Engasertib

在现代肿瘤药物研发史上，很少有一条信号通路能像PI3K/AKT/mTOR这样，掌管细胞生长、增殖、代谢与存活，在癌症、免疫缺陷、遗传疾病中全面失控，是学界公认的“黄金靶点”。它横跨肿瘤、免疫、遗传疾病、组织再生四大领域，调控细胞增殖、存活、代谢、迁移与蛋白翻译的全部核心过程，是人类疾病中异常激活频率最高的通路之一。过去二十年，这条通路的药物研发走得磕磕绊绊：毒性难控、耐药频发、多款药物黯然撤市，一度让整个领域陷入低谷。 2026年3月30日，Bart Vanhaesebroeck教授在《Nature Reviews Drug Discovery》发表重磅综述《A renaissance in targeting the PI3K/AKT/mTOR pathway》，以完整的临床证据、药物结构创新与生物学机制突破，正式宣告：靶向PI3K/AKT/mTOR通路的药物研发，迎来了真正意义上的科学复兴。这不是简单的新药上市，而是一场从靶点理解、分子设计、临床策略到适应症拓展的全面革命，它将重新定义精准医疗的边界，也为无数耐药、罕见病与晚期肿瘤患者带来全新希望。 【信号通路与免疫】 PI3K/AKT/mTOR通路调控线粒体能量代谢调节T细胞功能 【信号通路与疾病】PI3K - Akt 信号通路：癌症的 “隐形推手” 与治疗新曙光 【信号通路】PI3K-Akt信号通路 一、PI3K/AKT/mTOR：被称为“全能靶点”的底层逻辑 PI3K/AKT/mTOR通路的核心逻辑并不复杂，却在生命活动中占据不可替代的地位。ClassIPI3K作为通路起点，在受体酪氨酸激酶、G蛋白偶联受体或RAS激活后，催化细胞膜上的PI(4,5)P2生成第二信使PI(3,4,5)P3，后者招募并激活AKT，AKT进一步磷酸化激活mTORC1与mTORC2两大复合物，最终驱动细胞生长、蛋白合成与代谢重编程。而PTEN作为通路最关键的负向调控因子，通过去磷酸化阻断信号传递，如同系统的“刹车装置”。 1.1通路异常：几乎所有重大疾病的共同根源 在正常细胞中，这套系统精密平衡；但在疾病状态下，PIK3CA激活突变、AKT1E17K突变、PTEN功能缺失、TSC1/TSC2失活等遗传改变，会让通路持续处于“油门踩死”的状态。数据显示，约8%的实体瘤存在PIK3CA突变，超过30%的肿瘤伴随PTEN失活，在HR+/HER2−乳腺癌中这一比例更是高达40%。同时在慢性淋巴细胞白血病、滤泡淋巴瘤、活化PI3Kδ综合征（APDS）、PIK3CA相关过度增生综合征（PROS）、结节性硬化症等疾病中，通路异常同样是致病根源。这意味着，只要能安全、精准、持久地调控这条通路，就能同时攻克肿瘤、免疫缺陷与罕见遗传疾病，这也是它被称为“全能靶点”的根本原因。 超40%的HR+乳腺癌携带PIK3CA突变，是内分泌耐药的核心元凶； 超30%的肿瘤存在PTEN缺失，直接松开通路的“刹车”； 白血病、淋巴瘤高度依赖PI3Kδ信号存活； 结节性硬化、PIK3CA 相关过度增生综合征（PROS）等罕见病，根源就是通路先天异常激活。 1.2已上市药物全景：从拓荒到挣扎 截至2026年1月，FDA正式批准的PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂已形成清晰谱系，包括PI3Kα抑制剂、PI3Kδ/γ抑制剂、泛PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制剂五大类。其中，alpelisib、inavolisib开启了PI3Kα靶向乳腺癌的时代，capivasertib成为首个上市AKT抑制剂，leniolisib填补了APDS罕见病治疗空白，而雷帕霉素、依维莫司、替西罗莫司则作为经典mTOR抑制剂，在移植免疫与肿瘤治疗中长期占据一席之地。但与之相伴的是，多款药物因安全性问题撤回惰性淋巴瘤适应症，甚至全面撤市，让这条通路的临床价值长期被低估。 二、二十年血泪教训：第一代药物为何集体折戟？ 尽管生物学价值明确，但PI3K/AKT/mTOR抑制剂的研发之路却充满坎坷。早在1999年，mTORC1抑制剂雷帕霉素就以免疫抑制剂身份获批上市，开启了通路靶向的序幕；随后十几年间，一系列ATP竞争性抑制剂陆续进入临床，却集体暴露致命短板，最终构成了靶点研发史上最深刻的一课。 2.1靶点毒性不可规避：正常细胞同样高度依赖 通路调控正常生理功能，抑制必然带来连锁反应：PI3Kα与AKT参与胰岛素信号调控，抑制后直接引发高血糖、腹泻、皮疹；PI3Kδ/γ主导免疫细胞稳态，抑制后导致免疫失衡、结肠炎、机会性感染；mTOR抑制剂则常引发严重口腔黏膜炎，让患者无法长期耐受。简单来说，不抑制不足以抗癌，抑制过度则无法耐受，这是早期药物最难以突破的死结。 抑制PI3Kα/AKT→高血糖、腹泻、皮疹，直接逼停治疗； 抑制PI3Kδ/γ→免疫紊乱、结肠炎、严重感染，多款药物因此撤市； mTOR抑制剂→口腔黏膜炎，慢性疾病患者根本无法长期耐受。 2.2反馈环路与代偿激活：耐药与生俱来 通路内部存在强大的负反馈环路，单一节点抑制会触发代偿性复活：抑制mTORC1会解除对IRS1的抑制，导致PI3K/AKT重新活化；抑制PI3Kα会引发PI3Kβ等其他亚型代偿，让肿瘤快速耐药。临床治疗中，PTEN缺失、AKT突变、PIK3CA二次突变都能快速让药物失效，而早期广谱抑制剂进一步加速了这一过程。 2.3认知误区：将细胞稳态误判为细胞毒杀 早期研究因工具化合物非特异性，错误认为PI3K/AKT/mTOR抑制剂可直接杀伤肿瘤细胞。后续精准研究证实，这类药物主要为细胞稳态效应（cytostatic），而非细胞毒杀（cytotoxic），单药难以实现肿瘤消退，必须依赖合理联合，而这一点在早期临床设计中被普遍忽视。 2.4临床与监管困境：血液肿瘤领域全面受挫 在慢性淋巴细胞白血病与淋巴瘤领域，PI3Kδ抑制剂曾迎来爆发式上市，但伴随严重免疫毒性与黑框警告，叠加BTK抑制剂、BCL-2抑制剂等更优方案出现，最终idelalisib、duvelisib、umbralisib、copanlisib等先后撤回惰性淋巴瘤适应症。监管端也提出更高要求，以总生存作为主要终点，进一步压缩了这类药物的临床空间。 三、复兴核心：六大颠覆性技术，彻底改写药物规则 真正的破局，来自基础生物学的深度突破与药物化学的颠覆性创新。综述明确指出，新一代PI3K/AKT/mTOR调控剂已经完全跳出传统ATP竞争性抑制的框架，形成了突变选择性抑制、共价不可逆抑制、蛋白降解、变构调控、蛋白互作干扰、通路激活六大创新技术体系，每一种策略都直击老药的核心缺陷。 3.1突变选择性变构抑制剂：只杀突变，保留野生型 以STX-478（tersolisib）、RLY-2608（zovegalisib）为代表，这类药物不结合ATP口袋，而是识别PI3Kα突变体特有的变构口袋，对H1047R、E542K、E545K等热点突变具有高度选择性，完全保留野生型PI3Kα功能。临床数据显示，这类药物在最大耐受剂量下不引发高血糖、无3/4级皮疹与黏膜炎，耐受性显著优于alpelisib与inavolisib，同时能克服老药的继发耐药，为经治患者提供全新选择。 3.2共价抑制剂：长效强效，一击锁死激酶 通过亲电弹头与靶点蛋白形成不可逆结合，实现长效、强效、高选择性抑制。代表性药物TOS-358与Compound9靶向PI3Kα非催化半胱氨酸，不仅抑制活性还能诱导蛋白降解，在动物模型中展现出更强的抗肿瘤效果且不影响血糖稳态。相比于可逆药物，共价抑制剂能突破结合动力学限制，实现更稳定的通路控制。 3.3蛋白降解剂PROTAC：不只抑制，直接清除蛋白 不同于传统抑制剂仅阻断激酶活性，降解剂能将PI3K、AKT、mTOR蛋白直接送入蛋白酶体降解，同时消除激酶功能与支架功能。针对PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、AKT、mTOR的降解剂均已进入临床前或临床早期，在低剂量下即可实现完全通路抑制，大幅降低毒性风险，被视为攻克耐药的终极武器之一。 3.4构象选择性抑制剂：以roginolisib重新定义PI3Kδ roginolisib不采用传统“螺旋桨”结构，而是通过稳定PI3Kδ的非活性构象实现超高选择性，不影响其他亚型，从而避免结肠炎、免疫紊乱等毒性。临床中可连续长期给药，无需间断，在葡萄膜黑色素瘤、淋巴瘤中展现单药疗效，成为新一代安全型PI3Kδ抑制剂标杆。 3.5RAS–PI3Kα breaker：不抑激酶，只断互作 全新机制药物，不影响PI3Kα激酶活性，仅通过共价结合阻断PI3Kα与RAS的相互作用，专门针对RAS突变与HER2扩增肿瘤，具备不升高血糖、不干扰免疫的独特优势。BBO-1020、VVD-699等已进入临床I期，开辟RAS靶向全新路径。 3.6通路激活剂：从抗癌到修复，颠覆认知 最具突破性的是，通路不再只有“抑制”一条路。UCL-TRO-1938作为直接变构PI3Kα激活剂，可用于心肌缺血再灌注损伤保护与神经再生；NV-5138作为mTORC1选择性激活剂，进入难治性抑郁症临床II期。这条通路由此从“抗癌靶点”拓展至“组织修复与神经调控”平台。 四、临床全面爆发：从乳腺癌到罕见病，适应症全线突破 随着创新药物不断落地，PI3K/AKT/mTOR靶向治疗已经从“小众备选”升级为多疾病领域的标准方案，临床价值全面爆发，覆盖实体瘤、血液肿瘤、原发性免疫缺陷、过度增生综合征、血管畸形等一系列疾病。 4.1HR+/HER2−乳腺癌：通路抑制剂成为核心支柱 在乳腺癌领域，PI3Kα与AKT抑制剂已经构建起完整的一线、二线治疗梯队。alpelisib联合氟维司群获批二线治疗，inavolisib联合哌柏西利与氟维司群成为一线首选，将总生存期提升至34个月，首次在PI3K通路抑制剂中实现总生存获益里程碑；capivasertib采用“用4天停3天”给药方案，覆盖PIK3CA、AKT1、PTEN三类突变患者，高血糖风险显著降低，目前已向前列腺癌等实体瘤拓展。 4.2血液肿瘤与免疫疾病：PI3Kδ安全重生 曾经因毒性撤市的PI3Kδ抑制剂迎来全面重生。leniolisib获批治疗APDS原发性免疫缺陷，实现长期安全有效，显著改善感染与生活质量；roginolisib在慢性淋巴细胞白血病、骨髓纤维化、葡萄膜黑色素瘤中展现稳定疗效；同时，PI3Kγ抑制剂在急性髓系白血病中重新崛起，从免疫靶点转变为白血病细胞内在依赖靶点。 4.3罕见病：无药可治局面被彻底打破 alpelisib获批PIK3CA相关过度增生综合征（PROS），miransertib、engasertib等AKT抑制剂在血管畸形、Proteus综合征、遗传性出血性毛细血管扩张症中展现明确疗效；雷帕霉素类药物长期用于结节性硬化症，而PI3K/AKT/mTOR通路靶向药正在成为一系列“TORopathies”类罕见病的标准解决方案。 4.4免疫肿瘤与联合策略：打开更大空间 PI3Kδ抑制剂可选择性下调Treg细胞，增强抗肿瘤免疫；PI3Kγ抑制剂重编程肿瘤相关巨噬细胞；PI3Kβ抑制剂则在PTEN缺失肿瘤中逆转免疫逃逸。这些发现让通路抑制剂从单纯“杀伤肿瘤”转变为“免疫调控+肿瘤抑制”的双重武器，与PD-1/PD-L1抑制剂的联合正在成为新的研究热点。 五、从失败到复兴：靶点研发的教科书级启示 回顾PI3K/AKT/mTOR通路二十年研发历程，它不仅是一部药物创新史，更是一部人类认知不断深化的科学史。从最初认为“通路抑制即可杀伤肿瘤”，到发现抑制剂仅为细胞稳态而非细胞毒性；从广谱抑制导致毒性失控，到突变选择性实现精准打击；从单一靶点阻断引发耐药，到多节点联合与蛋白降解彻底阻断通路；从仅关注肿瘤细胞内在调控，到重视免疫微环境与代谢协同；从只追求通路抑制，到开发激活剂用于组织再生——每一次认知升级，都带来一次技术突破。 从盲目广谱抑制，到亚型选择性、突变选择性、构象选择性； 从单纯阻断激酶，到蛋白降解、蛋白互作干扰、通路激活； 从只盯肿瘤细胞，到兼顾免疫、代谢、耐受。 这场复兴告诉我们：没有失败的靶点，只有不够精准的药物。 这场复兴的核心启示在于：没有失败的靶点，只有不够深刻的机制理解与不够精准的分子设计。PI3K/AKT/mTOR通路从未失去价值，只是需要更科学、更精细、更个性化的调控方式。它告诉整个医药行业，真正的突破永远来自基础研究的深度，而非临床试错的速度。 六、未来十年：PI3K/AKT/mTOR将走向何方？ 站在2026年的时间节点，我们已经清晰看到这条通路的未来图景：突变选择性抑制剂将成为实体瘤主流，共价药物与降解剂攻克耐药难题，RAS–PI3Kbreaker打开RAS肿瘤治疗新窗口，PI3Kδ抑制剂重塑免疫肿瘤治疗格局，激活剂开启再生医学新赛道。从乳腺癌到白血病，从罕见病到抑郁症，从晚期肿瘤到组织修复，PI3K/AKT/mTOR调控剂正在构建一个横跨疾病治疗与健康维护的完整生态。 它的复兴，不仅让一个沉寂多年的靶点重新焕发生机，更证明了基础研究与药物创新的深度融合，终将突破临床困境，为人类健康带来持续而深远的改变。在精准医疗的下一个十年，PI3K/AKT/mTOR通路注定会成为最耀眼的核心赛道之一，而这场始于科学、归于临床的复兴，才刚刚拉开序幕。 【信号通路】肿瘤经典十二大信号通路，你关注哪个？