Zolacaptagene Autoleucel

据业内权威专家预测，2026年前后，美国食品药品监督管理局（FDA）很可能批准全球首款用于自身免疫性皮肤疾病的CAR-T细胞疗法。这一突破意味着CAR-T技术将从血液肿瘤领域跨入皮肤病和自身免疫疾病，为治疗难以治愈的重症红斑狼疮、天疱疮等顽固性皮损疾病带来全新的根治方案。 CAR-T技术最早在2017年获得FDA批准，用于治疗复发难治的B细胞急性淋巴细胞白血病。十多年来，商业化的CAR-T产品几乎都集中在血液系统恶性肿瘤领域。而对于系统性红斑狼疮、寻常型天疱疮、皮肌炎和白癜风等皮肤受累的自身免疫疾病，其核心机制是异常活化的B淋巴细胞不断产生自身抗体，攻击皮肤、黏膜及其他脏器，导致反复出现皮疹、溃疡甚至器官损伤。传统治疗主要依赖激素、免疫抑制剂和生物制剂，这些药物只能抑制炎症反应，却无法根除致病的B细胞克隆。患者常需终身用药，长期使用会引发骨质疏松、感染甚至肝脏损伤等副作用，部分多重耐药病例陷入无药可用的困境。 基于此，CD19靶向CAR-T疗法成为一种有望解决问题的新策略。通过体外改造患者自体T细胞，使其表达特定嵌合抗原受体（CAR），再回输到患者体内，从而精准清除所有致病性B细胞，实现免疫系统的“重置”。单次输注即可带来持久缓解，为顽固性免疫疾病提供了可能。 目前，冲刺FDA审批的候选产品包括mivocabtagene autoleucel（miv-cel）、zolacabtagene autoleucel、rapcabtagene autoleucel以及resecabtagene autoleucel等多个CD19靶向自体CAR-T药物。在大西洋皮肤病学年会（ADC）上，哥伦比亚大学皮肤科主任艾米·S·佩恩教授公布了相关临床数据。数据显示，经CAR-T治疗难治性红斑狼疮患者面部蝶形红斑和全身血管炎性皮疹迅速改善，自身抗体滴度显著降低，多达八成以上患者能够完全停用糖皮质激素与免疫抑制剂。同时，天肌炎和天疱疮患者也实现了皮损持久清除，复发率远低于传统治疗。 不同于肿瘤领域的CAR-T主要杀伤癌细胞，自身免疫病中的CAR-T则是清除异常活化的免疫细胞。这一过程包括采集患者外周血T细胞，在实验室中通过基因工程表达特定抗原受体，然后进行预处理以去除淋巴细胞，再将改造后的CAR-T细胞回输至患者体内。这些CAR-T细胞可以消灭所有表达CD19的B细胞，从源头切断自身抗体生成路径。随着新克隆B细胞逐步建立，原有攻击组织的免疫反应得以终结，从而实现长期缓解甚至功能性治愈。相较于需要终身服药的传统生物制剂，这种一次性治疗具有显著优势，可大幅减轻患者长期用药负担。 然而，该疗法仍存在一些安全隐患与临床应用限制。经典CAR-T技术所固有的毒副作用，如细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性反应（ICANS），仍需在专业医疗机构进行全程监护。此外，为降低对脆弱免疫系统的不良影响，一些新一代非淋巴毒性或可控开关式sCAR-T正在研发中。同时，自体CAR-T制备周期较长，成本高昂，目前主要适用于多线治疗失败且病情严重的患者，并不适合作为一线治疗方案。此外，由于缺乏长期随访数据，自体B细胞持续缺失可能带来免疫低下和感染风险，这些问题仍需通过持续观察加以解决。 若能在2026年顺利获批，这类革新性的皮肤病CAR-T疗法将彻底改变自身免疫性皮肤疾病的治疗格局，将“终身药物控制”转变为“根治因果”的治疗方式。不仅限于红斑狼疮，目前临床还在同步开展针对大疱性皮肤病、硬皮病、白癜风和特应性皮炎等疾病的临床试验，不断拓宽适应范围。在国内，也已启动针对难治性自身免疫疾病的CD19 CAR-T Ⅰ/Ⅱ期注册研究，以跟进国际最新技术发展。 专家提醒，尽管前景令人振奋，但CAR-T并非万能方案。对于轻度或中度病例，应优先采用激素或靶向药物阶梯式治疗，将这种先进技术作为终末期或复杂病例的一种挽救手段加以应用。未来随着技术成熟与经验积累，有望为更多患者带来福音，同时也推动整个自身免疫疾病领域迎来新的变革。

强直性脊柱炎（AS）是一种慢性免疫介导性疾病，涉及中轴骨骼和外周关节的持续性炎症，常进展为脊柱畸形和不可逆的关节强直。当前的治疗策略，主要包括非甾体抗炎药和生物制剂，侧重于缓解症状和抑制炎症。然而，这些治疗未能阻止长期结构性进展或预防骨融合。近年来，先进的免疫疗法，包括间充质干细胞（MSC）移植和基于嵌合抗原受体（CAR）的治疗，已被提出作为新兴探索性策略。尽管这些方法具有深度免疫重塑的理论潜力并可能影响病理性骨化，但其在AS中的应用仍主要从其他自身免疫性疾病中推断而来。需要注意的是，传统疗法有充分的临床证据支持，而AS中的先进靶向细胞免疫疗法目前处于临床前或早期探索阶段，直接临床数据有限。在全球范围内，AS造成了显著的社会经济负担，影响年轻成年人，需要更有效的疾病缓解干预措施。与主要关注标准药物更新的现有综述不同，本文通过将AS免疫发病机制与精准细胞工程的转化潜力相结合，提供了一种新的综合视角，为未来临床研究提供了路线图。**引言**：强直性脊柱炎（AS）是一种血清阴性脊柱关节炎，以骶髂关节慢性进行性炎症为特征，多见于中青年男性，有显著家族聚集倾向。疾病起病隐匿，多数患者初期表现为轻度腰痛或腰骶部晨僵，随进展可累及胸椎和颈椎，严重时导致脊柱畸形和强直甚至残疾。AS全球患病率约0.1%–1.4%，对青壮年造成重大社会经济负担。尽管有非甾体抗炎药（NSAIDs）和生物制剂（如TNF-α和IL-17抑制剂），但相当比例患者反应不足或继发失效，且现有治疗主要靶向系统性炎症，对阻止晚期病理性骨化和脊柱强直效果有限，因此亟需新型疾病修饰疗法。**从病因到治疗：探索AS的发病机制并确定治疗靶点**：AS发病机制尚不完全清楚，但遗传因素（尤其是人类白细胞抗原B27（HLA-B27））被认为是主要病因。HLA-B27患病率存在地理和种族差异，如土耳其色雷斯地区AS患者中HLA-B27频率低于预期，提示非HLA-B27因素在某些人群中作用更突出。病理生理涉及先天性和适应性免疫系统异常激活，其中Th17细胞被视为介导AS炎症反应的主要效应细胞。异常激活的CD4+ T细胞可促进前列腺素E2（PGE2）释放，诱导抗原提呈细胞产生IL-23，与T细胞表面IL-23受体结合激活JAK-STAT信号通路，促进CD4+ T细胞分化为Th17细胞并产生大量IL-17等效应因子。IL-17作为核心促炎因子，启动并放大炎症级联反应，直接参与骨侵蚀和新骨形成的病理循环。同时，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）通过激活NF-κB信号通路，促进IL-6和IL-8等炎症介质释放，加剧炎症和新骨形成。这些机制为AS治疗策略提供了理论依据：NSAIDs作为一线药物，通过抑制环氧化酶（COX）减少PGE2生成以缓解炎症和疼痛；TNFi通过直接中和病灶部位TNF-α，阻断其与下游受体结合及炎症信号产生；IL-17抑制剂直接抑制IL-17的促炎作用；JAK抑制剂更广泛地干扰包括IL-23在内的多种细胞因子信号转导。机制研究的深入为治疗策略迈向精准化和个体化开辟了新路径。**AS治疗现状：进展与挑战**：药物疗法在AS治疗中占据核心地位。国际脊柱关节炎评估协会（ASAS）和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）推荐的药物包括NSAIDs、生物类改善病情抗风湿药（bDMARDs）、传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）和糖皮质激素，旨在有效缓解疼痛、改善功能并最大化患者长期生活质量和社会参与。近年来，间充质干细胞（MSC）移植疗法为AS治疗提供了新方向，但这些方法仍存在一定局限性。**NSAIDs：镇痛抗炎药，AS患者的一线治疗**：NSAIDs通过抑制COX活性、阻断PGE2合成发挥抗炎镇痛作用，有效缓解活动受限和晨僵等症状。但其广泛的COX抑制作用也带来多系统不良反应：胃肠道方面，非选择性NSAIDs抑制对黏膜有保护作用的COX-1，导致胃酸屏障破坏，引起糜烂、溃疡甚至出血或穿孔；心血管方面，长期使用选择性COX-2抑制剂可能破坏前列环素2（PGI2）和血栓素A2（TXA2）平衡，增加血栓风险，提高心肌梗死和卒中发生率；肾脏方面，NSAIDs可抑制维持肾小球滤过率的关键前列腺素，尤其在老年、脱水或合用肾毒性药物患者中易导致急性肾损伤。若患者对NSAIDs反应良好且需控制症状，可继续使用。**CsDMARDs：对治疗外周关节有效，但控制中轴症状无效且作用较弱**：CsDMARDs主要用于改善AS外周关节炎症状（如膝踝关节肿痛），通过抑制淋巴细胞活化和增殖发挥抗炎作用。对外周关节的ASAS20反应率约为40%–50%，可在一定程度上降低炎症指标（如红细胞沉降率/ C反应蛋白）。但对中轴症状（如脊柱炎症和僵硬）无显著效果，因此不推荐作为以中轴表现为主患者的首选治疗。常见药物如甲氨蝶呤（MTX）通过抑制二氢叶酸还原酶抑制叶酸代谢，从而抑制免疫细胞增殖；柳氮磺吡啶（SSZ）通过抑制前列腺素合成和减少炎症介质释放发挥抗炎作用。然而，高剂量csDMARDs可导致胃肠道反应（胃痛、恶心、呕吐、消化性溃疡）、肝功能损伤（肝酶升高）、骨质疏松、感染风险增加、过敏反应和血液学异常（白细胞和血小板减少）。**TNFi的“双刃剑”：疗效、反应不足与风险考量**：TNF-α是AS发病中的关键炎症介质，可激活白细胞、促进炎症因子释放、诱导炎症细胞浸润和成纤维细胞增殖。TNFi（靶向TNF-α的生物制剂）已广泛用于AS等自身免疫病治疗。虽能有效控制炎症，但不能抑制AS最具特征的脊柱骨赘形成。既往或当前患有葡萄膜炎或活动性炎症性肠病的患者应优先使用针对TNF的单克隆抗体。然而，约30%–40%的AS患者对TNFi治疗无反应或反应不足。此外，TNFi也有一定副作用：一项研究报告186例合并心力衰竭的AS患者使用TNFi后出现心功能恶化；另一项研究报道引入TNFi（包括阿达木单抗和英夫利西单抗）后，1.8%的AS患者出现银屑病样皮肤病，显著高于接受常规药物治疗者。感染风险也是重要因素：TNFi增加细菌感染、机会性感染和肉芽肿性感染（如结核病）风险。轻度感染可继续TNFi同时使用抗生素；严重感染应暂停用药。治疗前需全面评估感染风险、体格检查和结核菌素皮肤试验或γ-干扰素释放试验。**IL-17抑制剂：可抑制炎症反应，但也可能导致免疫功能下降**：尽管AS确切发病机制尚不完全清楚，但研究证实IL-23/IL-17轴在AS免疫炎症过程中起关键作用。AS患者外周血和骨关节组织中，IL-23可促进Th17细胞分化并刺激多种细胞产生IL-17。IL-17A和IL-17F本身促炎作用有限，但能与其他炎症因子协同放大炎症反应。值得注意的是，尽管IL-23/IL-17轴是AS的核心致病通路，但靶向该轴的结果不一致：IL-17抑制剂成功，而IL-23抑制剂在AS临床试验中未显示显著疗效，说明AS免疫发病机制的复杂性（与银屑病不同，AS中IL-23抑制效果差，可能涉及绕过IL-23的冗余信号通路）。目前常用的IL-17抑制剂包括司库奇尤单抗、依奇珠单抗和布罗达单抗。但抑制IL-17可能干扰其在皮肤和黏膜的免疫保护功能，增加感染风险，尤其是上呼吸道感染和皮肤黏膜念珠菌病较常见。例如，司库奇尤单抗治疗银屑病的临床试验中出现了上呼吸道感染和注射部位反应等不良事件。此外，IL-17抑制剂也可能引起免疫应答失衡并诱发其他皮肤病变，部分患者出现矛盾性湿疹，可能与Th17功能抑制后Th2反应相对增强有关。**JAK抑制剂：潜在治疗靶点，安全性仍需密切监测**：JAK抑制剂通过抑制JAK-STAT通路中JAK蛋白的磷酸化，减弱下游细胞内信号转导。已广泛应用于类风湿关节炎和骨髓纤维化等多种自身免疫病。研究表明JAK通路是AS的潜在治疗靶点。Lee和Song发现，对于两种或以上NSAIDs反应不足或不耐受的活动性AS患者，JAK抑制剂疗效显著。尽管长期效果和安全性仍需进一步评估，现有结果表明此类药物在AS治疗中具有潜在价值。其安全性问题需密切监测：当前临床研究中不良事件发生率低于预期，但仍存在严重不良反应风险，包括严重感染（如带状疱疹）、结核病、主要心血管不良事件、静脉血栓栓塞和恶性肿瘤。**糖皮质激素（GCs）：可控制外周症状，但也有副作用**：GCs通过其强大的抗炎和免疫抑制特性在AS治疗中发挥作用：抑制促炎细胞因子表达、抑制T细胞和B细胞活化增殖、减少炎症细胞浸润，从而减轻炎症反应和组织损伤。根据ASAS和EULAR脊柱关节炎管理指南，若患者主要表现为外周症状，可局部应用GCs联合柳氮磺吡啶。尽管GCs抗炎作用强，但长期或大剂量使用可导致一系列严重不良反应，如骨质疏松、代谢紊乱、感染风险增加、肾上腺功能抑制和精神情绪障碍。**MSC移植疗法：有一定治疗效果，但机制复杂且技术有限**：1968年Friedenstein等人首次分离出具有自我更新和多向分化潜能的骨髓细胞，称为间充质干细胞/基质细胞（MSCs）。MSC是多能祖细胞，能通过细胞接触和分泌可溶性因子（如吲哚胺2,3-双加氧酶、PGE2、TGF-β1和IL-10）调节免疫反应。在AS中，MSC抑制IL-23/IL-22轴并诱导调节性巨噬细胞极化，减轻慢性炎症及相关疼痛；还通过多向分化和外泌体介导机制促进成骨和血管生成，为修复晚期关节损伤提供新策略。MSC移植可恢复免疫平衡、长期降低自身免疫活性并修复受损关节组织和软骨。尽管前景可观，MSC疗法仍处于早期临床探索阶段，疗效和安全性尚未完全验证。关键挑战包括：缺乏标准化细胞剂量；给药途径（如静脉 vs. 关节内）对疗效和安全性的影响不明确；不同来源（骨髓、脂肪组织、脐带血）MSC的变异性；以及最佳干预疾病阶段。未来研究应聚焦于来源选择、剂量优化、给药策略和联合疗法，以促进标准化临床应用。总体而言，AS是一种发病机制复杂的慢性炎症性疾病，现有疗法虽多样，但存在安全问题和成本高昂，限制了可及性。因此，针对致病细胞的免疫疗法代表了临床研究的新方向。**治疗AS中致病细胞靶向清除的出现**：免疫靶向治疗是自身免疫病治疗的新热点和希望。关节炎肽假说认为，抗原提呈细胞（APC）通过HLA-B27将抗原肽提呈给CD8+ T细胞，触发特异性免疫应答，导致致病T细胞活化和扩增，引起组织损伤和关节炎症。**靶向清除特定致病T细胞以实现精确攻击**：Faham的库测序表明HLA-B27可能通过提呈共同抗原激活CD8+ T细胞，支持“关节炎肽假说”，并证实TRBV9基因片段与特定CDR3氨基酸序列显著关联。随后Yang团队研究鉴定出表达疾病相关T细胞受体（TCR）的CD8+ T细胞，在AS患者血液和滑液中检测到含有特定TRBV9-CDR3-Jβ2.3链的80种抗体。利用基于HLA-B27:05选择的TCR驱动酵母展示文库，证实CD8+ T细胞通过BV9-CDR3β基序病理性结合HLA-B27提呈肽。同时，对脊柱关节炎患者滑液和血液样本的高通量T细胞库分析显示，携带特征性CDR3氨基酸序列的TRBV9+ CD8+ T细胞克隆在驱动AS及其他HLA-B27相关自身免疫性脊柱关节炎（包括银屑病关节炎）中发挥重要作用。因此，开发针对TRBV9+ CD8+ T细胞的靶向治疗方案对于阻止AS进展具有重要意义。Britanova等人进行了临床前研究：向灵长类模型注射细胞毒性人源化抗TRBV9单克隆抗体BCD-180，结果外周血中TRBV9+ T细胞呈剂量依赖性清除，且未引发不良反应，证实其安全性良好。团队进一步对一名TNF反应不佳的AS患者进行抗TRBV9抗体治疗，治疗后患者外周血TRBV9+ T细胞数量显著下降，疼痛和僵硬等症状明显缓解，活动功能和生活质量改善，无严重不良事件。这表明该疗法可实现靶向T细胞清除，并为难治性AS症状带来长期完全缓解。未来，这种在不引起广泛免疫抑制的情况下精确消除致病T细胞的方法可能适用于其他自身免疫病，如1型糖尿病、多发性硬化和非HLA-B27相关的克罗恩病，相关研究仍在进行中。**靶向抑制成骨细胞——缓解AS骨硬化的关键策略**：炎症和病理性新骨形成是AS的两个主要病理特征。成骨细胞是骨形成的主要细胞，在AS病理性新骨形成中起重要作用。AS患者MSC分化为成骨细胞的能力增强，导致骨形成过度。基于此，沈慧勇团队开发了一种带有适配体的锰铁氧体纳米粒子（CH6-MF NPs），通过特异性靶向成骨细胞并发挥抗活性氧（anti-ROS）、抗炎和抗骨形成作用，将药物精确递送至病灶部位，从而提高疗效并减少全身副作用。该系统有望成为治疗AS的新策略，其设计理念也可应用于其他骨科疾病如骨质疏松和骨折。**靶向细胞免疫治疗的应用前景和未来挑战**：特异性靶向疗法为AS治疗带来了新希望，可通过细胞毒性抗体消除自身反应性免疫细胞来重置免疫系统，也可精确调节或抑制致病细胞以减轻AS患者的炎症和骨化，具有治愈疾病的潜力。然而，该疗法在广泛应用前仍面临诸多挑战：需开发更精确的靶向策略以减少脱靶效应，深入研究以识别AS特异性细胞或分子靶点，警惕潜在的脱靶效应和长期安全性问题；探索异体细胞疗法以提高可及性并降低成本。通过多学科合作，靶向细胞免疫治疗有望成为AS治疗领域的重要突破，为患者提供更有效和持久的治疗方案。**嵌合抗原受体治疗在AS治疗中的潜力**：嵌合抗原受体（CAR）是一种基因工程化的合成受体，能使免疫效应细胞（如T细胞）特异性识别靶抗原。CAR由三个主要部分组成：胞外抗原识别域、跨膜域和胞内信号域。胞外域（通常为单链可变片段scFv）直接识别细胞表面抗原，不依赖主要组织相容性复合体（MHC）提呈；跨膜域将受体锚定在细胞膜上；胞内域包含共刺激信号基序（如CD3ζ、CD28和4–1BB），抗原结合后激活CAR-T细胞增殖、分泌细胞因子并清除致病免疫细胞。与传统生物制剂相比，CAR细胞疗法能够深度清除自身反应性B细胞、浆细胞和致病T细胞，从而恢复免疫稳态，为难治性自身免疫病提供了有前景的策略。**CAR治疗在自身免疫性疾病中的突破进展**：CAR-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤中取得了显著成功，在CD19阳性淋巴瘤中完全缓解率超过80%。近年来，该技术已扩展到自身免疫病，这些疾病常由持续性、组织损伤性自身反应性B细胞驱动，而传统疗法（如利妥昔单抗）难以清除。2022年，Mackensen团队发表里程碑式研究，证明自体CD19 CAR-T细胞使5例难治性系统性红斑狼疮（SLE）患者获得持续无药物临床缓解。尽管治疗后约第110天出现B细胞重建，但再生B细胞表现出幼稚表型，提示免疫系统被深度“重置”。2024年Müller等人的随访研究进一步验证了长期疗效和安全性，15例严重自身免疫病（包括SLE、特发性炎性肌病和系统性硬化症）患者完全停用免疫抑制剂并实现长期无药物缓解。受这些突破推动，截至2025年全球注册了超过119项CAR-T细胞治疗自身免疫病的临床试验。近期Breakfree-1 I期研究数据显示，94%可评估的系统性硬化症、SLE或肌病患者在接受CD19 NEX-T CAR-T细胞治疗后成功停止慢性免疫抑制治疗，并伴随强大的CAR-T扩增和幼稚B细胞表型的重新出现。然而，由于这些显著的临床成功（如SLE和系统性硬化症）主要基于B细胞清除，其发现不能直接外推至AS——一种主要由T细胞驱动的疾病。开发基于CAR的AS策略需要将重点从全B细胞清除转向精准调控特定致病T细胞亚群。**CAR疗法的多样化发展：从CAR-T到CAR-NK、CAR-Treg和CAR-MSC**：为克服传统自体CAR-T细胞疗法的局限性（制备复杂、周期长、成本高），研究人员积极探索多样化CAR细胞治疗策略，包括CAR-NK、CAR-Treg和CAR-MSC等新技术平台。CAR-NK细胞疗法近年来取得显著进展。NK细胞是先天免疫系统的重要组成部分，可通过非MHC限制机制识别和杀伤靶细胞。与CAR-T细胞相比，CAR-NK细胞具有更低的细胞因子释放综合征（CRS）和移植物抗宿主病（GVHD）风险，安全性更好。2025年，徐慧芝团队在Cell上系统报道了iPSC来源的CD19/BCMA双靶向CAR-NK细胞在难治性系统性硬化症患者中的治疗效果，通过多基因编辑和功能增强构建了具有大规模生产潜力的治疗平台，为“通用型”即用型CAR细胞疗法开辟了新路径。CAR-Treg细胞疗法代表了细胞疗法的另一创新方向。调节性T细胞（Tregs）在维持免疫稳态和抑制自身免疫反应中发挥核心作用，其功能缺陷与多种自身免疫病发病密切相关。多克隆Treg的抗原识别缺乏特异性，限制了临床应用。CAR-Treg技术通过赋予Tregs抗原特异性识别能力，实现对特定靶抗原的精准免疫抑制。2024年，Doglio等在Nature Communications上报道，CD19靶向的CAR-Treg细胞能有效恢复SLE动物模型中的免疫稳态，涉及分泌IL-10和TGF-β等抑制因子并直接调节效应T细胞。目前，多项CAR-Treg细胞治疗自身免疫病的临床试验正在进行中，包括靶向瓜氨酸化波形蛋白的CAR-Treg治疗类风湿关节炎（NCT06201416）等。CAR-MSC疗法将CAR技术与间充质干细胞的免疫调节特性相结合。2024年，梅奥诊所（Mayo Clinic）在Nature Biomedical Engineering上报道了一种新型CAR-MSC，该细胞不仅保留MSC固有的免疫调节和组织修复功能，还通过CAR技术获得精准靶向炎症或病变区域的能力。这种“智能”MSC能识别并归巢至异常免疫部位，直接作用于炎症标志物，实现精确免疫调节。尽管仍处于临床前阶段，CAR-MSC疗法已在类风湿关节炎、SLE和多发性硬化等多种自身免疫病中显示出潜力。各种CAR细胞通过不同机制协同调节AS的IL-23/IL-17炎症轴、TNF-α通路和病理性骨形成过程，有望实现AS的精准免疫干预。这些新型CAR细胞疗法正逐步突破传统CAR-T技术的瓶颈，为自身免疫病提供更安全、更精准、可规模化的治疗选择。**CAR治疗在AS治疗中的理论基础和潜在策略**：AS的免疫病理机制与其他B细胞介导的自身免疫病显著不同。研究表明AS发病主要由HLA-B27限制性CD8+ T细胞驱动，而非B细胞介导的体液免疫主导。因此，直接将CD19靶向CAR-T细胞应用于AS可能并非最优策略。然而，CAR技术平台的高度灵活性为AS精准免疫治疗提供了多种潜在途径。首先，基于CAR-Treg的免疫调节策略值得深入探索。AS患者存在IL-23/IL-17轴异常激活和Treg功能障碍，导致Th17/Treg比例失衡。通过构建靶向AS相关自身抗原（如HLA-B27提呈肽段）的CAR-Treg细胞，可精确迁移至受累关节并发挥局部免疫抑制效应。CAR-Treg细胞通过分泌IL-10和TGF-β等抑制性细胞因子抑制效应T细胞增殖和Th17细胞分化，同时通过CTLA-4介导共刺激信号阻断和消耗IL-2，恢复免疫稳态。这种抗原特异性免疫调节方法有望在不引起广泛免疫抑制的情况下实现AS炎症的精准控制。其次，CAR-MSC疗法为AS治疗提供了独特优势。AS的病理特征不仅包括慢性炎症，还包括病理性骨形成。MSC本身具有免疫调节和组织修复双重功能，将CAR技术引入MSC可进一步增强其靶向能力。若能识别AS炎症部位表达的特定趋化因子受体或黏附分子，CAR-MSC细胞可更有效地聚集于受累关节，同时发挥抗炎和成骨调节作用。该策略有望突破现有治疗只能控制炎症而无法逆转骨形成的瓶颈。此外，尽管AS不是典型的B细胞介导疾病，但近期研究发现部分AS患者存在自身抗体和B细胞功能异常。一项基于美国大型电子健康记录的研究显示，在1363例接受FDA批准的CAR-T治疗的B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中，4例合并AS。这些患者接受CAR-T治疗后发生CRS或免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的风险并不高于非自身免疫病患者，提示CAR-T治疗在AS患者中具有可接受的安全性。值得注意的是，Britanova等人2023年在Nature Medicine上报道的TRBV9+ T细胞靶向清除疗法与CAR技术具有相似的精准免疫治疗理念。该研究表明，通过抗TRBV9单克隆抗体选择性清除携带疾病相关TCR的CD8+ T细胞，使一名难治性AS患者实现了4年完全缓解。未来可能开发靶向TRBV9的CAR-NK或其他CAR效应细胞，以实现AS中致病T细胞的精准清除。目前，抗TRBV9抗体（BCD-180/Seniprutug）已进入II期临床试验（NCT05445076），为CAR技术在AS中的应用提供了重要参考。**挑战与前景**：尽管基于CAR的疗法在血液系统恶性肿瘤中的成功为免疫靶向干预提供了概念基础，但将其临床转化至类风湿性疾病如AS面临独特挑战。与肿瘤学中的“清除克隆”不同，AS的管理需要精确的免疫调节而非完全消融，因此需要重新评估安全性阈值。目前对AS中基于CAR的策略的热情主要来自SLE等B细胞介导疾病成功的外推，但缺乏大规模、AS特异性临床试验来明确支持其疗效。AS的转化障碍体现在三个方面：首先，遗传和克隆异质性增加了靶点覆盖的复杂性。例如，TRBV9+ T细胞清除的治疗潜力在不同HLA-B27亚型或HLA-B27阴性患者中可能差异显著。其次，系统性安全性问题源于“靶向肿瘤外”效应风险，包括意外消耗必需的记忆T细胞或Treg，可能增加继发感染或长期致瘤性风险。第三，AS特异性微环境带来了机械和代谢障碍。附着点（AS病变的原发部位）血管稀少、纤维组织致密，限制了大型工程化细胞的浸润。此外，持续炎症和机械应力导致的局部缺氧和低pH环境可引发CAR细胞的功能耗竭。这些挑战加上高成本和制造复杂性，凸显了谨慎临床开发的必要性。展望未来，以下发展方向有望推动CAR疗法在AS治疗中的突破：1. 开发同种异体通用型CAR细胞产品，如iPSC来源的CAR-NK或CAR-T细胞，可显著降低成本并实现标准化生产；2. 双靶点或多靶点CAR设计，同时靶向B细胞和T细胞相关抗原，实现对AS复杂免疫网络的全面调控；3. 可控开关型CAR细胞，如Calibr-Skaggs研究所开发的CLBR001 + SWI019可切换CAR-T疗法，避免预处理化疗并降低治疗风险；4. 与靶向成骨细胞的纳米递送系统联合应用，在控制炎症的同时抑制病理性骨形成；5. 人工智能辅助个体化治疗方案设计，根据患者免疫表型选择最优CAR细胞类型和靶点组合。总之，CAR细胞疗法作为自身免疫病治疗领域的新兴前沿技术，为AS的精准免疫干预提供了新视角。尽管目前在AS中直接应用的临床证据有限，但随着对AS免疫病理机制认识的深入、CAR技术平台的不断优化以及新靶点的发现，CAR细胞疗法有望成为突破AS治疗瓶颈的重要手段。通过多学科协作和转化医学研究，这一创新疗法最终将惠及更多AS患者，为他们带来长期缓解甚至治愈的希望。**结论**：AS作为一种发病机制复杂的慢性炎症性疾病，发病率逐年上升，致畸致残风险高，给患者生活质量带来沉重负担。当前药物策略包括：NSAIDs用于快速缓解症状，但不改变疾病进展；生物制剂靶向特定致病通路，但常不能阻止结构性损伤；MSC移植旨在免疫调节和修复，但其在预防病理性骨化方面的疗效尚未证实。近年来，靶向细胞免疫疗法作为自身免疫病领域的新热点，为AS管理提供了新的概念框架并显示出初步潜力。但需将这些发现置于当前循证医学框架中审视：必须强调，基于CAR的免疫疗法和靶向细胞免疫疗法在AS中的临床证据目前大多是初步的，仍局限于临床前研究或孤立临床病例报告，而非广泛临床应用。未来需系统解决主要挑战：（1）当前缺乏AS特异性大规模临床试验；（2）附着点微环境的复杂性可能阻碍细胞浸润和持久性；（3）长期安全性问题，包括CRS、潜在脱靶效应和继发性恶性肿瘤风险；（4）高经济和技术制造壁垒。通过严格的转化研究和多学科合作克服这些障碍，是这些有前景的疗法整合到临床实践的必要条件。尽管AS治疗仍面临诸多挑战，但未来必将出现更多创新治疗方法，帮助患者摆脱疼痛折磨，回归健康生活。