Astegolimab

2026年7月30日，赛诺菲（Sanofi）在今日发布的2026年上半年业绩报告中宣布，已终止与再生元（Regeneron）合作开发的IL-33单抗itepekimab（依特吉单抗）的全球研发计划。 COPD III期试验"一胜一负"埋下终止伏笔 Itepekimab的命运转折可追溯至2025年5月。彼时，赛诺菲与再生元公布了两项关键COPD III期试验结果： AERIFY-1研究在既往吸烟的中重度COPD患者中达到主要终点，itepekimab在52周时将中重度急性加重年发生率显著降低27%；然而，设计相同的AERIFY-2研究未能达到同一主要终点，52周时中重度急性加重率仅降低2%（每两周给药组）和12%（每四周给药组），无统计学意义。 两项试验结果的高度不一致，令itepekimab的上市前景蒙上阴影。 2026年5月在美国胸科学会（ATS）年会上公布的补充数据亦未能解释这一差异，业内分析师普遍认为，单一阳性试验不足以支持FDA批准。IL-33赛道竞争格局重塑 Itepekimab的退出使得阿斯利康（AstraZeneca）的tozorakimab在IL-33靶向COPD领域确立了领先地位。2026年3月，tozorakimab在OBERON和TITANIA两项III期试验中双双达到主要终点，成为首个在两项重复性III期研究中均获成功的IL-33靶向生物制剂，且获益覆盖戒烟者与当前吸烟者、不同嗜酸性粒细胞水平及不同肺功能分级的患者。 此外，罗氏旗下靶向IL-33受体ST2的单抗astegolimab亦在2025年遭遇"一胜一负"的困境，其III期ARNASA研究未能达标。 结语： 这一决定标志着该药物在历经哮喘、特应性皮炎及慢性阻塞性肺疾病（COPD）等多项适应症探索后，最终退出赛诺菲的免疫学管线。对赛诺菲而言，itepekimab的终止虽属管线挫折，但并非商业层面的致命打击。公司已在COPD领域通过度普利尤单抗（Dupixent）建立了坚实的生物制剂地位，该药于2024年获FDA和EMA批准用于COPD，持续贡献强劲增长。 （本文基于公开资料整理，不构成投资建议）

慢阻肺患者2型炎症的治疗进展：从生物标志物到靶向治疗摘要慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是一种高度异质性的气道炎症性疾病。近年来，2型炎症作为慢阻肺的一个重要内型日益受到关注。约20%~40%的慢阻肺患者存在以嗜酸性粒细胞升高、2型辅助性T细胞（Th2）和2型固有淋巴样细胞活化及白细胞介素（IL）-4、IL-5、IL-13等细胞因子释放为特征的2型炎症。这一内型的识别不仅深化了我们对慢阻肺异质性的理解，更为精准靶向治疗开辟了新途径。本文系统综述了慢阻肺患者2型炎症表型的生物学基础、诊断策略及生物标志物，重点围绕已获批和处于临床研究阶段的靶向治疗药物（包括抗IL-4Rα、抗IL-5/IL-5Rα、抗胸腺基质淋巴细胞生成素及抗IL-33/ST2通路药物）的临床试验证据进行评述。在此基础上，本文进一步探讨了当前诊疗策略中的伦理与现实考量，包括高成本药物的可及性问题、生物标志物阈值选择的不确定性、哮喘-慢阻肺重叠的鉴别困境，以及真实世界中生物制剂治疗序列的优化等。本文旨在为呼吸科医师提供慢阻肺2型炎症个体化诊疗的系统性参考框架。关键词：慢性阻塞性肺疾病；2型炎症；生物制剂；嗜酸性粒细胞；精准医学AbstractChronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a highly heterogeneous airway inflammatory disease. In recent years, type 2 inflammation has gained increasing attention as a crucial endotype of COPD. Approximately 20%–40% of COPD patients exhibit type 2 inflammation characterized by eosinophilia, activation of type 2 helper T (Th2) cells and type 2 innate lymphoid cells, and release of cytokines such as interleukin (IL)-4, IL-5, and IL-13. The identification of this endotype not only deepens our understanding of COPD heterogeneity but also opens new avenues for precision targeted therapy. This article systematically reviews the biological basis, diagnostic strategies, and biomarkers of the type 2 inflammatory phenotype in COPD patients, with a focus on clinical trial evidence for approved and investigational targeted therapeutic agents, including anti‑IL‑4Rα, anti‑IL‑5/IL‑5Rα, anti‑thymic stromal lymphopoietin, and anti‑IL‑33/ST2 pathway drugs. On this basis, we further discuss the ethical and practical considerations in current diagnostic and therapeutic strategies, including accessibility issues of high‑cost drugs, uncertainty in biomarker threshold selection, challenges in differentiating asthma–COPD overlap, and optimization of biologic treatment sequencing in real‑world settings. This review aims to provide respiratory physicians with a systematic reference framework for personalized diagnosis and treatment of type 2 inflammation in COPD.Keywords: chronic obstructive pulmonary disease; type 2 inflammation; biologics; eosinophils; precision medicine1 引言慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是全球第三大死亡原因，2019年全球疾病负担研究估计其患病人数超过2亿，年死亡人数约323万[1]。长期以来，慢阻肺被视为一种以中性粒细胞性炎症为主要特征的疾病，其病理生理机制主要涉及吸烟等有害颗粒暴露引起的巨噬细胞、中性粒细胞和CD8⁺T细胞驱动的1型免疫应答[2]。然而，临床实践和基础研究均揭示，相当比例的慢阻肺患者存在以Th2细胞、2型固有淋巴样细胞和嗜酸性粒细胞活化为主的2型炎症[3]。这一认识的转变具有深远的治疗学意义。过去十余年间，靶向2型炎症通路的生物制剂在重度哮喘治疗中取得显著成功，直接推动了其在慢阻肺中的探索性研究[4]。2023年至2025年，度普利尤单抗（dupilumab）和美泊利珠单抗（mepolizumab）先后在嗜酸性粒细胞表型慢阻肺中完成阳性III期临床试验并获批上市，标志着慢阻肺治疗从”一刀切”模式正式迈入内型驱动的精准医学时代[5-7]。与此同时，多种靶向不同炎症节点的生物制剂正处于临床开发阶段，形成了包括抗IL-5/IL-5Rα、抗胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）、抗IL-33/ST2通路在内的多样化治疗管线[8,9]。然而，2型炎症慢阻肺的临床管理仍面临多重挑战。从诊断层面看，如何通过简便可靠的生物标志物在慢阻肺人群中准确识别2型炎症亚型仍存在标准化不足的问题；从治疗层面看，多种生物制剂的相对疗效定位、患者选择的优化阈值、长期治疗的安全性及停药策略均缺乏充分的循证依据。此外，生物制剂高昂的费用与医疗资源配置之间的张力、哮喘-慢阻肺重叠的鉴别困难、以及临床试验人群与真实世界人群之间的差距等，构成了不容忽视的伦理与现实问题[10,11]。本文旨在以呼吸病学专家的视角，系统梳理慢阻肺2型炎症的生物学机制、诊断策略和治疗进展，重点评述已发表的关键临床试验证据，并深入讨论当前诊疗策略中的伦理与现实考量，以期为临床决策提供参考。2 2型炎症的生物学基础2.1 定义与核心通路2型炎症（type 2 inflammation）是适应性免疫和固有免疫系统中一种特定的免疫应答模式，其特征在于CD4⁺Th2细胞和2型固有淋巴样细胞（ILC2）的活化，以及随后释放的一组特征性细胞因子——IL-4、IL-5和IL-13[12]。在正常情况下，2型免疫在抗寄生虫感染和过敏性炎症中发挥重要作用；但在慢阻肺等慢性炎症性疾病中，2型通路的异常持续激活驱动了气道嗜酸性粒细胞浸润、黏液高分泌、气道高反应性和组织重塑等病理改变[3]。2型炎症的启动机制涉及多种上皮源性警报素（alarmin）的释放。当气道黏膜暴露于烟草烟雾、变应原、病毒或污染物等刺激时，受损的气道上皮细胞释放胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）、IL-25和IL-33。这些警报素作用于树突状细胞和ILC2细胞，激活下游的2型免疫级联反应[13]。值得注意的是，IL-33在慢阻肺的气道中表达升高，且其水平与疾病严重程度和急性加重风险相关，使其成为该疾病中重要的治疗靶点[14]。2.2 慢阻肺中2型炎症的特殊性尽管慢阻肺中的2型炎症与哮喘存在相似的细胞因子谱，但越来越多的证据提示两者并非等同。Christenson等利用来源于支气管刷检基因表达谱的分析发现，在慢阻肺患者中与嗜酸性粒细胞相关的支气管刷检基因数量仅12个，而哮喘患者中则达1,197个，两者几乎无重叠[15]。这一发现表明，驱动慢阻肺2型炎症的上游信号通路与哮喘存在本质差异。具体而言，哮喘中的2型炎症通常与特应症（atopy）和IgE介导的肥大细胞活化密切相关，而慢阻肺中2型炎症的主要驱动因素可能与烟草烟雾的持续刺激、氧化应激以及非IgE依赖的肥大细胞活化有关[3,15]。此外，periostin（POSTN）和SERPINB2等哮喘中已验证的2型生物标志物在慢阻肺中并非最优选择，可能与吸烟对其基因表达的直接抑制有关[15,16]。2.3 2型炎症与嗜酸性粒细胞的关系外周血嗜酸性粒细胞计数是目前临床应用最广泛的2型炎症替代标志物。在慢阻肺中，血嗜酸性粒细胞升高与气道嗜酸性粒细胞增多存在一定相关性，但关联强度有限（Spearman相关系数约0.40~0.57）[17,18]。痰嗜酸性粒细胞百分比被认为是评估气道2型炎症更直接的指标，但因操作复杂、标准化程度低而难以在常规临床中推广。值得关注的是，慢阻肺急性加重期可进一步细分为嗜酸性粒细胞表型和中性粒细胞表型。前者约占20%~35%的急性加重，以气道嗜酸性粒细胞增多为特征，对全身糖皮质激素治疗反应较好；后者以中性粒细胞为主，对激素治疗反应欠佳[19]。这一发现直接影响了急性加重期的治疗策略，并推动了嗜酸性粒细胞作为指导皮质激治疗使用和生物制剂选择的生物标志物的临床应用。3 2型炎症表型的诊断与生物标志物3.1 血嗜酸性粒细胞计数血嗜酸性粒细胞计数是目前指导2型炎症慢阻肺治疗决策证据最充分、应用最广泛的生物标志物。多项III期临床试验采用血嗜酸性粒细胞作为患者入选和亚组分析的依据。度普利尤单抗的BOREAS和NOTUS两项研究均以≥300 cells/μL为入选阈值[5,6]；美泊利珠单抗的MATINEE研究亦采用相同标准[7]；而METREX和METREO研究则以≥150 cells/μL（或既往1年≥300 cells/μL）进行患者分层[20]。基于这些证据，全球慢阻肺倡议（GOLD）策略文件建议，血嗜酸性粒细胞≥300 cells/μL可作为考虑加用吸入糖皮质激素（ICS）的生物学依据，同时也被用于筛选适合生物制剂治疗的2型炎症患者[21]。然而，血嗜酸性粒细胞作为生物标志物存在一定的局限性。其一，嗜酸性粒细胞计数在个体内存在显著的生理波动，单次测量可能不足以反映真实的2型炎症水平；其二，约20%~40%的慢阻肺患者在接受全身或吸入糖皮质激素治疗时嗜酸性粒细胞水平受到抑制，可能导致假阴性结果[22]；其三，约10%~15%的高嗜酸性粒细胞慢阻肺患者并无典型的2型炎症基因表达特征，提示嗜酸性粒细胞升高与非2型机制有关[15]。Cheng等2019年发表的荟萃分析纳入40,112例慢阻肺患者，发现以血嗜酸性粒细胞>2%为阈值的嗜酸性粒细胞表型患病率为18.84%~66.88%，均值约54.95%[23]，跨度之大反映了不同研究在诊断阈值、入选人群和测量方法上的显著异质性。3.2 呼出气一氧化氮（FeNO）FeNO是一种便捷、无创的气道2型炎症检测手段，其水平与IL-13驱动的气道炎症密切相关。在慢阻肺中，FeNO升高的患者比例低于哮喘。美国国家健康与营养调查（NHANES）数据显示，无哮喘病史的慢阻肺患者中FeNO均值约15.8 ppb，FeNO>25 ppb者约13%，FeNO≥50 ppb者仅约2%[24]。吸烟对FeNO具有直接抑制作用，导致当前吸烟者FeNO显著低于既往吸烟者（8.9 ppb vs 18 ppb），这限制了其在吸烟慢阻肺人群中的诊断效能[24]。在临床试验中，FeNO已作为分层和亚组分析的重要变量。BOREAS研究中，基线FeNO≥20 ppb的亚组从度普利尤单抗治疗中获益更大，急性加重率降低幅度达53%[5]。Tezepelumab的COURSE研究中，FeNO≥25 ppb结合血嗜酸性粒细胞≥150 cells/μL的双阳性人群的急性加重率降低达83%[25]，提示联合生物标志物策略可能优于单阈值判断。3.3 复合标志物策略与新型生物标志物鉴于单一生物标志物的局限性，近年来复合标志物策略受到越来越多的关注。日本学者Akamatsu等报告，将FeNO和特异性IgE联合可预测慢阻肺患者对ICS/LABA的肺功能改善反应[26]。Li等2025年发表的网络荟萃分析（network meta-analysis）发现，在≥200 cells/μL的嗜酸性粒细胞升高亚组中，度普利尤单抗和贝那利珠单抗（benralizumab）显示出更显著的治疗效应[27]，提示结合血嗜酸性粒细胞与具体药物的靶点特性可能有助于优化患者选择。新型生物标志物方面，血清骨膜素（periostin）在慢阻肺中的价值不如哮喘明确，部分原因在于吸烟对其表达的抑制作用[15]；血清IgE在非特应症的慢阻肺患者中一般不升高，因而临床价值有限。基于支气管刷检的2型基因特征（Th2 gene signature）——包括IL-13、CST1、CLCA1和CCL26等基因的表达谱——在研究中显示出识别嗜酸性粒细胞表型的潜力，但因其有创性和技术复杂性尚未进入临床应用[15,16]。3.4 诊断流程建议综合现有证据，我们建议对慢阻肺患者的2型炎症评估采取分级策略。第一层级：所有中重度慢阻肺患者在稳定期行血嗜酸性粒细胞检测，若≥300 cells/μL，可考虑2型炎症表型诊断。第二层级：对血嗜酸性粒细胞处于150~299 cells/μL”灰区”的患者，可加测FeNO，若FeNO≥25 ppb则增强2型炎症诊断的可信度。第三层级：对临床高度怀疑但常规标志物不能确定的患者，有条件的中心可考虑诱导痰嗜酸性粒细胞检测或探索性生物标志物评估。4 靶向2型炎症的治疗药物4.1 抗IL-4/IL-13：度普利尤单抗4.1.1 作用机制度普利尤单抗是全人源单克隆抗体，可特异性结合IL-4受体α亚基（IL-4Rα），同时阻断IL-4和IL-13的信号传导。IL-4和IL-13是2型炎症的关键下游效应细胞因子，促进嗜酸性粒细胞募集、B细胞IgE类别转换、杯状细胞化生和黏液分泌、气道平滑肌收缩性增加以及气道重塑[28]。通过同时阻断这两个细胞因子通路，度普利尤单抗实现了比单独阻断IL-5更为广泛的2型炎症抑制。4.1.2 临床试验证据度普利尤单抗在2型炎症慢阻肺中的疗效和安全性由两项设计一致的III期随机对照试验（RCT）——BOREAS和NOTUS——确证。BOREAS研究（NCT03930732）纳入939例中重度慢阻肺患者，入选标准为血嗜酸性粒细胞≥300 cells/μL、三联吸入治疗背景下仍有≥2次中度和/或≥1次重度急性加重史，排除哮喘患者。结果显示，度普利尤单抗300 mg每2周皮下注射较安慰剂显著降低中重度急性加重年化率达30%（0.78 vs 1.10次/年，RR=0.70，95%CI 0.58~0.86，P<0.001），12周时第一秒用力呼气容积（FEV₁）较安慰剂改善83 mL（P<0.001），圣乔治呼吸问卷（SGRQ）评分改善−3.4分（P=0.002）[5]。NOTUS研究（NCT04456673）在935例同质人群中验证了上述发现。度普利尤单抗组急性加重年化率降低34%（0.86 vs 1.30，RR=0.66，95%CI 0.54~0.82，P<0.001），12周FEV₁改善82 mL（P<0.001），SGRQ改善−3.37分（nominal P=0.007）[6]。两项研究的合并分析进一步证实了31%的急性加重降低以及持续的肺功能获益[29]。安全性方面，度普利尤单抗组严重不良事件（SAE）发生率在BOREAS和NOTUS中分别为13.6%和13.0%，与安慰剂组（15.5%和15.9%）相当。最常见不良事件为鼻咽炎、上呼吸道感染和头痛。主要心血管不良事件在度普利尤单抗组呈数值性降低趋势（0.9%~0.6% vs 1.9%~1.5%）[5,6]。基于上述证据，度普利尤单抗于2024年相继获得欧盟委员会、美国食品药品监督管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局批准用于嗜酸性粒细胞表型慢阻肺的附加维持治疗[30]。4.2 抗IL-5/IL-5Rα：美泊利珠单抗与贝那利珠单抗4.2.1 作用机制IL-5是嗜酸性粒细胞分化、募集、激活和生存的关键细胞因子。通过阻断IL-5（美泊利珠单抗）或其受体IL-5Rα（贝那利珠单抗），可实现嗜酸性粒细胞的耗竭。两者在重度哮喘中均已获批使用，但在慢阻肺中的临床结局存在显著差异[20,31]。4.2.2 临床试验证据美泊利珠单抗的慢阻肺临床试验经历了从结果不一到最终确证的过程。2017年发表的METREX和METREO两项III期研究显示，美泊利珠单抗100 mg每4周给药在嗜酸性粒细胞表型（血嗜酸性粒细胞≥150/μL）亚组中急性加重率降低约18%~20%，但METREO研究经多重性校正后未达统计学显著性[20]。两项研究的合并分析确认了18%的急性加重降低（RR=0.82，95%CI 0.71~0.95，P=0.006），首次加重时间延迟约20%（HR=0.80，P=0.006）[32]。MATINEE研究（NCT04133909）在此基础上进一步优化了入选策略，将血嗜酸性粒细胞阈值提高至≥300 cells/μL，并纳入三联治疗背景下仍有加重史的高危患者。研究纳入804例患者，美泊利珠单抗组较安慰剂组急性加重年化率降低21%（0.80 vs 1.01，RR=0.79，95%CI 0.66~0.94，P=0.01），首次加重中位时间延长接近100天（419天 vs 321天，HR=0.77，P=0.009），严重加重需急诊或住院的比例降低35%（RR=0.65）[7]。基于MATINEE结果，FDA于2025年5月批准美泊利珠单抗用于嗜酸性粒细胞表型慢阻肺的附加治疗[33]。与之形成对比的是，贝那利珠单抗在GALATHEA和TERRANOVA两项III期研究（n=1,120和n=1,127，入选血嗜酸性粒细胞≥220/μL）中均未达到主要终点，所有剂量组的急性加重降低均未达统计学显著性[31]。事后分析虽提示在既往1年≥3次加重、基线FEV₁<40%预计值或三联治疗背景的亚组中可能获益，但这些探索性发现需前瞻性验证[34]。4.2.3 美泊利珠单抗与度普利尤单抗的比较从间接比较的角度看，Pitre等2025年发表的系统评价与网络荟萃分析纳10项RCT共6,374例患者，发现度普利尤单抗的急性加重降低幅度优于美泊利珠单抗（RR 0.68 vs 0.92），组间比较差异具有统计学意义（RR=0.74，95%CI 0.62~0.89，中等级别证据）[35]。Li等2025年的网络荟萃分析同样显示，度普利尤单抗在急性加重率（MD=−0.44 vs −0.21）、SGRQ（MD=−3.41 vs −1.70）和FEV₁（MD=0.06 L vs 0.00 L）方面均优于贝那利珠单抗[27]。但需注意，上述比较均为间接证据，缺乏头对头RCT验证。4.3 抗IL-33/ST2通路4.3.1 作用机制IL-33是气道上皮细胞释放的警报素之一，与其受体ST2（IL-1RL1）结合后可激活下游多种免疫应答，包括但不限于2型炎症通路。相比于直接抑制下游细胞因子（IL-4/IL-5/IL-13），靶向IL-33/ST2通路的优势在于在炎症级联反应的更上游发挥作用，可能同时影响2型和非2型炎症机制[14]。4.3.2 伊特佩吉单抗（itepekimab）伊特佩吉单抗是抗IL-33单克隆抗体。在IIa期研究（NCT03546907）中，总体人群急性加重降低为19%（RR=0.81，95%CI 0.61~1.07，P=0.13，未达统计学显著性），但预设的亚组分析显示仅既往吸烟者获益（RR=0.58，95%CI 0.39~0.85，P=0.006），当前吸烟者无获益（RR=1.09）[36]。基于此发现，III期AERIFY-1和AERIFY-2研究仅纳入既往吸烟者（戒烟≥6月）。AERIFY-1达到主要终点，52周时急性加重降低27%（P<0.05），但AERIFY-2未达统计学显著性（降低仅2%），虽在24周中期分析时观察到18%的降低[37]。研究结果的不一致性为伊特佩吉单抗的临床定位带来了不确定性。赛诺菲和再生元表示正在评估数据并与监管机构讨论后续策略[37]。4.3.3 阿司特格单抗（astegolimab）阿司特格单抗是阻断IL-33受体ST2的单克隆抗体。IIa期COPD-ST2OP研究（n=81）显示急性加重率降低22%（RR=0.78，95%CI 0.53~1.14，P=0.19），但SGRQ改善具有统计学意义（−3.3分，P=0.039）[38]。2026年发表的ALIENTO（IIb期，n=1,301）和ARNASA（III期，n=1,375）两项研究入选了更广谱的慢阻肺人群（不限血嗜酸性粒细胞水平）。ALIENTO中每2周给药组急性加重降低15%（RR=0.85，95%CI 0.72~1.00，P=0.049），而ARNASA中每4周给药组降低18%（RR=0.82，95%CI 0.70~0.98，P=0.024）[39]。两项研究结果的一致性有限，治疗效应幅度较小（约15%），但亚组分析未显示嗜酸性粒细胞水平与疗效的显著交互作用，提示阿司特格单抗的获益机制可能超越了单纯的2型炎症抑制。4.3.4 妥佐拉吉单抗（tozorakimab）妥佐拉吉单抗是独特的作用双机制IL-33单克隆抗体，同时抑制IL-33的还原型（IL-33red）与氧化型（IL-33ox）信号传导。FRONTIER-4研究（IIa期，n=135）报告了支气管扩张剂后FEV₁改善67 mL（P=0.044），以及既往加重亚组中急性加重复合终点降低39%（HR=0.61）的积极信号[40]。多项III期研究正在进行中。4.4 抗TSLP：特泽鲁单抗（tezepelumab）特泽鲁单抗是靶向上皮警报素TSLP的全人源单克隆抗体，已在重度哮喘中证实疗效。COURSE研究（IIa期，n=333）入选三联治疗背景下仍有≥2次加重的慢阻肺患者，不限嗜酸性粒细胞水平。在总体人群中，特泽鲁单抗组急性加重降低17%（RR=0.83，90%CI 0.64~1.06，P=0.10，未达统计学显著性），但预设的嗜酸性粒细胞亚组分析显示，基线血嗜酸性粒细胞≥150 cells/μL联合FeNO≥25 ppb的患者急性加重降低达83%（RR=0.17）[25]。在此基础上，当嗜酸性粒细胞≥300 cells/μL时，FEV₁改善达146 mL（95%CI 44~248）[41]。基于上述发现，FDA已授予特泽鲁单抗治疗慢阻肺的突破性疗法认定，III期研究（NCT06878261）目前正在进行中。4.5 总结：治疗药物全景表1汇总了目前已获批或处于关键临床开发阶段的慢阻肺2型炎症靶向治疗的临床试验证据。表1 慢阻肺2型炎症靶向生物制剂的临床试验证据汇总药物靶点关键临床试验入选Eos阈值急性加重降低FEV₁改善获批状态度普利尤单抗IL-4RαBOREAS, NOTUS≥300/μL30%~34%~80 mL2024年已获批美泊利珠单抗IL-5MATINEE≥300/μL21%无显著改善2025年FDA已批贝那利珠单抗IL-5RαGALATHEA, TERRANOVA≥220/μL未达统计学显著性无显著改善未获批特泽鲁单抗TSLPCOURSE（IIa）≥150+FeNO（探索性）亚组83%亚组146 mL突破性疗法认定伊特佩吉单抗IL-33AERIFY-1⁄2既往吸烟者27%（一项III期阳性）~60~90 mL待监管决策阿司特格单抗ST2ALIENTO, ARNASA不限15%~18%（边缘）~40 mLIII期完成妥佐拉吉单抗IL-33FRONTIER-4（IIa）≥150（亚组）HR 0.79（待确认）24~67 mLIII期进行中5 治疗策略与临床决策5.1 患者筛选策略当前证据强烈支持以血嗜酸性粒细胞≥300 cells/μL作为筛选生物制剂候选患者的首要标准。这一阈值在度普利尤单抗和美泊利珠单抗的III期研究中得到一致性验证，并被GOLD 2025策略文件采纳[21]。对于血嗜酸性粒细胞处于150~299 cells/μL的患者，治疗决策较为复杂。一方面，METREX和METREO的合并分析显示美泊利珠单抗在该亚组中存在一定获益[32]；另一方面，度普利尤单抗的NOTUS研究中，基线嗜酸性粒细胞重新降至<300 cells/μL的患者仍可从治疗中获益[6]。对这类患者，可参考FeNO、急性加重频率（特别是激素敏感性加重）、既往吸烟状态（对于伊特佩吉单抗候选者）等补充信息进行综合判断。5.2 治疗流程建议综合最新证据，我们提出以下临床决策流程：第一步：对所有中重度慢阻肺（GOLD 2~4级）患者在稳定期检测血嗜酸性粒细胞，同时评估急性加重史（前12个月内加重次数）。第二步：对于优化吸入治疗（三联疗法）后仍存在≥2次中度加重和/或≥1次重度加重的患者，若血嗜酸性粒细胞≥300 cells/μL，应作为生物制剂治疗的候选人群。2025年GOLD更新已将这一人群的识别和管理提升至策略层面[21]。第三步：在药物选择上：度普利尤单抗作为目前证据最全面的药物，可优先考虑，尤其适用于既往吸烟者和对肺功能改善有较高需求者；美泊利珠单抗作为有效选项，适用于侧重于降低加重率且经济考量较为重要的场景。第四步：治疗后每3~6个月评估治疗反应，包括急性加重频率、症状控制（CAT或SGRQ）、肺功能及安全性指标。若治疗6~12个月后无临床显著改善，应重新评估患者是否适合继续治疗。5.3 与传统治疗的衔接生物制剂应始终作为优化吸入治疗的附加策略，而非替代方案。2025年GOLD报告强调，即使在生物制剂时代，基于ICS、长效β₂受体激动剂和长效抗胆碱能药物的联合吸入治疗仍然是所有慢阻肺患者的治疗基石[21]。对于同时符合哮喘和慢阻肺特征的重叠综合征（ACO）患者，生物制剂的作用机制和临床证据更倾向于支持度普利尤单抗作为首选。6 伦理与现实考量6.1 治疗成本与药物可及性生物制剂的高昂价格构成了慢阻肺治疗中最为突出的现实障碍。以美国市场为例，度普利尤单抗的年治疗费用约为35,000~40,000美元，美泊利珠单抗约为18,000~36,000美元[10]。在全球范围内，特别是中低收入国家，这一费用远超大多数患者的支付能力。即使在高收入国家，不同医疗保健体系间的覆盖政策差异也导致生物制剂的可及性不均衡。从卫生经济学视角看，生物制剂的成本-效果比是决策的关键参数。目前有关慢阻肺生物制剂的正式成本-效果分析尚不充分，但参考重度哮喘中的经验，以嗜酸性粒细胞水平筛选反应最佳人群可以将增量成本-效果比（ICER）降低至接近可接受阈值[42]。这一数据间接提示，精准的患者选择不仅是临床需要，也是卫生资源配置优化的伦理要求。6.2 临床试验人群与真实世界的差距注册临床试验的严格入选标准可能导致研究人群与真实世界患者之间存在显著差异。BOREAS和NOTUS均排除了当前诊断为哮喘的患者（允许既往哮喘病史），并限制当前吸烟者不超过30%[5,6]。然而，真实世界中有相当比例的慢阻肺患者存在持续吸烟行为或难以与哮喘明确区分。此外，临床试验中的用药依从性和随访频率远高于日常临床实践，这可能影响治疗效果的转化。建立真实世界注册研究和主动监测体系是缩小这一差距的关键途径。6.3 生物标志物阈值的不确定性与测试变异性血嗜酸性粒细胞的生物学变异和测量变异并存。一项针对6,374例慢阻肺患者的研究发现，单次与多次测量在≥300 cells/μL的分类一致性仅约70%[43]。这意味着基于单次阈值判断的治疗决策可能遗漏一部分潜在获益患者，也可能导致对波动性高嗜酸性粒细胞患者的过度治疗。从伦理角度，对患者进行基于不完美生物标志物的治疗分配涉及公正（justice）和善行（beneficence）原则之间的平衡。多次测量取均值或联合FeNO等第二标志物可部分缓解这一问题，但尚未形成标准化操作规范。6.4 长期安全性与罕见不良事件目前的III期研究随访期多为52周，最长为MATINEE的104周[7]。对于需要长期甚至终身持续治疗的生物制剂而言，这一观察期可能不足以暴露罕见或迟发性不良事件。在重度哮喘患者中使用度普利尤单抗和美泊利珠单抗的安全性数据较为丰富（随访达5年），但慢阻肺患者年龄更大、合并症更多、吸烟相关合并症负担更重，能否直接外推哮喘的安全性数据尚需审慎评估[44]。非感染性不良事件方面，度普利尤单抗可能引起关节痛和嗜酸性粒细胞增多症（罕见情况下可表现为嗜酸性粒细胞肉芽肿性多血管炎）[45]；抗IL-5药物长期使用导致的嗜酸性粒细胞完全耗竭对肿瘤免疫监视的影响尚无大规模数据[46]。上述问题需要在真实世界长期随访和上市后监测中持续关注。6.5 停药决策与治疗序列目前尚缺乏关于生物制剂治疗慢阻肺的最佳疗程和停药标准的指导。在哮喘中，生物制剂停药后通常导致疗效在数月至1年内逐渐丧失，且不排除加重风险反跳的报道[47]。类似地，慢阻肺患者的停药决策应充分考虑个体化因素，包括治疗目标达成度（急性加重控制程度）、治疗反应稳定性及疾病背景变化。此外，当一种生物制剂治疗失败后的序贯或转换策略目前缺乏循证依据。虽然不同靶点（如从抗IL-5转换为抗IL-4Rα）在理论上可行，但尚无前瞻性临床数据支持。这一问题的重要性在未来数年内将日益凸显。6.6 哮喘-慢阻肺重叠的鉴别困境在临床实践中，区分2型炎症慢阻肺与哮喘-慢阻肺重叠综合征是另一项挑战。部分血嗜酸性粒细胞升高、FeNO增高的慢阻肺患者实际上可能患有未被诊断或控制不佳的哮喘，尤其是那些早年有哮喘病史者[48]。在哮喘III期研究的事后分析中，部分疑似慢阻肺的气流受限患者在给予维兰特罗/糠酸氟替卡松治疗后获得了相当程度的肺功能改善，提示其真正的病理生理学基础可能更接近哮喘而非慢阻肺[49]。这一鉴别的困难具有直接的治疗学意义：如果患者实际患有哮喘而非慢阻肺，ICS的推荐剂量和生物制剂的获益预期将完全不同。目前，详细的病史采集（特别是40岁前发病史、症状波动性、变应原触发因素）仍然是区分两者的基础。对于疑似重叠的患者，应进行包括特异性和总IgE、皮肤点刺试验、FeNO在内的更全面的2型炎症评估。6.7 气候与地域因素在生物标志物解读中的作用血嗜酸性粒细胞水平受到地域、气候、空气污染和季节因素的显著影响。在环境中寄生虫暴露率较高的热带和亚热带地区，健康人群的基线嗜酸性粒细胞水平显著高于温带地区[50]。东南亚和南美的人群研究显示，慢阻肺患者的嗜酸性粒细胞中位水平比欧洲人群高出约50~100 cells/μL[51]。这一差异意味着在热带地区使用”西方式”的绝对阈值（如≥300 cells/μL）可能导致2型炎症的过度诊断和生物制剂的过度使用。然而，前述临床试验（BOREAS、NOTUS、MATINEE）均主要在欧美白种人中进行，亚洲和拉美人群的代表性不足。泰国的BOREAS亚组分析显示，虽然治疗效应方向一致，但基线嗜酸性粒细胞分布明显右移，效应量的精确估计因样本量小而不稳定[52]。因此，将临床试验结论推广至全球多区域人群时，需充分考虑不同地域间嗜酸性粒细胞分布模式的差异，有条件时宜结合本地参考范围进行判断。7 展望与结论慢阻肺的精准医学进程正在经历从”表型”到”内型”的范式转变。2型炎症作为第一个被充分验证的可治疗特征（treatable trait），其相关生物制剂的成功开发标志着这一转变进入实质性阶段。度普利尤单抗和美泊利珠单抗的获批开启了慢阻肺生物治疗的新纪元，但同时也带来了新的科学和伦理问题。展望未来，以下几个方面值得关注：第一，以血嗜酸性粒细胞、FeNO和IgE为代表的复合生物标志物策略有可能比单一阈值提供更优的患者选择效果；第二，Depemokimab（每6月一次给药的超长效抗IL-5）和Lunsekimig（双靶点药物）等新一代制剂的III期研究正在进行中，可能改变给药便利性和治疗格局；第三，针对非2型炎症内型的治疗（如抗IL-1α/β、抗中性粒细胞弹性蛋白酶等）也是值得探索的方向；第四，建立真实世界证据生成体系，以回答临床试验无法覆盖的关键问题——生物制剂的长期安全性、最佳疗程、停药策略和治疗序列。总之，2型炎症慢阻肺的诊疗已从概念验证进入临床实践。以精准的患者选择为基石，以高质量的临床试验证据为指导，兼顾成本效益和可及性的伦理要求，将有助于在慢阻肺患者中安全、有效地推进这一治疗策略。参考文献[1] GBD 2019 Chronic Respiratory Diseases Collaborators. 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