A Multicentre, Open Label, Non-comparative, Phase 4 study to evaluate the safety and efficacy of intravenous Plazomicin for the treatment of complicated urinary tract infection (cUTI), including Acute Pyelonephritis (AP), in adults - NIL

开始日期2025-04-28

申办/合作机构

Cipla Ltd.

NCT04699656

/ Completed临床1期

A Phase 1 Open-Label Study to Assess the Pharmacokinetics, Safety, and Tolerability of Intravenous Administration of Plazomicin in Subjects With End Stage Renal Disease (ESRD) Receiving Intermittent Hemodialysis (IHD)

This study is being conducted to directly characterize the pharmacokinetic (PK) profile of plazomicin following administration of a single oral dose before and after IHD in subjects with ESRD. This PK assessment will be used to provide appropriate plazomicin dosing recommendations for patients with ESRD receiving IHD.

开始日期2021-01-05

申办/合作机构

Cipla USA, Inc.

NCT03270553

/ Completed临床1期

A Phase 1, Open Label, Randomized, 2-Period, 2-Treatment, Crossover Study to Assess the Effect of Plazomicin on the Pharmacokinetics of Metformin in Healthy Subjects

This is a single-center, Phase 1, open label, randomized, two-sequence, two-period, crossover study to evaluate the drug-drug interaction potential between plazomicin and metformin in healthy subjects.

开始日期2017-08-31

申办/合作机构

Achaogen, Inc.

100 项与普拉佐米星相关的临床结果

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100 项与普拉佐米星相关的转化医学

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100 项与普拉佐米星相关的专利（医药）

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234

项与普拉佐米星相关的文献（医药）

2026-07-01·Indian Journal of Medical Microbiology

Plazomicin susceptibility profile in carbapenem-resistant Enterobacterales (CRE): a laboratory-based cross-sectional study from a tertiary care hospital in North India

Article

作者: Dhawan, Benu ; Sood, Seema ; Gautam, Hitender ; Mohapatra, Sarita ; Kaur, Harman Preet ; Das, Bimal Kumar ; Naskar, Tiyasa ; Batra, Priyam

BACKGROUND:

Carbapenem-resistant Enterobacterales (CRE) represent a major therapeutic challenge, particularly in high-resistance settings where metallo-β-lactamases and aminoglycoside resistance mechanisms may coexist. Plazomicin, a next-generation aminoglycoside designed to evade many aminoglycoside-modifying enzymes, may retain activity against selected CRE isolates; however, its utility in Indian settings remains uncertain.

OBJECTIVES:

To evaluate the in vitro susceptibility of CRE isolates to plazomicin and compare its activity with conventional aminoglycosides, including amikacin, gentamicin, and netilmicin, with species-wise and phenotypic subgroup analysis.

METHODS:

This laboratory-based cross-sectional study included 106 non-duplicate CRE isolates from a tertiary care centre in North India. Isolates were analysed by specimen source, species distribution, plazomicin susceptibility, comparative aminoglycoside susceptibility, ceftazidime-avibactam (CZA) susceptibility, and ceftazidime-avibactam and aztreonam synergy testing. Statistical comparison of aminoglycoside susceptibility was performed, including paired analysis for Klebsiella pneumoniae using McNemar's exact test.

RESULTS:

Among 106 CRE isolates, most were from respiratory specimens 60/106; 56.6%), followed by blood (23/106; 21.7%). Overall, plazomicin susceptibility was 41.5% (44/106), higher than gentamicin (26.4%), amikacin (19.8%), and netilmicin (18.9%), with a statistically significant overall difference (χ² = 17.80, df = 3, p = 0.00048). Species-wise susceptibility was highest among Escherichia coli (16/27; 59.3%) and lower among Klebsiella pneumoniae (28/76; 36.8%). In K. pneumoniae, paired analysis showed significantly greater susceptibility to plazomicin (36.8%) than gentamicin (19.7%), amikacin (13.2%) and netilmicin (10.5%) with significantly higher paired susceptibility (McNemar exact p < 0.001 for all comparisons). Among ceftazidime-avibactam (CZA) resistant, Aztreonam (AT) synergy-negative E. coli, 6/9 (66.7%) remained plazomicin-susceptible.

CONCLUSION:

Plazomicin demonstrated significantly greater in vitro activity than conventional aminoglycosides against CRE, but overall susceptibility remained limited. Its role in high-resistance Indian settings should be selective and guided by phenotypic susceptibility testing rather than empirical use.

2026-05-29·ACTA MICROBIOLOGICA ET IMMUNOLOGICA HUNGARICA

In vitro activity of ceftazidime–avibactam, imipenem–cilastatin–relebactam, meropenem–vaborbactam, cefiderocol, and plazomicin against non-fermenting Gram-negative isolates obtained from Bulgarian inpatients

Article

作者: Peykov, Slavil ; Stratev, Alexander ; Kalvatchev, Nikolay ; Strateva, Tanya ; Keuleyan, Emma

Abstract:

The present study aimed to evaluate the in vitro activity of ceftazidime–avibactam (CZA), imipenem–cilastatin–relebactam (IMR), meropenem–vaborbactam (MEV), cefiderocol (CFDC), and plazomicin (PLZ), against nosocomial carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa (CRPA) ( n = 40), carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii (CRAB) ( n = 56), and Stenotrophomonas maltophilia ( n = 50) isolates from Bulgaria (2014–2023). Antimicrobial susceptibility testing, polymerase chain reaction screening for antimicrobial resistance (AMR) determinants, and whole-genome sequencing were performed. In CRPA, blaNDM-1 (20%) ,blaVIM-2 (5%) , and blaVIM-4 (2.5%) metallo-β-lactamase (MBL)-encoding genes were detected. Both P. aeruginosa and S. maltophilia showed absolute susceptibility to CFDC, and 78.6% of the tested A. baumannii isolates were also susceptible. All CFDC-resistant (MIC values in the range of 4–64 mg L −1 ) CRAB isolates (12 out of 56) were positive for blaPER-1 ( n = 12) and acquired class D carbapenemase genes, as follows: blaOXA-23-like ( n = 7), blaOXA-24/40-like ( n = 1), and blaOXA-23-like + blaOXA-24/40-like ( n = 4). Only 22.5–25% of CRPA isolates revealed susceptibility to the combined β-lactam (BL)–β-lactamase inhibitor (BLI) antimicrobials. Equal PLZ MIC 50 values were reported against P. aeruginosa and A. baumannii (8 mg L −1 ), but higher MIC 90 values against CRAB (>256 vs. 16 mg L −1 ). MBL-producing CRPA demonstrated absolute resistance to all BL–BLI preparations, whereas non-MBL-producing isolates possessed significantly higher susceptibility ( P < 0.05), ranging from 31% (for CZA and IMR) to 34.5% (MEV). In conclusion, the emergence of MBL-positive P. aeruginosa and the associated ineffectiveness of the novel BL–BLI combinations, as well as the relatively high proportion of CFDC-resistant A. baumannii isolates, are alarming. Therefore, continuous surveillance of AMR concerning newly approved antibiotics should be the mainstay of multifaceted global and national “One Health” strategies and infection control stewardship practices in hospital settings.

2026-04-01·CLINICAL MICROBIOLOGY AND INFECTION

Resistance development to new anti-Gram negatives antibiotics during treatment: geographical epidemiology and risk factors

Review

作者: Falcone, Marco ; Tiseo, Giusy ; Shields, Ryan K

BACKGROUND:

Treatment-emergent resistance is increasingly reported in carbapenem-resistant Enterobacterales during therapy with newly developed antibiotics. However, standardized definitions and studies evaluating the impact of treatment-emergent resistance on patient outcome are lacking.

OBJECTIVES:

To review current evidence on the epidemiology, risk factors, and clinical impact of resistance emerging during or after exposure to novel antibiotics against carbapenem-resistant Enterobacterales and to explore strategies to mitigate this phenomenon.

SOURCES:

We searched PubMed/MEDLINE for studies published in the last 15 years, including clinical reports, observational studies, and in vitro studies focusing on ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam, imipenem-relebactam, cefiderocol, aztreonam-avibactam, eravacycline, and plazomicin.

CONTENT:

Literature on resistance development during treatment with novel antibiotics is sparse and mainly represented by case reports or retrospective cohort studies. In most cases, data including antibiotic dosages, duration, or cross-resistance to other antibiotics are not reported. Treatment-emergent resistance is best described for ceftazidime-avibactam, with Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC) variants carrying Ω-loop mutations (e.g. KPC-31) as the most common reported mechanism worldwide. Resistance during or after meropenem-vaborbactam or imipenem-relebactam therapy is uncommon and only reported in selected cases from Europe where the drugs have been used more broadly. Cefiderocol resistance is mainly reported from Europe and United States in New-Delhi metallo-β-lactamase (NDM)-producing Enterobacterales and commonly linked to iron transporter defects, penicillin-binding protein 3 (PBP3) substitutions, or increased bla_NDM copy number. For aztreonam-avibactam, resistance during or after treatment has been reported in selected strains of NDM-producing Escherichia coli isolates with PBP3 and CMY mutations from Singapore and United States.

IMPLICATIONS:

Treatment-emergent resistance is a consequence of antibiotic exposure, but its impact is likely underestimated. Preventive strategies include optimization of pharmacokinetic/pharmacodynamic targets, therapeutic drug monitoring, timely and complete source control, and stewardship-driven rational use of novel agents.

项与普拉佐米星相关的新闻（医药）

2026-07-20

·抗感染联盟

针对多重耐药和碳青霉烯耐药革兰阴性菌的新型抗生素：作用及耐药机制

引言在美国，每年报告超过280万例由抗微生物药物耐药病原体引起的感染。根据美国疾病控制与预防中心（CDC）的抗生素耐药威胁报告，欧洲每年有超过35,000人因这些感染而丧生。据报道，如果不采取预防措施，到2050年因药物耐药导致的死亡人数可能达到1000万。革兰阴性菌是与医疗保健相关感染的最重要病原体之一。本研究重点关注专门为对抗多重耐药（MDR）革兰阴性菌而开发的新型抗生素和联合治疗方案。本文综述的抗生素选择标准包括：获得美国食品药品监督管理局（FDA）或欧洲药品管理局（EMA）批准、对革兰阴性病原体证明有效，以及特别关注多重耐药菌株。细菌的抗生素耐药性以多种形式表现，包括固有耐药、环境耐药和获得性耐药。革兰阴性菌的耐药机制可通过四种不同途径产生：(a) 限制药物进入细胞；(b) 修饰药物靶点；(c) 灭活药物；(d) 通过外排泵排出药物。革兰阴性菌，包括肠杆菌科家族的物种如变形杆菌属、肠杆菌属、大肠埃希菌、沙雷菌属、普罗维登斯菌属、摩根菌属和肺炎克雷伯菌，以及不动杆菌属和假单胞菌属，是严重感染的常见致病菌，在医院、养老院和长期护理机构等医疗环境中尤其令人关注。虽然基于β-内酰胺类的药物，包括青霉素、头孢菌素、碳青霉烯，以及在较小程度上的单环β-内酰胺类抗生素，常被用于重症监护病房，但其有效性可被β-内酰胺酶降低。根据Ambler分类，β-内酰胺酶分为四类（A、B、C、D类）。A、C、D类酶以丝氨酸为活性位点，而B类酶是金属β-内酰胺酶（MBL），其活性依赖于锌离子。这些酶的存在导致对这些抗微生物药物的耐药性。近年来，FDA和EMA批准了新的抗生素用于治疗由革兰阴性菌引起的感染。值得注意的例子包括：普拉佐米星（PLZ），一种为对抗碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（CRE）感染而开发的创新氨基糖苷类药物；依拉环素（ERV），一种新开发的四环素类药物，对碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）具有体外疗效证据；头孢德罗（CFD），旨在治疗由碳青霉烯耐药革兰阴性菌引起的医院获得性肺炎。CFD是一种新型铁载体β-内酰胺类抗生素，可有效治疗由CRE引起的复杂性尿路感染（cUTI），并对多种β-内酰胺酶保持稳定。其他新开发的抗生素包括替莫西林（TMC），属于β-内酰胺类，在靶向革兰阴性菌方面显示出有效性，仅在比利时和英国获得授权；以及德拉沙星（DFX），以其对需氧革兰阳性和革兰阴性病原体的强效杀菌活性而著称。多重耐药鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌日益成为常见病原体，它们产生各种碳青霉烯酶，导致由此引起的感染难以管理，通常需要新的抗生素或联合治疗。新型β-内酰胺-β-内酰胺酶抑制剂联合用药通常在不同感染部位显示有效性，正确使用时可潜在治疗严重感染。新开发的β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂联合制剂包括美罗培南-法硼巴坦（MER-VAB）、头孢洛生-他唑巴坦（C-T）和头孢他啶-阿维巴坦（CAZ-AVI）、氨曲南-阿维巴坦（ATM-AVI）。这些制剂被推荐用于治疗由产生超广谱β-内酰胺酶（ESBL）、碳青霉烯酶和AmpC β-内酰胺酶的细菌引起的感染。另一种临床有效的联合用药是亚胺培南-瑞来巴坦（I-R）。CRE代表一个遗传学多样的群体，在不同地区表现出不同的流行率。各抗生素的主要特征头孢洛生-他唑巴坦（C-T） FDA批准：2014年有效菌种：大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌、脆弱拟杆菌作用机制：头孢洛生通过与青霉素结合蛋白（PBPs）结合抑制细胞壁合成，对PBP 1b、1c、2和3具有特殊亲和力；他唑巴坦抑制大多数Ambler A类和部分C类β-内酰胺酶耐药机制：AmpC过表达和结构修饰的突变；窄谱OXA酶催化中心修饰（如OXA-2、OXA-10）导致广谱酶产生；外排泵系统过表达头孢他啶-阿维巴坦（CAZ-AVI） FDA批准：2015年有效菌种：肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、枸橼酸杆菌属、碳青霉烯耐药肠杆菌科作用机制：头孢他啶通过与关键PBPs结合发挥杀菌作用。阿维巴坦是非β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂，通过与A、C、D类丝氨酸β-内酰胺酶形成可逆共价键保护头孢他啶。但金属β-内酰胺酶（MBL）不被阿维巴坦抑制耐药机制：酶修饰导致抗生素灭活；β-内酰胺酶突变；产生不被阿维巴坦抑制的MBL；靶点修饰或替代靶点表达；细胞通透性改变或外排泵表达美罗培南-法硼巴坦（MER-VAB） FDA批准：2017年有效菌种：产ESBL、CTX-M、KPC的肠杆菌目作用机制：美罗培南抑制细菌细胞壁PBPs；法硼巴坦保护美罗培南免受A类和C类β-内酰胺酶降解耐药机制：孔蛋白丢失；产生不被法硼巴坦抑制的β-内酰胺酶（如MBL、OXA-48样酶）；外排泵过表达德拉沙星（DFX） FDA批准：2017年有效菌种：需氧革兰阳性和革兰阴性病原体作用机制：抑制DNA旋转酶和拓扑异构酶IV，阻止细菌DNA复制耐药机制：QRDR区域靶基因突变（gyrA、gyrB、parC、parE）；外排泵过表达（如MtrC-MtrD-MtrE、NorM）普拉佐米星（PLZ） FDA批准：2018年有效菌种：碳青霉烯耐药肠杆菌科（CRE）作用机制：与细菌30S核糖体亚基A位点的16S rRNA结合，抑制蛋白质合成耐药机制：外排泵过表达；AAC(2)酶在2'位乙酰化修饰药物；16S rRNA甲基化（如ArmA酶在G1405位甲基化）导致靶点修饰依拉环素（ERV） FDA批准：2018年有效菌种：鲍曼不动杆菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、枸橼酸杆菌属、阴沟肠杆菌、金黄色葡萄球菌、链球菌属、肠球菌属作用机制：可逆结合细菌30S核糖体亚基，阻止氨基酸掺入延长的肽链，导致蛋白质合成中断耐药机制：获得编码外排泵的基因；核糖体保护蛋白的存在亚胺培南-瑞来巴坦（I-R） FDA批准：2019年有效菌种：CRE和MDR铜绿假单胞菌、肠杆菌目、鲍曼不动杆菌、粘质沙雷菌、枸橼酸杆菌属作用机制：亚胺培南灭活PBPs抑制肽聚糖交联，导致细胞裂解死亡；瑞来巴坦保护亚胺培南免受A类和C类β-内酰胺酶影响耐药机制：外排泵调控；孔蛋白丢失；产生不被瑞来巴坦抑制的β-内酰胺酶（如MBL或氧青霉烯酶）头孢德罗（CFD） FDA批准：2019年有效菌种：产ESBL、AmpC和KPC的肠杆菌目；MDR/XDR嗜麦芽窄食单胞菌、CRAB、洋葱伯克霍尔德菌作用机制：与PBP-3结合抑制细胞壁合成；利用铁载体介导的转运主动穿透革兰阴性菌外膜耐药机制：β-内酰胺酶产生和通透性降低的双重机制；孔蛋白结构改变或铁载体受体功能变化；PBP-3突变；外排泵过表达替莫西林（TMC） FDA批准：未获FDA批准（仅比利时和英国授权）有效菌种：肠杆菌科，特别是产AmpC和ESBL的菌株作用机制：与PBP5和PBP6相互作用发挥杀菌作用耐药机制：AcrD外排泵系统过表达；BaeS基因突变；ESBL和AmpC产生导致耐药水平升高氨曲南-阿维巴坦（ATM-AVI） FDA批准：尚未获FDA批准（文章发表于2025年）有效菌种：大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、沙雷菌属、摩根菌属、沙门菌属、志贺菌属、耶尔森菌属、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌作用机制：氨曲南与PBPs结合破坏细胞壁合成；阿维巴坦灭活丝氨酸β-内酰胺酶，使ATM能对抗MBL，AVI对抗硫氢基变体、CTX-M、C类头孢菌素酶、KPC和OXA 耐药机制：PBP获得性突变（PBP-3）；膜通透性降低；外排泵激活；对ATM有活性但对AVI耐药的β-内酰胺酶各抗生素详细论述头孢洛生-他唑巴坦（C-T）处方实践、细菌种群的遗传多样性以及感染控制措施的差异都会影响耐药率。研究表明，某些地区较高的耐药率与β-内酰胺类药物使用增加和高风险铜绿假单胞菌克隆的存在相关。最初的体外进化研究涉及野生型参考样本（PAO1），发现耐药性的出现需要同时发生突变，导致AmpC的过表达和结构修饰。此外，这种耐药性的发展仅在单一突变（特别是mutS缺失）的情况下被观察到。AmpC的过表达已被认为是与铜绿假单胞菌C-T耐药相关的重要因素。耐药性的出现通常是在临床环境中使用治疗药物后报告的。这种耐药性通常出现在治疗由MDR/XDR菌株引起的感染时，这些菌株通过包括AmpC表达增加在内的机制对常规β-内酰胺类药物产生耐药。在AmpC过表达或合成窄谱OXA β-内酰胺酶的XDR菌株的临床样本中，观察到对C-T的快速显著耐药性出现，主要与这些酶催化区域的改变有关。这种现象通常与导致AmpC催化中心修饰的突变相关，导致对CAZ-AVI的交叉耐药，同时增加对碳青霉烯类药物的敏感性。导致C-T体内耐药性发展的机制还包括窄谱OXA β-内酰胺酶（包括OXA-10和OXA-2）活性位点的改变。除AmpC过表达外，青霉素结合蛋白（PBPs）的突变，特别是PBP3，与C-T敏感性降低有关。这些突变通常发生在mpl、dacB、ampD或ampR基因中。AmpC的过表达和结构修饰已被证明是关键耐药机制，特别是在囊性纤维化突变菌株的生物膜生长中。 C-T耐药性也被报告出现在先前产生水平获得的β-内酰胺酶的分离株中。通常，C-T可能对同时携带D类和A类β-内酰胺酶以及碳青霉烯酶和MBL的分离株无效。OXA-10、VIM-2和OXA-488的存在与显示C-T耐药的MDR铜绿假单胞菌分离株之间存在显著关联。C-T已被证明对产生ESBL的铜绿假单胞菌和大肠埃希菌菌株效果较差。在Carvalho等人的研究中，在产KPC的肺炎克雷伯菌（KPC-Kp）中观察到C-T的低敏感率，仅13.3%的分离株显示敏感性。 A图头孢洛生-他唑巴坦（C-T）的化学式。B 图展示了针对头孢洛生-他唑巴坦最常见的耐药机制头孢他啶-阿维巴坦（CAZ-AVI）在一项多中心研究中，发现由头孢他啶耐药肠杆菌目和铜绿假单胞菌引起的cUTI治疗与现有最佳治疗方案同样有效。在另一项研究中，涵盖关于头孢他啶/阿维巴坦治疗CRE感染的随机对照试验和观察性研究的荟萃分析显示了显著的临床改善率（相对风险RR = 1.61，95% CI 1.13-2.29），伴随死亡率降低（RR = 0.29，95% CI 0.13-0.63）。在一项回顾性分析中，使用CAZ-AVI治疗碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌菌血症患者在临床结局和患者生存方面被发现比替代治疗方案更有效，替代方案包括多黏菌素、氨基糖苷类和碳青霉烯联合用药。关于CAZ-AVI耐药性的出现，研究表明在先前接受过抗生素治疗的个体中，与CAZ-AVI耐药相关的blaKPC-3基因改变已被鉴定。对于携带KPC-2突变的菌株，在肺炎克雷伯菌中识别出Pro-169Leu替换，而在大肠埃希菌中检测到Asn179Asp和Tyr179Asp替换。导致KPC阳性肺炎克雷伯菌分离株增殖并与CAZ-AVI耐药相关的不同风险因素包括肺部感染和肾脏替代治疗。 Coppi等人的研究揭示了CAZ-AVI耐药与外膜蛋白变化之间的联系，特别是OmpK35和OmpK36。Sun等人的研究表明，blaKPC基因的改变是CAZ-AVI耐药的原因，更高的表达水平和增加的突变blaKPC基因拷贝数与CAZ-AVI的MIC最高达2048 mg/L相关。CAZ-AVI的耐药机制外排泵的改变与铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌对CAZ-AVI的耐药性相关 MexAB-OprM系统介导的AmpC表达增强以及阿维巴坦外排转运蛋白的功能多种PBPs的突变（PBP2、PBP3等）大肠埃希菌PBP3中添加氨基酸（Pro-Tyr-Ile-Thr）可能导致CAZ-AVI耐药全球荟萃分析：非发酵革兰阴性杆菌耐药率25.8%，肠杆菌目6.1% A图头孢他啶 - 阿维巴坦（CAZ-AVI）的化学式。图 B 展示了针对头孢他啶 - 阿维巴坦最常见的耐药机制美罗培南-法硼巴坦（MER-VAB）一项研究表明，kvrA的失活和OmpK36、OmpK35孔蛋白的下调影响了产KPC-3肺炎克雷伯菌分离株对MER-VAB的敏感性。OmpK36与OmpK35相比具有更窄的通道，似乎对法硼巴坦通过外膜的外排更为关键。 OmpK35和OmpK36的截断或完全丢失显著降低了美罗培南-法硼巴坦的通透性，导致敏感性降低。当与β-内酰胺酶产生增加相结合时，这种效应进一步加剧。专注于产KPC-3肺炎克雷伯菌菌株的研究表明，OmpK36和OmpK35基因的单独失活分别导致MER-VAB的突变预防浓度增加64倍和4倍。在核苷酸86处缺失一个腺嘌呤是最普遍的突变，导致无功能的OmpK35孔蛋白。Lomovskaya等人的研究发现，当acrAB过表达与OmpK35和OmpK36孔蛋白同时失活时，观察到MER-VAB的MIC增加。Zhou等人的研究验证了各种耐药机制的联合效应：表现出完全孔蛋白丢失以及blaKPC和acrB基因表达水平均升高的菌株与最高测量的MIC相关。 A图美罗培南 - 法硼巴坦（MERVAB）的化学分子式。B图部分展示了针对美罗培南 - 法硼巴坦最常见的耐药机制德拉沙星（DFX） DFX 是一种创新性氟喹诺酮类抗生素，于2017年获得FDA批准，对多种需氧革兰阴性和革兰阳性病原体具有显著的杀菌效力。DFX是唯一近期获得批准的阴离子氟喹诺酮。 DFX通过抑制DNA旋转酶和拓扑异构酶IV来阻止细菌DNA复制。与其他同类药物相比，DFX在细菌编码拓扑异构酶IV和DNA旋转酶的基因突变方面提供了更好的稳定性。鉴于这些酶的双靶点能力，耐药性的发展需要在QRDR区域发生双重或三重点突变。DFX的耐药机制淋病奈瑟菌中parE、parC和gyrA基因以及MDR外排系统（MtrC-MtrD-MtrE）或NorM基因的新突变 gyrA基因中Ser91Tyr突变，以及parC和parE中的新突变 MtrC-MtrD-MtrE和NorM等MDR外排泵的过表达从先前敏感的MRSA样本中获得gyrB或gyrA基因改变的DFX耐药菌株对环丙沙星耐药的菌株经常同时显示DFX耐药 CIP和DFX耐药菌株已在铜绿假单胞菌、肠杆菌属、鲍曼不动杆菌和大肠埃希菌中被鉴定 A图德拉沙星（DFX）的化学分子式。B图部分展示了针对德拉沙星最常见的耐药机制普拉佐米星（PLZ） PLZ在治疗cUTI和肾盂肾炎方面有效，并已显示出对临床耐药细菌的有效性，包括铜绿假单胞菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和肠杆菌科。从化学角度看，PLZ作为西索米星的衍生物合成。在N1位置引入羟基氨基丁酸基团，在N6'位置添加羟乙基进行修饰。这些特定的化学修饰使PLZ能够克服几乎所有由氨基糖苷修饰酶（AME）驱动的耐药策略。尽管如此，PLZ仍然容易受到能够改变位于2'位氨基功能的酶的影响。AAC(2)-Ia酶在增加的MIC下导致PLZ耐药。此外，PLZ缺乏克服涉及16S核糖体甲基转移酶介导的靶点修饰耐药机制的能力。PLZ被认为是一种广谱抗生素，对CRE、产KPC肠杆菌科和对庆大霉素耐药的大肠埃希菌菌株有效。在对抗产KPC的肠杆菌科方面，它比同类其他抗生素更有效。 A图普拉佐米星（PLZ）的化学分子式。B图部分展示了针对普拉佐米星最常见的耐药机制依拉环素（ERV） ERV于2018年获得FDA批准，商品名为Xerava，用于治疗复杂性腹腔内感染（cIAI）。静脉给药，剂量为1 mg/kg，每日两次，治疗4至14天。ERV在四环D环的C7位置引入氟原子，C9位置添加吡咯烷ino乙酰胺基团。这些修饰使ERV对具有四环素特异性获得性耐药机制的某些革兰阳性和革兰阴性细菌有效。 ERV与核糖体的结合亲和力是四环素的十倍，在比四环素低四倍的浓度下抑制蛋白质翻译。监测研究显示ERV对大肠埃希菌有效（MIC50/MIC90: 0.12/0.5），对ESBL阳性大肠埃希菌（0.25/0.5）、不动杆菌属（0.06/0.5）和ESBL阳性肺炎克雷伯菌（0.06/0.5）也有活性。ERV比替加环素有效2-4倍。ERV的耐药机制携带四环素耐药基因（tetA、tetB、tetK、tetM）的菌株中，ERV疗效变化不大表达tetA外排泵的菌株中，ERV的MIC增加四倍（但显著低于替加环素的增加）对天然表达mcr-1的细菌（耐多黏菌素）和过表达mcr-1的CRE临床分离株有效 adeB外排基因表达与ERV MIC显著相关：adeB过表达的鲍曼不动杆菌中，adeB破坏使MIC从2 mg/L降至0.25 mg/L A图依拉环素（ERV）的化学分子式。B图部分展示了针对依拉环素最常见的耐药机制亚胺培南-瑞来巴坦（I-R） I-R（Recarbrio）包括亚胺培南、西司他丁和瑞来巴坦。瑞来巴坦作为C类和A类β-内酰胺酶的强效抑制剂，有效恢复亚胺培南的疗效。2019年获得FDA批准。瑞来巴坦的加入使亚胺培南对产ESBL或KPC的肠杆菌目以及MDR或亚胺培南耐药铜绿假单胞菌的MIC降低2至128倍。亚胺培南和瑞来巴坦不受外排机制影响。在2017年SMART监测计划中，全球十个最流行肠杆菌目物种中七个的I-R敏感率>90%。I-R的耐药机制 OmpK36孔蛋白破坏、GD134-135突变及blaKPC基因数量升高 I-R和MER-VAB之间的交叉耐药 AmpC过表达与孔蛋白丢失联合导致耐药 OmpK35和OmpK36的功能丧失突变显著损害亚胺培南摄取 OmpK36缺失与I-R耐药直接相关（KPC-Kp菌株中MIC增加4-16倍） OmpK36中Gly-Asp重复限制碳青霉烯扩散，赋予交叉耐药缺乏碳青霉烯酶的铜绿假单胞菌中，OprD孔蛋白缺失是主要耐药原因碳青霉烯酶阳性耐药分离株具有B类碳青霉烯酶VIM-4 A图亚胺培南-瑞来巴坦（I-R）的化学分子式。B图部分展示了针对亚胺培南-瑞来巴坦最常见的耐药机制头孢德罗（CFD）头孢德罗（商品名Fetroja）是一种新型儿茶酚取代的铁载体化合物。2019年获得FDA批准用于治疗cUTI，2020年扩大至呼吸机相关性肺炎（VAP）和医院获得性肺炎。CFD利用细菌铁转运系统实现主动穿透，使其能够绕过外膜屏障。CFD的耐药机制 β-内酰胺酶产生和通透性降低的双重机制孔蛋白结构改变或铁载体受体功能变化对碳青霉烯、CAZ-AVI、C-T、MER-VAB和I-R耐药的菌株仍可保持活性 KPC类型、AmpC类型、特定SHV和PER型ESBL以及NDM和OXA-427酶可导致敏感性降低由丝氨酸β-内酰胺酶引起的CFD耐药可通过阿维巴坦缓解 CAZ-AVI和CFD之间存在交叉耐药，与KPC变异体和AmpC变异体相关 ST167大肠埃希菌耐药机制：cirA早期终止密码子、PBP3突变和blaNDM-5存在 A图头孢德罗（CFD）的化学分子式。B图部分展示了针对头孢德罗最常见的耐药机制替莫西林（TMC）替莫西林是一种杀菌性抗生素，经肠外给药，对肠杆菌科快速起效。具有高蛋白结合能力（>80%与血浆白蛋白结合），但不显著影响杀菌效力。TMC与PBP6和PBP5有效相互作用，不与PBP3、PBP2或PBP1相互作用。TMC通过抑制AmpC和ESBL酶对90%的产ESBL肠杆菌科有效。TMC的耐药机制 AcrD外排泵系统过表达 BaeSR系统通过调节外排泵基因对抗生素耐药性做出贡献（与大肠埃希菌、沙门菌和鲍曼不动杆菌的MDR相关）产ESBL和AmpC的分离株中耐药水平高于野生型韩国研究：产ESBL和质粒介导AmpC的大肠埃希菌中TMC耐药率12.5%，野生型仅2.5% 瑞典研究：肺炎克雷伯菌和产ESBL大肠埃希菌中TMC总体耐药率17-24%，产CTX-M-1组酶的菌株更高 A图替莫西林（TMC）的化学分子式。B图部分展示了针对替莫西林最常见的耐药机制氨曲南-阿维巴坦（ATM-AVI） ATM-AVI是一种有前景的药物组合，在III期临床试验中被鉴定。氨曲南以其对MBL碳青霉烯酶的耐药性而著称，但许多产MBL的菌株也产生ESBL和AmpC β-内酰胺酶，能够水解氨曲南。阿维巴坦作为药物搭档灭活丝氨酸β-内酰胺酶。EMA已推荐使用ATM-AVI（商品名Emblaveo）用于治疗复杂性感染。ATM-AVI的耐药机制在肺炎克雷伯菌中，外膜孔蛋白（OmpK35、OmpK36、OmpK37）的结构变化或产生水平降低导致敏感性降低 ramR等调节基因的突变、氨基酸添加或突变在孔蛋白缺陷背景下碳青霉烯酶基因（如blaKPC-2）的过表达 AcrAB-TolC外排泵的过表达和OmpK35产生的减少德国已报告产碳青霉烯酶大肠埃希菌菌株中ATM-AVI的耐药性 A图氨曲南-阿维巴坦（ATM-AVI）的化学分子式。B图部分展示了针对氨曲南-阿维巴坦最常见的耐药机制结论本综述深入探讨了新开发的抗生素在管理由MDR和碳青霉烯耐药革兰阴性菌引起的感染中的有效性，特别是在重症监护等关键护理环境中。近年来开发的新抗生素——I-R、MER-VAB、C-T、CAZ-AVI、ATM-AVI、TMC、DFX、CFD、PLZ和ERV——是治疗由抗生素耐药革兰阴性菌引起感染的有前景的选择。然而，这些抗生素在临床应用中面临的最重大挑战是耐药性的快速出现。 CAZ-AVI对产KPC细菌特别有效，但MBL和OXA型β-内酰胺酶的产生以及blaKPC基因突变是其主要耐药机制。 MER-VAB是治疗产KPC肠杆菌目感染的有效选择，但耐药性可通过孔蛋白（特别是OmpK35和OmpK36）的丢失和外排泵的过表达发展。 C-T通过抑制细胞壁合成和抑制β-内酰胺酶发挥作用，但AmpC过表达和结构修饰、OXA型β-内酰胺酶催化中心的改变以及外排泵系统的过表达是其主要耐药机制。 DFX通过抑制DNA旋转酶和拓扑异构酶IV阻止细菌复制，但靶基因突变和外排泵的过表达促成耐药性发展。 PLZ的化学修饰使其能克服大多数由AME驱动的耐药策略，但AAC(2)-Ia酶介导的2'位乙酰化和16S rRNA甲基化仍可导致耐药。 ERV对多种MDR病原体表现出良好的体外活性，但adeB外排泵的过表达和tetA基因的存在可导致MIC值升高。 I-R对产KPC细菌有效，但对MBL和OXA型β-内酰胺酶的无效是限制其临床疗效的重要因素。孔蛋白丢失与blaKPC基因拷贝数增加的协同作用是主要耐药机制。 ATM-AVI对MDR革兰阴性菌（特别是产MBL菌株）表现出强效疗效，但β-内酰胺酶过产生、孔蛋白丢失和外排泵激活等耐药机制已导致耐药性发展。 TMC对产AmpC β-内酰胺酶的肠杆菌目有效，但AcrD外排泵的过表达和BaeS基因的突变导致耐药性增加。 CFD作为铁载体β-内酰胺类抗生素，对碳青霉烯耐药革兰阴性菌特别有效，但PBP-3突变和外排泵过表达等耐药机制也已被观察到。新开发的抗生素耐药性不仅限于上述机制。细菌种群之间的水平基因转移、生物膜形成能力和药物靶点的表观遗传变化也在耐药性的发展和传播中发挥重要作用。因此，持续监测耐药性、开发新药和实施适当的抗生素管理策略对于应对MDR革兰阴性菌感染至关重要。解决抗生素耐药危机需要多学科综合方法，涵盖微生物学、药理学和公共卫生策略。加强国际合作、促进数据共享和培育协调的全球努力对于控制和最终克服抗生素耐药危机至关重要。参考文献：Başaran SN, Öksüz L. Newly developed antibiotics against multidrug-resistant and carbapenem-resistant Gram-negative bacteria: action and resistance mechanisms. Arch Microbiol. 2025;207(5):110. Published 2025 Apr 2. doi:10.1007/s00203-025-04298-zIF: 2.6 Q3 求关注，求点赞，求转发，求在看，各种求……

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·疫鉴

每个被尿路感染折磨过的患者，都在为这个47年的时差买单

前阵子有个新闻。 FDA批了一款叫匹美西林的口服抗生素，专门治女性单纯性尿路感染。媒体报道口径差不多——"新型抗生素获批""为耐药患者提供新选择"。但我看到这条消息，第一反应是"不对劲"。匹美西林在欧洲已经用了超过40年。别人用了一辈子的东西，美国刚刚才点头。这还是过去20多年里， FDA批的第二款针对单纯性尿路感染的新抗生素。你不觉得这个时间差有点离谱吗？一个每年让几百万女性跑急诊的病，一个耐药问题越来越严重的病，新药怎么来得这么慢？尿频、尿急、排尿烧灼感、小腹坠胀——大部分是大肠杆菌惹的祸。本来抗生素一上就能压住。问题出在"本来"两个字上。大肠杆菌变脸的速度比你想象中快。中国这边，它对三代头孢菌素的耐药率已经摸到48.9%。产超广谱β-内酰胺酶的那一类，对常用抗生素几乎"油盐不进"，耐药率逼近100%。碳青霉烯类一度是最后的底牌，现在这张牌也越来越不保险。你以前吃三天就清爽的药，现在可能七天过去还是难受。医生开处方的时候左右为难——下手重了怕滥用，下手轻了怕没用。匹美西林就是在这个节骨眼上被翻出来的。这药有意思。它本身不干活，是一个"前体药物"，吃进肚子里才水解成美西林，美西林才是干正事那个。美西林干活的方式很刁。大多数青霉素攻击细菌细胞壁的时候像拆砖墙，一块一块往下抠。美西林不这么干——它专门盯着承重墙的关键节点。一下，墙就变形了，垮了。效率是氨苄西林的几十倍。更关键的是它认的靶点跟常用抗生素不重叠。头孢没辙的、喹诺酮搞不定的耐药菌株，它往往还能收拾。 2024年有一篇综述，把38项研究拢在一起算了一笔账：大肠杆菌对美西林的敏感率超过90%，这里面包括那些产ESBLs的难搞菌株。而北欧把匹美西林当一线药用了几十年，耐药率稳稳地趴在4%到6%。有学者专门写过文章分析这个现象，管它叫"低耐药率的典范"。四十多年，耐药率没怎么动弹。在抗生素的世界里，这几乎是神话。这么好用的东西，美国为什么拖到现在？匹美西林1977年在英国就上市了，之后丹麦、挪威、瑞典都用得挺顺手。但它一直没进美国。专利早过期了，商业回报算不过账来，临床试验得从头做，监管那扇门推不开。抗生素本来就不赚钱，一款老药想在美国重新上市，投入产出比太难看了。 2018年，一家叫Utility Therapeutics的小公司拿下了美国权益，开始推FDA审批。 2024年批了，真正上架是最近的事。 1977到2024，47年。但这不光是审批慢。一个更让人不是滋味的事实是：就算美国想快，手里也没什么存货。抗生素研发可能是制药行业里最不划算的买卖，没有之一。一款新药从实验室走到药店，平均要花10到15年，烧掉的钱超过10亿美元。有机构细算过，每成功注册一款新抗生素，实际成本差不多14亿美元。这还只是那个"成功者"——背后那些死在半路上的候选药，花的钱全成了沉默成本。烧钱归烧钱，新药研发哪有便宜的事？真正把人卡死的是另一层逻辑：抗生素是极少数卖得越好、死得越快的东西。降压药、降糖药，患者一吃就是一辈子，现金流稳定。抗生素呢？医生越谨慎，销量越惨；用得越猛，耐药来得越快，药的有效期就越短。一款新抗生素好不容易获批，通常是被当成"最后手段"供着，不到万不得已不动用。药企砸了14亿、耗了十几年做出来的东西，最后卖不出多少盒。有经济学家算过一笔账：新抗生素获批后的头10年，光生产和上市后的固定支出就要3.5亿美元，每年平均得赚3500万才刚够回本。现实中大多数新抗生素的年销售额，连这个数的一半都到不了。所以你看到了一个荒诞的局面：全世界最需要新抗生素的时候，恰恰是药企最不愿意碰抗生素的时候。 1980年代，全球差不多18家制药巨头在布局抗生素。到今天，一只手数得过来。现在挑大梁的反而是些小生物技术公司，占了后期管线的75%。但这些小公司命更薄——2010年之后，但凡有抗生素产品拿到FDA批文的小公司，多半破产了，或者亏到出局。 Achaogen就是个典型。花了好几年做出plazomicin， 2018年获批，2019年公司直接没了。药拿到了上市资格，做药的公司倒先死了。科学上，全新抗生素靶点越来越难找。监管上，临床试验的设计比肿瘤药还拧巴。经济上，市场机制完全失灵。三条路全是死胡同。那中国呢？牌桌上剩什么？比美国还薄。中国是全球最大的抗生素生产国之一， 2025年市场规模撑到了1000亿出头。但大和强是两码事。很长一段时间，国内药企的心思都扑在仿制药上。来钱快、风险低，犯不着去蹚创新药的浑水。结果就是，近30年，国内上市的创新抗菌1类新药，拢共10到20个。30年，不是3年。做抗生素创新的不是恒瑞、石药这些大块头——它们的注意力在肿瘤、在心血管，那些领域更赚钱。真正在抗感染这条路上咬着牙走的，是些体量不大、退无可退的小公司。盟科药业算一个。它的康替唑胺片2021年获批，新一代噁唑烷酮类抗菌药。但研发投入是营收的好几倍，公司董事长自己说过一句话： "需要度过一段艰苦的岁月"。普莱医药有一款培来加南喷雾剂，从2016年获批临床到2026年获批上市，整整十年。这是全球头一个获批的加南类抗感染药，机理是独创的"细胞膜区分"，对多种超级细菌有效。十年磨一药。中国抗生素创新的真相就摆在这儿——有人在拼命做，但太少了。也太慢了。匹美西林不是独苗。它获批前后， FDA还放行了两款尿路感染新药。 2025年3月，gepotidacin。全新机理，不拆细胞壁，去捣乱细菌的DNA复制，对不少耐药菌照样好使。 2026年6月，tebipenem pivoxil，针对复杂性尿路感染。这是美国头一个能口服的碳青霉烯类——以前这类药只能静脉推，患者得住进医院打点滴，现在在家吞片剂就行。讲完这些，说回咱们自己。匹美西林中国还没上市，目前卡在"申请上市"那一步。别看完文章就冲去药店问，问不到。这药只对单纯性尿路感染有效，适用人群是18岁以上的女性。复杂感染不行，男性不行，小孩不行。青霉素过敏的人碰都别碰。副作用主要是恶心、腹泻，大概5%到10%的人会遇到。但我真正想说的是另一件事。抗生素这东西从它被广泛使用的那天起，保质期的倒计时就开始了。匹美西林在北欧用四十多年耐药率没怎么涨，不是因为它天赋异禀，是因为人家用得省。你每次感冒缠着医生开头孢，每次拉肚子自己翻出阿莫西林吞两颗——这些事，都在把倒计时的指针往前拨。给你几个实在的：尿路感染别自己当医生。去医院查尿常规，做药敏。搞清楚是什么菌、怕什么药，再动手。盲吃等于给细菌搞实战演习。医生开了抗生素，按疗程吃完。症状消失不等于菌杀光了。提前停药等于帮细菌搞了一次优生优育，留下来的全是命硬的。常规药效果不好，问问医生有没有别的路。匹美西林现在进不来，但gepotidacin、tebipenem这些，未来几年也许能上。知道它们存在，至少不会在医生面前干瞪眼。也不用过度恐慌。耐药问题确实凶，但管线没断干净。只是我们得重新学会跟抗生素打交道——它不是什么保健品，它是武器。武器是用来解决问题的，不是用来壮胆的。一款欧洲药房里搁了四十多年的药，今年才走进美国。这47年的时差里，藏着整个抗生素研发的困局。科学从来不是瓶颈。瓶颈在科学外面。匹美西林获批是好事。但它更像是往平静的水面扔了一颗石子。我们跟细菌的仗，从来没打完。

2026-07-02

·知乎专栏

【重磅综述】2025 Nat. Prod. Rep. | 临床试验与药物审批中的天然产物衍生物

一：文献基本信息文章题目: Natural product-derived compounds in clinical trials and drug approvals文章 DOI 号: 10.1039/d5np00031a期刊名称:Natural Product Reports通讯作者: Mark S. Butler通讯作者工作单位: 澳大利亚昆士兰大学分子生物科学研究所 (Institute for Molecular Bioscience, The University of Queensland, Australia) 等机构二：核心摘要本综述对 2014 年 1 月至 2025 年 6 月期间，全球范围内源自天然产物 (Natural Products, NPs) 的药物批准和临床开发管线进行了全面、系统性的数据驱动分析。文章的核心论点是，尽管天然产物在药物发现中的核心地位已相对减弱，但它们仍然是创新药物的一个稳定且不可或缺的来源，特别是在抗肿瘤和抗感染领域，并且通过作为抗体药物偶联物 (Antibody-Drug Conjugates, ADCs)的弹头，找到了全新的、极具潜力的应用场景。通过对近十一年间全球批准的 579 种新药进行详尽分析，本综述确定了 56 种与天然产物相关的药物（占总数的 9.7%），并发现其年均批准数量保持稳定。此外，文章还识别了截至 2024 年底处于临床试验或注册阶段的 125 种 NP 衍生化合物，其中肿瘤学和神经学领域占据主导地位。然而，一个令人警醒的核心发现是，在这些众多的候选药物中，仅有一个是在过去 15 年内发现的全新药效团。这一现象揭示了当前药物发现策略中存在的创新瓶颈。因此，本综述在肯定天然产物持久价值的同时，也强烈呼吁科学界重新加强对表型筛选指导下的天然产物分离和作用机制研究的重视，以期从根本上补充新药发现的源头活水，应对未来日益严峻的健康挑战。三：结构与逻辑本综述的论证逻辑是数据驱动和分类导向的。它首先建立了一个清晰的分析框架和数据来源，然后系统性地从两个维度——“已批准药物”和“临床在研药物”——对天然产物衍生的化合物进行盘点和解析。1.分析框架与背景 (Introduction and Data)：首先，文章界定了天然产物 (NP)、天然产物衍生 (NP-D)、新化学实体 (NCE)、新生物实体 (NBE) 等核心概念，并阐述了药物开发的通用路径和数据来源。2.已批准药物的全面分析 (Approved Drugs Analysis)：对 2014 年至 2025 年间全球批准的所有 NP 相关药物进行定量分析，并按治疗领域进行分类讨论，揭示其在现代药物市场中的实际占比和贡献。3.临床在研药物的全景扫描 (Clinical Candidates Analysis)：对截至 2024 年底处于临床开发阶段的所有 NP 相关候选药物进行系统梳理，同样按治疗领域进行分类，以揭示未来的发展趋势和研发热点。4.核心洞见与结论 (Pharmacophores and Conclusions)：在数据分析的基础上，提炼出关于新药效团发现的核心洞见，并对天然产物在药物发现中的未来角色进行总结和展望。引言：天然产物在现代药物发现中的角色变迁第一部分：分析框架与药物开发路径1.1 药物开发路径概述1.2 核心定义与数据来源第二部分：全球已批准的天然产物相关药物分析 (2014-2025)2.1 总体趋势与数据概览2.2 各治疗领域的获批药物评述• 2.2.1 抗感染药物• 2.2.2 神经系统疾病药物• 2.2.3 心血管与代谢疾病药物• 2.2.4 免疫、炎症及相关疾病药物• 2.2.5 抗肿瘤药物 (小分子与 ADCs)第三部分：临床开发阶段的天然产物衍生化合物分析 (截至 2024 年底)3.1 总体管线概览3.2 各治疗领域的在研药物评述• 3.2.1 抗感染疾病• 3.2.2 神经系统疾病 (含致幻剂/迷幻药)• 3.2.3 心血管与代谢疾病• 3.2.4 免疫、炎症及相关疾病• 3.2.5 肿瘤学第四部分：新兴药效团的发现瓶颈与未来展望4.1 新兴天然产物药效团分析4.2 总结与展望引言：天然产物在现代药物发现中的角色变迁天然产物 (Natural Products, NPs) 在医药史上扮演了奠基性角色，从古代的草药到现代的吗啡和奎宁，其贡献不可磨灭。20 世纪中叶，随着青霉素的发现，开启了抗生素发现的“黄金时代”，并迅速扩展到其他治疗领域。然而，到 20 世纪末，随着组合化学、高通量筛选等技术的发展，药物发现的重心发生了转移，NPs 从核心来源变为众多选择之一。进入 21 世纪，生物药 (Biologic drugs)，特别是单克隆抗体，迅速崛起，与小分子药物分庭抗礼。在此背景下，NPs 找到了新的角色，例如作为抗体药物偶联物 (Antibody-Drug Conjugates, ADCs)的高效细胞毒性“弹头”。本综述旨在通过对过去十余年的详尽数据分析，厘清 NPs 在当前这个快速演变的药物研发格局中的真实地位和未来机遇。第一部分：分析框架与药物开发路径一个新药从发现到上市需要经历漫长的过程，通常包括：•临床前研究：确定候选药物。•I 期临床试验 (Phase I)：在少量健康志愿者中评估药物的安全性、代谢和剂型。•II 期临床试验 (Phase II)：在小规模患者群体中评估药物的有效性、副作用和最佳剂量。•III 期临床试验 (Phase III)：在更大规模的患者群体中进一步确认有效性、监测副作用，并与现有标准疗法进行比较。•新药申请 (New Drug Application, NDA / Biologics License Application, BLA)：向监管机构（如 FDA, EMA）提交所有数据以申请上市批准。•IV 期临床试验 (Phase IV)：上市后监测，以获取更多关于长期风险、效益和最佳使用的信息。为确保分析的严谨性，本综述明确定义了核心术语。 [表 1：监管、化合物和生产类别的定义] 该表是理解全文数据分类的基础。•描述性说明：该表定义了监管类别（NCE, NBE）、化合物类别（NP, NP-D, NP-ADC）和生产方式（分离、半合成、全合成）。•揭示性分析：该表建立了一个清晰的分类体系。新化学实体 (New Chemical Entity, NCE)通常指小分子药物，而新生物实体 (New Biological Entity, NBE)指蛋白质、抗体等生物大分子。化合物被分为：天然产物 (Natural Product, NP)，指直接从自然界分离的纯物质；天然产物衍生物 (Natural Product-derived, NP-D)，指通过对 NP 进行化学修饰或全合成得到的分子；以及NP-抗体药物偶联物 (NP-Antibody Drug Conjugate, NP-ADC)。生产方式则分为分离 (Isolated, I)、半合成 (Semi-synthesis, SS)和全合成 (Total synthesis, TS)。这一精细的划分体系使得后续的数据分析更为精准。第二部分：全球已批准的天然产物相关药物分析 (2014-2025)在 2014 年 1 月至 2024 年 12 月期间，全球共批准了 579 种新药，包括 388 种 NCEs 和 191 种 NBEs。其中，与天然产物相关的药物共有 56 种，占总批准数的9.7%。具体构成为：• 44 种 NP/NP-D 类的 NCEs (占所有 NCEs 的 11.3%)• 12 种 NP-ADCs 类的 NBEs (占所有 NBEs 的 6.3%)[图 1：2014-2024 年全球获批新药的分类统计] 该图是本部分的核心数据可视化。•描述性说明：该图以堆叠柱状图的形式，展示了自 2014 年以来每年批准的“其他 NCEs”、“其他 NBEs”、“NP/NP-D NCEs”和“NP-ADCs”的数量。•揭示性分析：该图揭示了几个关键趋势：(1)稳定的贡献：尽管 NP/NP-D 药物在绝对数量上不多，但其每年的批准数量在 0 到 8 个之间波动，平均每年约 5 个，显示出一种持续而稳定的贡献。(2)生物药的崛起：NBEs（包括 NP-ADCs）的批准数量在过去十年显著增加，反映了整个制药行业的趋势。(3)NP-ADCs 的重要性：NP-ADCs 作为 NBEs 的一个重要子类，其批准数量稳步增长，证明了 NP 作为 ADC 弹头的策略取得了巨大成功。[表 2：2014-2025 年间上市的 NP 衍生小分子药物] 和 [表 3：2014-2025 年间上市的 NP 衍生 ADC 药物] 这两张表格是本部分的数据核心，详细列出了每一个获批药物的名称、来源、作用机制、治疗领域等关键信息。2.2.1 抗感染药物：共批准了 15 种新药，主要集中在抗菌领域。这些药物大多是对现有药物类别的改进，如四环素类 (eravacycline 2.18,omadacycline 2.29)、糖肽类 (dalbavancin 2.02,oritavancin 2.07)、β-内酰胺类 (cefiderocol 2.23) 和氨基糖苷类 (plazomicin 2.17)。Cefiderocol 2.23是一个杰出的例子，它采用“特洛伊木马”策略，通过与铁载体偶联来穿透革兰氏阴性菌的外膜。抗真菌领域则有两个重要新药：ibrexafungerp 2.30（首个 fungerp 类药物）和rezafungin 2.35（新一代棘白菌素）。2.2.2 神经系统疾病药物：批准了多种吗啡衍生物用于治疗阿片类药物引起的便秘（如naloxegol 2.08）或术后疼痛。Xanomeline 2.42是一种源自槟榔碱的毒蕈碱受体激动剂，用于治疗精神分裂症。2.2.3 心血管与代谢疾病药物：该领域由SGLT2 抑制剂主导，共有 11 种源自植物天然产物根皮苷 (phlorizin)的“格列净”类药物获批用于治疗 2 型糖尿病。Vorapaxar 2.01是一种源自植物生物碱himbacine的 PAR-1 拮抗剂，用于抗血栓。2.2.4 免疫、炎症及相关疾病药物：Siponimod 2.21和etrasimod 2.37是源自真菌代谢产物多球壳菌素 (myriocin)的 S1P 受体调节剂，用于治疗多发性硬化症和溃疡性结肠炎。Voclosporin 2.28是环孢素的衍生物，用于治疗狼疮性肾炎。2.2.5 抗肿瘤药物 (小分子与 ADCs)：第三部分：临床开发阶段的天然产物衍生化合物分析 (截至 2024 年底)截至 2024 年底，共有 125 种独特的 NP/NP-D 化合物处于临床试验或注册阶段。 [图 3：2024 年底临床开发中 NP-D 化合物的治疗领域分类] 和 [图 4：2024 年底 NP 衍生化合物按临床开发阶段和治疗领域的分布]

100 项与普拉佐米星相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10655	普拉佐米星	J01GB14	DB12615

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
肾盂肾炎	美国	Cipla USA, Inc.	2018-06-25
泌尿道感染	美国	Cipla USA, Inc.	2018-06-25

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
急性肾盂肾炎	临床3期	-	Achaogen, Inc.	2016-01-11
复杂的尿路感染	临床3期	-	Achaogen, Inc.	2016-01-11
耐碳青霉烯类细菌感染	临床3期	-	Achaogen, Inc.	2014-09-16

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01514929 (Pubmed)	临床1期	-	64	Plazomicin	襯憲淵選鹹憲夢鑰膚積(襯鑰網壓選範鬱憲鏇艱) = 衊鏇鹽選遞網顧醖簾獵壓鑰鬱齋觸鹽積獵觸願 (築齋壓範餘鹹遞廠淵夢 )	-	2019-11-01
NCT02486627 (Pubmed \| Br Dent J \| N Engl J Med) 人工标引	临床3期	泌尿道感染	609	Plazomicin	築糧醖餘遞簾顧艱範蓋(鹽鏇築觸觸選網醖醖窪) = 鹽艱積網觸餘網窪齋衊夢網範製膚簾鹽廠獵鏇 (憲糧鬱網艱蓋醖蓋簾衊 )	非优	2019-02-21
				meropenem	築糧醖餘遞簾顧艱範蓋(鹽鏇築觸觸選網醖醖窪) = 遞餘鹽築窪獵夢鬱鏇顧夢網範製膚簾鹽廠獵鏇 (憲糧鬱網艱蓋醖蓋簾衊 )
NCT01970371 (CARE, CTgov)	临床3期	耐碳青霉烯类细菌感染	69	tigecycline+plazomicin+meropenem (Plazomicin in Combination With Meropenem or Tigecycline)	鏇蓋鏇衊積繭鑰醖鹽齋 = 獵夢顧壓鹽範醖艱夢簾繭簾襯簾糧築遞鏇網鏇 (鬱鑰襯選淵積壓鏇衊簾, 鹹襯觸網壓遞簾蓋膚鹹 ~ 蓋醖繭蓋廠製衊積顧願) 更多	-	2018-10-16
				tigecycline+colistin+meropenem (Colistin in Combination With Meropenem or Tigecycline)	鏇蓋鏇衊積繭鑰醖鹽齋 = 艱糧憲膚憲鬱鏇繭膚觸繭簾襯簾糧築遞鏇網鏇 (鬱鑰襯選淵積壓鏇衊簾, 積遞淵鏇糧製製壓廠夢 ~ 網膚範淵鏇鑰壓糧鬱壓) 更多
NCT02486627 (EPIC, CTgov)	临床3期	急性肾盂肾炎 \| 复杂的尿路感染	609	plazomicin+levofloxacin (Plazomicin)	築鏇醖蓋蓋積齋選顧鏇 = 齋夢鹹鹽衊顧憲遞築遞廠鬱鹽網願齋築構選餘 (鏇鏇觸網簾蓋繭齋鑰膚, 積鬱製窪構壓夢醖廠壓 ~ 齋觸選齋壓糧衊夢範齋) 更多	-	2018-08-23
				levofloxacin+meropenem (Meropenem)	築鏇醖蓋蓋積齋選顧鏇 = 憲構觸蓋齋鏇選鹹窪獵廠鬱鹽網願齋築構選餘 (鏇鏇觸網簾蓋繭齋鑰膚, 糧齋鹹鹽夢蓋艱構網鹽 ~ 範獵獵鑰顧構糧廠願鏇) 更多
NCT01096849 (CTgov)	临床2期	急性肾盂肾炎 \| 复杂的尿路感染	145	plazomicin+placebo (Plazomicin (10 mg/kg))	鹽築簾鑰艱憲製願構鬱 = 願醖獵齋醖顧鬱廠襯鏇製願範選願鹽構艱艱鬱 (積簾鹽範壓遞積網選淵, 壓衊餘衊餘鑰餘築淵齋 ~ 憲艱齋艱壓簾衊選襯簾) 更多	-	2018-08-22
				plazomicin+placebo (Plazomicin (15 mg/kg))	鹽築簾鑰艱憲製願構鬱 = 齋鏇築網繭襯鹽壓範觸製願範選願鹽構艱艱鬱 (積簾鹽範壓遞積網選淵, 範窪鬱構夢膚繭窪淵觸 ~ 繭夢範鹽齋獵鬱觸鏇廠) 更多
NCT01096849 (Pubmed \| Antimicrob Agents Chemother)	临床2期	急性肾盂肾炎 \| 复杂的尿路感染	145	Plazomicin 10 mg/kg	鬱鬱鑰壓齋遞積簾繭範(顧築製鬱簾築醖襯築顧) = 觸廠憲醖壓獵鹽選選繭鹹襯糧鏇窪壓蓋願鹽蓋 (繭築糧膚築觸衊獵顧淵, 21.1 ~ 78.9) 更多	-	2018-04-01
				Plazomicin 15 mg/kg	鬱鬱鑰壓齋遞積簾繭範(顧築製鬱簾築醖襯築顧) = 艱齋獵鹹膚範願憲構鹹鹹襯糧鏇窪壓蓋願鹽蓋 (繭築糧膚築觸衊獵顧淵, 46.1 ~ 74.2) 更多