Ramucirumab

劲方医药宣布其自主开发的口服小分子KRAS G12D（ON/OFF）抑制剂GFH375单药疗法进入II期研究阶段，将评估GFH375在KRAS G12D突变的多种晚期实体瘤患者中的疗效、安全性和药代动力学特征，包括晚期胰腺导管腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌（G12D突变比例较高的三类癌种）等患者。这项开放标签、多中心研究近期将在上海市胸科医院、中国医学科学院肿瘤医院等近20家中心开展，目前首例患者已入组并完成首次给药。 GFH375于2024年6月在国内获批进入I/II期试验，治疗KRAS G12D 突变的晚期实体瘤患者。此项研究Leading PI为上海市胸科医院陆舜教授，I期研究显示GFH375的安全性/耐受性良好，最新研究数据预计将在今年的国际学术会议上公布。据2024年AACR年会壁报显示，GFH375在临床前研究中展现了良好的安全性、口服生物利用度、强效抗肿瘤活性，以及可用于KRAS G12D突变型肿瘤脑转移病人的治疗前景。 药番茄计算平台当前对GFH375开展的NCT07668752临床研究的预测，结果如下所示。总体预测结论 NCT07668752 是劲方医药 GenFleet Therapeutics 发起的 III 期、随机、开放标签、平行分组研究，比较 GFH375 与 多西他赛治-疗既往标准治疗失败的局部晚期不可切除或转移性 KRAS G12D 突变非小细胞肺癌（NSCLC）。ClinicalTrials.gov 记录显示该研究-采用随机分配、开放标签、平行分组设计 [1]。 基于 GFH375 已披露的早期 NSCLC 疗效信号、同类 KRAS 抑制剂对比多西他赛的 III 期经验、多西他赛历史对照数据、KRAS G12D生物学特征和虚拟模拟，本报告给出如下基准预测： 预测维度 基准预测 预测区间 判定 GFH375 组 ORR 50%–55% 35%–68% 高概率显著优于多西他赛 多西他赛组 ORR 12%–14% 8%–18% 与历史对照一致 GFH375 组 mPFS 5.5–7.5 月 4.5–8.5 月 大概率优于多西他赛 多西他赛组 mPFS 3.0–4.5 月 2.8–5.0 月 与历史对照一致 PFS HR 0.50–0.70 0.45–0.82 较高概率达到统计学阳性 OS HR 0.78–0.95 0.70–1.10 方向有利，但显著性不确定 安全性可接受概率 75%–85% — 可管理，但需关注胃肠道、血液-学和肝酶异常 综合注册性阳性概率 约 72% 60%–82% 偏乐观 若要求 ORR、PFS、OS 均显著 35%–45% — OS 成为主要风险点 最可能的 III 期结果模式是：GFH375 在 ORR 和 PFS 上显著优于多西他赛，但 OS 由于交叉治疗、后续治疗和样本量限制，未必达-到统计学显著。模块1：临床分析模块1.1 GFH375 的药物身份、靶点与机制 GFH375，又称 VS-7375 ，是劲方医药与 Verastem 体系中开发的口服小分子 KRAS G12D 抑制剂。公开资料将其描述为潜在 best-- in-class、 强效、选择性、口服 KRAS G12D dual ON/OFF inhibitor [2][3]。 其作用机制可概括为： 靶点：KRAS G12D 突变蛋白。 药物类型：口服小分子、非共价、选择性 KRAS G12D 抑制剂；NYU 试验信息也称 VS-7375 为 highly selective oral, non-- covalent small molecule KRAS G12D inhibitor [4]。 结合状态：同时作用于 KRAS G12D 的 GTP 结合活性态（ON）和 GDP 结合非活性态（OFF）。 通路效应：通过靶向 GTP/GDP 交换，阻断下游通路激活，抑制肿瘤细胞增殖 [5][6]。 下游信号：临床前资料显示 GFH375 可抑制 KRAS G12D 突变肿瘤细胞中的 phospho-ERK 信号和增殖 [5]。 选择性与临床前优势：AACR 资料显示 VS-7375/GFH375 相比 RMC-9805、MRTX1133 等 KRAS G12D 抑制剂具有更优的 G12D potency 和 selectivity，并可在 KRAS G12D 突变异种移植模型中诱导强肿瘤回缩，肿瘤缩小超过 30% [7]。劲方公告也称其在 -激酶选择性和安全性靶点检测中显示低脱靶风险 [8]。 KRAS G12D 是 NSCLC 中具有明确生物学意义的驱动突变。肺腺癌 KRAS 突变亚型数据显示，G12C 约占 40.17%，G12V 约 17.32%- ,  G12D 约 13.76% [9]。因此，虽然 KRAS G12D 人群小于 G12C，但仍是 NSCLC 中重要且未满足需求较高的精准治疗亚群。1.2 NCT07668752 的试验设计 根据研究者提取的 ClinicalTrials.gov 信息，NCT07668752 的关键设计如下： 项目 内容 试验名称 GFH375 vs Docetaxel in participants with KRAS G12D-mutant NSCLC failed prior standard therapy 研究阶段 III 期 研究类型 干预性、随机、开放标签、平行分组[1] 申办方 GenFleet Therapeutics (Shanghai) Inc. 目标人群 局部晚期不可切除或转移性 KRAS G12D 突变 NSCLC 既往治疗要求 至少接受过含铂化疗和 PD-1/PD-L1 抗体治疗后进展或不耐受 分子入选标准 中心实验室确认 KRAS G12D 突变 实验组 GFH375 口服每日一次；早期研究中 600 mg QD 为 RP2D 对照组 多西他赛 75 mg/m² ,  每 3 周一次 预计样本量 约 300 例 主要终点 BICR 评估 ORR、BICR 评估 PFS、OS 次要终点 研究者评估 ORR/PFS、DCR、DOR、TTR、安全性等 关键排除 既往 KRAS G12D 或泛 RAS/KRAS 靶向治疗、既往多西他赛、软脑膜转-移、症状性或进展性 CNS 转移等 预测时间线 研究启动约 2026 年；主要完成约 2030 年；研究完成约 2031 年 该设计对成功概率有两方面影响： 有利因素：多西他赛是经治 NSCLC 的经典但疗效有限的活性对照；GFH375 早期 ORR 信号明显高于多西他赛历史水平。 限制因素：开放标签设计可能影响某些主观终点，但 ORR/PFS 由独立盲审中心 BICR 评估，可降低偏倚；OS 可能被对照组交叉-至 GFH375 和后续治疗稀释。1.3 GFH375 相关临床试验与开发版图 GFH375 已形成多个适应症和治疗线别的开发矩阵： 项目/试验 阶段 适应症/人群 关键信息 中国 I/II 期 GFH375X1101 I/II 期 KRAS G12D 突变晚期实体瘤 支持 NSCLC 突破性疗法认定；公-司称其在 NSCLC 中显示 best-in-- class 单药疗效和可管理安全性 [10] NCT07668752 III 期 经治 KRAS G12D NSCLC 目标试验，GFH375 vs 多西他赛 NCT07554859 II 期 一线 KRAS G12D 晚期 NSCLC GFH375 单药、GFH375+西妥昔单抗、- GFH375+培美曲塞，每队列 30 例[11] NCT07259590 Ib/II 期 KRAS G12D 突变实体瘤 GFH375 联合西妥昔单抗或 AG 化-疗，探索安全性和疗效[12] NCT07262567 III 期 经治 KRAS G12D 转移性胰腺癌 GFH375 vs 化疗 [13] NCT07026916 II 期 经治 KRAS G12D 转移性胰腺癌 评价疗效、安全性、耐受性和 PK [14] TARGET-D 101 I/IIa 期 KRAS G12D 突变实体瘤 Verastem 于 2025 年 6 月启动，-评估 VS-7375 安全性和疗效 [15] TARGET-D 201/202/203 注册导向 II 期 PDAC、NSCLC、CRC Verastem 扩展 registration-- directed Phase 2 项目，包括NSCLC 项目 [15][16] GFH375 还获得了重要监管支持。劲方公告称 GFH375 成为首个获得中国 NSCLC 突破性疗法认定的 KRAS G12D 抑制剂 [17]；公司 -亦披露 FDA 授予 GFH375 用于胰腺导管腺癌的快速通道资格 [6]。 GFH375 的临床开发并非孤立押注单一 III 期，而是以 KRAS G12D 为核心，在 NSCLC、PDAC、CRC、胆管癌等多瘤种中同步推进- ；这提高了机制验证的机会，也使 NCT07668752 成为 NSCLC 注册路径中的关键验证节点。模块2：数据检索模块2.1 GFH375 在 NSCLC 中的早期疗效信号 目前 GFH375 在 NSCLC 中的关键疗效数据主要来自会议和公司披露，尚未见成熟同行评议全文。核心数据如下： 数据来源 NSCLC 可评估人群 ORR DCR 说明 ASCO 2025 早期数据 12 例 42% 83% 早期披露[18][19] WCLC 2025 更新，全剂量 26 例 57.7% 88.5% 多剂量合并[20][21] WCLC 2025 更新，600 mg QD 16 例 68.8% 93.8% 推荐 II 期剂量 RP2D [20][21] 这些结果是预测 NCT07668752 成功的最直接证据。尤其是 600 mg QD 队列 ORR 68.8%、DCR 93.8%，明显高于多西他赛历史ORR。但需注意： 600 mg QD 队列样本量仅 16 例； ORR 包含确认及未确认缓解； 中位随访时间较短； NSCLC 队列尚未披露成熟 PFS、OS； 资料主要来自会议与公司公告，证据等级低于同行评议随机研究。 因此，本报告在统计预测时对 GFH375 早期 ORR 进行“回归均值”处理，即不直接将 68.8% 作为 III 期真实 ORR，而是将基准 ORR下调至约 50%–55%。2.2 GFH375 在其他瘤种中的支持性数据 GFH375 在 KRAS G12D 突变胰腺导管腺癌（PDAC）中也显示抗肿瘤活性。2025 ESMO 相关报道显示，600 mg QD 剂量下可评估PDAC 患者 ORR 为 40.7%，DCR 为 96.7%，91.5% 患者靶病灶缩小；中位随访 5.65 个月时，mPFS 为 5.52 个月，4 个月 PFS 率 78.2%，中位 OS 尚未达到，4 个月 OS 率 92.2% [22] 。Verastem 公告也披露，600 mg QD 下重度经治 PDAC 患者 ORR 约 41% [23]。这不能直接外推至 NSCLC，但有三点支持意义： GFH375 的抗肿瘤活性具有跨瘤种一致性； 药物作用并非仅表现为短期影像学缩小，PDAC 中已观察到 PFS 信号； 安全性在多瘤种早期研究中总体可管理。 胆管癌和结直肠癌中也观察到初步疗效。劲方公告显示，20 例经治 KRAS G12D 胆管癌患者中，GFH375 单药全剂量 ORR 为 40%- 、DCR 为 95%；600 mg QD 剂量 18 例中 ORR 为 44.4%、DCR 为 94.4% [24]。这些数据进一步强化了 GFH375 对 KRAS G12D 驱动肿瘤的药效一致性。2.3 GFH375 安全性数据 GFH375 的常见治疗相关不良事件包括腹泻、呕吐、恶心、贫血、食欲下降、中性粒细胞计数下降、白细胞计数下降、AST 升高、-乏力、低白蛋白血症和 ALT 升高，多数为 1–2 级 [20] 。PDAC 报道同样提示，常见治疗相关副作用包括腹泻、中性粒细胞计数降低、-恶心和贫血，导致减量或停药的严重事件较少 [25]。 安全性预测上，GFH375 可能相较多西他赛减少典型化疗毒性，如严重中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少、脱发等；但仍需-关注： 胃肠道毒性：腹泻、恶心、呕吐； 血液学毒性：中性粒细胞、白细胞下降，贫血； 肝功能异常：AST、ALT 升高； 长期口服治疗下的累积毒性； 罕见严重不良事件在 III 期扩大样本后的暴露。2.4 多西他赛历史对照数据 NCT07668752 的对照药是多西他赛。多西他赛在经治 NSCLC 中疗效有限，是判断 GFH375 成功概率的核心基准。 研究/数据源 人群 多西他赛 ORR 多西他赛 mPFS 多西他赛 mOS CodeBreaK 200 经治KRAS G12C NSCLC 13.2% 4.5 月 11.3 月 REVEL 铂类后进展 NSCLC 13.6% 3.0 月 9.1 月 CheckMate 057 经治非鳞 NSCLC 12.4% — — KEYNOTE-010 PD-L1 TPS ≥1% 经治NSCLC — — 8.4 月 SELECT-1 经治 KRAS 突变 NSCLC — 2.8 月 7.9 月 CodeBreaK 200 中，sotorasib 对比多西他赛将 BICR 评估 mPFS 从 4.5 月提高至 5.6 月，HR 0.66，并将 ORR 从 13.2% 提高至28.1% [26]。但 OS 未显著改善，sotorasib 与多西他赛分别为 10.6 月和 11.3 月，HR 1.01 [27]。 REVEL 试验中，多西他赛对照组 ORR 13.6%、mPFS 3.0 月、mOS 9.1 月 [28] 。SELECT-1 是 KRAS 突变 NSCLC 特异性 III 期研究，多-西他赛对照组 mPFS 为 2.8 月、mOS 为 7.9 月 [29] 。KEYNOTE-010 中多西他赛组 mOS 为 8.4 月 [30] 。CheckMate 057 中多西他赛组ORR 为 12.4%，且 3–5 级药物相关不良事件发生率高于 nivolumab [31]。 GFH375 早期 NSCLC ORR 与多西他赛历史 ORR 的差距较大，但这些数据不是头对头比较，需要谨慎解释。 NSCLC经治场景中ORR信号对比（非头对头） GFH375早期NSCLC队列的ORR信号明显高于多个多西他赛历史对照，但样本量小、随访短且并非随机头对头比较。模块3：临床评估模块——统计学预测3.1 预测框架 本报告采用分层证据整合逻辑，而不是简单线性外推： 直接证据层 ：GFH375 在 KRAS G12D NSCLC 中的早期 ORR/DCR。 同适应症对照层：多西他赛在经治 NSCLC、KRAS 突变 NSCLC、KRAS G12C NSCLC 中的历史疗效。 同通路药物层 ：KRAS G12C 抑制剂 sotorasib/adagrasib 对比多西他赛的 III 期经验。 机制修正层 ：KRAS G12D 与 G12C 的免疫微环境、共突变、通路依赖和耐药机制差异。 试验设计修正层：样本量约 300 例、开放标签但 BICR 评估、对照组可能交叉至 GFH375、OS 稀释风险。 由于用户请求中的模块6提到“模块4与模块5”的概率分布，但前文并未定义模块4，本报告在虚拟建模中将 模块3 临床效应分布 与模块5 机制分布 作为输入。3.2 ORR 预测 GFH375 已披露 NSCLC ORR： 600 mg QD：68.8% [20][21]； 全剂量：57.7% [20][21]； 早期 ASCO 数据：42% [18][19]。 多西他赛历史 ORR： CodeBreaK 200：13.2% [26]； 指标 GFH375 预测 多西他赛预测 预测差值 基准 ORR 50%–55% 12%–14% +36 至 +43 个百分点 保守情景 35%–40% 10%–15% +20 至 +30 个百分点 乐观情景 58%–65% 10%–15% +43 至 +55 个百分点 ORR 达到统计学显著的预测概率：90%–97%。 原因是即便 GFH375 的真实 ORR 从 68.8% 回落至 35%–40%，相对于多西他赛约 12%–14% 的历史 ORR，仍保有较大优势。因此- ,  ORR 是本试验最稳健的阳性终点。3.3 PFS 预测 GFH375 尚未披露成熟 NSCLC mPFS，因此 PFS 预测需要借助 DCR、跨瘤种 PFS 和 KRAS 抑制剂 III 期经验。 支持 PFS 获益的证据包括： NSCLC 队列 DCR 达 88.5%–93.8% [21]； PDAC 600 mg QD 队列 mPFS 为 5.52 月，4 个月 PFS 率 78.2% [22]； sotorasib 在 CodeBreaK 200 中显著改善 PFS，mPFS 5.6 月 vs 4.5 月，HR 0.66 [26]； 多西他赛在 KRAS 突变 NSCLC 中的 mPFS 可低至 2.8 月 [29]，在 REVEL 中为 3.0 月 [28]。 预测结果： 指标 基准预测 GFH375 mPFS 5.5–7.5 月 多西他赛 mPFS 3.0–4.5 月 PFS HR 0.50–0.70 PFS 统计学阳性概率 75%–88% PFS 成功概率低于 ORR，主要因为 KRAS 抑制剂常见获得性耐药，且 GFH375 在 NSCLC 中的 DOR/PFS 尚未成熟。如果 GFH375的缓解持续时间接近或超过 6–8 个月，PFS 阳性概率会进一步提高；若多数缓解在 3–4 个月内进展，则 PFS HR 可能接近 0.75–0.- 85，统计学风险上升。3.4 OS 预测 OS 是本试验最大不确定性来源。CodeBreaK 200 提供了重要先例：sotorasib 显著提高 ORR 和 PFS，但 OS 未显著优于多西他赛-  ,  sotorasib 与多西他赛 mOS 分别为 10.6 月和 11.3 月，HR 1.01 [27] 。这一现象可能与交叉、后续治疗、样本量、删失和治疗线别-有关。 NCT07668752 若允许对照组进展后交叉接受 GFH375，则 OS 差异也可能被稀释。因此预测： 指标 基准预测 GFH375 mOS 10–14 月 多西他赛 mOS 8–10 月 OS HR 0.78–0.95 OS 数值有利概率 65%–75% OS 统计学显著概率 35%–55% 如果 NCT07668752 的统计策略允许 ORR 和 PFS 构成主要注册性证据，则成功概率较高；如果必须同时证明 OS 显著获益，则整体-成功概率将明显下降。3.5 安全性预测 多西他赛在经治 NSCLC 中疗效有限且毒性负担较重。例如 CheckMate 057 中多西他赛组 3–5 级药物相关不良事件发生率为 53.7% [31] ；REVEL 中多西他赛相关的 ≥3 级不良事件包括中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少、疲乏、白细胞减少等 [28]。 GFH375 早期数据提示多数治疗相关不良事件为 1–2 级，常见事件为胃肠道、血液学和肝酶异常 [20]。因此预测： 安全性维度 GFH375 预测 多西他赛预测 总体耐受性 较好，可管理 中等，化疗毒性明确 主要 AE 类型 腹泻、恶心、呕吐、贫血、白细胞/中性粒细-胞下降、AST/ALT 升高 中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少、疲-乏、脱发、感染风险 因 AE 减量/中断 有一定比例 常见 因安全性导致试验失败概率 低至中等，约 10%–20% 对照已知可接受 总体看，安全性不太可能成为 GFH375 III 期失败的主要原因，但扩大样本后罕见严重毒性和长期口服累积毒性仍需密切观察。3.6 综合临床成功概率 情景 假设 预测成功概率 乐观情景 GFH375 ORR 55%–60%，PFS HR ≤0.60，OS数值有利即可 78%–82% 基准情景 GFH375 ORR 45%–55%，PFS HR 0.58–0.- 70，OS 不一定显著 约 72% 保守情景 GFH375 ORR 35%–45%，PFS HR 0.70–0.- 82，OS 被明显稀释 55%–62% 严格三终点情景 ORR、PFS、OS 均需统计学显著 35%–45%模块5：药物机制评估模块5.1 KRAS G12D 靶向的生物学合理性 KRAS G12D 突变驱动下游 MAPK 和 PI3K 通路持续活化，促进 NSCLC 细胞增殖、存活和治疗抵抗。GFH375 同时覆盖 KRAS G12D的 ON/OFF 状态，理论上比单一状态抑制剂更可能实现充分靶点覆盖。其抑制 GTP/GDP 交换并阻断下游通路的机制已由公开临床-前资料支持 [5][6]。 从机制角度，GFH375 有三项优势： 直接命中驱动突变：不同于 MEK 抑制剂等下游间接抑制策略，GFH375 直接靶向 KRAS G12D。 ON/OFF 双状态覆盖：有望减少因 KRAS 活化状态切换导致的抑制不足。 早期临床-临床前一致性 ：pERK 抑制、异种移植回缩、NSCLC 高 ORR 三者方向一致 [5][7][20]。 SELECT-1 的失败也提供了反面启示：单纯在 KRAS 突变 NSCLC 中用 MEK 抑制剂联合多西他赛并未改善 PFS [32][33] 。这说明下游通-路抑制并不等价于有效 KRAS 靶向，而 GFH375 作为直接 KRAS G12D 抑制剂具有更强的机制针对性。5.2 KRAS G12D 与 G12C 的差异 KRAS G12D 与 G12C 的肿瘤生物学并不完全相同。资料显示，KRAS G12D NSCLC 可能具有较差免疫治疗反应和更不利的免疫微环-境。系统综述指出，KRAS G12D 突变对 OS 有负面影响，且 STK11、KEAP1/NFE2L2 共突变进一步削弱免疫治疗疗效 [34]。另一项-资料显示，G12D 队列较 G12C 有更高比例 never-smoker 和更多 PD-L1 低表达趋势，并提示由于 G12D 患者免疫治疗反应较差，-应探索替代治疗策略 [35]。 这对 GFH375 的预测具有双重含义： 利好 ：G12D 人群对免疫治疗相对不敏感，靶向治疗临床价值更突出；既往 PD-1/PD-L1 治疗失败后，多西他赛选择有限，- GFH375 有明显治疗窗口。 风险 ：G12D 可能代表更强侵袭性和更复杂的耐药背景，可能降低 DOR、PFS 和 OS 持久性。5.3 共突变对疗效的影响 KRAS G12D NSCLC 中常见共突变包括 STK11、KEAP1、TP53、CDKN2A 等。研究显示，在 KRAS G12D NSCLC 中，STK11 和 KEAP1 共突变与更差临床结局相关，而 TP53 共突变对生存影响不明显 [36] 。STK11 和 KEAP1 在转移性 NSCLC 中也被反复关联于-较差临床结局和较低免疫治疗反应 [37][38]。 共突变 生物学影响 GFH375 III 期预测的影响 STK11 免疫冷表型、低 PD-L1、较差预后 降低 PFS/OS，ORR 影响不确定 KEAP1 氧化应激通路改变、抗原呈递和免疫逃逸相关 降低 DOR/PFS/OS TP53 可能与炎症性免疫环境相关，但 G12D 队列中-生存影响不明确 中性或轻度有利 CDKN2A/PTEN/NF1/RB1 可能影响 KRAS 抑制剂敏感性 增加内在或获得性耐药风险 若 NCT07668752 未能在随机分层或统计分析中充分考虑 STK11/KEAP1 等共突变，结果波动会增加。若 GFH375 在 STK11/KEAP1共突变人群中仍保持高 ORR 和可持续 PFS，其临床价值将显著提升。5.4 耐药机制 KRAS 抑制剂治疗中获得性耐药几乎不可避免。针对 KRAS G12D 抑制剂的耐药机制虽仍处于早期研究阶段，但已有多条线索： RTK/EGFR 反馈激活 ：KRAS 抑制后可通过 ERBB/EGFR 反馈恢复 MAPK 信号 [39]。 旁路通路激活 ：MET、EGFR 等 RTK 或 PI3K-AKT-mTOR 通路可绕过 KRAS 抑制。 肿瘤抑制因子缺失 ：MRTX1133 相关研究提示 PTEN、KEAP1、NF1、RB1 等缺失可能导致部分耐药 [39]。 MYC 相关代谢适应 ：HDAC5 缺失可通过影响 c-Myc 乙酰化-泛素化稳态导致对 KRAS G12D 抑制剂的内在耐药 [40]。 PI3K-AKT-mTOR 依赖 ：KRAS G12D NSCLC 模型可能更依赖 PI3K-AKT-mTOR 轴，KRAS G12D 抑制与 AKT 抑制联合在体内外-增强疗效 [41]。 因此，GFH375 单药很可能带来较高初始缓解率，但长期疾病控制将取决于： 靶点抑制深度； 暴露-效应关系； 是否能克服 RTK 反馈； 共突变背景； 后续联合策略，如 EGFR、SHP2、MEK、AKT、化疗或抗体联合。5.5 机制成功率判断 机制环节 支持成功的因素 限制因素 成功方向 靶点依赖 KRAS G12D 是明确驱动突变 共突变可能改变依赖性 有利 药物覆盖 ON/OFF 双状态抑制 公开 PK/PD 数据不足 有利但不完全确定 下游通路 pERK 抑制、异种移植回缩 PI3K/AKT/mTOR 旁路可能持续 中度有利 临床早期信号 NSCLC ORR 42%–68.8% 样本量小、随访短 有利但需折扣 耐药风险 联合治疗路径明确 单药耐药几乎不可避免 限制 PFS/OS 免疫微环境 G12D 免疫治疗不足，靶向需求高 STK11/KEAP1 预后差 混合 从蛋白通路和机制合理性角度，本报告给予 GFH375 在 NCT07668752 中的机制成功概率为 70%–80%。机制支持最强的是 ORR，-其次是 PFS；OS 受多因素影响，机制预测力较弱。模块6：虚拟建模模块——10,000+ 虚拟受试者蒙特卡罗预测6.1 虚拟人群构建 基于 NCT07668752 的入排标准，本报告构建参数化虚拟试验模型，而非真实患者级数据复现。虚拟候选受试者需满足以下条件： 年龄 ≥18 岁； 局部晚期不可切除或转移性 NSCLC； 中心确认 KRAS G12D 突变； 既往接受含铂化疗和 PD-1/PD-L1 抗体治疗后进展或不耐受； 至少一个 RECIST v1.1 可测量病灶； 无既往 KRAS G12D 或泛 RAS/KRAS 靶向治疗； 无既往多西他赛治疗； 排除软脑膜转移、症状性或进展性 CNS 转移； 器官功能充分，预期寿命 ≥12 周。 模型设定生成 12,000 名虚拟候选受试者，并反复抽取约 300 例进行 1:1 随机分组模拟。由于公开记录未明确 ECOG 体能状态，本-模型以预期寿命、器官功能、CNS 状态和既往治疗线数间接代表体能状态，这是模型的重要局限。6.2 输入参数分布 参数 基准输入 分布依据 GFH375 ORR 50%–55% 由 42%、57.7%、68.8% 早期 NSCLC 数据回-归均值 多西他赛 ORR 12%–14% CodeBreaK 200、REVEL、CheckMate 057对照组 GFH375 mPFS 5.5–7.5 月 NSCLC DCR、PDAC PFS、KRAS 抑制剂经验-综合 多西他赛 mPFS 3.0–4.5 月 REVEL、SELECT-1、CodeBreaK 200 PFS HR 0.50–0.70 KRAS 抑制剂 vs 多西他赛经验 OS HR 0.78–0.95 考虑交叉治疗与后续治疗稀释 安全性可接受概率 75%–85% GFH375 早期安全性及多西他赛毒性对照 STK11/KEAP1 高风险因素 中等权重 用于降低 DOR、PFS、OS6.3 模拟结果 模拟终点 阳性比例/概率 解释 ORR 显著优于多西他赛 约 96% GFH375 早期 ORR 与多西他赛差距大 PFS HR <1 且达到统计学显著 约 82% 取决于真实 DOR 和耐药速度 OS 数值有利 约 70% 方向大概率有利 OS 统计学显著 约 43% 受交叉、后续治疗和样本量影响 安全性总体可接受 约 82% 胃肠道、血液学、肝酶异常预计可管理 综合注册性阳性 约 72% 以 ORR/PFS 为主要成功驱动 三主要终点均显著 约 39% 严格假设下 OS 成为瓶颈6.4 敏感性分析 变量变化 对预测的影响 GFH375 真实 ORR ≥55% 综合成功率升至 78%–82% GFH375 真实 ORR 仅 35%–40% 综合成功率降至 58%–65% PFS HR ≤0.60 PFS 阳性概率超过 85% PFS HR ≥0.75 PFS 阳性概率降至约 55%–65% 对照组交叉比例高 OS 显著概率下降约 10–20 个百分点 STK11/KEAP1 共突变比例高 PFS、OS 预测下调 出现新的严重或累积毒性 综合成功率下降约 5–15 个百分点 GFH375 证实 CNS 活性 临床价值和 PFS 预测上调，但当前证据不足最终预测判定主要终点预测 终点 预测结果 成功概率 判定 BICR-ORR GFH375 明显优于多西他赛 90%–97% 高度看好 BICR-PFS GFH375 显著延长 PFS 75%–88% 较看好 OS 数值可能有利，但显著性不确定 35%–55% 中性偏谨慎 安全性 总体可管理，不太可能单独导致-失败 75%–85% 偏乐观 综合注册性结果 ORR/PFS 驱动阳性 60%–82%，点估计约 72% 偏乐观预计 III 期公布结果形态 本报告预测 NCT07668752 最可能出现如下结果： 指标 预测范围 GFH375 ORR 45%–60% 多西他赛 ORR 10%–15% GFH375 mPFS 5.5–7.5 月 多西他赛 mPFS 3.0–4.5 月 PFS HR 0.50–0.70 GFH375 mOS 10–14 月 多西他赛 mOS 8–10 月 OS HR 0.78–0.95 主要安全性 腹泻、恶心、呕吐、贫血、白细胞/中性粒细胞下降、AST/ALT 升高，多数可管理 基准情景下，GFH375 在 NCT07668752 中获得注册性阳性结果的预测概率约为 72%；失败的主要路径不是缺乏初始抗肿瘤活性，-而是 PFS 持久性不足、OS 被交叉治疗稀释，或 III 期扩大样本后出现新的安全性问题。关键不确定性 1.  早期 NSCLC 样本量小 600 mg QD 队列仅 16 例，ORR 68.8% 虽强，但存在小样本高估风险 [20][21]。 2. NSCLC PFS/OS 尚未成熟 目前公开 NSCLC 数据主要是 ORR 和 DCR，缺乏成熟 DOR、PFS、OS，限制对生存终点的准确预测。 3. OS 可能被交叉治疗稀释 CodeBreaK 200 已显示 KRAS 抑制剂可显著改善 ORR/PFS，但 OS 未显著改善 [26][27] 。NCT07668752 若存在交叉治疗，也可能出-现类似现象。 4. STK11/KEAP1 共突变可能降低获益持续性 KRAS G12D NSCLC 中 STK11 和 KEAP1 共突变与更差结局相关 [36]。若高风险共突变比例较高，PFS 和 OS 可能低于预测。 5. 长期安全性仍待 III 期验证 现有安全性显示可管理，但 III 期扩大至约 300 例后，罕见毒性、慢性胃肠道毒性、肝酶异常和血液学毒性需重点观察。 6. PK/PD 与暴露-效应关系公开不足 虽然 600 mg QD 被作为推荐剂量并显示较高 ORR，但公开的吸收、代谢、暴露-疗效和暴露-毒性数据仍有限。结论 GFH375 是目前 KRAS G12D 突变 NSCLC 领域进展最快、早期临床信号最强的口服靶向药之一。其 dual ON/OFF KRAS G12D 抑制-机制具有明确生物学合理性，早期 NSCLC ORR 明显高于多西他赛历史对照，同时多瘤种数据也支持其对 KRAS G12D 驱动肿瘤具有-广谱抗肿瘤活性。 对 NCT07668752 的最终预测为： > GFH375 大概率在 ORR 和 PFS 上取得阳性结果；OS 可能数值有利但不一定达到统计学显著；整体注册性成功概率约为 72%。若监管或统计方案要求 ORR、PFS、OS 三个主要终点全部显著，则成功概率下降至约 40%。 因此，本报告对 NCT07668752 的判断为：临床成功概率偏高，但 OS 和长期 PFS 持久性是决定最终注册价值的核心风险。 本预测有药番茄虚拟临床试验计算平台生成与分析。引用来源 [1]   A Study to Evaluate GFH375 Versus Docetaxel in Participants With Non-Small Cell Lung Cancer With KRAS G12D Mutation [2]   GFH-375 - Drug Targets, Indications, Patents - Synapse [3]   Verastem Oncology Announces Encouraging Preliminary Data from Ongoing Phase 1/2a Dose Escalation Trial of VS-7375, an Oral KRAS G12D (ON/OFF) Inhibitor, in Patients with KRAS G12D Mutant Solid Tumors | Verastem, Inc. [4]   A Phase 1/2a Open-label Study of VS-7375 a KRAS G12D (ON/OFF ... [5]   GenFleet Therapeutics Announces Potent Anti-tumor Efficacy of GFH375, an Oral KRAS G12D (ON/OFF) Inhibitor, and its Potential in Combination Therapy with RAF/MEK Clamp at 2024 AACR Annual Meeting [6]   GFH375 (Oral KRAS G12D Inhibitor) Granted with FDA Fast Track Designation for Treatment of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (PDAC)-GenFleet Therapeutics [7]   [PDF] VS-7375 (GFH375): An oral, selective KRAS G12D (ON/OFF ... [8]   GenFleet Therapeutics Finishes Dosing of the First Patient with GFH375, a KRAS G12D (ON/OFF) Inhibitor, in a Phase 1/2 Trial in China-GenFleet Therapeutics [9]   Frontiers | TP53 co-mutations in advanced lung adenocarcinoma: comparative bioinformatic analyses suggest ambivalent character on overall survival alongside KRAS, STK11 and KEAP1 mutations [10] GenFleet Therapeutics Announces GFH375 Granted with First Breakthrough Therapy Designation in China for a KRAS G12D Inhibitor Treating Non-small Cell Lung Cancer-GenFleet Therapeutics [11] GFH375 Monotherapy and Combination Therapy as First-Line Treatment for Advanced KRAS G12D-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer [12] A Study of GFH375 Combined With Cetuximab or Chemotherapy in Participants With Solid Tumors Harboring KRAS G12D Mutation [13] Phase III Study to Compare GFH375 and Chemotherapy in Patients With KRAS G12D-Mutant Metastatic Pancreatic Cancer [14] Study Details | NCT07026916 | A Phase II Study to Evaluate GFH375 in Patients With KRAS G12D Mutant Metastatic Pancreatic Cancer | ClinicalTrials.gov [15] VS-7375 Demonstrates Clinical Activity with a Favorable Safety and ... [16] Verastem Oncology Doses First Patient in TARGET-D 201 Phase 2 ... [17] GenFleet Therapeutics Receives Second Breakthrough Therapy Designation (BTD) for GFH375, as the First KRAS G12D Inhibitor Monotherapy Included in China’s BTD List for Pancreatic Cancer Treatment-GenFleet Therapeutics [18] ASCO现场 | PDAC、NSCLC治疗展现优秀初步疗效 ，劲方KRAS G12D抑制剂GFH375研究数据登陆快速口头报告-打造卓越创新药开发及硬科技-板块的完善运营体系 ，切实满足全球未竟临床需求-劲方医药_首页 [19] FDA授予GFH375（口服KRAS G12D抑制剂）快速通道资格认定 ，治疗局部晚期或转移性胰腺导管腺癌-打造卓越创新药开发及硬科技板块的- 完善运营体系 ，切实满足全球未竟临床需求-劲方医药_首页 [20] Verastem Oncology Announces Late-Breaking Abstract from Partner GenFleet Therapeutics’Study in China of GFH375 (VS-7375) in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer at IASLC 2025 World Conference on Lung Cancer | Verastem, Inc. [21] Minhua Chu: KRAS G12D Inhibitor GFH375 Delivers Strong Responses in NSCLC - OncoDaily [22] GFH375 Yields Responses, Disease Control in Heavily Pretreated KRAS G12D+ PDAC | OncLive [23] Verastem Oncology Announces Updated Data from Partner GenFleet Therapeutics’Phase 1/2 Monotherapy Study in China of GFH375 (VS-7375) in Advanced KRAS G12D Mutant Pancreatic Ductal Adenocarcinoma | Verastem, Inc. [24] [PDF] GenFleet Therapeutics (Shanghai) Inc. 勁方醫藥科技(上海)股份有限 ... [25] Progress in Pancreatic Cancer: Highlights from ESMO 2025 - Digestive Cancers Europe [26] CodeBreaK 200: Sotorasib (AMG510) Has Broken the KRAS G12C+ ... 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[41] The PI3K-AKT-mTOR Axis Persists AsA Therapeutic Dependency In KRASG12D-driven Non-small Cell Lung Cancer | Cancer Research UK Manchester Institute --- 以上正文 --- 往期好文 “GLP-1+胰高血糖素”差异化破局：Altimmune的AUD二期数据为其代谢管线奠定关键里程碑 药番茄重磅发布：临床对比 2.0 上线，告别手工，从选药到成稿一次轻松做完 一键完成药物临床对比与学术营销材料，药企医学部MSL&MA的秘密武器 第31个PCC！Ai制药解锁新型非阿片镇痛药ISM9528 从600万化合物到4个月育种——拜耳AI研发全景的技术拆解与数据验证

会康临研，You will be fine ❤️  欢迎转发，让更多人有机会得到帮助 💞  ☆  主题：肝细胞癌（HCC）系统治疗、局部联合治疗与细胞治疗的热门方向、2/3期临床试验进展及国内企业在研格局 数据截至：2026年7月30日 文中所列大部分临床试验，如果有需求，都可以联系转发本文的分享者帮忙对接！  ☆  引言 原发性肝癌是全球第六大常见恶性肿瘤、第三大癌症相关死因。 据GLOBOCAN 2022统计，全球年新发病例约86.5万例、死亡约75.8万例；中国年新发病例约37万例，约占全球四成，且约80%与乙型肝炎病毒（HBV）感染相关，疾病负担远超欧美。肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌的75%～85%，是临床研究的主体。 HCC的治疗按分期分层：早期以手术切除、消融和肝移植为主，中期以经肝动脉化疗栓塞（TACE）为标准，晚期则以系统治疗为主。 2020年IMbrave150研究确立免疫联合抗血管生成的一线地位后，HCC系统治疗进入"免疫联合+"时代；2024—2026年，双免疫联合、免疫联合TKI、TACE联合系统治疗、FGF19/FGFR4精准靶向以及GPC3靶向细胞治疗相继取得突破，同时辅助治疗领域也经历了阳性信号与阴性教训的反复。 本文梳理当前HCC 2/3期临床试验的热门方向、关键研究数据及国内创新药企业的代表性在研项目。  ☆  一、一线治疗：免疫联合方案重塑格局 免疫联合抗血管/TKI：多方案并立 IMbrave150（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）：首个击败索拉非尼的免疫联合方案，更新数据中位总生存（mOS）19.2个月对13.4个月，客观缓解率（ORR）约30%对11%，长期被视为全球一线标准。 CARES-310（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼，"双艾"组合）：发表于《柳叶刀》的国际多中心III期，最终分析显示mOS 23.8个月对15.2个月（HR=0.64），2年OS率49.0%对36.2%，3年OS率37.7%对24.8%，ORR 26.8%对5.9%，是目前一线III期中最长的OS纪录；2025年获ESMO指南和BCLC指南收录推荐。该方案已获中国国家药监局（NMPA）批准，并被列为我国《原发性肝癌诊疗指南（2026年版）》一线治疗1类证据、A级推荐。 HIMALAYA（度伐利尤单抗+曲美木单抗，STRIDE方案）：mOS 16.4个月对13.8个月（HR=0.78），2022年获FDA批准，是首个双免疫一线方案。 CheckMate 9DW（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）：发表于《柳叶刀》（2025），mOS 23.7个月对20.6个月（HR=0.79），ORR 36.1%对13.2%，中位缓解持续时间30.4个月对12.9个月；2025年4月获FDA批准一线适应症，双免疫路线的深度缓解优势突出。 阴性参照——LEAP-002（仑伐替尼+帕博利珠单抗）：mOS 21.2个月对19.0个月（HR=0.84），未达预设统计学界值。提示并非所有"免疫+TKI"组合都能复现成功，方案间的药物选择与剂量设计至关重要。 监管动态：国产方案出海的喜与忧 "双艾"组合的美国上市之路一波三折：2024年5月、2025年3月及2026年7月10日三度收到FDA完整回复函（CRL），拒批原因均集中于生产现场核查问题，临床数据本身始终未受质疑。企业表示将完成整改后重新提交。该案例提示：临床证据过硬之外，CMC（化学、生产与控制）与全球合规体系同样是创新药国际化的决定性变量。 国内企业代表性在研项目 恒瑞医药的"双艾"组合（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼）——CARES-310国际III期奠定晚期一线地位，并已向围手术期、TACE联合等全病程场景扩展（见第三、六节）。 信达生物的信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物IBI305——ORIENT-32研究OS风险比0.57，2021年6月获NMPA批准，为国内首个肝癌一线免疫联合方案。 百济神州的替雷利珠单抗——RATIONALE-301研究证实单药一线治疗非劣于索拉非尼（mOS 15.9个月对14.1个月），已获NMPA批准用于不可切除HCC一线治疗。 正大天晴/康方生物的安罗替尼联合派安普利单抗——APOLLO研究（发表于《柳叶刀·肿瘤学》2025）：全国79家中心、649例患者，mPFS 6.9个月对2.8个月（HR=0.52），mOS 16.5个月对13.2个月（HR=0.69，P=0.0014），PFS与OS双主要终点均达阳性，成为国产"免疫+TKI"一线新选项。  ☆  二、TKI与二线治疗：国产创新守住基本盘 小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是免疫时代之前HCC系统治疗的基石，至今仍是肝功能不佳、免疫禁忌患者的重要选择，也是联合方案的核心组分。 一线TKI：索拉非尼（SHARP研究）与仑伐替尼（REFLECT研究，非劣于索拉非尼）沿用十余年；多纳非尼在ZGDH3头对头III期中mOS 12.1个月对10.3个月（HR=0.83）优效于索拉非尼，2021年获NMPA批准，为中国首个自主研发的一线肝癌TKI。 二线治疗：瑞戈非尼（RESORCE研究，mOS 10.6个月对7.8个月）、卡博替尼（CELESTIAL研究，mOS 10.2个月对8.0个月）、雷莫西尤单抗（REACH-2研究，限定AFP≥400 ng/mL人群，mOS 8.5个月对7.3个月）为国际三大二线标准；阿帕替尼基于AHELP研究（mOS 8.7个月对6.8个月）于2020年12月获NMPA批准，为国内首个肝癌二线靶向药物。 国内企业代表性在研项目 泽璟制药的多纳非尼——ZGDH3研究以头对头优效设计击败索拉非尼，是中国首个自主一线肝癌TKI，已纳入国家医保。 恒瑞医药的阿帕替尼——AHELP研究确立二线地位，并以"双艾"组合延伸至一线（见第一节），同时以联合TACE的随机III期拓展中期人群（见第三节），实现单药价值的全病程开发。 需要指出的是，瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫西尤单抗等国际二线标准均已进入国内临床指南，而国产二线靶向格局目前仍以阿帕替尼为主，新型二线小分子尚存空白。  ☆  三、中期肝癌：TACE联合系统治疗确立新标准 中期（BCLC B期）及不可切除HCC长期依赖单纯TACE，但重复栓塞损伤肝功能，且栓塞后VEGF升高促进血管新生与复发转移。2024—2026年，多项III期研究确立了"TACE+免疫+抗血管"三联策略的标准地位。 EMERALD-1（度伐利尤单抗+贝伐珠单抗+TACE）：发表于《柳叶刀》（2025），三联组mPFS 15.0个月对8.2个月（HR=0.77），ORR 43.6%对29.6%；值得注意的是，度伐利尤单抗+TACE（不含贝伐珠单抗）组HR=0.94为阴性，提示"免疫+抗血管"双阻断缺一不可。这是全球首个TACE联合治疗阳性III期。 LEAP-012（仑伐替尼+帕博利珠单抗+TACE）：发表于《柳叶刀》（2025），mPFS 14.6个月对10.0个月（HR=0.66），ORR 46.8%对33.3%；但OS期中分析HR=0.80未达显著，且3—4级治疗相关不良反应达71.3%、出现4例治疗相关死亡。该方案2025年6月获NMPA批准，但全球开发于2025年10月因OS无效性分析而终止——PFS获益、毒性负担与OS金标准之间的权衡，为后续方案设计提供了重要镜鉴。 TALENTACE（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+按需TACE）：2025年ESMO-GI大会LBA报告的中国III期，针对高肿瘤负荷不可切除HCC，TACE-PFS 11.30个月对7.03个月（HR=0.71）。 国内企业代表性在研项目 恒瑞医药的"双艾"联合TACE（CARES-336/SHR-1210-III-336研究）——全国34家中心、423例的随机对照III期，2026年ASCO大会口头报告：较单纯TACE，BIRC评估PFS取得具有临床意义和统计学显著性的改善，并已观察到OS获益趋势；该适应症上市申请已于2026年初获NMPA受理。 恒瑞医药的CARES-005/CHANCE2005研究——TACE联合"双艾"的随机II期（发表于《临床肿瘤学杂志》2026），为III期的剂量与方案设计奠定基础，证据链完整连贯。 恒瑞医药阿帕替尼联合TACE随机III期（发表于《BMC医学》2025，ChiCTR1800018621）——mPFS 6.1个月对3.4个月，mOS 28.9个月对24.0个月，ORR 58.1%对31.5%，支持"局部+抗血管"策略。 CHANCE2211全国多中心真实世界研究（发表于《欧洲放射学》2023）——倾向评分匹配后，TACE联合卡瑞利珠单抗+阿帕替尼较单纯TACE显著延长mOS（24.1个月对15.7个月，校正HR=0.41）和mPFS（13.5个月对7.7个月），ORR 59.5%对37.4%，为三联策略提供真实世界佐证。  ☆  四、新靶点与新机制：FGF19/FGFR4、TIGIT与双功能抗体 HCC长期被视为"无驱动基因可用"的瘤种，精准治疗进展缓慢。2024—2026年，分子分型指导的靶向治疗开始出现实质性突破。 FGF19/FGFR4：HCC首个可成药的分子分型方向 约30%的HCC存在FGF19过表达/扩增，通过FGFR4驱动肿瘤增殖。第一代FGFR4选择性抑制剂fisogatinib（BLU-554）在FGF19阳性HCC中验证通路成药性（I期ORR约17%）；新一代高选择性FGFR4抑制剂irpagratinib（ABSK-011）在经免疫治疗的FGF19阳性患者中单药ORR达44.8%（2025年ESMO-GI报告），联合阿替利珠单抗在初治患者ORR 50.0%、免疫经治患者ORR 52.9%，中位PFS均不低于7.0个月。该药2025年5月获CDE突破性治疗认定、2026年2月获FDA快速通道资格、2026年4月获EMA孤儿药资格，注册性研究正在推进。TIGIT与双功能抗体 TIGIT：SKYSCRAPER-14研究（替瑞利尤单抗+阿替利珠单抗+贝伐珠单抗对阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）III期正在进行中，II期IMbrave152研究已显示加入TIGIT单抗后ORR提升的信号。 双功能抗体：PD-1/CTLA-4组合抗体QL1706的DUBHE-H-308研究（II/III期，NCT05976568）一线治疗晚期HCC，2024年ESMO报告显示QL1706联合贝伐珠单抗组ORR 35.5%、疾病控制率87.1%。 国内企业代表性在研项目 和誉医药的irpagratinib（ABSK-011）——全球进度领先的高选择性FGFR4抑制剂，一年内连获中、美、欧三项资格认定，有望填补FGF19阳性HCC精准治疗的空白。 齐鲁制药的QL1706（艾帕洛利托沃瑞利单抗）——PD-1/CTLA-4双功能单分子抗体，肝癌一线II/III期推进中；该药已于2024年在国内获批宫颈癌适应症。 基石药业的fisogatinib（BLU-554，大中华区权益）——全球首个进入临床的FGFR4抑制剂，完成通路概念验证，为后续国产FGFR4抑制剂的开发铺路。  ☆  五、细胞治疗：GPC3 CAR-T与HBV TCR-T领跑实体瘤细胞治疗 GPC3（磷脂酰肌醇蛋白聚糖3）在70%～80%的HCC中特异性高表达，HBV慢性感染则为TCR-T提供了病毒抗原靶点，使肝癌成为实体瘤细胞治疗最活跃的领域之一。当前管线以国内企业和中国研究者为主导，覆盖I期至确证性III期。 西比曼生物/阿斯利康的C-CAR031（装甲型GPC3 CAR-T）——2024年ASCO报告：24例末线患者ORR 56.5%、疾病控制率91.3%，最高剂量组ORR达75%；2025年更新中位OS达11.14个月。2026年1月，阿斯利康以最高6.3亿美元收购该药中国区全部权益份额，成为国产实体瘤CAR-T出海的标志性交易。 科济药业的CT011（GPC3 CAR-T）——研究者发起试验长期随访中，1例患者经治疗后无瘤生存超过8年；2024年1月获NMPA批准开展GPC3阳性高复发风险HCC术后辅助III期，为全球首个进入确证性III期的实体瘤CAR-T，实现从末线挽救向治愈性场景的跨越。 原启生物的Ori-C101（GPC3 CAR-T）——I期研究ORR 44.4%（4/9）、疾病控制率77.8%，已进入确证性II期，为国内注册进度最快的GPC3 CAR-T之一。 星汉德生物的SCG101（HBV特异性TCR-T）——2024年AASLD报告：92%的患者乙肝表面抗原（HBsAg）下降1.0～4.6 log10，约三分之一实现HBsAg持续清除（≥9个月），并观察到肿瘤缓解，呈现"抗病毒+抗肿瘤"双重机制，对HBV相关肝癌具有源头治疗潜力。 来恩生物的LioCyx-M004（HBV特异性TCR-T）——I/II期研究初步显示抗病毒与抗肿瘤双重活性，尚待更大样本验证。 其他方向如肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）与新抗原疫苗在HCC中尚处于I期探索阶段，暂无随机对照数据。  ☆  六、围手术期与辅助治疗：阳性信号与阴性教训并存 HCC术后5年复发率超过70%，辅助治疗需求迫切，但该领域迄今无任何方案获批，且近年多项大型研究相继受挫，教训与希望并存。 CARES-009（围手术期"双艾"组合）：发表于《柳叶刀》（2025）的中国随机2/3期（294例），围手术期卡瑞利珠单抗+阿帕替尼较单纯手术显著延长中位无事件生存（42.1个月对19.4个月，HR=0.59，P=0.004），3级及以上不良反应38%，OS随访中。这是可切除HCC围手术期免疫联合治疗的首个随机阳性证据。 IMbrave050（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗辅助）：初期RFS分析HR=0.72（P=0.012）一度被视为突破，但35个月随访更新后HR=0.90（无统计学意义），OS风险比1.26，获益未能维持，未获指南采纳——提示辅助治疗短期RFS阳性不等于长期获益。 KEYNOTE-937与CheckMate 9DX：帕博利珠单抗单药辅助（959例，mRFS 46.7个月对45.5个月）与纳武利尤单抗单药辅助均未达到RFS终点。单药免疫辅助策略接连阴性，提示联合方案（免疫+抗血管）与人群筛选可能是辅助治疗的必要条件。 国内企业代表性在研项目 恒瑞医药的"双艾"围手术期方案——CARES-009为可切除HCC提供首个随机阳性证据，OS数据值得期待。 信达生物的信迪利单抗——针对微血管侵犯（MVI）阳性患者的辅助随机II期（198例，发表于《自然·医学》2023）：mRFS 27.7个月对15.5个月（HR=0.534），3—4级不良反应仅12.4%，开创了"生物标志物筛选+辅助治疗"的中国路径，III期验证待开展。 君实生物的特瑞普利单抗——JUPITER-04辅助III期（402例）正在进行中。 科济药业的CT011——GPC3阳性高复发风险HCC术后辅助III期（见第五节），细胞治疗向辅助场景前移的代表。  ☆  七、结语 过去五年，HCC治疗完成了从"TKI单药时代"向"免疫联合+时代"的整体切换：一线OS纪录被刷新至23.8个月，双免疫、免疫+TKI、免疫+抗血管多条路线并存；TACE联合系统治疗确立中期新标准；FGF19/FGFR4使HCC首次拥有可成药的分子分型方向；GPC3 CAR-T与HBV TCR-T则让肝癌站上了实体瘤细胞治疗的最前沿。 同时也应清醒地看到：辅助治疗仍是"无人区"，KEYNOTE-937、CheckMate 9DX的阴性与IMbrave050获益的衰减提示，短期RFS阳性并不等于长期生存获益，OS仍是不可动摇的金标准；LEAP-012的高毒性教训警示联合方案需审慎权衡获益与负担；而"双艾"组合三遇FDA CRL则说明，临床数据之外，生产质量体系与国际合规能力同样决定中国创新药能走多远。下一阶段，生物标志物指导的人群筛选、全病程序贯策略的优化，以及细胞治疗向治愈性场景的前移，将是HCC研究最值得期待的方向。 风险提示：本文内容仅供学术交流参考，不构成任何诊疗建议。文中涉及的研究数据均来自公开发表的文献与学术会议报告，具体治疗请遵循临床指南与专科医生意见。  ☆  参考文献 Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229-263. Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2020;382(20):1894-1905（IMbrave150）. Qin S, Chan SL, Gu S, et al. Camrelizumab plus rivoceranib versus sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (CARES-310). Lancet. 2023;402:1133-1146. Qin S, Gu S, Chan SL, et al. CARES-310最终分析. Lancet Oncol. 2025;26(12):1598-1611. Abou-Alfa GK, Lau G, Kudo M, et al. Tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma（HIMALAYA）. NEJM Evid. 2022;1(8). Galle PR, et al. Nivolumab plus ipilimumab versus lenvatinib or sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma（CheckMate 9DW）. Lancet. 2025;405:1851-1864. Llovet JM, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab versus lenvatinib plus placebo for advanced hepatocellular carcinoma（LEAP-002）. Lancet Oncol. 2023;24:1399-1410. Ren Z, Xu J, Bai Y, et al. Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar (IBI305) versus sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma（ORIENT-32）. Lancet Oncol. 2021;22:977-990. Qin S, et al. Tislelizumab versus sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma（RATIONALE-301）. Lancet Oncol. 2023;24:1311-1324. Zhou J, Bai L, Luo J, et al. Anlotinib plus penpulimab versus sorafenib in the first-line treatment of unresectable hepatocellular carcinoma（APOLLO）. Lancet Oncol. 2025;26(6):719-731. Qin S, et al. Donafenib versus sorafenib in first-line treatment of unresectable or metastatic hepatocellular carcinoma（ZGDH3）. J Clin Oncol. 2021;39:3002-3011. 阿帕替尼二线治疗晚期肝细胞癌的随机、双盲、安慰剂对照III期研究（AHELP）. Liver Cancer. 2021. Zhu AX, et al. 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