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银屑病是一种由遗传、免疫及环境因素共同作用的慢性炎症性皮肤病，其特征性病理改变包括表皮过度增生、真皮血管扩张及Th17细胞介导的炎症反应。全球约2%~3%人群受其影响，最常见的银屑病类型为斑块状银屑病，约占所有银屑病患者的80%~90%，其中30%~40%进展为中重度。传统系统治疗药物（如甲氨蝶呤、环孢素）虽可短期控制症状，但存在肝毒性、骨髓抑制等剂量依赖性风险。生物制剂（如TNF-α、IL-17/IL-23抑制剂）虽显著提升了疗效，但其需长期注射给药、成本高昂及潜在感染风险限制了临床应用。 近年来，基于银屑病分子机制研究的突破，口服小分子药物因其靶向性强、给药便捷及生产成本较低等优势，成为研究热点。本文聚焦PDE-4抑制剂、JAK抑制剂、IL-17/IL-23抑制剂等新型口服创新药物，系统综述其作用机制、临床试验进展及局限性，以期为临床决策提供循证依据。 PDE-4抑制剂 PDE-4抑制剂通过选择性抑制PDE-4的活性，减少环磷酸腺苷（cAMP）的降解，从而显著提升细胞内cAMP水平，激活蛋白激酶A（PKA）信号通路，抑制促炎转录因子（如NF-κB、AP-1）的活性，进而下调IL-17、IL-23、TNF-α等关键炎症因子的表达；同时调控免疫细胞功能，抑制Th17细胞分化、减少树突状细胞抗原呈递、增强调节性T细胞（Treg）活性，阻断银屑病核心的IL-23/Th17炎症轴，并间接抑制角质形成细胞过度增殖与异常分化，最终通过多靶点协同作用减轻皮肤炎症、红斑及鳞屑增生，改善银屑病。 01 已上市PDE-4抑制剂 阿普米司特 阿普米司特（apremilast）是首个获批的口服PDE-4抑制剂。 两项关键性III期临床试验(ESTEEM1和ESTEEM2)共纳入1255例中重度斑块状银屑病患者，阿普米司特30mg每日两次组在第16周达到PASI75的患者比例分别为33.1%和28.8%，显著高于安慰剂组的5.3%和5.8%(均P<0.001)。 长期随访显示疗效可持续维持，安全性良好。最常见不良反应为腹泻(17.8%)、恶心(16.6%)和上呼吸道感染(8.4%)，多为轻中度，无需停药即可缓解。 一项回顾性队列研究纳入了来自北美100多家医疗机构的电子健康记录数据，对19995名阿普米司特使用者和19995名甲氨蝶呤使用者进行了1:1倾向评分匹配。结果显示，与甲氨蝶呤相比，阿普米司特显著降低了15%的银屑病关节炎发病风险。此外，研究显示阿普米司特可显著改善外阴银屑病患者的生活质量。 02 研发中PDE-4抑制剂 （1）Orismilast Orismilast是一种新型PDE-4抑制剂，通过选择性抑制PDE-4 B/D亚型调控cAMP信号通路，抑制NF-κB等促炎介质的释放，适用于中重度斑块状银屑病的治疗。 随机双盲安慰剂对照Ⅱb期临床试验（N=202）显示，治疗组第16周PASI评分较基线下降幅度显著优于对照组[-63.7%（58.9～68.5）vs.-17.3%（12.1～22.5）]，PASI75/90应答率分别为47.2%和28.6%（对照组8.1%和2.4%）。安全性分析表明主要不良事件为轻度至中度胃肠道反应（腹泻32.1%，恶心24.7%）及头痛（15.4%），未报告严重治疗相关不良事件。 （2）莫米司特 中国和美药业公司研发的莫米司特（Hemay005）在Ⅲ期临床试验中也取得了积极成果。治疗16周后，治疗组中重度斑块状银屑病患者PASI75达标率达53.6%，持续使用后，达成PASI75的比例进一步提升到70%以上。 特别监测的百余例T-SPOT阳性非活动性结核患者未出现结核复发病例。药物安全性良好，主要不良事件为轻度胃肠道不适。莫米司特有望成为国内首个获批口服PDE-4抑制剂，为银屑病患者提供新选择。 （3）ME3183 日本MeijiSeikaPharma公司开发的ME3183同样表现出优异的疗效和耐受性。 Ⅱ期临床试验显示，ME3183治疗16周后，各剂量组PASI75达标率(52.0%~61.5%)显著高于安慰剂组(14.8%)，不良事件主要为轻度胃肠道反应及头痛。 JAK抑制剂 JAK-STAT通路是重要的细胞内信号转导系统，在银屑病发病机制中扮演关键角色。在患者体内，IL-23、IL-12、IL-22、IFN-γ等促炎细胞因子水平升高，它们与受体结合后激活JAK-STAT通路，导致STAT1、STAT3等转录因子磷酸化并转位至细胞核，促进炎症和角质细胞增殖相关基因表达。 IL-23/Th17轴和IL-12/Th1轴作为银屑病核心发病通路，分别通过Th17细胞分泌IL-17、IL-22和Th1细胞产生IFN-γ，介导炎症和角化过程，均依赖JAK-STAT通路。JAK抑制剂通过竞争性结合JAK1、JAK2、JAK3或TYK2的ATP结合位点，抑制酪氨酸激酶活性，阻断STAT蛋白磷酸化和核转位，从而抑制促炎因子和角质细胞增殖相关基因表达，调节免疫炎症反应，抑制角化过度。 01 已上市JAK抑制剂 氘可来昔替尼 氘可来昔替尼（deucravacitinib）是由百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）研发的高选择性TYK2变构抑制剂，已获中国、美国及日本等国家药品监管部门批准用于中重度斑块状银屑病治疗。 其Ⅲ期临床试验（POETYK PSO-3）数据显示中国受试者治疗第16周时PASI75应答率达68.8%（vs安慰剂组8.1%）。4年随访的Ⅲ期临床试验共纳入1519例接受氘可来昔替尼治疗的患者，结果显示：不良事件暴露调整发生率随治疗时间延长呈下降或稳定趋势（总体不良事件从1年的229.23/100人年降至4年的131.68/100人年）；持续治疗组（n=513）的疗效指标（PASI90应答率4年维持约47.5%）和生活质量（DLQI 0/1比例4年维持达49.4%）长期稳定。 一项回顾性研究探讨了氘可来昔替尼治疗中重度斑块状银屑病的疗效预测因素。研究纳入2023年1月—2024年2月期间接受治疗的74例患者，治疗16周时，55.4%的患者达到应答标准（sPGA 0/1）。多变量分析显示年龄较高（OR 1.04，95%CI 1.01-1.08）和BMI较低（OR=0.825，95%CI：0.713～0.955）是应答的独立预测因素。 02 研发中JAK抑制剂 （1）TAK-279 TAK-279是武田制药研发的一种口服高选择性TYK2抑制剂，适用于银屑病关节炎及斑块状银屑病等免疫介导性疾病。 一项针对中重度斑块状银屑病的Ⅱ期随机对照试验（N=259）显示，接受TAK-2795mg、15mg及30mg每日1次治疗的受试组，12周时PASI75应答率分别为44%、68%和67%，显著优于安慰剂组（6%）；同时，PASI90（21%/45%/46%）及PASI100（30mg组33%）呈现剂量依赖性改善。安全性分析表明，主要不良事件为感染性事件（含COVID-19）及皮肤反应（痤疮/痤疮样皮炎），未见传统JAK抑制剂相关的泛JAK抑制风险。该药物通过精准靶向TYK2的变构位点，展现了亚型选择性治疗的优势。 （2）TLL-018 TLL-018是一种高选择性TYK2/JAK1双重抑制剂，由杭州高光制药研发。同时抑制TYK2和JAK1可增强药效，且降低JAK2/3抑制相关不良事件风险。 目前一项Ⅱ期临床试验正评估TLL-018治疗中重度斑块状银屑病的疗效和安全性，共纳入120例受试者，随机分为10mg、20mg、40mg TLL-018治疗组和安慰剂组，每日2次给药，疗程12周。 （3）ESK-001 ESK-001是美国Alumis公司开发的高选择性TYK2抑制剂，用于治疗中重度斑块状银屑病。 Ⅱ期临床试验(STRIDE)中，228例患者被随机分为5个剂量组。结果表明，所有剂量组均显著改善，40mg每日2次给药组疗效最佳，PASI75、PASI90和PASI100达成率分别为64.1%、38.5%和15.4%。ESK-001耐受性和安全性良好，未见治疗相关严重不良事件。 （4）杰克替尼 杰克替尼（jaktinib）是苏州泽璟制药自主研发的JAK1/2/3和TYK2抑制剂。 Ⅰ期临床试验显示其在健康志愿者中耐受性良好。目前正在进行一项Ⅱ期临床试验，评估杰克替尼治疗中重度慢性斑块状银屑病的疗效和安全性。该试验共纳入123例受试者，随机分为50mg、75mg、100mg杰克替尼组和安慰剂组，每日2次给药，疗程24周。该试验将提供杰克替尼治疗银屑病的更全面数据。 IL-17抑制剂 IL-17是银屑病的关键效应细胞因子，主要由Th17细胞分泌。IL-17作用于角质形成细胞，促进细胞增殖，并诱导产生抗菌肽、细胞因子和趋化因子，这些因素共同促进了银屑病皮损的形成。从结构上来看，IL-17家族包含6个成员（IL-17A至IL-17F），其中IL-17A和IL-17F与银屑病的信号转导过程密切相关。它们可以形成同源二聚体（IL-17A/IL-17A和IL-17F/IL-17F）以及异源二聚体（IL-17A/F）。 01 研发中IL-17抑制剂 （1）DC-806 DC-806是礼来公司开发的IL-17A小分子抑制剂。 Ⅰ期概念验证研究纳入40例受试者，结果显示800mg DC-806组4周后平均PASI评分显著降低(-43.7%)，优于安慰剂组(-13.3%)。常见不良事件包括头痛、腹部不适和COVID-19感染。 （2）LEO153339 LEO153339是由丹麦制药公司LEO Pharma开发的一种口服IL-17抑制剂。 该药物的安全性和耐受性已经在一项Ⅰ期临床试验中进行了评估，该试验对108名健康人进行了单次升剂量和多次升剂量试验。 IL-23抑制剂 IL-23是主要由活化的巨噬细胞和树突状细胞分泌产生的细胞因子。在银屑病的发病机制中，IL-23处于上游，是银屑病发病的开关。它通过激活Th17细胞产生IL-12、IL-23、IL-17和TNF等促炎细胞因子，导致银屑斑块的形成。以往抑制这一途径的药物通常针对细胞因子的某个亚基（如p19或p40），需要通过静脉或皮下注射给药。目前，研究者正在开发具有类似作用机制的口服小分子药物，以期提供更方便的治疗选择。 JNJ-2113 JNJ-2113是强生公司开发的口服IL-23R拮抗多肽，用于治疗中重度斑块状银屑病。 Ⅱb期试验FRONTIER 1显示，第16周时JNJ-2113达到主要终点PASI75，100mg组PASI100达41%，安慰剂组为0。JNJ-2113耐受性良好，不良事件与安慰剂组相当，最常见为呼吸道感染和高脂血症。目前正开展Ⅲ期临床试验。 TNF抑制剂 TNF在银屑病的发病机制中扮演着核心角色。TNF有两种生物学活性形式：膜结合型（mTNF）和可溶型（sTNF），它们都呈三聚体结构，受体是TNFR1和TNFR2。TNF-α能够诱导角质形成细胞增殖，并与其他细胞因子如IL-17、IL-22、γ干扰素等共同作用，导致银屑病斑块的形成。 SAR441566 SAR441566是赛诺菲公司开发的一种口服TNF-α抑制剂。作为TNFR1信号通路抑制剂，它能扭曲可溶性TNF-α三聚体构象，阻断TNF-α与TNFR1的相互作用，而不影响膜结合TNF-α的信号传导，从而在提高疗效的同时降低感染风险。 Ⅰb期临床试验显示SAR441566在治疗银屑病方面安全性和耐受性良好。 鞘氨醇-1-磷酸受体1 （S1PR1）调节剂S1PR1是一种G蛋白偶联受体，它在调节免疫细胞的迁移和分布中起着关键作用。S1PR1的激活可以减少炎症反应，因此S1PR1调节剂在治疗银屑病等多种炎症性疾病中显示出潜力。 SCD-044 SCD-044是由印度Sun Pharmaceutical公司开发的一种口服S1PR1免疫调节剂，用于治疗银屑病和特应性皮炎。 在Ⅰ期临床试验中，SCD-044显示出减少健康受试者淋巴细胞计数的能力，这是评估S1P1R激动剂疗效的一个替代指标。 腺苷A3受体（A3AR）激动剂 A3AR是一种G蛋白偶联腺苷受体，在炎症性疾病如银屑病、类风湿性关节炎和克罗恩病中，这种受体的表达会增加。当被激活时，它介导NF-κB信号通路的抑制，减少炎症细胞因子如TNF、IL-12、IL-17和IL-23的表达，从而诱导抗炎作用并抑制角质形成细胞的增殖。 Piclidenoson Piclidenoson是以色列Can-Fite BioPharma公司开发的一种口服A3AR激动剂。 2015年进行的一项Ⅱ/Ⅲ期临床试验纳入293例银屑病患者，随机分为2mg Piclidenoson每日2次给药组和安慰剂组。虽然治疗前12周两组无显著差异，但到第32周时，Piclidenoson组达到PASI50、PASI75、PASI90和PASI100的患者比例分别为63.5%、35.5%、24.7%和10.6%。这表明Piclidenoson对中重度斑块状银屑病有一定疗效，且疗效可能需要较长时间才能完全显现。但仍需要进一步的大规模试验来全面评估其长期疗效和安全性。 微生物制剂 近年来，研究发现全身性炎症性疾病与肠道微生物群的完整性之间存在关联。有研究显示，与健康人群相比，银屑病患者的粪便样本中肠道微生物群的多样性较低。这表明肠道菌群失衡可能引发全身性炎症反应，进而破坏皮肤的正常状态。基于这一发现，口服微生物制剂作为一种新兴治疗策略受到关注。 EDP1815 EDP1815是Evelo Biosciences公司开发的一种口服制剂，其活性成分为灭活的组织普雷沃氏菌。在一项Ⅱ期临床试验中，249例轻中度银屑病患者被随机分配接受3种剂量的EDP1815(1片、4片或10片)或安慰剂，每日1次，持续16周。结果显示，与安慰剂组相比，1片和4片EDP1815组在16周时达到PASI50的患者比例显著更高。 小结 近年来，随着对银屑病免疫发病机制认识的深入，一系列口服创新药物相继研发，为中重度患者带来了新的希望。本文系统综述了银屑病口服药物治疗的最新进展（表1）。 表1 银屑病口服创新药物总结 PDE-4抑制剂通过提高细胞内cAMP水平，抑制NF-κB等促炎转录因子，减少TNF-α、IL-17等炎症因子产生，并调节T细胞分化和树突状细胞功能。JAK抑制剂则阻断细胞因子信号转导，其中新型TYK2选择性抑制剂（如氘可来昔替尼）通过靶向变构位点，保留抑制IL-23/IL-12信号的能力，同时降低传统JAK抑制剂相关风险。口服IL-17/IL-23抑制剂直接靶向银屑病发病的核心效应分子，在源头阻断炎症级联反应。 此外，通过调节S1PR1和A3AR等新靶点，以及补充益生菌改善肠道菌群失衡，也为银屑病的精准治疗提供了新思路。值得注意的是，各信号通路间存在复杂交互网络，如JAK-STAT通路影响PDE-4表达，TNF-α增强IL-23/IL-17轴活性。总体而言，口服创新药物构建了多层次免疫调节网络，但不同药物在免疫抑制程度、代谢特征及适用人群方面存在差异，临床应用应充分考虑个体因素，实现精准治疗。 参考文献： [1]陈书梅,张开忠,李姣,等.银屑病口服创新药物研究进展[J/OL].中国皮肤性病学杂志,1-11[2026-07-15]. [2]中华医学会皮肤性病学分会银屑病专业委员会.中国银屑病诊疗指南（2023版）[J].中华皮肤科杂志，2023，56(7): 573-625. [3]Boehncke WH，Brembilla NC. Unmet needs in the field of psoriasis: pathogenesis and treatment[J]. Clin Rev Allergy Immunol，2018，55(3): 295-311. [4]中华医学会皮肤性病学分会银屑病专业委员会. 银屑病生物制剂达标治疗专家共识[J]. 中华皮肤科杂志，2023，56(3): 191-203. [5]Wang H，Peng MS，Chen Y，et al. Structures of the four subfamilies of phosphodiesterase-4 provide insight into the selectivity of their inhibitors[J]. Biochem J，2007，408(2): 193-201. [6]Azevedo MF，Faucz FR，Bimpaki E，et al. Clinical and molecular genetics of the phosphodiesterases(PDEs)[J]. Endocr Rev，2014，35(2): 195-233. [7]Fala L. Otezla (Apremilast)，an oral PDE-4 inhibitor，receives FDA approval for the treatment of patients with active psoriatic arthritis and plaque psoriasis[J]. Am Health Drug Benefits，2015，8(Spec Feature): 105-110. [8]Papp K，Reich K，Leonardi CL，et al. Apremilast，an oral phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor，in patients with moderate to severe plaque psoriasis: results of a phase III，randomized，controlled trial (Efficacy and Safety Trial Evaluating the Effects of Apremilast in Psoriasis [ESTEEM]1)[J]. J Am Acad Dermatol，2015，73(1): 37-49. [9]其他略. 推荐阅读 一文吃透新版手足癣指南：检验、用药、特殊人群全梳理 AI在中医皮肤病学中的发展会怎样？ 世界过敏性疾病日｜临床高频过敏性皮肤病，精准鉴别诊断指南 声明：皮科在线原创内容版权均属皮科在线所有。转载文章或“皮科在线”自媒体发布的文章，仅系出于传递更多信息之目的，本站仅负责审核内容合规，其内容不代表本站立场。授权转载时须注明来源。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系进行删除处理。

银屑病些患者不仅皮肤遭殃，关节也会跟着“中招”。 过去很长一段时间，人们对它们束手无策。但最近几年，一场悄悄发生的治疗革命，正在改变很多患者的人生。 越来越多的新药出现，治疗思路也从“压制症状”，变成了“精准打击发病根源”。 那么，银屑病治疗到底发展到了哪一步？未来又有哪些值得期待的新突破？ 今天我们就来聊聊这场正在发生的医学大升级。 01 银屑病，不只是皮肤病那么简单 很多人以为：银屑病就是皮肤问题。实际上并不是。研究显示，银屑病和银屑病关节炎属于同一种疾病谱系中的两种表现形式。简单来说： * 有的人主要表现为皮肤红斑、鳞屑 * 有的人则会出现关节疼痛、肿胀 * 有的人两种情况同时存在 它们背后都有共同的特点： 免疫系统出现异常激活。 体内大量炎症因子被释放出来，引发皮肤、关节、骨骼甚至血管的炎症反应。 正因为如此，治疗的重点也逐渐从“治皮肤”转向“调控异常免疫”。 02 最早的治疗方法，其实非常“朴素” 在现代医学出现之前，人们就已经在尝试治疗银屑病。最经典的方法之一就是： 煤焦油 没错，就是煤焦油。它已经被使用了上百年。虽然气味不太友好，但具有一定抗炎作用。 紫外线照射 适当紫外线能够帮助缓解银屑病症状。目前临床常见的有： * 窄谱UVB光疗 * UVA光疗 * PUVA疗法 其中窄谱UVB因为安全性较高，目前应用最广泛。不过这些方法虽然有效，却无法真正解决疾病根源。 03 激素药膏，曾经改变了整个治疗史 20世纪50年代以后。一种药物彻底改变了银屑病治疗。那就是： 外用糖皮质激素 直到今天，它依然是轻中度银屑病的一线治疗方案。优势非常明显： * 起效快 * 消炎效果强 * 使用方便 对于局限性皮损患者来说，经常能够迅速控制症状。不过长期使用也存在问题： * 皮肤变薄 * 毛细血管扩张 * 反跳现象 04 不含激素的新药，正在越来越受欢迎 随着研究深入，越来越多“非激素疗法”开始登场。例如： 维生素D类似物 代表药物： * 卡泊三醇 * 骨化三醇 它们能够调节皮肤细胞过度增殖。属于经典的“激素替代方案”。 两款2022年获批的新药 近几年最受关注的外用药之一包括： Tapinarof 一种芳香烃受体调节剂。 Roflumilast 一种PDE4抑制剂。 它们为不适合长期使用激素的人群提供了更多选择。 意味着：银屑病外用药时代已经不再只有激素。 05 当病情变重，仅靠药膏已经不够了 如果皮损面积越来越大怎么办？这时候就需要系统治疗。过去几十年里，两种药物堪称“老将”。 甲氨蝶呤 它曾经是银屑病治疗的黄金标准，不仅用于皮肤病，风湿免疫领域也广泛应用。 作用是：抑制异常活跃的免疫细胞。但缺点同样明显： * 肝毒性 * 骨髓抑制 * 胃肠道不适 因此需要定期验血监测。 环孢素 另一种经典免疫抑制剂，对于重症患者效果显著，但长期使用可能出现： * 肾毒性 * 高血压 * 高血糖 * 神经系统副作用 因此通常不建议长期连续应用。 06 真正改变格局的，是生物制剂 如果说激素开启了现代治疗时代，那么生物制剂则开启了精准治疗时代，它们最大的特点是： 专门瞄准导致炎症的关键分子。 像导弹一样精准打击。 07 TNF抑制剂：第一代明星选手 这一类药物开启了生物制剂时代。包括： * 英夫利昔单抗 * 阿达木单抗 * 依那西普 * 戈利木单抗等 很多患者在使用后：红斑明显消退，关节症状也得到改善。 08 IL-17抑制剂：效果更强 后来科学家发现：IL-17在银屑病炎症中非常关键。于是新一代药物出现，例如： * 司库奇尤单抗 * 依奇珠单抗 * 布罗达单抗 * 比美吉珠单抗 部分研究中，治疗12～16周后，超过80%的患者达到PASI75改善水平。 也就是说：皮损严重程度改善75%以上。 09 IL-23抑制剂：近年的热门方向 近年来最火的靶点之一就是：IL-23。代表药物包括： * 古塞奇尤单抗 * 替尔德拉珠单抗 * 利生奇珠单抗 研究发现：部分临床试验中，达到PASI75改善的患者比例可达60%～98%。 而且整体安全性表现较好，因此被认为是未来的重要发展方向之一。 10 为什么还在不断研发新药？ 看到这里很多人会问：既然已经有这么多药了，为什么还要研发？原因很简单。仍然有不少患者存在以下问题： 药物失效 长期使用后产生抗药性。 副作用限制 某些患者合并： * 心血管疾病 * 炎症性肠病 * 代谢综合征 可选药物会受到限制。 关节控制仍不理想 皮肤改善了，关节症状却未必同步改善。 长期安全性仍需观察 感染风险，恶性肿瘤风险，长期免疫抑制风险，这些都需要继续研究。 11 下一代银屑病药物已经在路上 目前大量新药正在临床试验阶段，其中几个方向尤其值得关注。 TYK2抑制剂 代表药物：Deucravacitinib（氘可来昔替尼） 研究中：约65%的患者在16周时达到PASI75改善，被认为是口服药中的重要突破。 口服IL-23抑制剂 这可能是未来最值得期待的方向之一。研究显示： JNJ-2113治疗16周后，78.6%的患者达到PASI75，而且耐受性表现良好。 很多专家认为，它有望成为未来高效口服治疗的重要选择。 口服IL-17抑制剂 DC-806也是热门候选药物。仅4周时间，就有43.7%的患者达到PASI75，展现出不错潜力。 纳米抗体药物 Sonelokimab就是代表。在Ⅱ期研究中，77%～88%的患者达到极佳疗效水平，被视为未来生物制剂的重要发展方向。 欢迎点赞、关注、转发、留言，有什么想知道的告诉小编！您的小手一戳也是小编前进和努力的动力！ 参考文献： Therapeutic Advancements in Psoriasis and Psoriatic Arthritis 广告时刻：好物推荐