Estriol

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表观遗传与生殖衰老及自然衰老专辑（目前在文末）。第（306）篇。 这是福建医科大学联合医院风湿病科，华中科技大学同济医学院内科风湿病与免疫科，湖北医科大学东丰综合医院（湖北高血压临床研究中心），湖北武当地方中药研究重点实验室，福建临床免疫学研究所，中国湖北省长江大学医学院免疫学系，美国俄亥俄州立大学韦克斯纳医学中心詹姆斯综合癌症中心内科血液学部，华中科技大学同济医学院同济医院内科心脏科，中国教育部血管老化重点实验室（HUST）等中国学者发表在  Mil Med Res. 2026;13(1):100015. doi: 10.1016/j.mmr.2026.100015. Epub 2026 Apr 4.的一篇 Review 文章。 摘要 在合并自身免疫性疾病（AIDs）的孕妇中，妊娠期间免疫微环境会发生动态变化。这些改变不仅影响疾病的活动性和临床表现，还在维持母胎免疫耐受及妊娠结局方面发挥关键作用。大量临床前研究已阐明了正常妊娠中的免疫调节机制，而合并AIDs的妊娠过程中免疫的动态变化仍不明确。近期研究发现，AIDs患者对妊娠的免疫反应存在显著个体差异，这可能解释了该时期AIDs发作模式的不同。尽管免疫学和生殖医学领域取得了显著进展，但目前仍缺乏系统综述来探讨AIDs背景下妊娠期间免疫微环境的动态变化。本文综述了现有知识，并整合了近年来多学科的研究成果，重点阐述妊娠期间AIDs背景下全身性免疫适应及母胎免疫相互作用的动态变化。我们强调这些免疫动态在优化管理与治疗策略方面的临床意义。此外，我们提出新的研究视角，并提供建议以指导未来的研究以及个体化治疗方案的开发。   关键词：自身免疫性疾病（AIDs）；临床管理；免疫微环境；母胎免疫适应；妊娠。 1. 背景 自身免疫性疾病（AIDs）的特征是免疫稳态失衡，这种紊乱在育龄期女性中尤为明显[1]。越来越多的证据表明，患有AIDs的孕妇面临显著增加的不良妊娠结局（APOs）风险[2]。妊娠期间，全身性免疫变化以及母胎界面局部的免疫适应，尤其是调控胎盘微环境的过程，对于维持母胎免疫耐受并促进良好的妊娠结局至关重要[3]。在AIDs患者中，特别是自身免疫性风湿性疾病患者，妊娠期间疾病活动度会发生动态变化。重要的是，不同自身免疫性疾病在妊娠期的免疫适应存在异质性，这可能解释了各类疾病特有的复发与缓解模式[4][5]。尽管在阐明正常妊娠免疫调节机制方面已取得显著进展[6]、[7]，但仍存在一些关键的科学问题，尤其是关于自身免疫病（AID）影响的妊娠与正常妊娠在妊娠期免疫调节方面的内在差异，以及不同自身免疫性疾病特有的免疫动态变化。在此背景下，我们系统整合了近期多学科的研究证据，以揭示母胎免疫调节在妊娠各阶段的顺序性与动态性改变，阐明疾病特异性免疫特征与妊娠免疫适应之间的相互作用，并强调在妊娠期间对自身免疫病进行临床管理与治疗策略的重要性。 2. 妊娠期间免疫微环境的变化 2.1. 系统性免疫微环境   在正常妊娠期间，母体免疫系统会发生精细调节的适应性变化，以维持对胎儿的耐受。补体系统呈现出动态平衡状态，其激活程度增加的同时，抑制性因子水平也升高，从而在提供抗感染保护的同时避免对胎儿造成损伤[8]。与此同时，粒细胞动力学发生显著改变：中性粒细胞数量在整个妊娠期逐渐上升，并伴随粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等造血因子水平升高[9][10]，但其功能可能发生变化。尽管静息状态下的中性粒细胞活性增强，但一旦被激活，其氧化爆发能力和活性氧生成能力反而下降[11]。这些适应性变化对于维持免疫耐受、防止针对胎儿的有害免疫反应至关重要。 与此同时，单核细胞在整个妊娠期间表现出动态变化。从早孕期开始，外周血中单核细胞的数量逐渐增加，表现为中间型单核细胞增多和经典型亚群减少[12，13]。同时，母体单核细胞向促炎亚群转变（例如IL-6+ CD14+ 或MIP1α+ CD14+ 细胞增多），并伴随活性氧生成增加，提示其促炎潜能增强[14]。相反，在妊娠晚期，单核细胞则呈现出抗炎表型，表现为在脂多糖刺激下细胞因子产生较非孕妇显著减少，表明处于免疫耐受状态[15，16]。这种妊娠晚期单核细胞的低反应性在概念上类似于脓毒症相关的免疫麻痹，即单核细胞通过抑制促炎反应以限制组织损伤[17-19]。妊娠晚期的这种单核细胞耐受性很可能是一种关键的免疫调节机制，有助于维持母体免疫稳态，防止过度的免疫激活[15]。总体而言，妊娠期间的单核细胞表现出慢性低度炎症特征，并在适当刺激下仍具有恢复免疫功能的能力，从而维持母体与胎儿之间的免疫平衡。 自然杀伤（NK）细胞是先天免疫系统的重要组成部分，在妊娠期间其活性表现出显著的可塑性，能够适应不同的局部和全身环境[20]，[21]。在外周血中，NK细胞的数量和活性通常降低，这有助于防止胎儿被排斥[22]。相比之下，在胎盘微环境中，NK细胞的数量和活性则明显增加[23]。胎盘NK细胞与循环NK细胞之间的这种功能差异，凸显了胎盘免疫调节的特异性和复杂性。 妊娠期间，T细胞会发生关键的全身性适应，以维持母体免疫稳态。尽管淋巴细胞和T细胞的总百分比保持稳定，但总体T细胞数量相较于孕前状态有所下降[24]。在亚群分布方面，αβ T细胞群体中的CD4+和CD8+ T细胞在早孕期和晚孕期均趋于减少，这可能与妊娠期显著升高的雌激素和孕酮水平有关[25]。性激素可调节胸腺功能，从而影响T细胞的发育并调控外周T细胞的数量，这对维持母体免疫平衡至关重要[26]。在功能上，免疫反应呈现动态变化：早期以辅助性T细胞（Th）1型为主导，支持胚胎着床；中晚期则转为Th2介导的免疫耐受；临近分娩时，Th1优势重新建立，启动分娩过程[27，28]。此外，调节性T细胞（Tregs）在母胎免疫耐受中发挥着关键作用。妊娠早期，外周调节性T细胞（Treg）的比例显著升高，能够抑制自身T细胞的增殖，从而促进免疫耐受[29]。然而，关于Treg动态变化的研究结果存在差异，这可能与定义不一致有关，因为CD25和叉头框蛋白P3（FOXP3）标志物也存在于活化的T细胞中[30]。准确区分这些细胞对于评估妊娠期间Treg的变化至关重要。此外，γδ T细胞表现出独特的时空分布模式。在正常妊娠早期，外周血和蜕膜中的γδ T细胞数量均增加，主要由Vδ1 T亚群构成，该亚群通过分泌抗炎性细胞因子并调控负向信号通路，参与建立和维持妊娠早期的免疫耐受[31]。妊娠中期，蜕膜中以Vδ2 T亚群为主导，而临产时则重新恢复为Vδ1亚群占优势[32]。在病理性妊娠中，γδ T细胞可能获得促炎性和细胞毒性功能，有待进一步研究[33]。 尽管B淋巴细胞在妊娠中的作用尚未完全明确，但现有研究表明它们在妊娠期间发挥着积极作用[34]，[35]。近年来，调节性B细胞被认为在免疫耐受中起关键作用。研究显示，循环中调节性B细胞数量减少或功能障碍可能与不良妊娠结局相关[36]，[37]，因为这些细胞对于建立胚胎着床所需的免疫环境至关重要，并且可能有助于在免疫介导的妊娠并发症中重新建立胎儿免疫耐受。图1展示了正常妊娠期间母体全身免疫微环境的动态变化，包括中性粒细胞、单核细胞、NK细胞、T细胞和B细胞等关键免疫成分的数量和功能改变。 图1 妊娠期间母体全身免疫系统的改变。该图展示了正常妊娠过程中全身免疫系统的适应性变化。与孕前状态相比，外周T细胞数量减少，同时伴随Th1/Th2动态平衡的转变以及调节性T细胞（Tregs）的增加。中性粒细胞逐渐聚集，并在粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等造血因子的作用下释放细胞因子，其功能状态在静息与激活之间发生转换。单核细胞表现出依赖于妊娠阶段的功能极化，从早期以促炎表型为主，逐渐向晚期的抗炎/耐受性表型转变。自然杀伤细胞（NK细胞）在外周血与母胎局部免疫微环境之间存在差异。此外，循环中的调节性B细胞（Bregs）数量减少或功能障碍可能与不良妊娠结局相关。Th1：辅助性T细胞1；Th2：辅助性T细胞2；Tregs：调节性T细胞；IL-17：白细胞介素-17；IL-6：白细胞介素-6；G-CSF：粒细胞集落刺激因子；GM-CSF：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子；TNF：肿瘤坏死因子；IL-12：白细胞介素-12；NK：自然杀伤细胞；Bregs：调节性B细胞。 2.2. 母胎免疫适应   子宫内膜（蜕膜）在胚胎着床和妊娠维持中起关键作用，其中蜕膜免疫细胞是这些过程的重要调节因子[38]。蜕膜自然杀伤细胞（dNK）是蜕膜中主要的白细胞群体（占50%～70%）。与外周血中的NK细胞不同，dNK细胞具有较低的细胞毒性，功能上偏向于免疫调节和血管生成，在胎盘形成及胎儿发育中发挥重要作用[39]。在妊娠早期（8～10周），dNK细胞分泌促血管生成因子，促进螺旋动脉重塑，优化胎盘血流灌注。随着妊娠进展，妊娠12～14周后，dNK细胞主要分泌细胞因子（如白细胞介素IL-8和IL-10），通过调控基质金属蛋白酶MMP-9并抑制绒毛外滋养层细胞（EVT）凋亡，促进EVT侵袭，增强胎盘功能[40]。此外，dNK细胞通过分泌转化生长因子TGF-β和干扰素IFN-γ，限制滋养层细胞过度侵袭，保护母体组织，从而维持免疫耐受和胎盘稳态[41]。 巨噬细胞在蜕膜免疫微环境中也发挥着重要作用。虽然在非妊娠期子宫内膜中数量稀少，但在妊娠期间，巨噬细胞的数量显著增加，这主要由趋化因子介导的招募所驱动。大多数巨噬细胞表现出一种替代性激活的巨噬细胞（M2）表型，表达CD163、CD206、IL-10、IL-6、肿瘤坏死因子（TNF）以及趋化因子C-C基序配体（CCL）-4，其特征与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和IL-10刺激后的巨噬细胞相似[6]。在胎盘形成过程中，巨噬细胞聚集于侵入的滋养层细胞和子宫螺旋动脉附近，通过分泌并调控基质金属蛋白酶（MMPs），促进细胞外基质降解和组织重塑，从而支持滋养层细胞的侵袭及螺旋动脉的改建[42]。此外，蜕膜巨噬细胞对于维持母胎界面的免疫稳态至关重要。它们不仅通过吞噬凋亡细胞和碎片来清除组织残余物，还通过分泌IL-10和TGF-β等抗炎性细胞因子，抑制母体过度的免疫反应。值得注意的是，胎盘床中的巨噬细胞表达抑制性受体，可与绒毛外滋养层细胞表面的HLA-G相互作用。HLA-G与这些巨噬细胞之间的相互作用会改变其细胞因子谱，从而精细调节其功能以促进免疫耐受[43]。 蜕膜T细胞在早孕期占蜕膜淋巴细胞的5%–20%，至足月时增至40%–80%，与外周血T细胞有显著差异[44,45]。在CD4+ T细胞中，10%–30%表达FOXP3，表明调节性T细胞（Tregs）相对于外周血明显富集[46]。蜕膜中Th1细胞的比例适度增加，而Th17和Th2细胞通常无明显富集，提示存在一种由Tregs调控的轻度炎症环境[47]。蜕膜中的Tregs在早孕期增多，中孕期维持较高水平，分娩前则逐渐下降。动物研究表明，T细胞可与子宫自然杀伤细胞（NK细胞）相互作用，影响母体对妊娠的血流动力学反应[48,49]。子宫NK细胞缺乏对蜕膜血管重塑的负面影响，在同时存在T细胞缺乏时会进一步加重。Treg数量不足或功能异常与不孕、流产、子痫前期（PE）以及胎儿生长受限密切相关[50]。值得注意的是，与外周血中以CD4+ T细胞为主不同，在足月妊娠时，蜕膜中的主要T细胞亚群为CD8+ T细胞，其中大多数为活化的效应记忆性T细胞；这些细胞基础状态下穿孔素和颗粒酶B的分泌水平较低，导致其细胞溶解活性减弱[51]。此外，蜕膜CD8+ T细胞可大量分泌IFN-γ及其他因子，提示其在妊娠过程中具有积极作用，可能参与调控蜕膜内的血管生成过程[52]。通过蜕膜CD8+细胞毒性T细胞维持免疫耐受与抗病毒反应之间的适当平衡，对妊娠的正常进行至关重要。图2展示了正常妊娠期间母胎界面免疫微环境的动态变化，重点突出了蜕膜自然杀伤样T细胞（dNK细胞）、巨噬细胞和T细胞的作用。 图2 正常妊娠期间母胎免疫调节。该图展示了正常妊娠过程中母胎界面动态的免疫微环境。蜕膜中的主要免疫细胞群包括子宫自然杀伤细胞（dNK细胞）、巨噬细胞和T细胞。dNK细胞分泌促血管生成因子、细胞因子和基质金属蛋白酶，以支持胎盘血管重塑。蜕膜巨噬细胞倾向于极化为M2样表型，表达CD163和CD206，并产生免疫调节介质，从而促进免疫耐受和组织重塑。同时，妊娠期间调节性T细胞（Tregs）的比例增加，在维持母胎界面免疫耐受中发挥核心作用。这些协调的免疫适应共同确保了胚胎成功着床、胎盘发育以及妊娠的维持。TNF：肿瘤坏死因子；TGF：转化生长因子；MMP：基质金属蛋白酶；HLA：人类白细胞抗原；CCL：趋化因子C-C基序配体；dNK：蜕膜自然杀伤细胞；Tregs：调节性T细胞；Th1：辅助性T细胞1；Th2：辅助性T细胞2；Th17：辅助性T细胞17；IL：白细胞介素；ILT：免疫球蛋白样转录本。 3. 妊娠期自身免疫性疾病  患有自身免疫性疾病的孕妇发生不良妊娠结局（APOs）的风险显著升高，这不仅源于疾病特异性的免疫失调（例如系统性红斑狼疮（SLE）中的抗双链DNA（dsDNA）抗体和类风湿关节炎（RA）中的炎症性细胞因子），还受到激素波动和慢性全身性炎症等环境因素的影响[53]，[54]，[55]。自身免疫性疾病在全身和局部层面表现出独特的免疫适应模式，因此阐明这些疾病在妊娠期间免疫微环境的变化对临床管理具有重要意义。图3展示了常见自身免疫性疾病在妊娠期间免疫改变的简化示意图。 图3 妊娠期间自身免疫性疾病中的免疫学适应。本图总结了不同自身免疫性疾病在妊娠期间特有的免疫学变化。妊娠与T细胞介导的免疫动态改变相关，包括Th1/Th2/Th17平衡及调节性T细胞（Treg）数量的变化，这些变化对疾病活动度产生不同程度的影响。在类风湿关节炎和多发性硬化等疾病中，倾向于抗炎性免疫表型通常与病情改善相关。相反，在系统性红斑狼疮和抗磷脂综合征等疾病中，促炎反应、增强的Th17活性、自身抗体生成或中性粒细胞胞外诱捕网形成可能促进疾病加重。TGF：转化生长因子；PSG：妊娠特异性糖蛋白；aPL：抗磷脂抗体；Anti-β2GPI：抗β2-糖蛋白I抗体；Tregs：调节性T细胞；Th1：辅助性T细胞1；Th2：辅助性T细胞2；Th17：辅助性T细胞17。 3.1. 系统性红斑狼疮   SLE是一种复杂的慢性自身免疫性疾病，其特征是多个器官系统广泛出现免疫介导的组织损伤。临床上表现为蝶形红斑和抗核抗体阳性等表现[56]。先天性和适应性免疫系统的失调是其重要驱动因素，异常的B细胞活化导致自身抗体（包括抗双链DNA、抗Smith抗体和抗磷脂抗体[aPL]）水平升高，并形成免疫复合物沉积，进而激活补体系统并造成组织损伤[57]。此外，T细胞失衡，特别是Th17细胞过度活化和调节性T细胞功能受损，进一步破坏了免疫调节平衡[58]。   患有SLE的女性妊娠率比一般人群低约30%，且面临更高的母体风险（如狼疮复发、子痫前期和血栓形成），同时胎儿及新生儿并发症风险也增加[59]，[60]，[61]。在SLE患者中，妊娠期间疾病活动度较高是不良结局的关键预测因素[62]。此外，许多免疫抑制治疗本身也存在潜在风险[63]。因此，临床指南建议在使用低剂量糖皮质激素和/或羟氯喹（HCQ）治疗后，待病情活动度稳定处于较低水平时再考虑怀孕[64]。   妊娠涉及复杂的免疫调节过程，对系统性红斑狼疮（SLE）患者而言具有显著挑战。在正常妊娠中，免疫状态由促炎性的Th1/Th17型向抗炎性的Th2/Treg型转变，从而促进母体与胎儿之间的耐受。而SLE患者由于基础免疫失调，这种调节性转变受到干扰，导致妊娠相关风险增加。SLE患者在早孕期表现为促炎性细胞因子水平升高，影响胚胎着床及早期胎盘发育[65]。在妊娠中晚期，SLE患者无法实现从促炎状态向抗炎状态的转换，导致抗炎反应不足，可能使母体免疫系统持续处于促炎环境，最终增加并发症发生的风险[66]。在健康的妊娠过程中，中晚期妊娠通常表现为抗炎性细胞因子增加以及调节性T细胞（Tregs）的扩增，以维持母体与胎儿之间的免疫平衡。然而，系统性红斑狼疮（SLE）患者则表现出免疫调节功能受损，阻碍了这一转变过程[65]，[67]。此外，SLE孕妇的B细胞表现出显著的基因表达变化，包括主要组织相容性复合物通路的激活以及炎症因子的失调，这些变化与T细胞和单核细胞之间异常的相互作用协同促进疾病进展[65]，[67]。 如上所述，在健康妊娠期间，母体免疫系统会从1型免疫向2型免疫转变，通常表现为Th2介导的免疫反应增强而Th1反应减弱，从而有利于妊娠的维持。这种免疫转换可能在部分SLE患者中降低疾病活动度，导致“免疫抑制”而非典型的“免疫过度活化”表型。从机制上看，雌激素的升高促进Th2介导的免疫反应并抑制Th1反应，而孕酮则通过抑制Th17细胞活性和增加调节性T细胞（Tregs）的比例，进一步增强母胎免疫耐受[68]。此外，胎盘产生的抗炎性细胞因子在维持局部免疫平衡方面起着关键作用，其通过抑制促炎性的Th17反应并增强Tregs的功能来实现这一目标[69]。此外，岩藻糖基化的变化可能在系统性红斑狼疮（SLE）的发展中发挥作用。研究表明，在妊娠期SLE患者中，与岩藻糖基化相关的转录本表达水平显著升高，总体表达量超过健康个体，提示SLE患者在基线状态或妊娠期间可能存在增强的岩藻糖基化相关免疫特征[70,71]。尽管正常妊娠期间免疫调节的分子机制已有大量研究报道，但针对妊娠期系统性红斑狼疮（SLE）患者动态免疫调控的研究仍极为匮乏，尚需进一步探索以明确免疫微环境的动态变化及其对妊娠结局的直接影响。 除了母体的全身免疫系统外，系统性红斑狼疮（SLE）患者在母胎微环境中免疫稳态也受到显著破坏。抗磷脂抗体（aPL）水平升高可导致胎盘微血管炎和血栓形成，从而增加不良妊娠结局（APOs）的风险[72]。在妊娠子宫内，蜕膜自然杀伤细胞（dNK细胞）占母体免疫细胞总数的70%，对胎盘发育及母胎微环境中的免疫平衡起着重要作用。然而，在患有SLE的孕妇中，由于免疫失衡，dNK细胞可能出现功能异常，导致不良妊娠结局[73]。目前的证据表明，dNK细胞数量减少、细胞毒性增强或分泌功能改变可能破坏胎盘的免疫平衡[74]。尽管如此，dNK细胞在SLE相关异常妊娠结局中的确切作用及其机制仍需进一步深入研究。未来的研究应聚焦于这些细胞的动态变化及其与胎盘功能障碍之间的直接关联，以揭示SLE患者妊娠期间局部免疫失衡的机制。单细胞RNA测序技术的应用为系统性红斑狼疮（SLE）患者免疫微环境的研究提供了新的见解。Lien等人[70]发现，与健康对照组及类风湿关节炎（RA）患者相比，SLE患者的独特免疫特征主要归因于其特有的干扰素（IFN）信号特征。与健康对照组在妊娠期间IFN相关基因表达下调不同，SLE患者表现出干扰素调控的T细胞（SC-T3）、单核细胞（SC-M2）以及非经典单核细胞（SC-M3）显著扩增[70]。值得注意的是，SC-M3的扩增部分得到逆转，而SC-M2在免疫细胞组成中占据更为突出的位置[70]。这些发现提示，免疫细胞组成的改变可能影响SLE患者的疾病活动度及妊娠结局。相关研究显示，SLE患者在分娩后6个月和12个月时疾病活动度升高，这一结果与RevNatus登记研究的数据一致[75,76]。上述结果强调了产后第一年需密切监测和管理的重要性，因为此时免疫系统尚未完全恢复。建议对系统性红斑狼疮（SLE）患者在妊娠期间进行个性化的免疫监测和治疗。3.2. 类风湿性关节炎   系统性红斑狼疮（SLE）是妊娠期间最常见的全身性自身免疫性疾病之一，而类风湿性关节炎（RA）则是另一种在妊娠管理中带来不同挑战的常见疾病。RA是一种复杂的自身免疫性疾病，其特征为免疫介导的滑膜炎症，并伴有软骨和骨质侵蚀，主要影响多个关节，尤其是手部和足部的小关节。患有RA的孕妇特别容易发生不良妊娠结局（APOs），包括低出生体重和死胎的发生率较高[78]、[79]。疾病的控制和药物管理对妊娠结局具有关键影响[80]、[81]、[82]。 免疫细胞，尤其是CD4+ T细胞（如Th17细胞）、B细胞、滑膜巨噬细胞和滑膜成纤维细胞，在局部滑膜组织中高度聚集，并参与慢性炎症和骨破坏[83,84]。类风湿关节炎（RA）患者的T细胞表现出异常的活化和分化。例如，Th17细胞和CD4+ CD28– T细胞会产生大量促炎性细胞因子，从而加重关节炎症[85]。此外，自身反应性B细胞通过产生类风湿因子和抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPA），形成免疫复合物沉积于关节，激活补体系统，进一步加剧炎症和组织损伤[86]。这些免疫微环境的改变共同促进了RA中持续性的炎症和关节损害。 与系统性红斑狼疮（SLE）不同，类风湿关节炎（RA）在妊娠期间表现出独特的免疫变化和不同的疾病进程。这种症状缓解现象最早由Hench于1938年观察到，此后已有多项研究予以证实[87]、[88]、[89]。大量研究表明，75%至95%的RA患者在妊娠期间会出现疾病活动度的缓解，尤其在早孕期最为明显，并在晚孕期达到高峰[90]、[91]；而约有一半患者在产后出现病情复发[92]。多种免疫系统机制共同促成了RA在妊娠期的改善，而产后免疫调节过程的终止则与疾病在分娩后的复发相关。母体与胎儿之间的HLA差异、免疫球蛋白（IgG）的半乳糖基化、免疫调节机制，以及先天性和适应性免疫细胞及其相关细胞因子的变化，是妊娠期间改善RA症状的关键因素[92]、[93]、[94]。IgG的半乳糖基化是一种与妊娠相关的现象，可降低疾病特异性自身抗体的致病性。妊娠期间抗瓜氨酸化肽IgG的半乳糖基化水平升高与类风湿关节炎（RA）病情改善相关[95]。此外，研究表明，抗瓜氨酸化肽抗体（ACPA）阳性患者在RA疾病活动度方面的改善程度更为有限[92]，[96]。ACPA是特异性最强的RA自身抗体，其半乳糖基化模式的改变与疾病活动度密切相关[95]，[97]。Bondt等人[98]发现，在ACPA-IgG阳性的RA患者中，IgG的半乳糖基化水平显著升高，并与使用C反应蛋白计算的28个关节疾病活动度评分（DAS28-CRP）呈正相关。而总IgG的半乳糖基化变化则与疾病改善无明显关联，提示疾病特异性自身抗体（如ACPA-IgG）的半乳糖基化在缓解RA症状中起关键作用[98]。事实上，半乳糖基化的变化也参与了自身免疫性疾病（AIDs）的发病机制。除RA外，炎症性肠病（IBD）、多发性硬化症（MS）和自身免疫性甲状腺疾病（AITD）等疾病也表现出半乳糖基化异常[99]，[100]。然而，这些疾病中半乳糖基化的变化尚未有报道。 这种免疫轨迹有助于解释为何类风湿性关节炎（RA）在妊娠期间常会改善，而在分娩后又容易复发。在妊娠初期，父源性抗原（如精子、TGF-β、前列腺素、可溶性HLA分子及其他生物活性分子）以及M1型巨噬细胞会驱动促炎状态，以促进胚胎着床[101,102]。为防止胎儿被排斥，随后会诱导FOXP3+调节性T细胞（Tregs）和M2型巨噬细胞，启动Th2型免疫反应，抑制效应T细胞，并产生抗炎细胞因子（如IL-10），从而在妊娠期间形成免疫耐受状态。随着妊娠进入足月，免疫平衡逐渐向促炎状态转移，为分娩做准备。产后12周内，CD4+和CD8+ T细胞的活化程度增加，同时炎症介质水平上升。催乳素可激活B细胞，促进促炎细胞因子分泌，调节Treg功能，并刺激巨噬细胞释放多种细胞因子[103,104]。此外，近期研究发现，微嵌合细胞可能通过在母体系统中持续存在或作为抗原呈现，引发自身免疫反应，成为类风湿性关节炎（RA）特异性自身抗体的来源，并参与产后自身免疫反应的激活或加重[105]。这一机制为理解妊娠期间RA疾病进展的变化提供了新的见解。 RNA测序和基因表达分析揭示了妊娠期类风湿关节炎（RA）患者免疫微环境的变化，尤其涉及I型干扰素（IFN-I）信号通路、B细胞功能及中性粒细胞活性。研究表明，症状改善的RA女性其IFN-I诱导基因显著上调，而症状恶化的患者则未见此类变化[106]，[107]，[108]。这些发现凸显了IFN-I信号在调节妊娠相关RA进展中的免疫耐受与炎症反应方面的重要作用。RNA-seq分析显示，症状改善组与恶化组在孕前（T0）存在明显的基因表达谱差异。共表达网络分析表明，B细胞相关基因（如CD19、CD22、CD79A/B）在恶化组中富集，提示B细胞驱动了不良免疫反应[109]。相反，中性粒细胞相关基因（如叶酸受体γ（FOLR3）、丙氨酰氨基肽酶（ANPEP））在改善组中上调，表明中性粒细胞活性增强[70]。这些研究结果共同强调了妊娠期间免疫系统的动态变化，以及B细胞和中性粒细胞在类风湿关节炎（RA）发病机制中的关键作用。尽管现有研究已提供了有力证据，但关于RA患者局部免疫微环境的变化，尤其是在胎盘和蜕膜中的改变，仍存在诸多空白。与其他自身免疫性疾病不同，RA常表现出妊娠期间病情改善、产后复发的特征性病程。这种独特的“妊娠缓解-产后复发”现象已引起广泛研究关注[110]，[111]。然而，大多数研究主要聚焦于全身性免疫变化，而局部免疫微环境在RA中的具体作用尚不明确。阐明这些机制将有助于开发更精准的免疫调节策略，以更好地管理RA。 3.3. 抗磷脂综合征   与类风湿关节炎（RA）中由关节受累引发的全身性炎症不同，抗磷脂综合征（APS）相关的妊娠风险主要归因于抗磷脂抗体（aPLs）和血液高凝状态，而非直接的炎症损伤。APS是一种自身免疫性疾病，主要特征为反复血栓形成和不良妊娠结局（APOs）。患有APS的孕妇在母体和胎儿结局方面面临更高的风险[112]，[113]。母体并发症常见包括妊娠期高血压、子痫前期（PE）以及血栓栓塞事件[114]，[115]，[116]。胎儿结局则表现为流产、早产、胎儿宫内生长受限（IUGR）和死胎的发生率显著升高[117]。研究表明，APS患者发生不良妊娠结局的风险可高达约50%[118]，且这些风险与aPLs的类型和滴度以及其他临床表现（如系统性红斑狼疮，SLE）密切相关[117]，[119]。APS的关键病理标志是存在aPLs。aPLs通过与磷脂结合，形成免疫复合物，从而激活补体系统、诱导血小板聚集并损伤内皮细胞，增加血栓形成的风险。此外，抗磷脂抗体（aPLs）通过激活补体系统进一步刺激炎症反应和免疫复合物的形成，最终导致内皮损伤和血栓形成[120]，[121]。虽然aPLs是抗磷脂综合征（APS）的特征性标志，但它们也可在其他自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮SLE）中被检测到[122]，这表明这些抗体在这些疾病的免疫反应中也发挥着重要作用。 抗磷脂抗体（aPLs）在抗磷脂综合征（APS）患者中显著影响胎盘和母体免疫系统。由于胎盘中β2-糖蛋白I（β2GPI）表达水平较高，使其成为aPLs的主要靶标，其结合可诱导内皮细胞表型改变、血小板聚集以及凝血功能障碍，而补体系统的激活在此过程中起关键介导作用[123]，[124]。这种病理变化会降低滋养层细胞的侵袭能力，导致早期妊娠丢失；若妊娠继续，血流灌注不良的胎盘可能引发子痫前期（PE）和胎儿生长受限（IUGR）等并发症[125]。 作为先天免疫的关键效应细胞，中性粒细胞在抗磷脂综合征（APS）孕妇体内表现出异常活化，导致中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）的释放显著增加。这些NETs参与自身免疫的发病机制，并通过抑制滋养层细胞的侵袭和迁移能力，直接损害胎盘的正常发育[126]。此外，NETs还可能对人脐静脉内皮细胞的迁移和管腔形成能力产生负面影响，进一步增加血栓形成的风险。在适应性免疫反应过程中，β2GPI反应性CD4+ T细胞通过激活B细胞加速免疫失调，导致抗β2GPI抗体分泌增强。抗磷脂抗体（aPLs）还可结合其靶抗原β2GPI，激活膜受体及下游信号通路，进而引发自然杀伤细胞（NK细胞）的活化[127]。在原发性抗磷脂综合征（PAPS）和继发性抗磷脂综合征（SAPS）中，研究显示患者外周血中总T细胞和CD4+ T细胞的绝对计数显著升高，并伴有明显的Th1/Th2失衡，表现为Th1细胞增多、Th2细胞减少、调节性T细胞（Tregs）减少以及Th17/Treg比值升高[128]。值得注意的是，APS患者T细胞亚群的变化与其临床表型密切相关。血栓性APS患者常表现出激活的CD4+ HLA-DR+ 和CD8+ HLA-DR+ T细胞比例升高，其特征为HLA-DR表达上调[129]。而在妊娠相关APS患者中，无血栓形成的患者则表现出较高比例的CD4+ CD45RA CCR7+ 记忆性T细胞，以及激活的CD4+ CD25+ 亚群频率增加[130]。这些发现表明，血栓性APS中的T细胞变化更密切地与促炎和促血栓过程相关，而妊娠相关APS可能涉及胎盘免疫微环境的特异性调控。 B细胞在抗磷脂综合征（APS）的发病机制中起着关键作用。研究表明，外周血中的初始B细胞在比例和绝对数量上均显著升高，而记忆B细胞则减少。这种异常模式与补体C4水平降低以及IgG类抗心磷脂抗体和抗β2糖蛋白I抗体滴度升高相关[130]。初始B细胞可能通过抗原呈递和自身抗体产生促进疾病进展。其数量增加可能反映了B细胞迁移障碍、外周过度活化或向浆细胞异常分化，从而导致记忆B细胞丢失。这些发现表明，B细胞亚群失衡是APS患者血栓形成的重要免疫学特征，也是影响患者妊娠结局不良的潜在因素。   抗磷脂抗体（aPLs）通过多种途径导致妊娠并发症，其致病效应不仅限于血栓形成。例如，抗β2GPI抗体可结合内皮细胞上的β2GPI，触发凝血级联反应，诱导组织因子表达，并促进血小板活化与聚集，从而导致胎盘和脐带血管中微血栓形成，损害胎盘灌注，最终增加不良妊娠结局的风险[131]。此外，aPLs还能特异性破坏滋养层细胞表面的抗凝蛋白Annexin V屏障[132][133]，使胎盘细胞更容易发生异常凋亡和分化障碍[134]。同时，aPLs通过激活补体引发局部炎症，并促进促炎性细胞因子的分泌，共同形成促血栓和促炎的微环境。然而，aPLs导致妊娠并发症的确切分子机制尚未完全阐明。仍需进一步研究以明确这些未解机制，为开发抑制aPLs致病性的新型靶向治疗策略提供理论依据。 3.4. 干燥综合征   干燥综合征（SS）是一种慢性免疫介导性疾病，主要累及唾液腺和泪腺，导致口、眼及皮肤明显干燥，并常伴有疲劳、关节疼痛和神经精神症状。关于原发性干燥综合征（pSS）患者生殖结局的研究结果不一，且存在一定争议。法国一项多中心前瞻性队列研究显示，与普通人群相比，pSS女性在自然妊娠期间总体预后较好，妊娠不良结局（APOs）的总体风险并未显著升高[135]。然而，对于接受体外受精的pSS患者，一项多中心回顾性队列研究发现其生育力和临床妊娠状况较差，尤其是存在卵子和胚胎发育异常者[136]。这种差异提示pSS在自然受孕与辅助生殖技术条件下对妊娠结局的影响可能存在不同，表明其潜在机制存在差异，值得进一步研究。除了影响孕妇的妊娠结局外，原发性干燥综合征（pSS）还会通过自身抗体对胎儿和新生儿造成风险。携带抗干燥综合征相关抗原A（SSA/Ro）和抗干燥综合征相关抗原B（SSB/La）自身抗体的母亲，其新生儿发生与新生儿狼疮相关的心脏并发症的风险增加，其中先天性房室传导阻滞（CHB）是最严重的并发症[137]。 干燥综合征（SS）的主要特征是免疫系统功能紊乱，尤其是T细胞和B细胞异常活化。在SS患者中，唾液腺内可见明显的T细胞浸润，且以CD4+亚群为主[138，139]。研究表明，多种T细胞亚型，包括Th1、Th2、Th17和调节性T细胞（Tregs），在SS的发生和发展过程中起着关键作用[140，141]。Th1细胞的活化会促进炎症介质的分泌；此外，Th2细胞通过释放细胞因子刺激B细胞过度活化，进而促进自身抗体（如抗SSA/Ro和抗SSB/La抗体）的产生，加剧了SS中的免疫反应[142,143]。 目前关于妊娠期间干燥综合征（SS）免疫微环境变化的研究仍十分有限。大多数SS患者体内存在自身抗体，尤其是抗SSA和抗SSB抗体，这些抗体可穿越胎盘屏障，可能引发胎儿的免疫并发症。当胎儿暴露于母体Ro/La抗体时，这些抗体可通过滋养层细胞的Fcγ受体主动转运至胎儿血液循环中。这些抗体可识别因心脏发育过程中生理性凋亡而在胎儿心肌细胞表面暴露的SSA/Ro-SSB/La抗原，从而触发促炎性吞噬反应，导致传导系统不可逆的纤维化损伤[144]。新生儿狼疮相关的心脏并发症风险因此升高，其中先天性心脏传导阻滞（CHB）是最严重的并发症[145]。Ivanchenko 等人[146]发现，Ro/La阳性母亲的B细胞亚群发生变化，T细胞相对较少，NK细胞频率降低，这与干燥综合征（SS）所观察到的免疫学特征一致。值得注意的是，在暴露于Ro/La抗体的新生儿中，CD56+dimCD16high NK细胞的频率升高，提示其NK细胞可能已被激活并表现出细胞毒性活性。干扰素-α（IFN-α）被认为是该通路的关键因素，因为它可驱动NK细胞增殖。通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）作用，NK细胞经由CD16结合Ro/La抗体，导致心肌细胞损伤，最终引发先天性心脏阻滞（CHB）。   Ro/La抗体、干扰素与细胞毒性细胞之间的相互作用，也可能构成该疾病发病机制的核心环节之一。这些免疫机制不仅影响母体的免疫微环境，还通过胎盘影响新生儿的免疫反应[145]。因此，研究Ro/La抗体的功能有助于揭示妊娠期间免疫细胞群体的复杂变化，为系统性红斑狼疮相关妊娠并发症的机制提供新的认识，并可能为未来的诊断和治疗策略提供理论支持。 3.5. 多发性硬化症 多发性硬化（MS）是一种中枢神经系统的慢性自身免疫性疾病，具有独特的妊娠相关免疫特征。MS的发病机制主要由CD4+ T细胞（Th1、Th17）、胶质细胞、B细胞、树突状细胞和巨噬细胞介导的免疫反应所驱动，表现为免疫介导的脱髓鞘和轴索损伤[147-149]。Th1和Th17细胞通过分泌细胞因子促进中枢神经系统炎症，而B细胞则通过产生抗体和激活补体加剧脱髓鞘过程[150-152]。树突状细胞和巨噬细胞可增强免疫细胞的活化与迁移，免疫失调导致的胶质细胞功能障碍也可能加重神经元损伤[153，154]。这种失调的免疫微环境持续造成神经损伤并推动疾病进展。 妊娠期间，多发性硬化（MS）的免疫微环境会发生复杂而重要的变化，显著影响疾病的活动性和临床表现。激素水平波动，尤其是雌激素、孕激素和睾酮的变化，有助于降低复发率[155]，[156]。雌二醇通过其α受体限制致脑炎性T细胞的活化及中枢神经系统浸润，发挥神经保护作用；而雌三醇则促进调节性T细胞（Treg）的扩增，并抑制Th17细胞的分化，进一步减轻疾病活动[157]，[158]。然而，这些免疫调节效应在分娩后常被打破，许多MS患者在产后会出现病情短暂加重的现象[159]。这一现象表明，所观察到的免疫耐受和调节作用是暂时性的，产后免疫耐受可能恢复至高炎症状态。除激素影响外，干扰素（IFN）也可能调节MS患者的疾病活动性。虽然I型干扰素（IFN-I）特征与系统性红斑狼疮（SLE）的疾病活动相关，但多发性硬化症（MS）中的IFN生物学机制则更为复杂：外源性IFN-I在MS中具有明确的治疗效果，而内源性IFN信号通路在妊娠期缓解及产后复发中的作用仍不明确。值得注意的是，妊娠晚期IL-10/IFN-γ比值升高可能促进免疫耐受，这可能是MS缓解的另一潜在机制[160]。此外，在类风湿关节炎（RA）患者中观察到类似的“妊娠期缓解—产后复发”模式，提示妊娠相关的免疫调节可能涉及多种自身免疫病（AIDs）共有的通路[108]，[161]。全面探究IFN在妊娠相关自身免疫病中的作用，有助于加深对MS缓解机制的理解，并可能为预防产后复发提供新的治疗靶点。 在多发性硬化（MS）患者中，外周激活的自身反应性T细胞表现出显著异常，尤其是CD4+亚群[162,163]。与健康对照相比，未接受治疗且非妊娠期的MS患者外周血中CD4+ T细胞水平明显升高[164]，这与MS被定义为一种由CD4+ T细胞介导的免疫病理过程相符。值得注意的是，在妊娠期间，MS患者仍持续表现出较高的CD4+ T细胞比例，与非妊娠期相比无显著变化。这可能掩盖了参与免疫调节的免疫细胞亚群的变化[164]。例如，MS患者会出现从Th1型向Th2型免疫应答的转变，而产后则恢复为Th1型应答[160,165]。这种转变可能是产后MS症状加重的一个促成因素。除了Th细胞外，调节性T细胞（Tregs）在MS中的功能仍存在争议[166-168]。许多研究指出，在健康女性中，Treg数量在妊娠期间下降，并在产后恢复至孕前水平。然而，在多发性硬化（MS）女性中，调节性T细胞（Treg）的频率在整个妊娠期间保持稳定，与非妊娠女性相比，产后并未出现显著反弹或下降[169]。这些观察结果与一些报道相矛盾，后者指出妊娠期MS患者的Treg数量可能增加或减少[170]。重要的是，许多研究依赖FOXP3作为Treg的标志物，尽管FOXP3对Treg的发育和功能至关重要，但它也可能在新激活的常规T细胞中上调，从而在识别和表征Treg时导致潜在的误判[171-173]。 NK细胞在妊娠期多发性硬化（MS）患者中也参与免疫调节。外周血NK细胞的表型发生变化，表现为CD56bright亚群增加、CD56dim亚群减少，这与健康妊娠期间观察到的变化相似[174]。这些变化通常在产后恢复，表明妊娠引起的NK细胞调控是暂时性的。然而，在MS患者中，CD56bright NK细胞抑制自身CD4+ T细胞增殖的能力较健康对照组降低[169]，提示其调节功能受损，可能限制了妊娠期间的临床改善。 在局部，蜕膜中也发生类似的改变。尽管CD56bright自然杀伤细胞在蜕膜中的比例高于外周血，但在妊娠期多发性硬化（MS）患者中仍低于健康孕妇，提示免疫调节功能受损[169]。蜕膜巨噬细胞主要呈现M2表型，来源于CD14+ CD163+单核细胞，有助于维持免疫耐受，且与MS中发现的抗炎性巨噬细胞相似[175,176]。此外，胎盘来源的细胞外囊泡和蜕膜间充质干细胞在免疫调节中发挥重要作用。细胞外囊泡通过调控免疫细胞的增殖与分化来维持免疫耐受，而蜕膜间充质干细胞则可抑制Th1和Th17细胞，并增强调节性T细胞（Treg）的功能，进一步支持妊娠期间的免疫耐受[177,178]。 近年来，新兴技术为多发性硬化症（MS）患者妊娠期间的免疫微环境提供了关键见解。表观基因组和转录组研究表明，MS患者的T细胞表现出独特的表观遗传和转录改变，这些改变与产后疾病缓解和逆转相关[179，180]。此外，蛋白质组学分析进一步揭示了一种特征性模式：在妊娠期间，免疫调节蛋白如程序性死亡配体1（PD-L1）和白血病抑制因子受体（LIF-R）表达上调，而炎症介质如C-C基序趋化因子配体8（CCL8）和C-X-C基序趋化因子配体5（CXCL5）则下调[181]，为理解妊娠相关的免疫调控机制以及发现新的生物标志物提供了重要线索。 3.6. 其他自身免疫性疾病   妊娠对免疫系统的调节作用不仅限于典型的自身免疫性风湿病，也可在其他自身免疫性疾病中观察到，例如炎症性肠病（IBD）和自身免疫性甲状腺疾病（AITD）。尽管IBD与AITD的发病机制不同，但两者在妊娠期间均表现出独特的免疫调节模式。   IBD是一种以肠道炎症为特征的慢性疾病，包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。CD主要表现为由Th1/Th17免疫反应介导的全层肠壁炎症，而UC则主要涉及Th2/Th17混合型免疫反应，病变通常局限于结肠黏膜[182]。不同IBD亚型的疾病活动风险也存在差异，其中UC的活动风险高达70%，而CD为54%，尽管这一差异无统计学意义[183]。生物标志物谱也反映出亚型特异性的模式：早孕期IL-6水平可预测CD的活动性，而IL-22水平则与UC的进展相关[184]。此外，性激素和免疫调节因子显著影响IBD患者的免疫微环境。在Th1型实验性结肠炎中，外源性雌激素可通过雌激素受体（ER）依赖机制下调促炎细胞因子和肥大细胞蛋白酶，从而减轻炎症[185]。胎盘滋养层来源的妊娠特异性糖蛋白（PSGs）和转化生长因子-β（TGF-β）通过抑制Th1介导的炎症并增加调节性T细胞（Treg）数量，参与抗炎调控。然而，活动性IBD与不良妊娠结局显著相关[186]，表明生理性的免疫适应可能不足以抵消IBD的病理过程。 自身免疫性甲状腺疾病（AITD）在妊娠期间表现出独特的免疫调节特征，主要包括两种常见亚型：桥本甲状腺炎（HT）和格雷夫斯病。AITD患者的免疫系统会发生变化，可能影响母体健康、妊娠结局及胎儿发育。AITD与多种不良妊娠结局（APOs）密切相关，包括胎盘早剥、自发性流产、早产、妊娠期高血压以及胎儿生长受限（IUGR）[187]。值得注意的是，甲状腺过氧化物酶抗体和甲状腺球蛋白抗体水平升高与妊娠期高血压风险增加密切相关，并且与新生儿出生体重呈负相关[188]。因此，自身免疫性甲状腺疾病（AITD）患者的免疫微环境不仅影响母体的疾病活动度，还通过多种机制影响妊娠结局和胎儿发育。从机制上看，AITD的特征是先天性和适应性免疫的协调性失调。树突状细胞和巨噬细胞通过呈递甲状腺抗原启动T细胞活化，调控Th1、Th17和Treg等T细胞亚群的免疫应答。在桥本甲状腺炎（HT）患者中，巨噬细胞浸润可导致甲状腺局部慢性炎症，从而加重甲状腺功能障碍[189]。此外，巨噬细胞还能产生促炎性细胞因子，放大炎症反应，并进一步促进免疫细胞的募集与活化，从而加剧免疫介导的损伤[189, 190]。在格雷夫斯病患者中，中性粒细胞通过释放中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）和分泌促炎因子，加剧甲状腺损伤和炎症[191]。尽管免疫系统通常趋于抗炎状态，但在自身免疫性甲状腺疾病（AITD）患者中，Th1和Th17的活化可能持续存在。这种持续性可能与妊娠相关激素的波动有关，并可能导致妊娠期及产后疾病复发或加重[192]。此外，自然杀伤细胞（NK细胞）的功能也可能发生变化。虽然研究显示其数量可能减少，但这并不意味着其在免疫调节中的作用丧失。不同亚群的NK细胞具有免疫调节功能，可能对AITD的免疫微环境调控产生显著影响[193][194]。 4. 临床管理与治疗策略  妊娠期间自身免疫性疾病（AIDs）的临床管理应兼顾母体健康与胎儿安全。为有效控制疾病并尽量减少药物对胎儿的潜在不良影响，个体化治疗方案至关重要。主要目标是在控制疾病的同时，确保母婴双方的安全。因此，孕前评估、持续监测和认真随访是管理计划中的关键环节。表1总结了妊娠期间常见自身免疫性疾病的临床管理策略，包括孕前评估和孕期管理[64]，[184]，[185]，[195]，[196]，[197]，[198]，[199]，[200]。  表1. 妊娠期间常见自身免疫性疾病（AIDs）的临床管理策略疾病类型孕前评估与准备孕期监测与随访怀孕期间的注意事项参考文献 SLE 进行孕前风险分层，确保疾病已缓解期≥6个月，并根据需要调整用药（例如停药环磷酰胺）;所有SLE患者在孕期应继续服用HCQ;对于没有怀孕计划的人，请提供避孕信息 定期进行多学科随访，评估狼疮疾病活动度及潜在并发症;对于孕妇，若抗反反抗/SSA和/或抗La/SSB抗体呈阳性，但无CHB或非线性脱脂病（NLE）婴儿史，建议从16–18周起至26周每周进行胎儿超声心动图 孕期的SLE患者应密切监测胎儿和母体健康状况，避免使用对胎儿有害的药物[184] ， [185]， [195] 皇家医院 进行孕前抗体筛查（抗Ro/SSA、抗La/SSB和aPL抗体）;评估孕前因素，如疾病活动、致畸药物使用情况及产科病史;在受孕前讨论孕期计划，并努力通过药物控制实现临床缓解。建议疾病在怀孕前至少六个月保持稳定;为不打算怀孕的人提供避孕信息 监测关节功能并定期评估疾病活动;评估药物安全性，避免使用对胎儿有害的药物;在整个孕期监测体重增加和血压水平;对于孕妇，抗反反抗/SSA和/或抗La/SSB抗体阳性但无CHB或NLE婴儿史，建议从第16至18周开始每周进行胎儿超声心动图，持续至第26周 在分娩前避免使用可能影响胎儿发育的药物，如生物制剂。怀孕期间，优先控制疾病和保护胎儿安全[64] APS 评估孕前早期风险因素（如艾滋病、流产史、血栓、抗性抗磷脂抗体和补体不足）;在受孕前讨论怀孕计划，并通过药物管理实现疾病的临床缓解。建议在怀孕前至少六个月内保持疾病活动稳定;对于不打算怀孕的人，请提供避孕信息 从孕期到产后6–12周，应预防性地服用LMWH和低剂量NSAIDs;对于血管性APS患者，孕期建议治疗剂量肝素加低剂量ASA。aPL抗体阳性但无APS病史的女性应接受低剂量ASA治疗，以降低子痫前期风险;抗凝期间，监测凝血指标、血小板计数及肝肾功能;在妊娠中后期，监测与胎盘功能不佳相关的疾病;对于涉及APS的怀孕，持续监测母体和胎儿健康状况，并决定最佳分娩时机至关重要 孕期APS患者面临胎盘功能障碍和流产风险升高，因此需要密切监测血栓和胎儿健康[199] pSS 在受孕前讨论怀孕计划，并通过药物管理实现疾病的临床缓解。建议在怀孕前至少维持稳定的疾病活动六个月;进行孕前评估，包括aPL抗体、抗SSA/反抗反抗抗体谱、疾病活动、致畸药物使用情况、流产史和血栓形成等因素;建议孕妇适应适合孕期的药物并补充特定维生素 所有孕妇抗SSA/反抗抗体阳性者应服用HCQ;对于孕妇，若抗反抗/SSA和/或抗La/SSB抗体呈阳性，但无CHB或非线性脑损伤（NLE）婴儿史，建议从第16至18周起至第26周每周进行胎儿超声心动图;进行常规产前检查，包括监测血压、评估胎儿生长和心脏功能 对于抗体Ro/SSA和抗La/SSB抗体呈阳性的个体，应在孕早期进行胎儿心电图监测，由产科医生和儿科心脏病专家共同管理;定期监测血压，以及时发现和管理高血压相关并发症;推广和支持母乳喂养[200] 手稿 被诊断为多发性硬化症的女性应优先进行年度孕前咨询，尤其是正在接受治疗或计划开始治疗的女性;怀孕前，应讨论受孕计划，并努力用药物控制疾病，以实现临床缓解。建议在尝试怀孕前确保疾病稳定至少6个月;对于高病变活动的患者，通常建议推迟怀孕;对患者的整体健康状况进行全面的孕前评估，以确认无重大并发症，并确保在怀孕前开始补充叶酸，从而最大限度地降低胎儿神经管缺陷的风险 怀孕期间，密切关注患者症状的变化。在急性发作时，早期评估和干预至关重要;避免使用可能对胎儿有潜在风险的药物。如果需要治疗，可以考虑使用相对安全的孕期药物;孕期多发性硬化症患者可能面临更多产科并发症，需要密切监测并及时由产科医生介入 孕期MS患者需要频繁随访，包括疾病监测和胎儿监测;产后抑郁对MS患者构成潜在风险，强调心理评估和支持性治疗的重要性;建议孕妇多发性硬化症患者在产后继续母乳喂养，并适当调整疾病修饰治疗及其他治疗干预措施[196] ， [197]， [198] SLE：系统性红斑狼疮；HCQ：羟氯喹；CHB：先天性房室传导阻滞；NLE：新生儿红斑狼疮。RA。类风湿性关节炎；SSA/Ro，干燥综合征相关抗原A；SSB/La，干燥综合征相关抗原B；aPL，抗磷脂抗体；APS，抗磷脂综合征；AID，自身免疫性疾病；LMWH，低分子量肝素；NSAID，非甾体抗炎药；ASA，氨基水杨酸；pSS，原发性干燥综合征；MS，多发性硬化症 4.1. 孕前评估与准备   全面的孕前评估对于保障母婴安全至关重要。对于合并妊娠的自身免疫性疾病（AIDs）患者，应在受孕前由风湿科和产科专家共同进行评估，以确保疾病处于稳定期或缓解期。研究表明，在孕前接受咨询和治疗后，大多数患者在妊娠晚期可实现疾病缓解，其妊娠结局明显优于未接受孕前咨询和疾病治疗的孕妇[201]、[202]、[203]。根据欧洲抗风湿病联盟（EULAR）最新指南，必须确认患者无活动性器官受累，调整具有致畸风险的药物，并仅在疾病得到良好控制的情况下方可确保安全妊娠[204]。例如，美国风湿病学会（ACR）建议，所有确诊系统性红斑狼疮（SLE）的女性在妊娠期间应尽可能使用羟氯喹（HCQ）[204]。研究表明，羟氯喹（HCQ）与低剂量阿司匹林联合使用可通过调节Th1/Th2细胞因子平衡，显著改善系统性红斑狼疮（SLE）患者的妊娠结局[205]。若患者已在服用HCQ，建议继续使用；若尚未使用且无明显禁忌症，则应启动HCQ治疗。此外，全球抗磷脂综合征评分（GAPSS）作为一种临床工具，能够准确预测抗磷脂抗体（aPL）阳性患者对阿司匹林联合低分子量肝素（LMWH）治疗的反应[206]。同时，开展医学评估和相关检查以全面评估疾病进展及母胎风险至关重要，包括评估疾病活动度（如补体水平）、筛查抗Ro/SSA和抗La/SSB抗体以及检测aPL抗体等。这些评估有助于制定个体化治疗方案，并根据需要调整妊娠管理策略。对于被评估为高风险的患者，建议推迟怀孕，直至疾病得到充分控制，通常需要至少6个月的妊娠管理策略，以降低孕期潜在风险。 4.2. 产前监测与随访   在整个妊娠期间，需进行严密监测，以便及时发现并管理疾病活动度及胎儿发育的变化。定期的临床评估以及实验室检查（如肝肾功能和抗体滴度）有助于判断疾病控制情况。例如，由于活动性疾病可能影响母体健康和妊娠结局，美国风湿病学会（ACR）强烈建议在妊娠期间至少进行一次系统性红斑狼疮（SLE）疾病活动度评估，包括病史回顾、体格检查和实验室检测[199]。   对于携带抗-Ro/SSA和/或抗-La/SSB抗体但既往无婴儿患有先天性心脏阻滞（CHB）或新生儿红斑狼疮（NLE）病史的孕妇，建议从妊娠16至18周开始，持续至26周进行系列胎儿超声心动图检查[199]。而对于既往有CHB或其他NLE患儿病史的孕妇，则应从16周至26周每周进行一次胎儿超声心动图检查，以尽早发现潜在的胎儿心脏异常，并确保及时干预[199][204]。这种监测方式有助于早期发现可能的妊娠相关并发症，并确保在整个孕期采取最佳的管理策略。值得注意的是，近期研究证实，妊娠期系统性红斑狼疮（SLE）患者外周血中干扰素-α（IFN-α）蛋白水平升高与新生儿低出生体重独立相关[207]、[208]。然而，IFN信号通路在常规风险分层中的预后价值仍需通过大规模前瞻性多中心研究加以验证。 4.3. 特殊病例管理   在整个妊娠期间，部分患有自身免疫性风湿性疾病患者可能出现疾病活动度的显著波动或发生与妊娠相关的并发症，需要及时且有效的治疗调整，以保障母婴安全。例如，妊娠期类风湿关节炎（RA）患者可能经历病情变化，表现为关节炎症加重或缓解。为降低对胎儿的风险，建议RA患者在怀孕前停用甲氨蝶呤（MTX），并在妊娠期间使用对胎儿健康相对安全的药物，如柳氮磺吡啶或羟氯喹（HCQ），并根据需要调整剂量以维持疾病控制[64]。当RA患者出现严重的妊娠并发症，如急性关节炎或器官受累时，应由风湿科医生、产科医生及其他相关专科医生组成的多学科团队共同协作，制定个体化治疗方案，必要时可考虑使用对胎儿安全的糖皮质激素和生物制剂[64]。此外，包括子痫前期和胎盘早剥在内的高危妊娠情况需要产科医生密切监测，若情况需要，应考虑紧急分娩。在病情急剧恶化、无法控制或对孕妇生命构成严重威胁的危急情况下，提前终止妊娠成为必要的保护措施[209]。 4.4. 药物选择与安全性考虑   在自身免疫性疾病的临床管理中，药物选择需兼顾疾病的有效控制和胎儿的安全。根据美国食品药品监督管理局（FDA）的妊娠与哺乳期标签规定（PLLR）[210]，药品说明书必须提供妊娠期和哺乳期用药的详细信息，以帮助医疗专业人员和患者更好地评估药物的风险与获益。根据现有研究和临床数据，相对安全的药物包括糖皮质激素、柳氮磺吡啶和低分子量肝素（LMWH），这些药物常用于控制疾病活动并降低妊娠并发症的风险[210]。需谨慎使用的药物，如硫唑嘌呤、非甾体抗炎药和生物制剂，在使用期间应密切监测母体及胎儿的健康状况。禁用药物包括苯丁酸氮芥、环磷酰胺、来氟米特和甲氨蝶呤，因其可能引起严重的致畸作用[210]。通过精心选择治疗方案并密切监测，可以在疾病管理与母婴安全之间实现有效平衡，从而为妊娠期患者提供最安全的治疗方式。表2总结了常见自身免疫性疾病药物的药代动力学特征，以及它们对免疫微环境的影响、治疗效果和安全性考虑[64]，[117]，[207]，[211]，[212]，[213]，[214]，[215]，[216]，[217]，[218]，[219]，[220]，[221]，[222]，[223]，[224]，[225]，[226]，[227]，[228]，[229]，[230]，[231]，[232]，[233]，[234]，[235]，[236]，[237]，[238]，[239]，[240]，[241]，[242]，[243]，[244]，[245]，[246]，[247]，[248]，[249]，[250]，[251]，[252]，[253]，[254]，[255]，[256]，[257]，[258]。 表2. 妊娠期间用于自身免疫性性传播疾病的常用药物及其安全性评估。 药物类别 药物名称 妊娠适应症 药代动力学及对免疫微环境的影响 疗效与生物安全性 参考文献 安全药物 皮质类固醇 SLE、RA、APS 剂量依赖性特征（口服清除率、分布量和游离药物比例均随着剂量或浓度升高而增加）;抑制Th1介导的促炎因子，增强Th2驱动的抗炎细胞因子产生，促进从细胞免疫向体液免疫的转变，实现选择性免疫调节而非全身免疫抑制 孕期应维持最低有效剂量;长期高剂量使用可能增加婴儿早产和低出生体重的风险 [211]， [212]， [213]， [214]， [215]， [216] HCQ 红斑红斑、类风湿关节炎、SS、自身免疫性、先天性心脏传导阻滞 怀孕显著改变HCQ的药代动力学，显示清除速度更快、分布体积扩大、半衰期缩短及血液药物浓度下降;通过改变细胞溶酶体的pH值，巨噬细胞的抗原呈现功能和IL-1的分泌会被削弱。这种pH调节还会降低淋巴细胞的活化;能够破坏抗磷脂免疫复合物，并重新建立附录蛋白A5与磷脂双层的结合 降低疾病活动率、早产发生率、宫内生长因子增加率（IUGR）及孕期SLE患者的子痫前期风险;孕期使用羟氯喹治疗不会增加胎儿结构畸形或其他不良结局的风险;如果患者在用药期间报告视力、视野、色彩感知等变化，应立即接受眼科评估。长期用药者建议定期进行眼科检查 [220]， [221]， [222]， [223]， [224]， [225]， [226]， [227] 钙神经素抑制剂（环孢素A，他克罗莫司） SLE、SS、难治性RA 他克罗莫司穿过胎盘，胎儿血液中的药物浓度约为母体的71%;抑制T细胞核因子，从而抑制IL-2的合成和释放，抑制和改变T细胞的增殖和分化 他克莫司是皮质类固醇的有效辅助或替代疗法，用于管理红斑狼疮肾炎发作或维持孕期疾病稳定;使用环孢素和他克莫司时，监测血压、肾功能和血钾水平。注意药物相互作用，必要时监测血液中的药物浓度 [228]、[229]、[230]、[231] LMWH 小学和中学APS 怀孕显著影响LMWH药物动力学，清除率逐渐升高，分布量增加，导致抗Xa活性降低;通过增强ATIII对Xa因子和凝血酶的抑制作用，可以有效预防血栓形成，从而减少血栓相关并发症的发生 肝素和阿司匹林联合使用可提高APS患者的活产率;怀孕期间，通常需要使用LMWH或与低剂量阿司匹林联合使用，根据患者状况选择预防性或治疗性剂量 [117]， [217]， [218]， [219] 非甾体抗炎药（NSAID） 类风湿关节炎、脊柱关节炎、APS、SLE 孕期阿司匹林的药代动力学受肥胖/BMI影响，导致血浆浓度降低，其药效学显示药物水平与血小板抑制直接相关;怀孕期间阿司匹林的总代谢物浓度下降，而清除率增加;前列腺素的减少调节免疫细胞活性和细胞因子分泌，可能间接抑制Th17细胞的增殖和PGE2的生成。这进一步影响巨噬细胞功能，减少促炎细胞因子（如TNF-α和IL-1β）的分泌，从而减轻自身免疫反应 在孕中期，NSAIDs相对安全，非选择性COX抑制剂是首选。晚期使用NSAIDs显著增加胎儿动脉导管过早闭合的风险，应避免使用;怀孕期间使用NSAIDs非常重要，充分利用最低有效剂量并尽可能缩短使用时间 [232]， [233]， [234]， [235] 磺胺沙拉嗪 类风湿关节炎和脊柱心肌炎伴周围关节炎 怀孕期间使用磺唑唑嘌呤后，其代谢产物可穿过胎盘，但胎儿接触5-氨基水杨酸的次数极少;母乳中仅有微量的5-ASA;在肠道中，它被代谢成5-ASA和磺唑嘌呤。前者抑制前列腺素，并中和吞噬细胞释放的促炎氧自由基。服用该药12周后，关节炎患者外周血中活化淋巴细胞减少 磺胺沙嗪不会增加胎儿畸形或不良妊娠结局的风险;服用该药的孕妇应补充叶酸，以降低胎唇裂、心血管缺陷和尿道畸形的风险;对于正在服用磺唑嘌呤的哺乳母亲来说，正常母乳喂养对健康的足月婴儿来说是安全的。然而，在哺乳早产儿、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症和高胆红素血症婴儿时需谨慎;哺乳期间高剂量磺唑嘌呤（3克/天）可能导致婴儿出血性腹泻，若发生这种情况应停止哺乳或用药 [207]、[236]、[237]、[238]、[239]、[240] 选择性使用安全药物 硫唑嘌呤（AZA） SLE、SS等。 6-硫代鸟嘌呤核苷酸（6-TGN）是AZA的代谢产物，其浓度系统性变化发生在怀孕期及围产期，而6-甲基咣厭嘌呤核苷酸（6-MMPN）浓度在孕期较高;新生儿仅短暂暴露于低浓度硫嘌呤代谢物，且在6周内清除且不引发贫血;干扰腺嘌呤和鸟嘌呤核苷酸的合成，从而抑制活化淋巴细胞的合成和生长 怀孕期间使用AZA被认为是安全的;密切监测全血细胞计数，以及早发现潜在的骨髓抑制 [241]， [242]， [243] 肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi） 类风湿关节炎与脊柱关节炎 缺少Fc片段的Certolizumab   pegol胎盘转移极少，且可在整个孕期持续使用。其他TNFi（如依太尼西普、英弗利昔单抗）含有IgG1 Fc区域，并在妊娠晚期逐渐穿过胎盘;因此，建议在第三孕期前停药;抑制TNF-α活性，减少促炎细胞因子分泌，缓解炎症，并减轻软骨和骨骼损伤;限制抗氧化作用，抑制T细胞和巨噬细胞的激活，抑制坏死因子的产生，并减少局部组织的浸润 TNFi在免疫介导炎症性疾病患者中有效控制疾病活动，且在孕期使用相对安全，但需注意其潜在副作用 [244]， [245]， [246]， [247]， [248]， [249] 静脉注射免疫力（IVIG） 炎症性肌病、灾难性抗癌性抗分裂综合征、无继发性免疫细胞减少症的SLE IVIG暴露水平在孕前、孕早期和中期保持稳定，且呈剂量依赖性;   IVIG在调节淋巴细胞免疫功能、抑制B细胞和抗体活性、阻断Fc受体、抑制补体功能以及降低NK细胞活性等方面发挥作用。此外，免疫球蛋白IgG-F（ab'）2片段的微生物抗原特异性结合特性还能为该微生物提供被动免疫 静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗可能带来良好的妊娠结局，但胎儿健康状况需要在整个治疗过程中密切监测，尤其是在孕晚期 [250]， [251] 避免使用毒品 甲基甲币兑换 类风湿关节炎、银屑病关节炎及其他炎症性关节炎 MTX抑制二氢叶酸还原酶，减少四氢叶酸的合成，从而抑制嘧啶和嘌呤的合成，抑制免疫细胞增殖;甲氨蝶呤多谷氨酸抑制5-氨基咪唑-4-羧酰胺核糖核苷酸（AICAR）转化酶，导致AICAR积累并促进腺苷释放，腺苷通过结合细胞表面受体抑制炎症 怀孕前至少三个月停药。在受孕前3个月内接受甲氨蝶呤治疗的女性，应在怀孕前及整个孕期补充叶酸。哺乳期间禁用甲基酚（MTX） [252]， [253]， [254] 环磷酰胺 SLE、RA、系统性坏死性血管炎、进行性系统性硬化症 环磷酰胺的代谢物与DNA碱基发生加成反应，导致DNA链断裂或交联，抑制DNA复制和转录，最终抑制细胞增殖和分裂，产生细胞毒性效应;抑制免疫细胞的增殖，尤其是B细胞和T细胞，减少炎症反应，并有效抑制异常免疫反应 应在受孕前6个月停药 [255] 左旋氨酰胺 难治性狼疮肾炎 通过抑制DHODH，它破坏嘧啶核苷酸的合成，从而抑制DNA和RNA的合成，尤其影响快速增殖的免疫细胞 在计划怀孕前停药两年（如果使用考来烯胺或其他药物去除肠肝循环中的左氟胺，建议停药3到6个月） [64]， [256] MMF 中度到重度狼疮肾炎、风湿病相关的间质性肺病等。 腺苷脱氨酶的抑制会破坏嘌呤核苷酸的合成，尤其影响B细胞和T细胞的增殖 计划怀孕前至少6周必须停药 [64]， [257] 三角三角鱼（Tripterygium wilfordii Hook）。f. 类风湿关节炎，贝塞特综合征三联征，自身免疫性肝炎 通过抑制T细胞增殖和减少细胞因子释放，它调节了异常的免疫反应 计划怀孕前至少6个月必须停药 [64]， [258] 这些常用的免疫抑制药物通过调节自身免疫性疾病（AID）患者紊乱的免疫微环境，改善妊娠结局。例如，糖皮质激素可促进促炎性Th1反应向抗炎性Th2活性转变，从而在妊娠期间重新平衡Th1/Th2免疫状态[259]。钙调磷酸酶抑制剂通过抑制IL-2的合成，选择性地抑制T细胞活化，调节T细胞介导的炎症反应，并在狼疮性肾炎等疾病中实现病情控制[260, 261, 262]。柳氮磺吡啶可减少吞噬细胞释放的活性氧和炎症介质，而TNF抑制剂则直接阻断TNF-α信号通路，从而减轻母胎界面及母体免疫系统的炎症反应[186, 263]。相比之下，静脉注射免疫球蛋白（IVIG）具有广泛的免疫调节作用，包括抑制B细胞活性以及增强调节性免疫通路[264, 265, 266]。总体而言，这些药物有助于恢复母胎界面内的免疫平衡，在减轻炎症相关妊娠并发症的同时，降低母体疾病的复发风险。 从临床角度来看，妊娠期间选择这些药物需仔细考虑其药代动力学、胎盘转运以及对母体和胎儿的长期安全性。生理变化，如血浆容量增加、肝酶活性改变以及肾清除率增强，可能显著影响药物的分布、代谢和清除。例如，糖皮质激素和羟氯喹具有剂量依赖性的药代动力学特征且清除率升高，因此需要调整剂量以维持有效治疗浓度并尽量减少不良反应[267]。不同药物的胎盘转运程度各异。培加他尼单抗几乎不通过胎盘，因此在整个妊娠期使用相对安全[268]。相比之下，他克莫司和硫唑嘌呤可穿过胎盘，但胎儿暴露量明显较低[269]。使用这些药物时必须权衡潜在风险，包括胎儿生长受限（长期使用糖皮质激素）、动脉导管过早闭合（妊娠晚期使用非甾体抗炎药）或血液系统毒性（高剂量柳氮磺吡啶）[270]。长期研究通常支持羟氯喹、阿达木单抗和低剂量硫唑嘌呤的生物安全性，未见先天畸形显著增加，但胎儿监测和剂量优化至关重要[269]。总体而言，个体化治疗方案对于确保母体疾病控制和胎儿安全至关重要。 5. 结论与展望   自身免疫性疾病（AIDs）患者的妊娠期免疫微环境会发生动态且具有疾病特异性的变化，显著影响母体和胎儿的结局。与正常妊娠相比，AIDs患者发生不良妊娠结局（APOs）的风险更高，主要原因是母胎界面未能实现典型的从促炎向抗炎免疫表型的转变。这一现象在系统性红斑狼疮（SLE）、抗磷脂综合征（APS）、干燥综合征（SS）和自身免疫性甲状腺疾病（AITD）中尤为明显，常见表现为调节性T细胞（Treg）水平降低以及抗体介导的胚胎着床障碍和胎盘发育异常。相反，某些AIDs如类风湿关节炎（RA）、多发性硬化症（MS）和克罗恩病（CD）常表现出临床改善，可能与Th2型免疫反应偏倚、激素调节以及抗体糖基化改变有关。这种免疫反应的异质性凸显了不同AIDs在妊娠相关免疫适应中的复杂性。此外，免疫调节治疗的疾病特异性效应也揭示了统一治疗策略的局限性，强调了个体化管理的必要性。 尽管已有进展，但仍存在关键性缺口：类风湿关节炎（RA）妊娠期缓解的机制尚不明确，系统性红斑狼疮（SLE）等疾病中的局部免疫改变也尚未得到充分阐明。这些挑战阻碍了优化治疗策略的发展。单细胞测序、表观遗传学和免疫监测技术的进步，如今为解析自身免疫病（AIDs）在妊娠期间的免疫异质性提供了新机遇。通过早期生物标志物识别、精准疾病分类以及个体化治疗方案制定，将这些研究成果融入临床实践，有助于提升AIDs患者妊娠期的管理效果。最终，风湿科医生与产科医生密切协作，采取个性化且动态调整的诊疗模式，是有效管理AIDs的关键。 缩写  β2GPI：β2-糖蛋白I ACPAs：抗瓜氨酸化蛋白抗体 ADCC：抗体依赖性细胞毒性 AID：自身免疫病 AITD：自身免疫性甲状腺疾病 aPL：抗磷脂 APO：不良妊娠结局 APS：抗磷脂综合征 AZA：硫唑嘌呤 CCL：趋化因子C-C基序配体 CD：克罗恩病 CHB：先天性心脏传导阻滞 dNK：蜕膜自然杀伤细胞 dsDNA：双链DNA CXCL：C-X-C基序趋化因子配体 ER：雌激素受体 EVT：绒毛外滋养层细胞 FOXP3：叉头框蛋白P3 HCQ：羟氯喹 HLA：人类白细胞抗原 HT：桥本甲状腺炎 IBD：炎症性肠病 IFN：干扰素 IL：白细胞介素 LIF-R：白血病抑制因子受体 LMWH：低分子量肝素 IUGR：宫内生长受限 MMP：基质金属蛋白酶 MS：多发性硬化症 MTX：甲氨蝶呤 NETs：中性粒细胞胞外诱捕网 NK：自然杀伤细胞 NLE：新生儿红斑狼疮 NSAID：非甾体抗炎药 PAPS：原发性抗磷脂综合征 PD-L1：程序性死亡配体1 PE：子痫前期 PSG：妊娠特异性糖蛋白 pSS：原发性干燥综合征 RA：类风湿关节炎SAPS：继发性抗磷脂综合征 SLE：系统性红斑狼疮 SS：干燥综合征 SSA/Ro：干燥综合征相关抗原A SSB/La：干燥综合征相关抗原B TGF：转化生长因子 Th：辅助性T细胞 TNF：肿瘤坏死因子 Treg：调节性T细胞 UC：溃疡性结肠炎 参考文献（略）。 多学科遗传咨询团队联合，获得及时专业帮助。 黄尚志（北京协和医学院）；姚宏（重庆医大二院）；黄昱（北京大学遗传学系）；刘雅萍（北京协和医学院，北京协和医院）；闫有圣（北京妇产医院）；王立峰（空军军医大学）；任雪（会元遗传）；陈菲云（会元遗传）；王若光（若光医学中心）。 表观遗传与生殖衰老与自然衰老专辑，文章目录 （1）多表观遗传糖皮质激素暴露评分和与下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴相关的 DNA 甲基化与妊娠期表观遗传衰老有关 （2）模型预测的表观遗传年龄与女性不孕症的关联 （3）表观遗传机制和营养对男性和女性不孕症有效吗？ （4）子宫内膜衰老与生殖能力下降：线粒体功能障碍的核心作用（链接） （5）卵母细胞成熟和衰老过程中的DNA 甲基化机制 （6）卵泡代谢功能障碍、卵母细胞非整倍体与卵巢衰老：综述 （7）卵巢衰老：卵母细胞的能量代谢 （8）研究卵巢衰老及其健康影响：现代工具与方法 （9）卵巢衰老：机制与干预策略 （10）卵巢衰老病理生理学中的分子调控 （11）卵母细胞衰老：一种独特细胞中的多因素现象 （12）人类卵巢衰老：延长生殖寿命的潜在策略 （13）卵母细胞质量与衰老 （14）卵母细胞老化：超越染色体分离错误的视角 （15）人类卵母细胞衰老的单细胞转录组分析 （16）单细胞分辨率下的成年卵巢：专家综述 （17）人类颗粒细胞中独特的表观遗传衰老特征 （18）卵丘细胞和卵泡液中与年龄相关的改变：卵母细胞微环境作为配子质量的决定因素 （19）环境因素对卵巢早衰和卵巢衰老的影响 （20）m6A 在女性生殖与生育中的作用：从性腺发育到卵巢衰老 （21）卵巢衰老过程中m6A去甲基化酶FTO表达降低 （22）FOXO3是早发性卵巢功能不全的潜在生物标志物和治疗靶点（综述） （23）排卵后体内和体外的卵母细胞老化：时间何时会损害卵母细胞质量？ （24）特发性卵巢早衰：年轻女性对辅助生殖技术反应不佳是否与绝经前加速的生物衰老有关？ （25）卵母细胞衰老与端粒缩短之间的密切关系以及端粒保护的可能干预措施 （26）衰老的细胞特征在原始卵泡耗竭之前就在卵巢中显现出来 （27）高龄女性卵巢颗粒细胞的环状RNA表达谱揭示了卵巢衰老的新机制 （28）表观遗传学与女性生殖衰老 （29）利用组学数据促进卵巢衰老相关药物的发现与开发 （30）多组学视角下的女性生殖衰老研究 （31）女性减数分裂中的去乙酰化酶与生殖寿命延长 （32）遗传、父母和生活方式因素会影响端粒长度 （33）女性生育能力和性发育对表观遗传时钟的影响：孟德尔随机化研究 （34）高龄女性的子宫内膜容受性：一个被低估的不孕因素 （35）表观遗传时钟为子宫衰老之谜提供线索 （36）产前内源性和外源性糖皮质激素及其对免疫发育和长期免疫的影响 （37）衰老女性子宫基质细胞蜕膜化缺陷的表观遗传基础：组蛋白修饰图谱的改变 （38）妊娠衰老加速：复发性流产的表观遗传学关联 （39）从母亲到孩子：妊娠期高血糖和肥胖的表观遗传特征 （40）母亲童年不良经历与孕期及新生儿的生物衰老 （41）怀孕与年轻女性表观遗传衰老加速有关（PANS） （42）染色质调节因子在子宫内膜异位症中的作用 （43）哺乳动物配子的表观遗传衰老 （44）揭示人类端粒长度的因果基因及转录组决定因素 （45）揭示叶酸过量的潜在危害及分子机制：综述性文章 （46）母亲外周血中加速的表观遗传时钟衰老与早产 （47）男性生殖衰老：一条毁灭性的激进之路 （48）精子表观遗传时钟与普通人群的妊娠结局相关 （49）关于孕期维生素 B12 浓度与子代 DNA 甲基化的表观基因组关联研究的荟萃分析 （50）叶酸及相关 B 族维生素对全生命周期脑健康表观遗传影响：科学依据及健康改善策略的证据转化 （51）妊娠早期循环叶酸、维生素%20B12%20和同型半胱氨酸浓度与脐带血中表观遗传学孕周的相关性 （52）高龄父母对妊娠结局及子女健康的影响 （53）表观遗传年龄加速与不孕症之间的关联 （54）个性化营养在女性不孕症管理中的应用：慢性低度炎症的新见解 （55）肌醇、益生菌与妊娠期糖尿病：临床及表观遗传学方面 （56）《生命方式跨代研究中父母饮食质量及饮食炎症与子代 DNA 甲基化和衰老表观遗传生物标志物的关联》 （57）甲状腺功能的终身变化：年龄相关变化重要吗？ （58）辅助生殖技术后人类一生中DNA甲基化谱：一项系统综述和荟萃分析 （59）与怀孕期间母亲焦虑和儿童行为测量相关的表观遗传修饰 （60）母亲孕期焦虑与胎儿表观遗传衰老的起源 （61）高龄产妇会导致胎盘过早衰老和畸形，其原因在于滋养层细胞中α-klotho表达失调 （62）妊娠期和围产期组织中表观遗传衰老的特征 （63）儿童早期生命暴露组与表观遗传学年龄加速 （64）发育和衰老大脑的表观遗传学：调控大脑重组起始和结果的机制 （65）基因组学为生殖衰老和更年期带来的新见解 （66）性别分化决定细胞对DNA损伤的反应 （67）营养遗传学、表观遗传学与妊娠期糖尿病：对母亲和孩子的影响 （68）表观遗传年龄与人类细胞衰老特征的关系 （69）表观遗传年龄提供洞察组织起源在子宫内膜异位症 （70）赖氨酸甲基转移酶SETD7协调子宫内膜基质细胞蜕膜化过程中成熟和衰老亚群的出现 （71）高血压研究新进展：盐敏感性高血压发病中的表观遗传机制 （72）心血管代谢疾病中的性别二态性：从发育到衰老及治疗策略 （73）认知与衰老中的性别差异以及性激素的影响 （74）用于研究睾酮生成和精子发生的雄性生殖衰老动物模型 （75）端粒、氧化应激与自发性足月分娩和早产的时机 （76）免疫衰老与巨细胞病毒：在衰老、健康与疾病背景下探究其关联 （77）衰老、免疫与动脉粥样硬化之间的关联：衰老相关基因的新见解 （78）LINE-1 甲基化维持孕妇端粒长度：对妊娠失败的影响 （79）表观遗传年龄与生育时间线：测试表观遗传时钟以预测体外受精成功率 （80）表观遗传年龄为子宫内膜异位症中的组织起源提供了见解 （81）代谢性疾病编程：从线粒体到表观遗传学、糖皮质激素信号传导及其他方面（链接） （82）产前表观遗传学饮食对环境污染物具有防护作用 （83）饮食、表观遗传学和复杂疾病的视角：该领域的下一个方向是什么？ （84）端粒和 SIRT1 作为配子氧化应激、生育能力和潜在 IVF 结果的生物标志物 （85）基因，性和性别 （86）免疫代谢性 T 细胞功能障碍导致多病共存和衰老 （87）百岁老人的自身免疫现象：一个悖论 （88）早年逆境与表观遗传衰老：一项17 年纵向研究的发现 （89）早年逆境与表观遗传衰老，儿童社会逆境与炎症、压力和衰老生物标志物之间的关联 （90）靶向衰老：抗衰老干预中抗衰老剂与衰老调节剂综述 （91）铁死亡与衰老：系统综述 （92）子宫内膜异位症间质细胞引发的CD8+ T 细胞功能障碍促进了子宫内膜异位症的免疫逃逸 （93）IL-21R-STAT3 信号通路启动子宫组织驻留自然杀伤细胞的分化程序以支持妊娠 （94）富含大豆苷元的异黄酮苷元抑制子宫内膜异位症中的 17β-羟基类固醇脱氢酶 1 并增加雌激素磺基转移酶 （95）IMAGe 综合征 （96）性腺功能减退症和隐睾症 （97）Kallmann 综合征 （98）Kallmann 综合征：诊断与治疗 （99）勃起功能障碍：临床管理的最新进展 （100）子宫肌层干细胞中炎症通路的表观遗传调控与子宫肌瘤发病风险 （101）牛磺酸可通过细胞衰老和自噬靶向 FOXO3 成为治疗类风湿性关节炎的一种潜在疗法 （102）涵盖 50 年生命周期的全面人类蛋白质组谱揭示了衰老轨迹和特征 （103）衰老促进衰老细胞和多纤毛细胞在人子宫内膜上皮细胞中的积累 （104）在子宫内膜异位症中，SIRT1上调通过诱导衰老逃逸促进上皮-间质转化 （105）子宫衰老与生殖：应对一个生物学难题（链接） （106）产前压力与表观遗传学 （107）细胞衰老在女性生殖衰老中的作用及抗衰老治疗的潜力 （108）细胞衰老：从稳态到病理影响及治疗策略 （109）围产期缺氧条件下血栓形成的变化：缺氧诱导因子及其他缺氧标志物 （110）卵巢早衰的风险因素、发病机制及治疗 （111）线粒体功能障碍对卵巢衰老的影响 （112）衰老过程中颗粒细胞和卵母细胞能量代谢改变、线粒体功能障碍及氧化还原失衡对生殖性能的影响 （113）颗粒细胞转录同样受到超排卵和衰老的影响，并可预测早期胚胎的发育轨迹 （114）揭开子宫衰老之谜：还有更多待探索（链接） （115）人类子宫的发育：从形态发生到初潮 （116）浆细胞是体外受精失败的关键因素？从子宫炎症的角度揭开不孕症和体外受精失败之谜 （117）慢性子宫内膜炎——不孕女性中一直备受关注的问题 （118）慢性子宫内膜炎的发病机制、诊断及治疗：综述 （119）衰老促进人类子宫内膜上皮中衰老细胞和多纤毛细胞的积累 （120）打破子宫内膜衰老模式：35 岁以上女性子宫内膜中与纤毛和衰老特征相关的基因表达 （121）年龄与子宫内膜容受性相关性的初步研究 （122）线粒体动力学：分子机制及其在子宫内膜异位症中的意义 （123）衰老卵母细胞中的线粒体 DNA 损伤及其修复机制 （124）线粒体过程在卵母细胞成熟和获取能力以及胚胎培养中的重要性 （125）减轻男性和女性生育能力氧化应激的饮食和生活方式干预措施：不孕症管理的实用见解——综述性文章 （126）基于二次数据库分析的线粒体 DNA 突变及功能障碍在多囊卵巢综合征中作用的全面综述 （127）卵巢衰老中线粒体功能障碍的机制及潜在干预措施 （128）卵巢衰老的机制 （129）线粒体动力学在子宫内膜异位症病理生理学中的作用 （130）氧化应激：卵母细胞质量与不孕症 （131）针对卵巢衰老、癌症和线粒体功能障碍的药物干预措施：最新证据 （132）四甲基双酚 F 通过调节雌激素相关受体β信号诱导人卵巢颗粒细胞衰老和小鼠卵巢损伤 （133）针对线粒体的卵巢衰老研究：新机制与治疗潜力的见解 （134）线粒体作为生殖衰老和生殖能力的决定因素：对辅助生殖中胚胎能力诊断的意义 （135）线粒体质量控制在卵巢功能中的作用：从机制到治疗策略 （136）卵巢衰老：分子机制与医疗管理 （137）基因治疗策略干预衰老 （138）干细胞衰老框架，从机制到干预 （139）年龄相关炎症的见解与干预措施 （140）慢性炎症和衰老的标志 （141）压力、表观遗传学与衰老：揭开错综复杂的相互作用机制 （142）先天性心脏病：对表观遗传机制的最新见解 （143）衰老中的适应意义：来自细胞衰老、表观遗传时钟和干细胞改变的见解 （144）全身性炎症反应综合征 （145）高龄女性的子宫内膜容受性：一个被低估的不孕因素 （146）针对衰老的“标志”来延缓衰老和治疗与年龄相关的疾病：是事实还是虚构？ （147）人类衰老血液甲基化图谱的全面绘制 （148）皮肤氧化还原衰老 （149）细胞衰老与衰老：从机制到治疗机会 （150）子宫内膜异位症患者在位子宫内膜蜕膜化受损的分子基础 （151）衰老中的适应意义：来自细胞衰老、表观遗传时钟和干细胞改变的见解 （152）高龄女性的子宫内膜容受性：一个被低估的不孕因素 （153）炎症、表观遗传学和代谢共同作用于细胞衰老和老化：调控与干预 （154）自身免疫性疾病相关枢纽基因是子宫内膜异位症潜在的生物标志物且与免疫微环境相关 （155）人类衰老血液甲基化图谱的全面绘制 （156）去乙酰化酶（Sirtuins）：参与妊娠复杂机制的微妙调节因子 （157）低氧暴露通过激活素 A-PKM2 轴促进 Th17 细胞分化，从而加剧自身免疫和自身炎症性疾病 （158）SIRT1 表达上调通过诱导子宫内膜异位症中的衰老逃逸促进上皮间质转化 （159）表观遗传时钟与女性生育时间线：一种解决老问题的新方法？ （160）槲皮素通过 AKT-ERK-p53 信号通路促进蜕膜化，并支持衰老在子宫内膜异位症中的作用 （161）年龄相关子宫内膜功能障碍中细胞衰老的分子机制 （162）子宫内膜异位症患者在位子宫内膜蜕膜化受损的分子基础 （163）子宫腺肌病中异常蜕膜化导致子宫内膜容受性降低的分子机制 （164）针对子宫内膜异位症预防和治疗的天然植物代谢产物诱导细胞凋亡的研究进展：一项系统综述 （165）衰老女性子宫基质细胞蜕膜化缺陷的表观遗传基础：组蛋白修饰图谱的改变 （166）高龄产妇（AMA）与妊娠：可行但棘手之事 （167）靶向细胞衰老以增强人子宫内膜基质细胞蜕膜化并抑制其迁移 （168）NK细胞：在妊娠早期蜕膜中保护衰老的稳态 （169）针对子宫内膜异位症预防和治疗的天然植物代谢产物诱导细胞凋亡的研究进展：一项系统综述 （170）膳食植物化学物质的化学多样性及其化学预防机制 （171）膳食多酚类物质芦丁的抗癌潜力：现状、挑战与展望 （172）膳食多酚在癌症化学预防中的作用及协同效应：临床证据与分子作用机制 （173）生物碱在预防和治疗甲状腺癌和自身免疫性甲状腺疾病中的有前途的作用：对当前证据的全面评价 （174-上）核桃（Juglans regia L.）鞣花单宁的生物效应及抗氧化活性的机制研究：系统综述 （174-下）核桃（Juglans regia L.）鞣花单宁的生物效应及抗氧化活性的机制研究及有效成功提取 （175）已故人类大脑中微塑料的生物累积 （176）抗氧化剂补充剂对男性不育影响的研究：一项范围综述 （177）抗炎饮食对子宫内膜异位症女性体外受精前的有效性：一项随机对照试验的方案 （178）卵母细胞成熟与卵泡大小之间的关系：二维与三维超声的比较分析 （179）肥胖干预措施对男性生育能力的影响：一项系统综述和荟萃分析 （180）母体褪黑素对胚胎着床的影响：生殖结局的关键因素 （181）子宫内膜衰老与子宫容受性：不同年龄组女性患者的子宫内膜容受性分析（ERA）结果 （182）2025 年世界卫生组织不孕症指南：重视临床精索静脉曲张的价值以及认识到男性诊断和治疗方面的不足 （183）青春期饮食失调行为与子宫内膜异位症和多囊卵巢综合征风险：一项前瞻性队列研究 （184）原发性卵巢功能不全的诊断、治疗及后遗症：现有证据 （185）子宫内膜异位症女性患者的性功能与生活质量：一项法国横断面调查 （186）特纳综合征的生育力保存：结合临床表现、基因组及分子机制分析的病例报告 （187）早产的分娩 英国国家卫生与临床优化研究所指南（2022更新） （188）孕期接触全身性抗菌药物与流产风险：一项基于人口的登记研究 （189）妊娠期恶心呕吐及妊娠剧吐的管理（绿顶指南第 69 号） （190）妊娠相关静脉血栓栓塞风险认知与预防：风险规避时代下的重大转变——评述 （191）子宫内膜异位症的诊断时机：现状、挑战及地区特征——系统文献综述 （192）系统性红斑狼疮女性患者生育治疗的安全性：一项前瞻性人群基础研究的数据 （193）隐匿的毒素：水质对孕期及婴儿健康的影响 （194）母亲妊娠期铁营养状况与婴儿血液学及神经发育结局 （195）环境空气污染与不良出生结局：潜在机制综述 （196）子宫内膜异位症相关不孕症女性外周炎症标志物与受孕结局的关联 （197）-（1）子宫内膜异位症女性的生育力保护 （197）-（2）子宫内膜异位症患者的生育力保存：当前策略及结果 （197）-（3）子宫内膜异位症女性的生育力保存：如何、何时以及为谁？ （198）WHO不孕症预防、诊断和治疗指南-推荐意见摘要 （199）世界卫生组织关于不孕症的指南：减少全球健康不平等的机会（柳叶刀） （200）2025 年世界卫生组织不孕症指南：呼吁基于证据的实践 （201）（WHO）2025不孕症预防、诊断和治疗指南 （202）《不孕症预防、诊断和治疗指南》网络附录 A. 不孕症评估和管理方法的证据决策表 （203）《不孕症预防、诊断和治疗指南》网络附录 B. 不孕症预防的证据决策表 （204）《不孕症预防、诊断和治疗指南》网络附录 C. 不孕症诊断的证据决策表 （205）《不孕症预防、诊断和治疗指南》网络附录 D. 因排卵功能障碍、输卵管疾病和子宫腔病变导致的不孕症治疗的证据决策表 （206）男性因素所致不孕症治疗的证据转决策表 附录 E：不孕症预防、诊断和治疗指南 （207）《不孕症预防、诊断和治疗指南》网络附录 F. 未明原因不孕症夫妇治疗的证据决策表 （208）不孕持续时间、病因、父母因素及辅助生殖技术对先天性异常风险的影响：综述 （209）子宫内膜基质细胞蜕膜化过程中抵御氧化应激的机制† （210）与特发性复发性流产相关的遗传和表观遗传变异 （211）精子来源的人类胚胎功能障碍：分子机制与临床解决办法 （212）韩国人群中 ITGB3、FGG、GP1BA、PECAM1 和 PEAR1 基因多态性与血小板活化通路与复发性流产的遗传关联 （213）复发性流产的新型蛋白质组学生物标志物反映了母胎界面免疫相互作用的失调 （214）母体应激诱导胎盘疾病中 RNA m6A 甲基化修饰介导机制的研究进展† （215）探究复发性流产的表观遗传机制：从遗传易感性到环境影响 （216）早期哺乳动物胚胎发生过程中的表观基因组动态变化 （217）胚胎着床的决定因素：子宫内膜和胚胎在着床成功中的作用 （218）精子向胚胎转变过程中父系对端粒完整性的效应 （219）揭开表观基因组的面纱：睾丸细胞动态与生殖功能的新见解 （220）产前酒精暴露破坏胚胎 - 胎儿发育的非概念机制：综合观点 （221）环境异生物质与表观遗传修饰：对人类健康与疾病的影响 （222）将Warburg效应与子宫内膜容受性联系起来：胚胎着床过程中的代谢相似性 （223）通过填补精子成熟机制的知识空白来改进辅助生殖中的精子选择策略 （224）糖皮质激素受体信号传导：多层次组织、在胎儿发育中的作用及出生后的结果 （225）从对母体分子和机制的理解到预测胚胎发育 （226）哺乳动物的多能性基因：一个正在运作的网络 （227）胚胎与偏见：从多样的初始转录印象到共同的发育路径 （228）父亲的遗产：表观遗传重编程与父代炎症记忆对后代健康的影响 （229）父亲的遗产：精子表观基因组、植入前发育与父系环境 （230）卵母细胞与膳食补充剂：综述简述 （231）生殖生物学及生殖障碍中的细胞外囊泡：综述 （232）细胞外基质与妊娠：网络中的功能与机遇 （233）DNA 甲基化作为产前暴露生物标志物：当前的挑战与机遇 （234）早期胚胎发育过程中的表观遗传重编程 （235）在蜕膜化和子宫内膜容受性中发挥作用的表观遗传修饰 （236）人类植入前胚胎发育停滞中的基因突变与非基因组调控失调 （237）胚胎发育中的表观转录组修饰：对自然及辅助生殖技术诱导机制的见解及影响 （238）父亲的饮食塑造未来：父辈营养如何影响胎盘发育及儿童代谢健康 （239）弥合差距：环境暴露如何损害男性生育能力及临床展望 （240）人类胎盘中的微小核糖核酸：微小分子，巨大能量 （241）转化生长因子β信号传导：炎症、胎盘健康与子痫前期在妊娠全程中的关联枢纽 （242）氧张力对植入前胚胎发育潜能的影响 （243）人类病理学中 PAX 基因的表观遗传、遗传及功能生殖系改变：全面更新 （244）长链非编码 RNA 在胚胎发生中的调节作用解码：综述 （245）整倍体胚胎流产的遗传因素（王若光课件20260418杭州） （246）孕前糖尿病前期会导致母体下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴失调，并导致不良的胎儿结局 （247）反复流产夫妇中男方精子的 DNA 甲基化缺陷 （248）DNA 甲基化与复发性流产：神秘的指南针？ （249）复发性流产中的免疫学因素：机制、争议与新兴疗法 （250）孕期硒暴露对流产风险的影响：一项系统综述 （251）免疫疗法与不明原因复发性流产患者体外受精结局：对个性化生殖医学具有启示意义的系统综述 （252）生殖免疫的认知觉醒——破除「降NK细胞保胎」的严重误区与临床乱象 （253）衰老和疾病中普遍存在的间充质漂移可通过部分重编程逆转 （254）间充质漂移：衰老标志的统一 （255）生殖转变与自身免疫：对风湿病学和胃肠病学中女性健康的影响 （256）原发性干燥综合征女性的妊娠结局：一项多中心前瞻性GR2研究的数据分析 （257）大脑 - 身体能量守恒衰老模型 （258）怀孕如何改变大脑 （259）发育与衰老大脑的表观遗传学：调控大脑重组起始和结果的机制 （260）女性在妊娠、分娩及产后期间的神经可塑性 （261）怀孕会改变大脑信号的变异性 （262）平衡IL-17：对免疫耐受、妊娠结局及生殖健康的影响 （263）母胎界面的免疫细胞稳态及其失衡 （264）miRNA介导的子宫中TLR-NLR相互作用调控：反复妊娠丢失的一个隐秘角落 （265）与母体-父体HLA相容性相关的反复中期妊娠丢失：一例免疫介导失败病例报告的综述 （266）胚胎着床及早期妊娠期间HLA I类b型受体的相互作用 （267）不孕症的免疫学病因：诊断视角 （268）胚胎与子宫内膜免疫相互作用的深入解析 （269）预防围产期B族链球菌（GBS）感染的新策略 （270）反复着床失败女性局部子宫内膜损伤后的免疫微环境 （271）母胎界面作为免疫屏障：结构、调控与破坏 （272）绒毛外滋养层细胞（EVT）与蜕膜自然杀伤细胞：一种重塑性的协同关系 （273）女性对妊娠及产后相关静脉血栓栓塞症认知情况的全球调查（2025年世界血栓日） （274）免疫功能的发育起源：母亲产前情绪与婴儿免疫细胞基因表达相关 （275）卵巢与免疫相互作用在年龄和疾病背景下的重要性 本文：（276）妊娠期合并自身免疫性疾病的患者免疫微环境动态：机制、挑战与临床意义 （277）唐氏综合征病因的新假说：抗透明带抗体作为与年龄无关的因素的作用 （278）胎盘绒毛间隙血液中含有具有独特组织驻留特性的NK细胞 （279）免疫学旁观者反应在复发性流产中的作用 （280）社论：正常与不良妊娠中的先天性和适应性免疫 （281）早孕期免疫衰老紊乱与反复妊娠丢失相关 （282）生殖障碍女性的子宫内膜分子遗传表型与组织学子宫内膜期 （283）青春期发育中的神经内分泌可塑性与相互作用 （284）甲状腺-生殖轴相互作用：免疫机制及其对女性生殖健康的影响 （285）绒毛外滋养层细胞通过激活蜕膜免疫促进母胎耐受与免疫 （286）妊娠期高血压疾病后的系统性免疫失调可持续数年 （287）流产与微生物组：宿主遗传、免疫及生殖道生态系统 （288）妊娠期训练免疫：对母胎结局的影响及机制研究 （289）性激素对免疫的调节：揭示复杂的相互作用与调控网络 （290）miRNA介导的子宫中TLR-NLR相互作用调控：反复妊娠丢失的一个隐秘角落 （291）饮食炎症指数与妊娠期免疫功能的关系——MicrobeMom2研究的二次分析 （292）调节性T细胞和蜕膜血管重构——子痫前期之谜的新发现 （293）早期妊娠免疫特征或可区分非整倍体流产与整倍体妊娠丢失及活产 （294）妊娠期免疫耐受的破坏：慢性绒毛膜炎和病因不明的绒毛炎中的移植类比 （295）子宫内膜损伤对反复着床失败中子宫内膜容受性的影响 （296）子宫内膜微生物组与慢性子宫内膜炎在反复着床失败和反复妊娠丢失女性中与β2GPI/HLA-DR自身抗体的关系：一项横断面研究 （297）复发性着床失败与妊娠丢失中的表型与阶段导向的免疫解读：一个整合性框架 （298）风湿性疾病女性的妊娠规划：一种用于风险分层和多学科管理的综合框架 （299）反复着床失败的分子谜题：整合遗传、表观遗传与免疫机制以实现精准生殖医学 （300）生殖健康与疾病中的免疫调节和炎症机制专题合集 （301）重新定义子宫内膜蜕膜化：内质网应激-免疫-代谢轴的核心作用 （302）了解婴儿特应性皮炎：环境、家族、遗传及微生物影响的综述 （303）下丘脑对青春期的调控：从神经回路到代谢调节机制 （304）慢性组织细胞绒毛间质炎：免疫发病机制的深入解析及潜在治疗策略 （305）内皮糖萼损伤是子痫前期全身性内皮功能障碍的基础 （306）产前皮质类固醇暴露会破坏胎儿睾丸中的血管-免疫相互作用，并损害类固醇生成 ~~等。