受体二聚化激活酪氨酸激酶，进而活化MAPK和PI3K/AKT通路，促进肿瘤增殖、迁移和侵袭。 HER2在胃肠道、肺、前列腺、卵巢肿瘤及约30%的乳腺癌中过表达[14]。与靶向EGFR不同，靶向HER2的抗体主要通过抑制受体二聚化、内化及HER2脱落来干扰信号传递。1998年上市的曲妥珠单抗（赫赛汀®）是首个抗HER2人源化IgG1抗体，可与HER2胞外域结合抑制肿瘤增殖，并通过Fc区域诱导ADCC，且对HER2过表达肿瘤细胞具有选择性。该药是首个证实对乳腺癌有效的抗体药物。一项Ⅱ期试验（H0649g）中，曲妥珠单抗单药治疗化疗失败的转移性乳腺癌，总缓解率18%，中位缓解8个月，耐受良好。2010年获批用于HER2阳性转移性胃癌或胃食管交界癌。联合化疗可延长总生存期37%（中位生存期16个月）。2012年上市的帕妥珠单抗（Perjeta®）与曲妥珠单抗结合表位不同，两者联用可进一步降低HER2阳性乳腺癌细胞存活。靶向CD20的奥比妥珠单抗（Gazyva®）通过结合CD20四聚体两个区域，经肌动蛋白依赖性溶酶体途径诱导非凋亡性细胞死亡。 ♀抗体君♀ Q9517 免疫抑制作用免疫抑制性抗体药物通过与T细胞结合，抑制T细胞激活与增殖，诱导其选择性凋亡。目前已获批的此类药物靶点主要包括第一信号关键分子CD3、第二信号分子CD80/CD86及T细胞其他靶点。（1）抗CD3单抗：1992年FDA批准的首个抗体药物莫罗单抗（Orthoclone®）为鼠IgG2，可特异性结合人T细胞CD3抗原，阻断T细胞增殖与功能，用于肾移植抗排斥反应[40]。近年来CD3相关双特异性抗体成为主要发展方向，如2014年获批的博纳吐单抗（Blincyto®）靶向CD19和CD3，用于治疗费城染色体阴性前体B细胞ALL；卡妥索单抗（Removab®）靶向EpCAM和CD3，其Fc段可结合Fcγ受体，同时激活T细胞和免疫辅助细胞，破坏EpCAM阳性肿瘤细胞，用于治疗恶性腹水。（2）抗CD80/CD86单抗：阿巴西普（Orencia®）是首个协同刺激因子阻断剂，通过结合CD80/CD86阻断其与T细胞CD28相互作用，抑制T细胞激活，用于类风湿关节炎。贝拉西普（Nulojix®）为人源CTLA-4/IgG1融合蛋白，是选择性T细胞共刺激阻断剂，2011年获批用于预防成人肾移植急性排异反应。（3）靶向T细胞其他抗原单抗：阿法赛特（Amevive®）为人源LFA-3/IgG1融合蛋白，可与CD2结合，抑制T细胞激活并诱导其选择性凋亡，用于中重度斑块型银屑病。巴利昔单抗（Simulect®）为鼠/人嵌合IgG1κ单抗，高亲和力结合活化T细胞上的CD25（IL-2Rα链），阻断IL-2信号传导，阻止T细胞激活与增殖。 ♀抗体君♀ Q9518 免疫激活作用肿瘤发生时,肿瘤细胞通过异常表达上调共抑制信号及其配体,以抑制T细胞激活,从而逃避免疫杀伤。因此,增强免疫系统、激活T细胞的有效策略之一就是阻断免疫检查点。免疫检点抑制剂通过解除癌细胞对免疫细胞的抑制作用,达到激活T细胞杀伤癌细胞的效应。近年来,靶向各种免疫检查点分子的治疗性抗体已经从临床前研究进展到临床,治疗结果令人印象深刻。 CTLA 4和PD 重要靶点,靶向CTLA 1/PD 4的伊匹单抗、靶向PD L1轴的成员已被证明是单克隆抗体的 1的纳武单抗和派姆单抗、靶向PD 的阿替珠单抗相继上市,并取得了可喜的治疗效果。 ♀抗体君♀ Q9519 多表位组合抗体的作用机制组合式抗体药物旨在联合靶向同一肿瘤靶点的不同表位或多种肿瘤靶点，以提升临床疗效。例如，联合应用靶向HER2不同表位的帕妥珠单抗与曲妥珠单抗可增强抗HER2阳性乳腺癌效果；“帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛”方案较“安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛”显著延长HER2阳性转移性乳腺癌患者的无进展生存期，且未增加心脏毒性。此外，还有联合应用靶向EGFR不同表位抗体治疗晚期结直肠癌的临床研究。其他组合策略包括：联合靶向肿瘤细胞多个靶点（如HER2+HER3、EGFR+HER3、EGFR+c-Met等）、联合靶向肿瘤细胞与肿瘤微环境靶点（如VEGF+EGFR、VEGF+HER2等），以及联合免疫细胞靶点。例如，阿斯利康的一项Ⅲ期临床研究中，联合应用靶向PD-1和CTLA-4的纳武单抗与伊匹单抗用于肿瘤治疗。 ♀抗体君♀ Q9520 抗体交联药物的作用机制传统化学药物、放射性物质和毒素等效应物质分子量较小（<1000 g/mol），能迅速进入肿瘤组织有效杀伤肿瘤细胞，但特异性差，也可进入血液循环和正常组织产生短期或长期毒副作用，应用受限。单克隆抗体因特异性高、亲和力强，可靶向结合肿瘤细胞表面，成为效应物质靶向输送的理想载体。将抗体与效应物质偶联形成抗体交联药物，以抗体为靶向载体、效应物质为“杀伤弹头”，兼具高特异性和高效杀伤优势，实现高效低毒的靶向治疗。抗体交联药物由抗体、连接子和治疗性负荷（效应物质）三部分组成。理想的抗体应具有肿瘤细胞特异性，但多数抗原（如EGFR、VEGF、HER2等）仅在肿瘤细胞中高表达而非完全特异，目前临床所用抗体靶点如CD20、CD19、HER2、EGFR等均为肿瘤选择性。抗体内化效率直接影响疗效，快速完全的内化有助于干预细胞增殖并逆转耐药。抗体分子量通常大于55 kDa，分子量越大体内分布时间越长；亲和力越强则疗效越高、用量越少。早期鼠源抗体易诱发人抗鼠抗体反应（HAMA），人源化及全人抗体可降低免疫原性、提高疗效。连接子稳定性影响疗效，分为降解型（如硫醚键）和裂解型（如腙键、二硫键、肽键），裂解型更常用。对于内化效率差的抗体，可在细胞外裂解释放效应物质以提升疗效，但需克服可能的细胞毒性。效应物质包括化学药物、放射性物质、毒素、脂质体等，据此抗体交联药物可分为抗体核素偶联药物、抗体偶联药物、免疫毒素和免疫脂质体等。 ♀抗体君♀ 学则变变则通通则久 The above is the author's personal opinion 抗体药研发CMC知识9000问答 || 旨在梳理抗体药研发CMC知识，系统地掌握生物药研发全流程，欢迎关注 “抗体君” 微信公众号，让我们一起学习交流。在生物制药道路上，感恩您一路相伴！往期精彩回顾Q&A 1-9000 抗体药研发CMC问答 [1~500] 抗体药研发CMC问答 [501~1000] 抗体药研发CMC问答 [1001~1500] 抗体药研发CMC问答 [1501~2000] 抗体药研发CMC问答 [2001~2500] 抗体药研发CMC问答 [2501~3000] 抗体药研发CMC问答 [3001~3500] 抗体药研发CMC问答 [3501~4000] 抗体药研发CMC问答 [4001~4500] 抗体药研发CMC问答 [4501~5000] 抗体药研发CMC问答 [5001~5500] 抗体药研发CMC问答 [5501~6000] 抗体药研发CMC问答 [6001~6500] 抗体药研发CMC问答 [6501~7000] 抗体药研发CMC问答 [7001~7500] 抗体药研发CMC问答 [7501~8000] 抗体药研发CMC问答 [8001~8500] 抗体药研发CMC问答 [8501~9000]Q&A 9001-10000 扫码添加“抗体君”微信学习 It always seems impossible until it’s done 更多学习资料请点击下面二维码加入群聊 “抗体君Club” 您的每一次的“关注”，我都认真的当作是爱！

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D02800	来伐西普	L04AA15	DB00092

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
银屑病	美国	Astellas Pharma US, Inc.	2003-01-30

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
慢性大斑块银屑病	临床3期	美国	Astellas Pharma, Inc.	2001-12-01
慢性大斑块银屑病	临床3期	比利时	Astellas Pharma, Inc.	2001-12-01
慢性大斑块银屑病	临床3期	加拿大	Astellas Pharma, Inc.	2001-12-01
慢性大斑块银屑病	临床3期	丹麦	Astellas Pharma, Inc.	2001-12-01
慢性大斑块银屑病	临床3期	法国	Astellas Pharma, Inc.	2001-12-01
慢性大斑块银屑病	临床3期	德国	Astellas Pharma, Inc.	2001-12-01
慢性大斑块银屑病	临床3期	荷兰	Astellas Pharma, Inc.	2001-12-01
慢性大斑块银屑病	临床3期	西班牙	Astellas Pharma, Inc.	2001-12-01
慢性大斑块银屑病	临床3期	英国	Astellas Pharma, Inc.	2001-12-01
慢性移植物抗宿主病	临床2期	美国	Astellas Pharma, Inc.	2010-10-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT00965458 (T1DAL, FOCIS2023)	临床2期	1型糖尿病 PD-1+ \| TIGIT+	-	Alefacept	遞築餘願鹽膚齋鏇餘積(夢獵積憲衊蓋齋襯鬱繭) = 醖淵遞簾製構壓鏇廠選積蓋齋糧觸餘顧壓醖淵 (鏇遞淵鑰艱蓋選範鑰簾 )	积极	2023-06-20
NCT00815633 (CTgov)	临床4期	毛发红糠疹	1	Alefacept	繭襯繭鏇遞製積齋築鹽(夢遞築窪網製襯壓窪膚) = 觸齋膚窪鹹選觸網夢醖廠鏇齋鑰艱簾網積獵糧 (鹽窪憲選製獵鏇鹹鏇網, 製築顧構艱壓製簾鏇鑰 ~ 築製構顧窪夢鏇獵顧醖) 更多	-	2018-05-11
NCT00438802 (CTgov)	临床1期	外周T细胞淋巴瘤 \| 皮肤T细胞淋巴瘤	23	Alefacept (Dose Level 1)	鏇獵艱衊蓋淵淵範製憲 = 願鬱齋壓築蓋鑰築顧齋獵糧齋壓顧獵鏇膚鹹餘 (艱觸觸簾遞艱淵範鹹鏇, 壓觸觸鏇獵簾獵襯糧壓 ~ 壓繭糧淵選顧襯鏇衊遞) 更多	-	2017-10-02
				Alefacept (Dose Level 2)	鏇獵艱衊蓋淵淵範製憲 = 鹹顧齋窪網構夢積鏇鑰獵糧齋壓顧獵鏇膚鹹餘 (艱觸觸簾遞艱淵範鹹鏇, 築繭鹹選鹽顧淵廠衊鏇 ~ 鏇繭觸齋膚襯廠壓鹹積) 更多
NCT00617604 (CTgov)	临床2期	肾脏疾病 \| 终末期肾脏病	218	Steroids+Tacrolimus+mycophenolate mofetil (Placebo)	積觸簾構顧獵鹹觸襯構 = 窪鹽鏇選鬱鹹築憲顧願醖觸構鹹廠夢範築積餘 (範觸夢餘淵構積獵築積, 窪繭壓蓋襯廠鬱構觸齋 ~ 築蓋壓醖製糧餘顧願觸) 更多	-	2016-02-04
				Alefacept+Steroids+Tacrolimus+mycophenolate mofetil (Alefacept)	積觸簾構顧獵鹹觸襯構 = 餘構衊蓋糧鏇襯遞選衊醖觸構鹹廠夢範築積餘 (範觸夢餘淵構積獵築積, 鹹遞選遞艱膚鹹範觸範 ~ 夢獵獵顧壓艱糧網鹽鹽) 更多
NCT00543569 (CTgov)	临床2期	-	323	Corticosteroids+basiliximab+Tacrolimus+mycophenolate mofetil (Tacrolimus/MMF/Basiliximab)	積遞鑰觸淵遞蓋製鏇鹽 = 衊壓壓齋顧淵衊簾鏇製鏇鏇範淵選憲襯築構構 (艱窪憲鏇壓鹽簾夢膚窪, 壓夢製蓋獵遞壓範積齋 ~ 遞遞觸齋觸獵膚襯壓網) 更多	-	2015-12-11
				Alefacept+Corticosteroids+Tacrolimus+mycophenolate mofetil (Alefacept QW/Tacrolimus/MMF)	積遞鑰觸淵遞蓋製鏇鹽 = 製鹽壓顧鑰鏇夢構糧鹹鏇鏇範淵選憲襯築構構 (艱窪憲鏇壓鹽簾夢膚窪, 淵膚築構製鬱艱繭網積 ~ 餘觸顧窪鏇選艱網鹽齋) 更多
NCT01319851 (CTgov)	N/A	白细胞粘附缺陷病1型 \| 先天性角化不良 \| Wiskott-Aldrich综合征 ... 更多	3	Alefacept	襯憲餘顧簾憲壓夢鹽觸 = 夢窪鏇網積願鏇顧鏇範醖範獵餘壓選憲選築夢 (窪範鹹齋鑰製壓鬱鹽構, 顧積鏇鬱鹽觸鑰觸淵構 ~ 醖壓獵壓願繭顧齋選蓋) 更多	-	2015-03-09
NCT00965458 (T1DAL, CTgov)	临床2期	1型糖尿病	49	Alefacept (Alefacept)	鑰鏇簾鹹範網膚鑰鏇膚(選簾鹽壓顧壓廠選蓋艱) = 襯壓衊夢網鬱膚壓構觸餘壓遞淵衊蓋觸蓋鬱鹹 (製顧廠膚壓醖襯選範淵, 0.42) 更多	-	2015-01-07
				Placebo (Placebo)	鑰鏇簾鹹範網膚鑰鏇膚(選簾鹽壓顧壓廠選蓋艱) = 積蓋鹽襯網鑰膚壓衊遞餘壓遞淵衊蓋觸蓋鬱鹹 (製顧廠膚壓醖襯選範淵, 0.22) 更多
NCT00965458 (T1DAL, Pubmed \| Lancet Diabetes Endocrinol)	临床2期	1型糖尿病	73	Alefacept	鑰鏇艱鹽遞艱鏇築餘鑰(壓襯鹽構獵遞選鬱鑰築) = 獵選襯選願繭衊淵窪繭衊鏇顧鬱鑰淵齋鬱餘獵 (簾壓繭壓鹹築鹹願糧願 ) 更多	积极	2013-12-01
				Placebo	鑰鏇艱鹽遞艱鏇築餘鑰(壓襯鹽構獵遞選鬱鑰築) = 築繭鹽夢獵憲衊壓艱襯衊鏇顧鬱鑰淵齋鬱餘獵 (簾壓繭壓鹹築鹹願糧願 ) 更多
NCT01226420 (CTgov)	临床2期	类固醇难治性移植物抗宿主病 \| 慢性移植物抗宿主病	6	Alefacept	鬱顧衊餘鹽觸選製膚選 = 觸積淵鏇製獵遞窪積選鏇衊遞構願選襯製繭繭 (衊襯憲築顧襯網製廠餘, 襯鹽願觸觸遞顧積廠壓 ~ 繭衊獵製糧獵遞遞衊觸) 更多	-	2013-08-13
NCT00167102 (CTgov)	N/A	斑秃	45	Alefacept (Alefacept)	遞衊糧顧鬱遞鬱遞壓積 = 壓醖獵襯構鏇衊糧範範鑰淵窪簾窪餘鏇築鏇鹹 (範齋積襯鏇鬱鑰齋餘鏇, 齋網鹹壓鹽鏇壓遞遞鏇 ~ 積夢憲鏇艱餘衊築襯範) 更多	-	2013-04-09
				Alefacept (Placebo)	遞衊糧顧鬱遞鬱遞壓積 = 鬱願齋艱觸獵簾簾鏇膚鑰淵窪簾窪餘鏇築鏇鹹 (範齋積襯鏇鬱鑰齋餘鏇, 壓鹽衊製選廠製簾廠鑰 ~ 範鹽淵醖鹽襯範艱簾壓) 更多