A Phase 3, Global, Randomized, Modified Double-Blind, Placebo‑Controlled, Study to Evaluate the Efficacy, Immunogenicity, and Safety of IVX-A12, a Respiratory Syncytial Virus (RSV) and Human Metapneumovirus (hMPV) Virus-Like Particle (VLP) Vaccine in Adults 60 Years of Age and Older.

开始日期2025-09-01

申办/合作机构

AstraZeneca AB

[+1]

JPRN-jRCT2031240264

/ Completed临床3期

A Phase 3, Global, Randomized, Modified Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Efficacy, Immunogenicity, and Safety of IVX-A12, a Respiratory Syncytial Virus (RSV) and Human Metapneumovirus (hMPV) Virus-Like Particle (VLP) Vaccine, in Adults 60 Years of Age and Older

开始日期2025-08-01

申办/合作机构

Icosavax, Inc.

[+1]

NCT06481579

/ Completed临床2期

A Phase 2, Randomized, Modified Double-Blind, Active Controlled Study to Characterize the Safety and Immunogenicity of IVX-A12 in Adults 60 Years of Age and Older

The primary purpose of this study is to assess the immunogenicity and safety of IVX-A12 in adults 60 years of age and older.

开始日期2024-06-10

申办/合作机构

Icosavax, Inc.

100 项与 IVX-A12 相关的临床结果

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100 项与 IVX-A12 相关的转化医学

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100 项与 IVX-A12 相关的专利（医药）

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项与 IVX-A12 相关的文献（医药）

2026-04-01·VIROLOGY

Pathogenesis and current advancement in treatment and prevention strategies for Human metapneumovirus

Review

作者: Maurya, Vimal K ; Yadav, Jitesh ; Ratho, Radha Kanta ; Kumar, Swatantra ; Saxena, Shailendra K ; Ansari, Saniya ; Harnam, Arpita S ; Kishan, Hari ; Paweska, Janusz T

Human metapneumovirus (HMPV) is a well-identified paramyxovirus that has emerged as a significant global health threat, particularly following recent outbreaks in 2024-2025. It preferentially infects the respiratory epithelium and affects infants, the elderly, and immunocompromised populations. The clinical manifestations of the HMPV range from mild upper respiratory symptoms to severe diffuse bronchopneumonia. As of late 2024 and early 2025, HMPV has been responsible for 6.2% of positive respiratory illness tests and 5.4% of respiratory-associated hospitalizations in China, surpassing COVID-19, rhinovirus, and adenovirus. HMPV is a non-segmented, negative-sense single-stranded RNA virus with a genome of about 13.3 kb, and it is genetically related to Orthopneumovirus, particularly respiratory syncytial virus (RSV). Its transmission occurs primarily within households, and the virus poses significant risks to vulnerable populations. Immunologic responses to HMPV infections are diverse, with limited lasting immunity, leading to frequent reinfections. Diagnosis is problematic due to overlapping clinical manifestations of the disease alongside other respiratory viruses like RSV and influenza. Presently, no vaccines or antiviral treatments are available for HMPV, though several vaccine candidates are under investigation, including mRNA-1653 and IVX-A12, which have shown promising results in Phase I and Phase II clinical trials. Recent advances in understanding HMPV's molecular biology and immune modulation have led to exploring new therapeutic strategies, including monoclonal antibodies, fusion inhibitors, and RNA interference-based therapies.

2025-03-27·Open Forum Infectious Diseases

A Randomized Phase 1 Clinical Trial of a Respiratory Syncytial Virus and Human Metapneumovirus Combination Protein-Based Virus-like Particle Vaccine in Adults 60–75 Years of Age

Article

作者: Hourguettes, Nicholas ; Engram, April E ; Adams, Elizabeth M ; Sánchez-Crespo, Nelia ; Kanesa-thasan, Niranjan ; Rida, Wasima ; Shapiro, Craig ; Wen, Judy ; Price, Jennifer ; Ciarlet, Max

Abstract:

Background:

Respiratory syncytial virus (RSV) and human metapneumovirus (hMPV) are important causes of severe lower respiratory tract disease (LRTD) in adults ≥65 years of age. We report safety and immunogenicity for IVX-A12, a combination, protein-based virus-like particle (VLP) vaccine against RSV- and hMPV-associated LRTD.

Methods:

This phase 1 trial (NCT05664334) randomized healthy adults 60–75 years of age to receive 1 intramuscular dose of IVX-A12 at low (75 µg RSV/75 µg hMPV), medium (75 µg RSV/150 µg hMPV), or high dose levels (75 µg RSV/225 µg hMPV) ± oil-in-water adjuvant MF59® (low and medium dose levels only), or placebo. Safety and immunogenicity were assessed through day 365 postvaccination.

Results:

Overall, 140 participants received IVX-A12 (n = 117) or placebo (n = 23). Solicited adverse reactions (ARs) were transient, with mild to moderate severity; ARs were reported by 47.0% (n = 55/117) and 34.8% (n = 8/23) of IVX-A12 and placebo recipients, respectively. There were no vaccine-related serious adverse events. All IVX-A12 dose levels and formulations boosted preexisting RSV- and hMPV-specific neutralizing antibody (nAb) responses; from baseline to day 28, nAb titers against RSV A or B increased up to 4- or 3-fold, and nAb titers against hMPV A or B increased up to 5- or 4-fold, respectively. Neutralizing responses in IVX-A12 recipients through day 365 were maintained above or around baseline and exceeded those in placebo recipients.

Conclusions:

IVX-A12 was well-tolerated and elicited RSV- and hMPV-specific antibody responses in adults 60–75 years of age. These data support the ongoing clinical development of the RSV/hMPV combination VLP vaccine IVX-A12.

Microorganisms

The Silent Threat of Human Metapneumovirus: Clinical Challenges and Diagnostic Insights from a Severe Pneumonia Case

Article

作者: Tavares, Leandro Reis ; Costa-Filho, Rubens Carmo ; Costa, João Luiz Ferreira ; Saddy, Felipe ; Castro Faria Neto, Hugo Caire

Background: Human metapneumovirus (hMPV) is a respiratory pathogen that has gained increasing recognition due to advancements in molecular diagnostic tools, which have improved its detection and characterization. While severe disease manifestations are traditionally associated with pediatric, elderly, or immunocompromised patients, hMPV-related pneumonia in immunocompetent adults remains underexplored. Methods: This case report describes a 68-year-old male who developed severe community-acquired pneumonia (CAP) caused by hMPV despite being immunocompetent and having no significant comorbidities. The diagnosis was confirmed via multiplex RT-PCR, excluding bacterial and viral coinfections. Laboratory and imaging findings supported a viral etiology, while empirical antibiotics were initially prescribed due to diagnostic uncertainty. Results: The patient presented with respiratory symptoms that progressed to hypoxia, productive cough, and fatigue, requiring hospitalization. Imaging revealed bilateral ground-glass opacities and consolidations typical of viral pneumonia. Molecular diagnostics enabled accurate pathogen identification and guiding appropriate management, and the patient fully recovered with supportive care. Conclusion: This case underscores the importance of rapid molecular diagnostics for hMPV, reducing unnecessary antibiotics and enhancing management. Routine incorporation of hMPV testing into clinical protocols could improve the diagnosis and resource use. The development of vaccines, such as the IVX-A12 in phase II trials, offers hope for targeted prevention, underscoring the need for further research and therapeutic innovations.

项与 IVX-A12 相关的新闻（医药）

2026-07-19

·文献微光

前沿综述丨人偏肺病毒研究二十五年

Mboup, E.B., Dubois, J., Hamelin, M.-È., et al. (2026). Clin Microbiol Rev, e00330-25. 2026年是人偏肺病毒（HMPV）发现25周年，该病毒属于肺病毒科（Pneumoviridae）偏肺病毒属。1956年发现的呼吸道合胞病毒（RSV）是其近亲，二者同科但属不同。本文综述了HMPV感染的研究发现，重点突出其与RSV的差异，并讨论了当前的研究领域，包括流行病学变化、临床负担、宿主反应及试验中的治疗和预防手段。未来需进一步研究以遏制这一重要呼吸道病毒。 ⌛️人偏肺病毒（HMPV）于2001年由Albert Osterhaus博士领导的荷兰团队发现。该病毒从患有细支气管炎的婴幼儿鼻咽抽吸物中分离得到，是长期未被识别的病原体。本团队是第二个检测到该病毒的团队，也是首个报告其在各年龄段人群呼吸道样本中均有存在的团队。由于其临床表现与呼吸道合胞病毒（RSV）相似，且在细胞培养中病变效应出现时间长（图1），所以发现较晚。该病毒最初被归类于副黏病毒科（Paramyxoviridae），后于2016年，重新归类于肺病毒科（Pneumoviridae），与RSV同科。HMPV可能于200年前从禽偏肺病毒（AMPV）分化而来，形成A和B两个主要遗传谱系。其结构为球形多形性病毒颗粒，直径约150-200 nm，表面分布着重要的糖蛋白。 HMPV的基因组是一条13.3kb的单股负链RNA，编码9种蛋白质（核蛋白N、磷蛋白P、基质蛋白M、融合糖蛋白F、M2-1和M2-2蛋白、小疏水蛋白SH、附着蛋白G、大蛋白/聚合酶L）。而RSV的基因组为15.2kb，多了两个编码宿主免疫调节因子的基因（NS1和NS2）。两种病毒的基因排列顺序也不同（图2）。复制周期大致相似，病毒通过G和/或F糖蛋白附着呼吸道上皮细胞，F蛋白介导膜融合，将核糖核蛋白复合体释放到细胞质中。RNA依赖性RNA聚合酶（L及辅因子P）转录基因组RNA为mRNA，翻译病毒蛋白。N蛋白积累后，聚合酶转为复制模式，合成全长反基因组和子代基因组。新核衣壳与M蛋白结合，F、G和SH糖蛋白插入脂质双层，完成组装并出芽释放，感染邻近细胞。 HMPV和RSV进化出削弱I/III型干扰素应答和扭曲T细胞免疫的复杂策略，但使用不同的分子工具。RSV依赖NS1/NS2，G和SH调节趋化因子、NF-κB和炎症小体。而HMPV利用G、SH和M2-2抑制TLR4和MAVS依赖性信号传导，减弱细胞因子诱导，损害树突状细胞和T细胞活化，促进Th2偏向的免疫应答。两者在幼儿期广泛暴露，但不同的逃逸策略使它们持续存在，增加了疫苗和抗病毒药物设计的复杂性。当前的研究问题以及HMPV与RSV的差异将在下文中分点讨论。📡HMPV流行病学的变化📡 2024-2025年，中国出现HMPV的大规模暴发，由B2基因型再次流行引起，提醒我们该病原体主要通过空气飞沫传播。本团队在2003-2004年首次报道了HMPV可分为A1、A2、B1和B2四种基因型，随后A2基因型细分为A2a和A2b两个亚型，A2谱系内持续进化出了A2c亚谱系。近期研究显示，自2006年以来A2b基因型占主导地位，A1亚型已消失，同时发现了G基因存在重复序列的新亚谱系。尽管遗传多样性存在，但HMPV只有一个血清型。研究表明，HMPV B基因型与幼儿更严重的临床结局相关，而其他研究对A基因型的结果不一致。因此，需进一步研究病毒基因分型、特定年龄组、合并症、合并感染及患者遗传和免疫缺陷等因素与临床结局的关系。在同一地理区域，不同基因型可同时流行，但通常有一种占主导。不同国家每年流行的毒株可能不同。所有儿童在5-10岁前会感染HMPV，但由于免疫力短和病毒多样性，会发生多次再感染。HMPV阳性住院患者的中位年龄为6-12个月，高于RSV的2-3个月。这一差异可能影响疫苗和抗体的研发。2018年，HMPV导致全球5岁以下幼儿502,000例住院和11,300例死亡，其疾病负担在RSV和流感之间。65岁以上老年人中，HMPV相关住院率与RSV几乎持平。 HMPV在北半球主要在冬末和春季流行。在南北半球温带国家，HMPV的流行高峰晚于RSV，但两者流行期有重叠。一项为期10年的美国监测研究显示，从RSV高峰（12月下旬）到HMPV高峰（3月下旬）的间隔为11.5周。在COVID-19疫情期间及之后，这一间隔延长至19周。2022-2024年间，全球范围内HMPV似乎以逆时针方向传播，而RSV则以顺时针方向传播。病毒干扰和训练免疫可部分解释两种病毒流行高峰的差异。合作研究表明，提前2天的RSV感染可阻断HMPV复制，而HMPV感染则不影响RSV。这一相互作用是否在病毒复制期外持续需进一步研究。随着RSV高效单克隆抗体的应用，与毛细支气管炎/肺炎相关的病毒谱可能发生变化。研究表明，RSV感染减少后，HMPV感染上升。需更多信息确认病毒/细菌替代现象。随着单克隆抗体和疫苗的应用，新一代测序和全基因组测序将在HMPV基因组分析中发挥关键作用。📡HMPV与RSV（难以）区分的临床特征📡 HMPV和RSV在各年龄段的临床特征高度相似，常导致难以区分的急性呼吸道疾病（ARI），从轻度上呼吸道感染（URTI）到更严重的下呼吸道感染（LRTI）。症状包括发热、咳嗽、呼吸困难等，诊断可能为支气管炎、毛细支气管炎、肺炎等。住院患者的体检和胸部X线检查可帮助区分两者，尽管严重程度和所需呼吸支持相似。RSV感染更常见毛细支气管炎特征，而HMPV感染者发热、咳嗽较常见，胸部X线显示局灶性或弥漫性肺泡浸润。 HMPV和RSV相关的ARI在冬季和早春的门诊中占有较大比例，尤其是在高危人群中，造成的严重LRTI给医院（特别是儿科重症监护病房）带来了沉重负担，且常与流感季节重叠。病毒之间的合并感染可能加重病情，导致无创通气失败和死亡，这在儿童、老年人和免疫功能低下的患者中尤为明显。尽管RSV的诊断工具发展更成熟，但HMPV在门诊和住院患者中的检测仍不足。RSV住院患儿的年龄通常低于HMPV感染者，严重疾病高峰出现在6-12月龄的婴儿，而HMPV病例的平均年龄较大，多见于6-24月龄至5岁的儿童。总体上，这两种病毒的预后差异不大，但严重疾病风险在存在合并症（如哮喘和慢性阻塞性肺病）或其他疾病时增加。早产史也是感染严重程度的高危因素，占住院儿童的20%以上。值得注意的是，入住重症监护室的HMPV感染儿童往往伴有基础疾病，病程更严重，而RSV则对原本健康的低龄婴儿影响更大。在成人和合并症患者中，HMPV和RSV感染常表现为非特异性“病毒性肺炎”或基础疾病的急性加重，仅凭临床表现难以区分。因此，队列研究和综述指出，常规临床实践中的综合征病例定义无法鉴别两者。年龄和至少一种合并症是住院的主要危险因素，但HMPV在吸烟者中的发生率低于RSV。免疫功能低下宿主和老年人更容易出现严重病变，如急性呼吸窘迫综合征和呼吸衰竭。在高危成人中，半数因HMPV就医的病例需要住院，约6%收住重症监护病房，病死率为4%，与RSV相似。患有血液系统恶性肿瘤或实体瘤、接受化疗、造血干细胞移植或肺移植的个体，病死率更高，因缺乏治疗手段和介入操作受限。 HMPV与RSV临床特征相似，床旁评估难以区分，尤其在儿童和脆弱成人中。实验室病原学诊断应把HMPV作为核心靶标，以实现精准监测和控制。多重PCR检测面板已纳入HMPV，能快速筛查呼吸道病原体，改善临床诊断和防控实践。HMPV与RSV之间的免疫交叉反应及单克隆抗体的研发 HMPV不同亚型之间，以及HMPV与RSV之间的免疫交叉反应已有记录，包括交叉结合抗体、交叉中和抗体或交叉反应性T细胞，这对再感染模式、年龄特异性疾病负担以及疫苗设计有直接影响。尽管HMPV F蛋白与RSV F的氨基酸同一性仅为30%–35%，但其抗原位点与RSV F蛋白有部分重叠但不同。RSV的中和抗体主要针对前融合F构象，而HMPV的中和抗体则同时识别前融合和后融合构象，因为HMPV F蛋白前融合构象的顶端位点被糖基化封闭。因此，发现能够同时高效中和RSV和HMPV的单克隆抗体具有挑战性。对血清阳性或恢复期患者体内HMPV特异性B细胞库的研究显示，供体间差异大，部分由于频繁重复感染，仅少数（低于3.5%）对RSV F糖蛋白有额外反应。在鉴定的HMPV特异性单克隆抗体中，部分靶向抗原位点III或附近的抗体对HMPV和RSV有双重广谱活性，如MP8、54G10、RSV-199和MxR（表1）。在动物模型中，这些抗体治疗后效果显著，尤其是54G10能降低感染相关死亡率和病毒载量，减轻肺部炎症。另一种抗体mAb 100虽体外中和活性弱，但在小鼠中显著降低HMPV和RSV滴度，提示其他体内保护机制。最近鉴定的CNR2047结合HMPV和RSV位点III的保守表位，结构与MP8等相似。研究显示，重链互补决定区3（HCDR3）特定序列使其能嵌入F蛋白空腔。CNR2047与RSV特异性单抗联用，在RSV-A、RSV-B或HMPV-A攻击的动物肺部提供完全保护。这种组合阻断病毒附着并促进前融合F三聚体解聚，突显非竞争性协同作用单抗混合物在“泛肺病毒”保护中的优势。目前尚无针对HMPV的单克隆抗体进入3期临床试验，也无RSV/HMPV双特异性抗体进入后期评估。发现F蛋白保守交叉中和表位推动了“泛肺病毒”疫苗的概念。但对交叉反应机制的理解仍有空白，如Fc介导的机制及不同年龄、免疫状态和暴露史对反应强度和持久性的影响。RSV和HMPV感染与异常的T细胞应答相关，包括Th2/Treg偏倚和次优的CD8记忆，这可能损害病毒清除并导致反复感染。因此，未来需系统研究RSV-HMPV交叉反应性，结合疫苗和抗体试验，监测逃逸突变。深度学习和结构指导的抗原设计可能为高危人群提供新型交叉保护疗法。哪些人群可从HMPV治疗中获益，以及有哪些治疗选择？ HMPV重症感染的治疗主要依赖支持性护理，如氧疗、补液和退热。目前尚无抗病毒药物或单克隆抗体获批，唯一处于临床试验阶段的治疗药物是ALVR106，一种多病毒特异性T淋巴细胞疗法，用于造血干细胞移植和实体器官移植后呼吸道感染的患者。第28天病毒清除情况提示，该疗法对重症HMPV感染有潜在疗效。因此，需为高危人群、早产儿、幼儿和老年人寻找有效治疗分子。已有几种对RSV等呼吸道病毒有效的候选药物被尝试用于治疗HMPV。这些药物通过不同的机制发挥作用，包括聚合酶抑制、进入/释放抑制、融合抑制和细胞激酶抑制。利巴韦林，作为一种对RSV有效的鸟苷类似物，在HMPV感染中被用作挽救性治疗，特别是对于免疫功能低下的患者。然而，由于疗效不一致和副作用报告，包括致畸性，其应用受到限制。HMPV疫苗研发：来自RSV疫苗的经验与教训 HMPV发现较RSV晚40多年，疫苗研发主要集中在RSV。首个RSV疫苗是甲醛灭活制剂，未能提供保护，还导致接种者出现增强性呼吸道疾病（ERD），并有致死病例。针对F蛋白融合前构象抗原稳定化的研究，推动了基于PreF的RSV疫苗设计，包括已获批的亚单位疫苗ABRYSVO（辉瑞）、AREXVY（葛兰素史克）和mRNA疫苗mRESVIA（Moderna）。这些疫苗主要用于老年人和孕妇（仅ABRYSVO）的主动免疫，对RSV相关下呼吸道感染和住院有保护效力。已鉴定出针对重叠抗原位点表位的抗体，大多数抗HMPV F抗体靶向跨越两种蛋白构象的表位，显示了两种病毒F抗原之间免疫原性的多样性。融合前稳定化的HMPV F蛋白（DS-CavEs2）诱导的中和抗体滴度高于融合后构象。但研究表明，融合前构象相对于融合后构象无优势，对F抗原的野生型或密码子优化载体化版本亦如此。尽管无获批的HMPV疫苗，RSV疫苗研发的经验为HMPV疫苗研究提供了参考。灭活HMPV疫苗在动物模型中测试，观察到ERD，但存在Th2偏向的免疫应答，突显了相关风险。因此，优先选择其他更安全的平台开发针对该病原体的疫苗（表2）。首个HMPV疫苗临床试验评估了一种重组减毒活疫苗株rHMPV-Pa，其中P基因被AMPV的P基因替换。由于在血清阴性儿童中表现为过度减毒，该研究已中止。近来，鉴于HMPV、RSV和HPIV3感染具有相似的危险因素、临床表现和易感人群，针对这些病毒的联合疫苗已被优先考虑，多种候选疫苗正处于临床研发管线中。 mRNA技术为联合疫苗设计提供了灵活平台。Moderna开发了mRNA-1653（针对HMPV和HPIV3）和mRNA-1365（针对RSV和HMPV）两种二价候选疫苗。mRNA-1653在成人和血清阳性儿童中显示出良好的安全性，并显著提高对两种病毒的中和抗体滴度，同时也产生了前融合F偏向的结合抗体应答。mRNA-1365则使8-23月龄儿童的RSV中和抗体增加，并在5-7月龄婴儿中引发新生nAb应答。此外，疫苗接种在两个年龄组中都诱导了前融合F偏向的结合抗体应答，并在年长儿童中诱导出RSV特异性Th1应答。然而，该研究因部分参与者出现严重RSV下呼吸道感染而暂停，表明可能存在疫苗相关的ERD。赛诺菲已启动评估二价SP0256（RSV/HMPV）和三价SP0291（RSV/HMPV/HPIV3）的mRNA候选疫苗试验。通过收购Vicebio，公司拓展了疫苗管线，包括处于1期试验的VXB-241（靶向RSV和HMPV）和VXB-251（靶向RSV、HMPV和HPIV3）。这些疫苗基于稳定化抗原，采用Vicebio的分子钳技术开发。三叶草生物制药推出新型稳定化候选疫苗SCB-1022（RSV/HMPV）和SCB-1033（RSV/HMPV/HPIV3），目前处于2期临床试验阶段，采用Trimer-Tag技术平台稳定化。 Icosavax开发的IVX-A12是阿斯利康的二价RSV/HMPV候选疫苗，使用前F稳定化抗原的病毒样颗粒（VLP），在1期试验中显示出提高RSV和HMPV特异性中和抗体的效果。 NIAID资助的B/HPIV3/HMPV-PreF-A和B/HPIV3/HMPV-F-B365是基于减毒活疫苗平台的载体疫苗，表达HMPV融合蛋白，正在进行1期临床试验评估其在儿童中的安全性。这些候选疫苗旨在预防HMPV和人副流感病毒3型（HPIV3）。 ➡️HMPV和RSV同属肺病毒科，但在基因组结构、抗原构型、流行病学和免疫反应等方面存在差异（表3）。这些差异需纳入预防和治疗策略。例如，两者流行高峰、首次住院年龄和F抗原位点不同，这会影响被动免疫时机和疫苗组成。过去25年，基础和临床研究提高了对HMPV的认识，使其从2001年的“新发病原体”发展为如今公认的各年龄段呼吸道感染病原体——正如本团队在2002年首次报道的那样。 RSV疫苗和单克隆抗体即将问世，HMPV疫苗也在临床评估中。多重RT-PCR等精准诊断方法对监测、感染控制和评估疾病负担至关重要。hVIVO公司建立了HMPV受控人感染模型（CHIM），该模型在严密监测下，使用已知毒株在健康成人中引发轻中度上呼吸道感染，加速了临床验证，降低了现场试验风险，为候选方案比较和转化数据生成提供平台，与RSV研究结合可支持未来的泛肺病毒策略。关键待解问题及未来研究方向见框1。说明：本文为基于已发表文献的文字整理，相关研究细节、数据及结论请以原文为准。欢迎大家在留言区就文献内容进行交流讨论，如有不同理解也非常欢迎指出。

2026-04-03

·国际儿科学杂志

儿童人偏肺病毒感染的临床特征及防治进展

儿童人偏肺病毒感染的临床特征及防治进展刘婧 1,2戴鸽 1严永东 1 （1. 苏州大学附属儿童医院呼吸科 215000； 2. 西安市儿童医院呼吸二科 710003 ） DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4408.2026.02.005 摘要人偏肺病毒（human metapneumovirus，hMPV）是2001年发现的重要呼吸道RNA病毒，人群普遍易感。A2b、B1、B2为国内当前优势亚型，冬春季高发。婴幼儿和免疫抑制者重症率较高。RT-qPCR为首选诊断性实验室检查方法。目前尚无特效药和疫苗，这导致全球范围内疾病负担加重。F蛋白亚单位疫苗及mRNA候选疫苗已进入Ⅰ/Ⅱ期临床试验阶段。未来加速疫苗与药物研发、建立监测预警体系，是降低儿童hMPV重症和死亡的关键。该文对hMPV的生物结构、流行特征、致病机制、临床特征、检测方法、诊治及疫苗研发等进行综述，以期有效防控儿童hMPV感染。关键词儿童；人偏肺病毒；流行特征；临床特征；疫苗在2001年，van den Hoogen等［1］首次从呼吸道感染患儿的鼻咽抽吸物样本中检出人偏肺病毒（human metapneumovirus，hMPV）。hMPV属于副黏病毒科、肺炎病毒亚科、偏肺病毒属，是一种有包膜的单股负链RNA病毒［1］。2003年朱汝南等［2］在急性呼吸道感染患儿标本中检测分离出hMPV。近年来hMPV在人类急性呼吸道感染中的重要性逐渐凸显，成为全球医学界关注的焦点。据相关研究统计，2018年全球5岁以下儿童中，约有1 420万hMPV相关急性下呼吸道感染病例，64.3万例需要住院治疗，7 700例死亡，住院病例中约58%为12个月以下的婴儿，64%的院内死亡发生在6月龄以下的婴儿中，其中约79%发生在低收入和中低收入国家［3］。由于hMPV 感染后机体不能产生有效免疫保护，个体一生中易发生多次重复感染［4-5］，且目前尚无专门针对hMPV的特异性抗病毒药物或疫苗获批上市。hMPV在全球范围内广泛流行，并已持续给医疗系统带来沉重负担。本文对hMPV的结构特点、流行特征、发病机制、临床特征、检测手段以及疫苗研发等方面的进展进行综述，旨在帮助临床医生以及公共卫生工作者全面深入了解hMPV感染，助力防控策略的制定。 1 hMPV 基因和结构自然界中hMPV颗粒形状多样，包括球形、纤维形，直径大小在150~600 nm之间。病毒包膜表面镶嵌三种糖蛋白（F蛋白、SH蛋白和G蛋白），形成13~17 nm的突起，脂质包膜内侧则由基质蛋白（M蛋白）覆盖［5-6］。hMPV的基因组是单股负链RNA，相对分子质量约为13 000，共包含8个基因，编码9种蛋白质，包括基质蛋白（M蛋白）、核蛋白（N蛋白）、融合糖蛋白（F蛋白）、磷蛋白（P蛋白）、转录因子蛋白（M2-1蛋白）、RNA合成调节因子蛋白（M2-2蛋白）、小疏水糖蛋白（SH蛋白）和附着糖蛋白（G蛋白）［5］。N、P和L蛋白是hMPV转录和复制机制的核心，M蛋白则在病毒组装和出芽方面发挥重要作用［7］。此外，研究表明G蛋白和F蛋白参与病毒入侵过程［4］。M2-2蛋白通过靶向线粒体抗病毒信号蛋白参与气道上皮细胞的免疫逃逸［7］。SH蛋白通过抑制干扰素的产生和细胞凋亡来逃避宿主免疫反应［7-8］。 hMPV 包括A 和 B 两种基因型［9］。基于F和G基因的遗传特征，这两种基因型可细分为四种基因亚型：A1、A2、B1和B2，并进一步分为六个谱系：A1、A2a、A2b、A2c、B1和B2［10］。近年来，A1基因型的患病率逐渐下降［11-12］，A2b、B1和B2是我国hMPV流行的优势毒株，不同省份流行毒株存在地区差异，优势基因型可每3~4年更替1次，且没有固定的周期性模式，各地区并不同步［10，13］。目前数据表明，不同亚型的病毒传播力和致病性无明显差异［4，9，11］。 2 hMPV流行特征作为呼吸道感染的重要病原体之一，hMPV在世界各地广泛流行。世界范围内，患儿的hMPV 阳性率为3%~6%：美国（3.8%）［14］、韩国（5.4%）［15］、日本（3.1%）［16］、越南（3.2%）［17］、泰国（3.6%）［18］。研究提示，hMPV的流行特征与流行群体、地域差异、气候情况、遗传因素等有关［19-21］。关于流行群体，相比于5岁以上儿童，5岁以下儿童具有更高的hMPV的感染率（6.7%比2.6%），2~3岁儿童的患病率最高（10.0%），这可能与其免疫系统尚未发育完全以及在幼托机构中接触呼吸道病原体的机会增加相关［22-23］。就流行季节而言，北半球hMPV 感染通常集中在冬季和春季（高峰期出现在1月至5月之间）；在南半球，hMPV 感染高峰主要在8月至9月［24］。除散发感染外，hMPV亦可造成聚集性疫情。有报道称hMPV曾在美国及加拿大集中暴发流行［25］。此外，新型冠状病毒大流行期间实施的非药物干预措施对多种呼吸道病毒的流行产生了显著的影响，呼吸道合胞病毒、流感病毒和 hMPV 的传播因而显著减弱［18］。 3 hMPV致病机制 hMPV通过飞沫传播，首先定植在人体鼻咽黏膜处，随后病毒在G和F蛋白的介导下附着于宿主细胞表面，与表面硫酸乙酰肝素受体融合后，其核衣壳进入胞内进行复制。新合成的病毒基因组与P、N、L和M2蛋白重新组装成新的病毒颗粒，然后这些病毒颗粒从细胞中出芽释放［8］，并迅速传播至整个呼吸道［26］。有研究发现hMPV感染引起的症状是由Th17型和Th2型免疫反应导致的，过程涉及IL-6、TNF-α、IL-4、IL-5、IL-8以及胸腺基质淋巴细胞生成素等促炎细胞因子，特别是胸腺基质淋巴细胞生成素，它不仅触发了与Th2型反应相关的细胞因子的分泌，还延迟了Th1型免疫反应的发生，导致肺部大量中性粒细胞浸润和杯状细胞分泌过多黏液，进而引发呼吸道堵塞［27］。而且，Th2 细胞介导的炎症可能导致气道内感染细胞不完全消除，从而导致肺部炎症迁延［28］。这可能是hMPV感染导致反复喘息和哮喘的分子机制［29］。此外，hMPV感染后可抑制机体固有免疫反应，导致适应性免疫反应失调。研究表明，hMPV感染可减少IFN-γ产生、上调白细胞淋巴瘤-2蛋白水平来抑制细胞凋亡以及通过损害树突状细胞功能来延迟细胞毒性T细胞的免疫反应。这些因素共同促进hMPV在体内的持续感染［5，30-31］。 4 hMPV感染的临床特征 hMPV 在人群中普遍易感，多表现为咳嗽、鼻塞、流涕等上呼吸道症状，少数患儿可出现急性喉炎、中耳炎。若蔓延至下呼吸道时，可有喘息、气促、呼吸困难等表现，进而引起毛细支气管炎、肺炎或哮喘发作［4，22］。临床表现随年龄不同有所差异。婴幼儿更容易患毛细支气管炎，表现为明显的喘息，学龄前期和学龄期儿童则以咳嗽为主要表现［22］。在儿童中，年龄<1岁（尤其是<6月龄）、存在基础疾病、早产及混合感染为hMPV感染发展为重症的独立危险因素，病情严重者可出现重症肺炎和急性呼吸窘迫综合征，亦可累及神经系统，出现脑炎、脑膜炎、脑病、癫痫持续状态等，危重患者还可出现休克、多脏器功能衰竭，甚至死亡［22］。国外研究显示hMPV在重症肺炎患儿中的阳性率高达6.9%，仅次于呼吸道合胞病毒［32］。黄柯等［33］研究发现在社区获得性肺炎患儿中，重症hMPV感染的比例为21.4%。此外还有报道称hMPV是学龄前儿童日后发生哮喘重要的危险因素［34］。hMPV常与其他呼吸道病原体合并感染，细菌以肺炎链球菌和流感嗜血杆菌多见［35-36］，病毒以呼吸道合胞病毒、腺病毒、博卡病毒最常见［22］。hMPV和呼吸道合胞病毒的双重感染可增加儿童需要重症监护的风险［37］。实验室检查方面，hMPV感染患者的外周血白细胞计数一般不高或降低，重症病例淋巴细胞计数可明显降低［22］。影像学表现缺乏特异性，病灶可表现为斑片影、磨玻璃样病变、肺过度充气、肺不张，偶见肺实变［9］。 5 hMPV的检测手段 hMPV的检测方法主要包括病毒核酸检测、病毒抗原检测、病毒分离培养以及血清学检测等［10，25］。病毒分离培养是hMPV感染诊断的金标准，但操作过程复杂、耗时长，不推荐用于常规临床实验室检测［22］。hMPV抗原检测操作简便、成本低、耗时短、特异性高，常用于门急诊筛查，但由于灵敏度相对低，病毒抗原检测阴性不能除外感染［9，22］。单份或双份血清抗体检测不能及时反映早期感染，多用于流行病学回顾性研究［22］。核酸检测具有高度的灵敏度和特异性，是目前检测hMPV的主流和首选方法。与逆转录聚合酶链反应（reverse transcription polymerase chain reaction，RT-PCR）相比，实时定量逆转录聚合酶链反应（quantitative reverse transcription polymerase chain reaction，RT-qPCR）方法更加灵敏，不易被污染，耗时短，操作简便，可为临床诊断提供快速准确的分子学依据［10］。在RT-PCR检测方面，hMPV的敏感性和特异性与呼吸道合胞病毒和流感病毒相似，而在酶联免疫吸附法检测方面，呼吸道合胞病毒的敏感性优于hMPV，腺病毒的特异性优于hMPV［26］。此外，多重RT-qPCR 技术可同时检测包括hMPV在内的多种病原体，有助于病原学鉴别诊断以及识别混合感染［10，38］。随着技术的发展，二代测序（next generation sequencing，NGS）已被广泛应用于临床，但不适合在hMPV感染患者中常规检测。专家共识指出，在多病原核酸检测阴性且经验性治疗2～3 d无效的情况下，可酌情应用宏基因组高通量测序（metagenomic second generation sequencing，mNGS）、靶向高通量测序（targeting second generation sequencing，tNGS）以明确病原［22］。 6 hMPV的治疗截至目前，没有针对hMPV的特效抗病毒药物，且hMPV感染多为自限性疾病。对于大多数儿童hMPV感染，退热、止咳、化痰、平喘、补充水电解质等支持治疗可缓解症状。此外，利巴韦林、丙种球蛋白、干扰素、糖皮质激素、鲁米他滨及单克隆抗体等药物可能对hMPV感染有效。利巴韦林是一种鸟苷类似物，对多种DNA和RNA病毒具有广谱抗病毒活性，但临床有效性证据不一致且总体不强，不良反应显著，临床不予常规推荐使用［22，26］。对于严重免疫力低下如器官移植患者感染 hMPV后，临床医生在充分评估风险收益后可尝试使用利巴韦林或联合丙种球蛋白，可能有助于患者获得更好的临床效果［4，22］。在儿童毛细支气管炎和病毒性肺炎治疗上，《α干扰素在儿科临床合理应用专家共识》推荐雾化吸入IFN-α1b或IFN-α2b［39］。对于重症及危重症hMPV感染者，可酌情短程（3~5 d）使用全身糖皮质激素治疗［22］。鲁米他滨作为一种核苷酸类似物，可通过抑制病毒聚合酶的活性来阻断病毒复制，其针对成人hMPV 感染的Ⅱ期临床研究正在持续推进。 ALVR106 是多病毒特异性T细胞疗法，其Ⅰ/Ⅱ 期临床试验也已在造血干细胞或实体器官移植后合并呼吸道病毒（含 hMPV）感染患者中开展［22］。此外，多种针对hMPV融合蛋白开发的单克隆抗体（MAb338、MPE8、mAblOO、54G10等）可降低小鼠体内病毒滴度，预防和治疗hMPV感染［39］。与此同时，相比于新药研发，药物再利用作为一种高效且低成本的药物开发替代途径备受关注。Van Den Bergh 等［40］筛选出11种具有剂量依赖性抑制hMPV感染活性的候选药物，其中麦考酚酸阻断细胞内鸟苷酸的合成，发挥强效抗病毒作用，且可在药品说明书允许口服剂量下达到抑制水平，具有再利用潜力。未来，亟需高质量多中心随机对照试验以验证新药治疗hMPV的潜在价值，期待早日为hMPV带来确证有效的靶向治疗。 7 hMPV的疫苗研发研究表明，F蛋白在不同亚型之间高度保守，在hMPV治疗性单克隆抗体、疫苗研发方面是有潜力的靶点之一［6，30］。基于hMPV F蛋白设计的疫苗类型主要有减毒活疫苗、mRNA疫苗、亚单位疫苗，其中F蛋白亚单位疫苗是最具潜力的疫苗类型之一［6］。目前尚无预防hMPV的疫苗上市，但有多种hMPV疫苗处于研发阶段。针对hMPV/副流感病毒二联RNA疫苗mRNA-1653和hMPV减毒活疫苗rhMPV-Pa已相继在成人及儿童中完成了Ⅰ期临床评估［7，41-42］；另外可同时预防hMPV和呼吸道合胞病毒感染的IVX-A12二价疫苗目前已进入Ⅲ期临床试验，并且获得了美国食品药品监督管理局的快速通道认证［43］。同时针对呼吸道合胞病毒/hMPV感染的联合疫苗VBX-241目前正处于Ⅰ期临床试验招募阶段［43］。未来随着对hMPV认识的提高、研究的深入，疫苗可能会在降低hMPV感染、住院及死亡风险方面发挥重要作用。 8 展望总之，hMPV作为一种重要的呼吸道病原体，目前其在全球的流行形势依然严峻，尤其在儿童、老年人和免疫功能低下人群中可能引发严重感染，对公共卫生构成了显著威胁。因此，我们必须重视构建hMPV的常态化监测与预警体系，全力推进hMPV的特异性抗病毒药物及相关疫苗的研发［25］。未来希望通过多学科合作和国际协同努力，降低hMPV的疾病负担，保护公众健康。利益冲突声明所有作者均声明不存在利益冲突 1. van den Hoogen BG， de Jong JC， Groen J， et al. 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Department of Respiration II, Xi 'an Children's Hospital, Xi 'an 710003,China ） Abstract Human metapneumovirus （hMPV） is an important respiratory RNA virus discovered in 2001， and the population is generally susceptible to it. A2b， B1 and B2 are the predominant subtypes in China，and the incidence was high in winter and spring. Infants and immunocompromised patients have a higher risk of severe disease. RT-qPCR is the preferred diagnostic laboratory test. There are currently no specific drugs and vaccines， resulting in an increased burden of disease worldwide. F protein subunit vaccine and mRNA candidate vaccine have entered phase Ⅰ/Ⅱ clinical trials. In the future， accelerated vaccine and drug research and development and the establishment of surveillance and early warning system are the keys to reduce the severity and death of hMPV in children. This article reviews the biological structure， epidemiological characteristics， pathogenic mechanism， clinical features， detection methods， diagnosis， treatment and vaccine development of hMPV， in order to effectively prevent and control hMPV infection in children. Keywords Children；Human metapneumovirus；Epidemiological characteristics；Clinical features；Vaccine 引用本文：刘婧,戴鸽,严永东.儿童人偏肺病毒感染的临床特征及防治进展[J].国际儿科学杂志,2026,53(02):93-97.

2026-02-17

·GMP行业药文

亏损百亿、合作告吹：疫苗企业如何活？

2026年的春天比往年都要冷。从康泰生物与阿斯利康的“世纪联姻”告终，到智飞生物上市以来的首次百亿巨亏，再到康乐卫士因欠费被疾控中心叫停临床……疫苗行业曾被视为生物医药皇冠上的明珠，如今却正经历一场前所未有的“大清洗”。作为制药人，我们不禁要问：那个闭着眼睛都能赚钱的“大单品时代”，真的彻底终结了吗？一、梦醒时分：4亿美元合作化为泡影 2026年2月6日，一则公告在医药圈炸开了锅。康泰生物发布公告称，公司决定终止与阿斯利康（AstraZeneca）的合资合作。回想2025年3月，这笔涉及4亿美元（约合27.6亿元人民币）、聚焦全球创新疫苗研发的战略合作曾让多少医药人彻夜未眠。按照原定规划，双方本要在北京经开区建立生产基地，瞄准的是阿斯利康的**RSV（呼吸道合胞病毒）与hMPV（人偏肺病毒）**组合疫苗（IVX-A12）。对于当时的康泰来说，这不仅是管线的扩容，更是迈向全球化的通行证。但仅一年时间，现实就给了一记响亮的耳光。 “市场环境发生剧烈变化，疫苗行业面临较大下行压力，新增投资风险显著升高。” 这句冰冷的公告语背后，是制药圈残酷的现状。一位参与过该项目调研的BD（商务拓展）经理自嘲道：“去年我们还在PPT里画着五年后占领全球市场的蓝图，今年最大的任务是保证自己不被优化。” 这不仅仅是一家企业的退却，更是一个风向标：当跨国巨头（MNC）开始在华收缩战线，国产疫苗企业的“外援”红利正消失殆尽。二、惨烈的成绩单：百亿巨亏背后的“疫苗寒冬” 如果你觉得康泰的合作告吹只是阵痛，那么翻开2025年的财报，你会看到满屏的惊心动魄。 1. “疫苗一哥”的至暗时刻智飞生物，曾经的二级市场宠儿，2025年交出了归母净利润亏损106.98亿元至137.26亿元的成绩单。这是智飞上市以来的首次年度巨亏。核心病灶依然是那个带它走向巅峰的HPV疫苗。随着默沙东（MSD）供应策略的调整和国内九价HPV疫苗竞争的白热化，智飞曾经高达210亿元的库存，成了压死骆驼的最后一根稻草。 2. 消失的“200亿目标”沃森生物同样日子不好过。2025年营收约24亿元，同比下滑14%。遥想2020年，沃森高层曾立下“2025年实现200亿元销售收入”的豪言壮语。如今，梦想与现实的距离是整整8倍的鸿沟。 3. 康乐卫士：断裂的资金链如果说大厂是在“过冬”，小厂则是在“求生”。2026年1月，康乐卫士发布公告，由于临床试验经费逾期、现场研究经费短缺，山西和江苏省疾控中心相继暂停了其三价、九价HPV疫苗的Ⅲ期临床试验。一名在某CDC（疾控中心）现场跟进临床的CRA（临床监查员）回忆道：“那天接到通知，所有访视工作全部停掉。我们看着那些已经入组的志愿者，心里说不出的滋味。资金链一断，几年的研发心血可能全打了水漂。”三、蝴蝶效应：一个政策如何“误伤”百亿市场？在制药行业，政策的每一粒尘埃，落在企业头上都是一座山。康泰生物2025年利润大幅预减60%以上，除了宏观环境，还有一个扎心的细节：国家免疫规划程序（EPI）的调整。 2024年12月，六部门发文调整百白破疫苗免疫程序，将原有的“3、4、5月龄”接种方案，改为“2、4、6月龄”。【科普小课堂：为什么这1个月的变动能杀人？】康泰生物的核心拳头产品——四联苗（DTaP-Hib），其说明书上获批的起始接种年龄是3月龄。当国家规定2月龄就要打第一针百白破时，基层接种机构为了规避风险和流程便捷，会优先推荐适配2月龄的单苗。 “我们跑医院的同事都疯了。”一位康泰的销售代表感慨，“以前我们的四联苗是‘少打一针’的香饽饽，现在因为这1个月的说明书差异，很多社区卫生中心直接就不进货了。这就是典型的‘降维打击’，你做得再好，对不上政策的表，就进不了那扇门。”四、 “内卷”泥潭：从蓝海到死海的加速进化为什么国产疫苗走不出“内卷”？ 1. 跟随式研发的代价过去十年，国产疫苗的主逻辑是“国产替代”。13价肺炎、HPV、二倍体狂苗……哪个火我们就做什么。以13价肺炎疫苗为例，沃森打破进口垄断后确实赚得盆满钵满。但随着康泰、康希诺相继入局，国内市场已集齐四家国产玩家。存量市场就那么大，除了打价格战，大家别无他法。 2. 接种犹豫与经济周期在制药圈，我们常说医药是“刚需”。但二类疫苗（非免疫规划疫苗）本质上带有消费属性。在经济波动期，家长对于几千块一针的HPV或多联苗的消费欲望在明显下滑。叠加此前互联网上各种关于疫苗副作用的非理性舆论，民众的“疫苗犹豫”正在加剧。五、制药人的自白：我们在时代的缝隙里求生在这个寒冬里，最难的还是每一个身处其中的制药人。案例1：R&D工程师老周“我在公司干了八年，负责一个创新管线。今年初，项目突然被砍，理由是‘现金流优先级调整’。现在的逻辑不是看项目好不好，而是看明年能不能见到钱。实验室里那些试剂盒还没拆封，就要面临清算了。” 案例2：质量部（QA）小林“以前忙着赶批签发，每天都在跟生产线赛跑。现在批签发申请少了，公司开始抓精细化管理。每一个废弃物、每一度电都要核算。这种氛围比加班还让人焦虑，因为你知道，公司在抠每一个铜板生存。” 案例3：某疫苗大厂VP 辞职的背后2月初，康泰生物副总裁于冰辞职。虽然公告说是个人原因，但在行业人心目中，这更像是高管们在行业下行期的一种“集体退潮”。六、未来之路：唯有“硬核创新”方能无惧风停巴菲特曾说：“只有退潮时，才知道谁在裸泳。” 国产疫苗行业过去的繁荣，很大程度上是借了“国产替代”的东风和资本的溢价。现在，风停了。但困境并非终点。回顾生物制药的发展史，曾经的“百抗大战（PD-1内卷）”虽然惨烈，却沉淀出了中国最成熟的ADC研发体系和供应链。对于未来的建议：产品差异化：别再扎堆HPV和13价肺炎了。呼吸道合胞病毒（RSV）、带状疱疹、多价流感疫苗……这些依然有巨大的未满足需求。出海（Going Global）：康泰2025年海外营收增长了859%。国内卷不动，就去东南亚、非洲和中东。利用中国成熟的生产成本优势，去赚全球的钱。现金流为王：别再迷恋估值神话。在冷风吹的季节，活下来比长得快更重要。

疫苗财报临床3期

100 项与 IVX-A12 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
人类偏肺病毒感染	临床3期	美国	Icosavax, Inc.	2024-07-23
呼吸道合胞体病毒感染	临床3期	美国	Icosavax, Inc.	2024-07-23

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05903183 (CTgov)	临床2期	-	264	IVX-A12 (Main Trial Part: IVX-A12 150 mcg)	衊憲鑰築淵襯襯製積廠 = 夢糧蓋糧製構鹽觸蓋艱鹽艱顧構廠淵構襯膚鹹 (鬱餘製襯窪製獵觸簾簾, 觸鏇鹽製願壓範艱願淵 ~ 鹽鹽蓋壓衊鹹積選願淵) 更多	-	2025-12-05
				MF59+IVX-A12 (Main Trial Part: IVX-A12 150 mcg With MF59)	衊憲鑰築淵襯襯製積廠 = 壓網窪窪廠廠範齋獵蓋鹽艱顧構廠淵構襯膚鹹 (鬱餘製襯窪製獵觸簾簾, 齋窪夢簾廠築觸衊鑰夢 ~ 鹽餘壓餘願膚顧淵衊願) 更多
NCT06481579 (CTgov)	临床2期	呼吸道合胞体病毒感染	143	IVX-A12 (IVX-A12)	齋顧鹹衊憲淵鹽齋遞憲(顧壓壓繭鏇餘積網夢艱) = 廠構觸憲網襯觸選壓壓鑰醖膚選簾獵遞餘蓋餘 (壓鏇餘網蓋鏇廠餘憲膚, 襯繭築鬱鑰鹹鑰鑰繭鑰 ~ 網壓齋觸醖廠築壓膚廠) 更多	-	2025-08-26
				AREXVY (AREXVY)	齋顧鹹衊憲淵鹽齋遞憲(顧壓壓繭鏇餘積網夢艱) = 鏇夢齋鹽製鏇壓蓋鹽積鑰醖膚選簾獵遞餘蓋餘 (壓鏇餘網蓋鏇廠餘憲膚, 襯鹹觸齋蓋鏇憲淵築壓 ~ 蓋餘範廠製網積網製簾) 更多
NCT05903183 (GlobeNewswire) 人工标引	临床2期	人类偏肺病毒感染 \| 呼吸道合胞体病毒感染	264	IVX-A12	積憲顧獵窪範鏇簾齋鹽(製積範鏇製築範範廠願) = 鑰鏇遞壓醖鹹網選襯網衊顧廠顧鹹鹹鹹獵蓋鬱 (遞糧鹽構鑰構艱廠蓋繭 ) 更多	积极	2023-12-12
				Placebo	積憲顧獵窪範鏇簾齋鹽(製積範鏇製築範範廠願) = 網觸鹹選網鏇蓋糧餘獵衊顧廠顧鹹鹹鹹獵蓋鬱 (遞糧鹽構鑰構艱廠蓋繭 ) 更多