Optimising Arthritis Strategies in Elderly patients (≥70 years) with rheumatoid arthritis in sustained low disease activity (the OASE study): A Prospective Target Trial Emulation Study Evaluating Tapering of Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs vs. Usual Care Based on Patient Preference

开始日期2026-10-01

申办/合作机构

Aalborg University Hospital

NCT07704580

/ Recruiting临床1/2期

A Randomized Open Label, Phase 1b/2 Study to Evaluate Intravenous Administration With Long Dosing Interval Regimens of Sarilumab in Adult Participants With Rheumatoid Arthritis

This is a Phase 1/Phase 2 study with:
* 5-arms design for Part A;
* and a single arm for Part B.
The purpose of this study is to measure PK parameters and safety with sarilumab intravenous (IV) with or without concomitant oral conventional synthetic Disease-Modifying Antirheumatic Drugs (csDMARDs) in male and female participants with moderately to severely active rheumatoid arthritis aged 18 years of age or older.
Study details include:
* The study duration will be up to 64 weeks.
* The treatment duration will be up to 6 months for each study phase.
* Part A has 10 visits, including a post-treatment end of study (EOS) follow-up visit.
* For participants entering the open label extension to receive the approved 200 mg sarilumab every two weeks (Q2W) dose, there will be 3 additional study visits.
* For the intra-study sarilumab 200 mg Q2W subcutaneous (SC) arm, participants will be evaluated over the course of 24 weeks plus post-treatment EOS follow-up visit following the schedule of activities (SoA) of Part A from Day -1 to Day 29 (total of 8 visits) and the SoA of Part B from Week 4 to Week 24 (total of 8 visits) and a post-treatment end of study (EOS) follow-up visit at Week 30 (Part B) for a total of 17 visits, including a post-treatment EOS follow-up visit.
* Part B has 13 visits, including a post-treatment EOS follow-up visit.

开始日期2026-07-02

申办/合作机构

Sanofi

[+1]

NCT07484113

/ Not yet recruiting临床1期IIT

IL6-receptor Inhibitor in Combination With Belumosudil for the Treatment of Belumosudil-refractory Chronic Graft-versus-host Disease (cGVHD)

A single-center, Phase 1, open-label, investigator-initiated clinical trial evaluating the safety, tolerability, and preliminary efficacy of sarilumab (anti-IL-6R) monotherapy as a rescue in adult patients with belumosudil-refractory chronic graft-versus-host disease (cGVHD).

开始日期2026-07-01

申办/合作机构

Stanford University

100 项与沙利鲁单抗相关的临床结果

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100 项与沙利鲁单抗相关的转化医学

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100 项与沙利鲁单抗相关的专利（医药）

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697

项与沙利鲁单抗相关的文献（医药）

2026-08-01·JOURNAL OF CRITICAL CARE

The association between interleukin-6 inhibitors as treatment for COVID-19 and mental health problems in ICU survivors

Article

作者: van den Boogaard, Mark ; van Gelder, Thomas G ; van Diem-Zaal, Irene J ; Zegers, Marieke ; Slooter, Arjen J C ; Lalmohamed, Arief ; Egberts, Toine C G

OBJECTIVE:

To assess whether exposure to interleukin-6 (IL-6) inhibitors as treatment for critically ill COVID-19 patients is associated with a lower prevalence of mental health problems one year after ICU admission.

DESIGN:

Retrospective cohort study using prospectively collected outcome data.

SETTING:

Two university medical centers in the Netherlands: University Medical Center Utrecht (UMCU) and Radboud University Medical Center (Radboudumc).

PATIENTS:

Adult ICU survivors admitted to the ICU for COVID-19 from September 1, 2020, to March 31, 2022, with available one-year follow-up data.

EXPOSURE:

IL-6 inhibitors (tocilizumab or sarilumab) as treatment for COVID-19.

MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS:

Mental health problems were assessed using the Impact of Event Scale (IES-6 or IES-R) for post-traumatic stress disorder (PTSD) and the Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) for anxiety and depression. The primary outcome was a composite of PTSD, anxiety, and/or depression symptoms one year after ICU admission. Among 170 patients included in the primary analysis (119 exposed to IL-6 inhibitors, 51 unexposed), IL-6 inhibitor exposure was associated with a lower prevalence of mental health problems (adjusted odds ratio (aOR) 0.46, 95% confidence interval (CI) 0.22-0.93) and PTSD symptoms alone (aOR 0.45, 95% CI 0.20-0.97). No significant associations were found for anxiety (aOR 0.77, 95% CI 0.34-1.72) or depression (aOR 0.71, 95% CI 0.33-1.50) symptoms alone.

CONCLUSIONS:

Exposure to IL-6 inhibitors as treatment for critically ill COVID-19 patients was associated with a lower prevalence of mental health problems, primarily driven by a lower prevalence of PTSD symptoms, one year after ICU admission. These findings suggest a potential role for cytokine-targeted therapies in mitigating long-term mental health problems in ICU survivors, but further research is needed to establish causality.

KEY POINTS:

Question: Does treatment with interleukin-6 (IL-6) inhibitors during ICU admission for COVID-19 reduce the prevalence of mental health problems one year later?

FINDINGS:

In this multicenter cohort study of 170 COVID-19 ICU survivors, IL-6 inhibitor exposure was associated with a significantly lower prevalence of PTSD and of the composite outcome of PTSD, anxiety, or depression symptoms one year after ICU admission. Meaning: These findings suggest that IL-6 inhibition during critical illness may help mitigate long-term psychological burden in ICU survivors.

2026-06-03·RHEUMATOLOGY

Comparative effectiveness and safety of sarilumab vs JAK inhibitors in late- and younger-onset rheumatoid arthritis

Article

作者: Tomita, Daisuke ; Horita, Masahiro ; Itami, Tetsu ; Okano, Tadashi ; Nishida, Keiichiro ; Kotani, Takuya ; Miyamoto, Toshiaki ; Okano, Takaichi ; Hino, Shoichi ; Hatta, Kazunari ; Kinoshita, Koji ; Rai, Shinya ; Yamada, Yutaro ; Miyake, Hirofumi ; Wada, Yumiko ; Kishimoto, Kazuya ; Mamoto, Kenji ; Hidaka, Toshihiko ; Takeuchi, Tohru ; Saegusa, Jun ; Nozaki, Yuji

Abstract:

Objectives:

Glucocorticoid (GC)- and MTX-sparing strategies are clinically important in RA, yet comparative real-world evidence for sarilumab (SAR) vs Janus kinase inhibitors (JAKi) is limited. Whether treatment effects differ by age at onset—late-onset RA (LORA) vs young-onset RA (YORA)—also remains unclear. This study aimed to compare the effectiveness and safety of SAR and JAKi in patients with LORA and YORA.

Methods:

We conducted a multicentre real-world cohort study of adults with RA initiating SAR or a JAKi. Outcomes over 12 months included change from baseline in MTX dose (ΔMTX, mg/week) and GC dose (ΔGC, mg/day), cumulative treatment discontinuation and change in Clinical Disease Activity Index (CDAI). Analyses were performed within LORA and YORA strata, and propensity score matching (PSM) was applied separately in each stratum to balance baseline characteristics. Sensitivity analyses were conducted in the matched cohorts.

Results:

Both SAR and JAKi were associated with progressive tapering of concomitant MTX and GC during follow-up. SAR was associated with a higher frequency of MTX discontinuation compared with JAKi. In contrast, GC discontinuation and CDAI improvement were broadly similar between treatments across age strata and MTX subgroups. Findings were consistent after PSM and in sensitivity analyses within both LORA and YORA.

Conclusion:

In routine clinical practice, SAR and JAKi support de-escalation of concomitant therapy. SAR may permit earlier MTX withdrawal without loss of disease control, with comparable GC tapering and disease activity improvement in both LORA and YORA.

2026-06-01·JOURNAL OF PHARMACOKINETICS AND PHARMACODYNAMICS

Modeling, Simulation, and Extrapolation to Optimize Pediatric Development Plan: Sarilumab Polyarticular-Course juvenile arthritis Application

Article

作者: Liu, Ying ; Abdallah, Hisham ; Meng, Zhaoling ; Xu, Christine ; Zhang, Mei ; De Benedetti, Fabrizio ; Kanamaluru, Vanaja ; Baret-Cormel, Lydie

Polyarticular-course juvenile idiopathic arthritis (pcJIA) is a chronic condition that manifests before the age of 16 years, with pathology similar to that of adult rheumatoid arthritis (RA). Sarilumab is an interleukin-6 receptor inhibitor approved for RA and pcJIA. To obtain the approval for pcJIA, a single-arm, multiple-dose phase 2 study was conducted to determine the sarilumab dose for pcJIA. The population pharmacokinetics analysis of the phase 2 dose-finding portion data showed comparable pharmacokinetics; exposure–response analyses demonstrated similar or greater efficacy (JIA-ACR30/50/70), and consistent safety (reduction in absolute neutrophil count) in patients with pcJIA compared with adult patients with RA at similar sarilumab exposure. Based on the adult-to-pediatric extrapolation concept and justifications using modeling and simulation, the phase 2 sample size was increased to generate sufficient efficacy and safety data and evidence at selected doses and the requirement for a randomized controlled study in patients with pcJIA was waived. This novel approach enabled the pcJIA dose proposal by aligning with adult RA exposures, streamlined clinical development by removing the control arm requirement and minimized children participation while ensuring robustness of sarilumab efficacy and safety evidence for approval.

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项与沙利鲁单抗相关的新闻（医药）

2026-07-17

·wukong的小筑

Sanofi（赛诺菲）MIDD技术演变观察（2010–2026）

一、概述 Sanofi（赛诺菲，法国）是全球制药行业中在代谢疾病、免疫炎症和疫苗三大领域同时拥有深厚MIDD积累的少数MNC之一。基于对Sanofi公开发表的MIDD相关论文的系统分析，本数据库覆盖2010–2026年，共收录780篇独立MIDD论文，覆盖12个MIDD子方向。 Sanofi的MIDD布局呈现"代谢-免疫双核驱动，疫苗差异化竞争"的鲜明特征。与多数MNC以肿瘤学为MIDD主战场不同，Sanofi将糖尿病/代谢领域的定量科学传统与免疫学领域的新一代生物制剂开发深度融合，同时在疫苗这一独特赛道上建立了从临床免疫原性建模到公共卫生影响评估的全链条MIDD能力。二、代谢与内分泌MIDD——从胰岛素PKPD到GLP-1组合创新的定量科学糖尿病和代谢疾病是Sanofi历史最悠久、MIDD积累最深厚的治疗领域。从第一代重组胰岛素到新一代基础胰岛素类似物Gla-300（Toujeo），再到GLP-1受体激动剂与固定比例复方（iGlarLixi），Sanofi在代谢领域的MIDD实践呈现出一条清晰的"从PKPD表征到临床剂量优化到组合创新"的技术演进路径。2.1 胰岛素Glargine U300（Gla-300）：新一代基础胰岛素的PKPD创新 Insulin glargine 300 U/mL（Gla-300，商品名Toujeo）是Sanofi在代谢领域最具代表性的MIDD驱动产品。与传统的glargine 100 U/mL（Gla-100，Lantus）相比，Gla-300通过制剂创新实现了更平坦、更持久的药代动力学/药效学（PK/PD）曲线，从而在临床实践中带来更低的低血糖风险。 Gla-300的PKPD表征：[^1]是理解其临床优势的起点。这项发表于Diabetes Care的随机、双盲、交叉研究在30名1型糖尿病患者中应用了正糖钳夹技术（euglycemic clamp），在稳态条件下对Gla-300和Gla-100进行了为期36小时的PK/PD对比。结果显示，Gla-300的葡萄糖输注率（GIR）曲线相比Gla-100更加平坦，作用持续时间超过30小时，且PK暴露的日内变异显著降低。这项工作的价值在于：它不仅是制剂开发后的PK/PD验证，更直接为后续EDITION系列III期临床试验的剂量选择提供了定量基础——Gla-300的平坦PK/PD曲线意味着可以使用更高剂量而不会增加低血糖风险。 EDITION系列III期试验：Gla-300的临床开发以EDITION系列研究为核心。EDITION 1[^2]在2型糖尿病患者中比较了Gla-300与Gla-100联合餐时胰岛素的效果，证明了Gla-300在非劣效降糖的同时，夜间低血糖发生率显著降低。这篇论文覆盖PKPD和ExR两个方向，其核心贡献在于将"PK/PD优势→临床结局改善"的因果链通过暴露-反应分析进行了定量验证。患者级荟萃分析：[^3]将EDITION 1、2、3三项研究的个体患者数据进行了整合分析，这是Sanofi在代谢领域MIDD方法论的一个标志性工作。通过患者级数据建模，研究者不仅确认了Gla-300在不同基线胰岛素使用水平患者中的一致性降糖效果，更重要的是量化了低血糖风险降低的幅度——这为临床实践中"什么样的患者能从Gla-300获益最大"提供了定量答案。 1型糖尿病中的验证：[^4]在1型糖尿病患者中开展的EDITION 4研究进一步验证了Gla-300的PK/PD优势在胰岛素绝对缺乏人群中的适用性。该研究发表于Diabetes Care，覆盖PKPD和ExR两个方向，完成了Gla-300从2型到1型糖尿病的全人群覆盖。2.2 iGlarLixi——固定比例复方的MIDD整合创新 LixiLan（即iGlarLixi，商品名Soliqua）是Sanofi将基础胰岛素glargine与GLP-1受体激动剂lixisenatide以固定比例组合的创新产品，代表了代谢领域"组合创新"的MIDD范式。 LixiLan的III期临床：[^5]发表于Diabetes Care，证明了iGlarLixi相较于单独使用glargine或lixisenatide在降糖效果和体重影响方面的综合优势。这篇论文覆盖PKPD和ExR两个方向，其MIDD价值在于：在设计阶段即考虑了两种药物在PK/PD层面的互补性——glargine提供24小时基础胰岛素覆盖，lixisenatide提供餐后血糖控制和胃排空延缓——并通过暴露-反应分析验证了这种互补在临床终点上的体现。 Lixisenatide的临床前PKPD：[^6]发表于Regulatory Peptides，系统描述了lixisenatide作为GLP-1受体激动剂的药理特征——包括其对胰岛素分泌的葡萄糖依赖性刺激、对胃排空的延缓作用、以及对胰高血糖素分泌的抑制。这篇临床前DPM工作为后续的复方开发提供了机制性基础。2.3 Teplizumab——1型糖尿病的免疫干预MIDD Teplizumab（抗CD3单克隆抗体）代表了Sanofi在代谢领域从"替代治疗"到"疾病修饰"的战略拓展。Teplizumab是美国FDA批准的首个延缓1型糖尿病临床发病的药物。 Teplizumab在新诊断1型糖尿病中的III期试验：[^7]发表于NEJM，评估了teplizumab在新诊断1型糖尿病（stage 3）患者中保护β细胞功能的效果。该研究覆盖DPM方向，通过C肽水平的定量建模评估了β细胞功能保留程度，为"免疫干预改变疾病进程"的MIDD理念提供了临床验证。三、免疫与炎症MIDD——Dupilumab的全适应症精准免疫调节免疫与炎症是Sanofi近年来MIDD产出增长最快的领域，核心驱动力是Dupilumab（度普利尤单抗/Dupixent）——一款靶向IL-4受体α亚基的全人源单克隆抗体。Dupilumab通过同时阻断IL-4和IL-13信号通路，实现了对Th2型炎症的精准调控，其适应症从特应性皮炎扩展到哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、嗜酸性食管炎，直至2024年获批COPD适应症——成为首个在这一领域展示疗效的生物制剂。这一全适应症拓展过程是MNC中"单一药物、多适应症MIDD"的教科书级案例。3.1 Dupilumab在特应性皮炎——从概念验证到精准药效 Dupilumab治疗中重度特应性皮炎的里程碑III期：[^8]发表于NEJM，是Dupilumab临床开发中具有里程碑意义的论文。这项随机、双盲、安慰剂对照研究首次在成人中重度特应性皮炎患者中证明了IL-4Rα阻断的临床疗效，覆盖PKPD和ExR两个方向。其MIDD价值在于：早期临床开发中即建立了"靶点占位→Th2细胞因子抑制→临床评分改善"的暴露-效应链，为后续所有适应症的剂量选择提供了定量框架。青少年特应性皮炎：[^9]发表于JAMA Dermatology，将Dupilumab的MIDD框架扩展至青少年人群。该研究覆盖PKPD和ExR两个方向，通过群体PK分析验证了青少年和成人在PK/PD特征上的可比性，避免了在青少年人群中开展独立的大规模剂量探索研究。 Dupilumab对皮肤微生物组的影响：[^10]发表于Journal of Investigative Dermatology，揭示了Dupilumab的一个意外但重要的药效学效应——IL-4Rα阻断不仅抑制Th2炎症，还通过恢复皮肤屏障功能减少了金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）的定植并增加了微生物多样性。这项DPM研究的方法论意义在于：它展示了MIDD如何从"靶点→临床终点"的传统框架扩展到"靶点→微环境→生态学终点"的多维分析，为理解Dupilumab的全面药效提供了新的维度。3.2 Dupilumab在哮喘——Th2炎症的精准分层 Dupilumab治疗未控制持续性哮喘的III期：[^11]发表于Lancet，是Dupilumab在呼吸领域的首个关键III期试验。该研究覆盖DPM方向，其核心MIDD贡献在于：通过基线嗜酸性粒细胞水平和呼出气一氧化氮（FeNO）等生物标志物的分层分析，识别了最可能从IL-4Rα阻断中获益的哮喘亚群——这一"标志物驱动的精准分层"策略成为后续所有Dupilumab呼吸适应症开发的模板。3.3 Dupilumab在COPD——Th2炎症新边疆的突破 Dupilumab治疗伴2型炎症的COPD：[^12]发表于NEJM，是2024年呼吸领域最具影响力的临床研究之一。该研究覆盖DPM方向，证明了Dupilumab在血嗜酸性粒细胞计数升高的COPD患者中显著减少急性加重。这一工作的MIDD意义重大：COPD传统上被认为是一种中性粒细胞驱动的疾病，Dupilumab的成功为"COPD中存在Th2炎症亚型"这一假说提供了临床验证，也展示了MIDD如何通过生物标志物分层（血嗜酸性粒细胞≥300 cells/μL）实现"老疾病、新靶点"的精准定位。3.4 Sarilumab——IL-6通路的定量阻断 Sarilumab（Kevzara）是Sanofi开发的抗IL-6Rα全人源单克隆抗体，在类风湿关节炎（RA）和COVID-19中展示了IL-6通路阻断的定量药理学。 MONARCH试验——Sarilumab vs Adalimumab头对头：[^13]发表于Annals of the Rheumatic Diseases，是Sarilumab在RA领域的关键III期研究。该研究覆盖ExR方向，通过头对头比较证明了IL-6R阻断在甲氨蝶呤不耐受或不充分应答患者中优于TNF-α阻断（adalimumab）。其MIDD价值在于：通过暴露-反应分析量化了Sarilumab在不同剂量水平下对DAS28-CRP评分的影响，为200mg q2w的推荐剂量提供了定量支持。 Sarilumab在COVID-19中的应用：[^14]发表于The Lancet Respiratory Medicine，评估了Sarilumab在重症/危重症COVID-19患者中的疗效和安全性。该研究覆盖PKPD和ExR两个方向，虽然最终结果未达到主要终点，但其MIDD实践展示了在紧急公共卫生事件中快速应用"机制导向的定量药理学框架"的能力——IL-6水平升高是COVID-19细胞因子风暴的核心特征，Sarilumab的靶点选择正是基于这一机制性假设。3.5 Rilzabrutinib——BTK抑制剂在皮肤免疫疾病中的拓展 Rilzabrutinib（SAR444671）是Sanofi开发的口服、可逆、共价BTK抑制剂，其适应症拓展体现了Sanofi在免疫学领域"从Th2到B细胞/肥大细胞"的技术演进。 Rilzabrutinib治疗慢性自发性荨麻疹：[^15]发表于JAMA Dermatology，评估了口服BTK抑制剂在抗组胺药难治性CSU中的疗效。该研究覆盖PKPD和ExR两个方向，其MIDD亮点在于：通过BTK靶点占位与临床瘙痒评分的PK/PD关联分析，为BTK抑制剂在肥大细胞驱动疾病中的剂量选择提供了定量基础——这是Sanofi在免疫学领域从"生物制剂"向"口服靶向小分子"拓展的MIDD新范式。3.6 Itepekimab——抗IL-33的COPD新靶点探索 Itepekimab是Sanofi开发的抗IL-33单克隆抗体，代表了Sanofi在"警报素"（alarmin）通路——IL-33/TSLP上游——的布局。 Itepekimab在COPD中的II期试验：[^16]发表于The Lancet Respiratory Medicine，该研究设计独特：首先通过遗传关联分析验证了IL-33通路基因变异与COPD风险的相关性，再通过随机对照试验评估了itepekimab在既往吸烟者中的临床疗效。该研究覆盖DPM方向，其MIDD方法论创新在于：将"遗传学验证→靶点确认→临床验证"的链条整合为单一的定量决策框架，为"警报素靶向治疗"在COPD中的应用提供了概念验证。四、心血管MIDD——PCSK9抑制剂的定量药理学 Alirocumab（阿利西尤单抗/Praluent）是Sanofi与Regeneron合作开发的PCSK9抑制剂，代表了心血管领域"从替代终点到临床结局"的MIDD范式。4.1 Alirocumab的临床前到临床PKPD桥接 Alirocumab的抗动脉粥样硬化作用：[^17]发表于Journal of Lipid Research，在APOE*3Leiden.CETP转基因小鼠模型中系统评估了alirocumab的抗动脉粥样硬化效果。该研究覆盖PKPD和ExR两个方向，其MIDD价值在于：通过"PCSK9抑制→LDL-C降低→斑块面积减少→斑块形态改善"的级联定量分析，为alirocumab在临床中的抗动脉粥样硬化作用提供了机制性证据。 Alirocumab对脂蛋白(a)的影响：[^18]发表于The American Journal of Cardiology，汇总了3项II期研究的数据，系统分析了alirocumab对Lp(a)水平的降低效果。该研究覆盖PKPD和ExR两个方向，发现alirocumab在降低LDL-C的同时显著降低Lp(a)——一个独立的心血管风险因子——这一发现为alirocumab的"多重脂质获益"提供了定量证据。4.2 ODYSSEY HoFH——纯合子家族性高胆固醇血症的挑战 ODYSSEY HoFH试验：[^19]发表于Journal of the American College of Cardiology，评估了alirocumab在纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）患者中的疗效。HoFH患者由于LDL受体功能严重缺陷，对传统降脂治疗反应极差。该研究覆盖PKPD和ExR两个方向，其MIDD贡献在于：通过"残余LDL受体活性→PCSK9抑制效应"的定量关系分析，为这一极端表型人群的个体化治疗提供了模型依据。五、神经科学MIDD——多发性硬化症的全病程定量 Sanofi在神经科学领域拥有从口服小分子到CNS穿透性BTK抑制剂的完整管线，在多发性硬化症（MS）的全病程管理中建立了系统的MIDD框架。5.1 Teriflunomide——从首次临床事件到疾病修饰 Teriflunomide（特立氟胺/Aubagio）是Sanofi开发的口服免疫调节剂，用于复发缓解型多发性硬化症（RRMS）。 TOPIC试验：[^20]发表于The Lancet Neurology，评估了teriflunomide在首次临床脱髓鞘事件（clinically isolated syndrome, CIS）患者中预防转化为临床确诊MS的效果。该研究覆盖PKPD和ExR两个方向，其MIDD价值在于：通过"暴露→淋巴细胞抑制→临床复发风险"的定量链，将teriflunomide的干预窗口从"已确诊MS"前移至"疾病最早期"——这是MS领域"早期干预改变疾病进程"理念的MIDD实践。5.2 Tolebrutinib——CNS穿透性BTK抑制剂的定量创新 Tolebrutinib是Sanofi开发的具有CNS穿透性的口服BTK抑制剂，其设计目标是解决MS中由小胶质细胞驱动的慢性神经炎症——这是传统免疫调节剂未能有效覆盖的病理通路。 Tolebrutinib在RRMS中的IIb期研究：[^21]发表于The Lancet Neurology，通过剂量-反应关系分析确定了tolebrutinib在减少新发脑MRI病灶方面的最优剂量。该研究覆盖PKPD和ExR两个方向，其MIDD创新在于：将"脑穿透性"作为关键的PK参数纳入剂量选择模型——tolebrutinib的CNS/血浆暴露比是剂量优化的核心约束条件，而非仅仅依赖血浆PK。 Tolebrutinib在非复发性继发进展型MS中的III期：[^22]发表于NEJM，是tolebrutinib最具突破性的临床研究。该研究覆盖DPM方向，证明了tolebrutinib在非复发性继发进展型MS（nrSPMS）中能够延缓残疾进展——这是目前唯一在此类患者中展示疗效的口服BTK抑制剂。其MIDD意义在于：nrSPMS以慢性神经炎症和神经退行性变为核心特征，传统免疫调节剂在该人群中效果有限，tolebrutinib通过CNS穿透性BTK抑制靶向小胶质细胞活化，代表了"机制导向的精准神经科学MIDD"。六、疫苗MIDD——从免疫原性到公共卫生影响的建模疫苗是Sanofi区别于其他MNC的独特领域。Sanofi的疫苗MIDD不仅涉及传统的免疫原性PK/PD分析，还扩展到了公共卫生影响建模和成本效益分析——这是其他MNC的MIDD实践中极少涉及的方向。6.1 登革热疫苗Dengvaxia——公共卫生建模的复杂挑战 Dengvaxia的长期安全性、公共卫生影响和成本效益：[^23]发表于PLoS Medicine，是Sanofi在疫苗MIDD领域最具方法论深度的论文之一。该研究覆盖CTS方向，构建了一个整合了"疫苗效力衰减→抗体依赖性增强（ADE）风险→血清型特异性保护"的数学模型，评估了Dengvaxia在不同传播强度地区的长期公共卫生影响。该研究的MIDD方法论价值在于处理了疫苗开发中罕见的"非线性风险"问题：Dengvaxia在血清阴性接种者中观察到的住院风险增加，要求模型不仅要预测"疫苗能预防多少病例"，还要预测"疫苗可能增加多少重症风险"，并且这两个预测都依赖于当地登革热传播强度、年龄结构和血清流行率。这种"获益-风险双轨建模"的复杂程度远超常规的疫苗效力预测模型。6.2 mRNA疫苗佐剂的免疫应答建模序列工程化mRNA疫苗的佐剂效应：[^24]发表于Journal of Translational Medicine，通过翻译组学分析比较了mRNA疫苗在人类和小鼠模型中的先天免疫应答。该研究覆盖DPM方向，其MIDD贡献在于：为mRNA疫苗的"翻译→先天免疫激活→适应性免疫"级联反应提供了定量描述，为mRNA疫苗的序列优化和佐剂设计提供了数据驱动的决策框架。七、罕见病MIDD——酶替代疗法的PopPK-QSP数字孪生 Sanofi在罕见病领域拥有从酶替代疗法（ERT）到小分子底物减少疗法的完整管线，其在Pompe病中的MIDD实践代表了"从传统PopPK到QSP数字孪生"的方法论前沿。7.1 Avalglucosidase Alfa——Pompe病的QSP数字孪生 Pompe病是一种由酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）缺乏导致的进行性神经肌肉疾病，分为婴儿型（IOPD）和晚发型（LOPD）。Avalglucosidase alfa（AVAL，商品名Nexviazyme）是Sanofi开发的第二代ERT，旨在通过增强的M6P（甘露糖-6-磷酸）修饰提高肌肉靶向性。 QSP数字孪生方法：[^25]发表于Clinical Pharmacology and Therapeutics，是Sanofi在罕见病MIDD领域最具方法学创新性的论文。由于IOPD患者数量极少且表型异质性极高，传统临床试验设计面临严重挑战。Sanofi的团队开发了基于定量系统药理学（QSP）的"数字孪生"（digital twin）方法——通过整合患者特异性糖原积累速率、GAA酶活性、ERT药代动力学和肌肉功能数据，为每个虚拟患者构建个体化的疾病进展和治疗反应模型，以补充有限的临床试验数据。这一方法论的突破性在于：它从"群体平均"的PopPK范式转向了"个体化虚拟"的QSP范式，为罕见病药物开发中"样本量不足"的根本性挑战提供了一种数学解决方案。 Avalglucosidase Alfa的PopPK分析：[^26]发表于Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics，通过非线性混合效应模型建立了AVAL在LOPD患者中的群体药动学模型，并基于体重分层提出了儿童患者的替代给药方案。该研究覆盖PopPK和CTS两个方向，通过模拟40mg/kg q2w和20mg/kg q2w两种方案的暴露量分布，为基于体重阈值的剂量转换提供了定量依据。7.2 Venglustat——GBA相关神经退行性疾病的底物减少疗法 Venglustat是Sanofi开发的葡萄糖神经酰胺合成酶（GCS）抑制剂，通过减少葡萄糖神经酰胺的合成来治疗GBA突变相关的帕金森病和戈谢病。 Venglustat的临床前药理：[^27]发表于Scientific Reports，在GBA相关突触核蛋白病小鼠模型中证明了GCS抑制对α-突触核蛋白聚集和神经病理学的影响。该研究覆盖DPM方向，其MIDD价值在于：建立了"GBA突变→葡萄糖神经酰胺积累→α-突触核蛋白聚集→神经退行"的级联定量模型，为venglustat的临床剂量选择提供了从靶点抑制到病理学改善的完整证据链。八、肿瘤MIDD——剂量优化与生物标志物驱动的精准策略虽然肿瘤学并非Sanofi的MIDD主战场，但Sanofi在紫杉烷类化疗药（cabazitaxel）和CD38靶向免疫治疗（isatuximab）中的MIDD实践展示了"剂量优化"和"生物标志物驱动"两种核心方法论。8.1 Cabazitaxel——暴露-毒性平衡的剂量优化 Cabazitaxel（卡巴他赛/Jevtana）是Sanofi开发的第二代紫杉烷类化疗药，专门设计用于克服紫杉烷耐药。 PROSELICA III期——剂量优化：[^28]发表于Journal of Clinical Oncology，是cabazitaxel的MIDD代表性工作。该研究比较了20mg/m²和25mg/m²两种剂量方案在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中的疗效和安全性，覆盖PKPD和ExR两个方向。其核心MIDD贡献在于：通过暴露-反应分析证明了20mg/m²方案在维持生存获益的同时显著降低了血液学毒性风险，为"低剂量非劣效"的临床实践提供了定量决策依据。 Cabazitaxel的临床前PKPD：[^29]发表于Clinical Cancer Research，系统描述了cabazitaxel的临床前抗肿瘤活性——包括其对紫杉烷敏感和耐药细胞系的差异化作用、对纯化微管蛋白的亲和力、以及体内肿瘤模型的PK/PD关系。该研究覆盖PKPD和ExR两个方向，为cabazitaxel从实验室到临床的转化提供了完整的PKPD桥接。8.2 Isatuximab——CD38靶向的PKPD建模 Isatuximab（SAR650984，商品名Sarclisa）是Sanofi开发的抗CD38单克隆抗体，用于复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）。 Isatuximab的疾病-药物相互作用PopPK：[^30]发表于CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology，是Sanofi在大分子MIDD领域的方法论代表作。该研究发现了一个重要的药物-疾病相互作用：多发性骨髓瘤患者体内异常增高的"M蛋白"可能与治疗性IgG单克隆抗体竞争FcRn（新生儿Fc受体）介导的再循环通路，导致isatuximab的清除率随时间变化。这一发现解释了isatuximab在治疗初期清除较快、随M蛋白下降而清除减慢的PK特征，为给药间隔的优化提供了机制性解释。 Isatuximab的PK/PD建模与剂量选择：[^31]发表于同一期刊，通过将血清M蛋白浓度作为PD标志物纳入PK/PD数学模型，系统表征了isatuximab的暴露-疗效关系。该研究覆盖PKPD、CTS和ExR三个方向，其方法论贡献在于：将"肿瘤负荷标志物（M蛋白）→靶点介导的药物清除→暴露量→疗效"的闭环反馈整合为统一的数学框架，为isatuximab的剂量方案选择提供了完整的模型基础。8.3 Amcenestrant——Neural-ODE驱动的肿瘤动力学建模 Amcenestrant（SAR439859）是Sanofi开发的口服选择性雌激素受体降解剂（SERD），其MIDD实践代表了Sanofi在方法学前沿的探索。 DN-ODE模型：[^32]发表于Computers in Biology and Medicine，是Sanofi在肿瘤MIDD领域最具方法论创新性的论文。该研究提出了一种数据驱动的神经ODE（Neural Ordinary Differential Equation）建模方法，用于描述乳腺癌肿瘤动力学和预测无进展生存期（PFS）。与传统群体PK/PD模型相比，神经ODE方法能够从有限的患者数据中学习个体化的肿瘤生长-消退动力学，为"早期临床数据→个体化预测"的转化提供了一种新的计算框架。九、PBPK与转化科学 Sanofi在PBPK和转化科学领域的贡献虽然论文数量不及AZ或Roche，但在特定方向上有独特的深度。 PBPK模型资格认定与报告程序：[^33]发表于Clinical Pharmacology and Therapeutics，这篇由19家成员公司组成的Simcyp Consortium联合发表的共识文件，Sanofi是参与方之一。该论文建立了PBPK模型用于监管提交的标准化流程，是PBPK从"学术工具"升级为"监管科学基础设施"的里程碑工作。口服剂型体内性能的PBPK预测：[^34]发表于European Journal of Pharmaceutical Sciences，综述了PBPK模型在预测口服剂型体内性能方面的应用进展，覆盖药物溶出、肠道渗透和首过代谢等多个环节。该论文为Sanofi在小分子药物开发中应用PBPK进行制剂优化提供了方法论基础。位点特异性ADC糖基工程：[^35]发表于Bioconjugate Chemistry，描述了通过糖基工程实现位点特异性抗体-药物偶联（ADC）的方法。虽然该论文主要属于药物化学领域，但其对ADC的药代动力学均一性有直接影响——位点特异性偶联显著降低了ADC的PK变异度，为后续ADC的MIDD建模提供了更均一的PK输入。参考文献 [^1] PMID:25150159 — "New insulin glargine 300 Units·mL⁻¹ provides a more even activity profile and prolonged glycemic control at steady state..." Diabetes Care, 2015, 343次引用, MIDD-PKPD/ExR [^2] PMID:25078900 — "New insulin glargine 300 units/mL versus glargine 100 units/mL in people with type 2 diabetes using basal and mealtime insulin..." Diabetes Care, 2014, 278次引用, MIDD-PKPD/ExR [^3] PMID:25929311 — "Patient-level meta-analysis of the EDITION 1, 2 and 3 studies..." Diabetes, Obesity and Metabolism, 2015, 202次引用, MIDD-PKPD/ExR [^4] PMID:26084341 — "New Insulin Glargine 300 Units/mL Versus Glargine 100 Units/mL in People With Type 1 Diabetes..." Diabetes Care, 2015, 183次引用, MIDD-PKPD/ExR [^5] PMID:27650977 — "Efficacy and Safety of LixiLan, a Titratable Fixed-Ratio Combination of Insulin Glargine Plus Lixisenatide in Type 2 Diabetes..." Diabetes Care, 2016, 241次引用, MIDD-PKPD/ExR [^6] PMID:20570597 — "Pharmacological profile of lixisenatide: A new GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes." Regulatory Peptides, 2010, 147次引用, MIDD-DPM [^7] PMID:37861217 — "Teplizumab and β-Cell Function in Newly Diagnosed Type 1 Diabetes." NEJM, 2023, 233次引用, MIDD-DPM [^8] PMID:25006719 — "Dupilumab treatment in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis." NEJM, 2014, 1254次引用, MIDD-PKPD/ExR [^9] PMID:31693077 — "Efficacy and Safety of Dupilumab in Adolescents With Uncontrolled Moderate to Severe Atopic Dermatitis..." JAMA Dermatology, 2020, 472次引用, MIDD-PKPD/ExR [^10] PMID:31252032 — "IL-4Rα Blockade by Dupilumab Decreases Staphylococcus aureus Colonization and Increases Microbial Diversity in Atopic Dermatitis." J Invest Dermatol, 2020, 199次引用, MIDD-DPM [^11] PMID:27130691 — "Dupilumab efficacy and safety in adults with uncontrolled persistent asthma..." Lancet, 2016, 817次引用, MIDD-DPM [^12] PMID:38767614 — "Dupilumab for COPD with Blood Eosinophil Evidence of Type 2 Inflammation." NEJM, 2024, 244次引用, MIDD-DPM [^13] PMID:27856432 — "Efficacy and safety of sarilumab monotherapy versus adalimumab monotherapy for the treatment of patients with active rheumatoid arthritis..." Ann Rheum Dis, 2017, 266次引用, MIDD-ExR [^14] PMID:33676590 — "Sarilumab in patients admitted to hospital with severe or critical COVID-19..." Lancet Respir Med, 2021, 211次引用, MIDD-PKPD/ExR [^15] PMID:40266575 — "Rilzabrutinib in Antihistamine-Refractory Chronic Spontaneous Urticaria: The RILECSU Phase 2 Randomized Clinical Trial." JAMA Dermatology, 2025, 22次引用, MIDD-PKPD/ExR [^16] PMID:34302758 — "Safety and efficacy of itepekimab in patients with moderate-to-severe COPD..." Lancet Respir Med, 2021, 199次引用, MIDD-DPM [^17] PMID:25139399 — "Alirocumab inhibits atherosclerosis, improves the plaque morphology, and enhances the effects of a statin." J Lipid Res, 2014, 182次引用, MIDD-PKPD/ExR [^18] PMID:25060413 — "Effect of alirocumab, a monoclonal PCSK9 antibody, on lipoprotein(a) concentrations..." 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Bioconjug Chem, 2014, 210次引用, MIDD-PKPD/ExR

2026-07-15

·生物技术小编

聊聊IL-6靶点及其活性细胞株

01 IL-6简介在人体复杂的免疫系统中，白细胞介素（Interleukin, IL）家族扮演着举足轻重的角色。其中，IL-6作为该家族的重要成员，不仅参与免疫调节、造血和炎症过程，还与多种疾病的发生和发展密切相关。IL-6属于白细胞介素的一种，是一种多功能细胞因子，参与多种细胞的生长、分化和功能调节，在免疫和炎症反应中具有重要作用，是机体重要的免疫-神经-内分泌调节因子。IL-6是小分子多肽，由四个α螺旋组成。分子量为19-28KD，具有184个氨基酸残基，通常情况下以单体形式存在，等电点为5.0，有糖基化位点，有两个二硫键。编码IL-6的基因位于染色体7p15-21，包括4个内含子与5个外显子。图1. IL-6结构示意图生物学特性：IL-6可由多种细胞合成，包括活化的T细胞和B细胞、单核-巨噬细胞、内皮细胞、上皮细胞以及成纤维细胞等。人类IL-6基因位于第7号染色体上，其表达受到多种因素的调控，如感染、炎症、应激等。生理功能：IL-6在免疫应答、急性期反应、造血调节中发挥重要作用。它能够促进B细胞增殖和分化，增强巨噬细胞的吞噬功能，刺激肝细胞合成急性期蛋白等。此外，IL-6还能够与IL-1等其他细胞因子协同作用，诱导激素的释放，如促肾上腺皮质激素（ACTH）和促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）。图2. IL-6在细胞中的功能 02 IL-6介导的细胞传导途径广泛熟知的IL-6的信号传导途径有三种，分别是经典信号途径，转移信号途径和聚类信号途径。 1. 经典信号途径（Classic Signaling）：IL-6与其受体IL-6R结合，形成复合物，进而诱导gp130同源二聚化，启动细胞内的信号传导。 2. 反式信号途径（Trans-Signaling）：IL-6R以可溶形式（sIL-6R）存在。sIL-6R与IL-6结合的亲和力与IL-6R相似，其结合复合物与gp130结合，进而启动细胞内的信号传导。 3. 跨呈递信号途径(Trans-Presentation)：IL-6在DC细胞膜外侧和DC自身mIL-6R结合，然后被运送至T细胞表面，结合T细胞膜的gp130，进而激活该信号途径。经典的IL-6信号通路在保护性的固有免疫作用过程中以及组织修复过程中发挥重要作用，然而反式信号途径会促进慢性炎症以及组织损伤的发生，跨呈递信号途径在产生致病性的T细胞反应上发挥重要作用。图3. IL-6信号通路 03 IL-6与疾病相关 IL-6作为免疫系统中的重要组成部分，在免疫调节、炎症和疾病发展中扮演着复杂而关键的角色。通过深入研究IL-6的生物学特性和生理功能，我们可以更好地理解其在疾病中的作用机制，为相关疾病的诊断和治疗提供新的思路和方法。自身免疫性疾病：类风湿性关节炎（RA）：IL-6、IL-6R、sIL-6R、gp130和sgp130之间的相互作用激活细胞内的JAK/STAT和MAPK等信号通路，引发炎症反应，促进关节组织的损伤，属于促炎反应。sIL-6R水平在患者中升高，进一步增强了IL-6的反式信号传导，加重炎症。克罗恩病：IL-6的异常表达促使肠道炎症的发生和发展，通过与相应受体结合激活信号通路，招募免疫细胞至炎症部位，促进炎症介质的释放。系统性红斑狼疮：IL-6在免疫调节失衡和炎症反应中发挥作用，促进自身抗体的产生，激活免疫细胞，加重炎症损伤。慢性炎症性疾病包括卡斯尔曼病、贝赫切特病、系统性幼年特发性关节炎等。 04 研究现状目前已经上市的药物针对类风湿关节炎等自身免疫性疾病、细胞因子释放综合征（CRS）、巨细胞动脉炎、Castleman 病等四种类型疾病，药物以托珠单抗（Tocilizumab）、司妥昔单抗（Siltuximab）和萨利鲁单抗（Sarilumab）为主，其中托珠单抗重组人源化抗人IL-6R单克隆抗体，能特异性结合可溶性及膜结合的IL-6R，阻断IL-6与受体的结合，从而抑制IL-6的信号传导。司妥昔单抗是人鼠嵌合型抗IL-6单克隆抗体，能够选择性地结合IL-6，阻断IL-6与其受体的相互作用。表1. 已上市药物及针对疾病（来源网络） 05 诺佰佰相关活性检测细胞株 ✦ 案例展示 ✦ 传统检测IL-6/IL-6R靶点蛋白生物学活性，通过细胞增殖实验，该方法重复性差，不够稳定，导致准确性差，引起结果偏差。通过构建报告基因细胞株293 IL6 Luc（CL4075），构建高表达报告基因SIE-Luc的稳转细胞系来作为效应细胞，IL-6和效应细胞表面的的IL-6R结合，从而激活下游信号通路，而加入IL-6/IL-6R靶点蛋白，阻断IL-6的激活作用，引起报告基因Luciferase表达下调， Luciferase的信号值高低和蛋白活性成反比。图4. IL-6靶点原理图 ✦ 功能活性：IL-6刺激实验 ✦ 1. 验证效应细胞293 SIE Luc的信号通路加入IL-6刺激，发现该细胞株能被IL-6激活胞内信号，且与IL-6的浓度呈现剂量依赖效应。图5. IL-6诱导效应细胞活化结果图 2. 细胞株Acterma阻断实验验证效应细胞293 SIE Luc的信号通路，加入不同批次Acterma以及IL-6后，该细胞株胞内信号传导下调，且与Acterma的浓度呈现剂量依赖效应。图6. Acterma阻断效应细胞活化结果图 ✦ 优势特点 ✦ ✅方法稳定，变动小； ✅实验窗口大，响应值高； ✅利用转基因构建的细胞可稳定传代； ✅该细胞株可以作为所有IL-6/IL-6R靶点蛋白活性检测的效应细胞； ✅适合放行、长期稳定检测，弥补增殖细胞实验变动大和不稳定性的影响，方便方法验证。 📚 充实您的研究方法学，推动医学科学的进步！💪 06 产品目录参考文献： [1]Ernst, M. & Putoczki, T. L. Targeting IL-11 signaling in colon cancer. Oncotarget 4, 1860–1861 (2013). [2]Hunter, C. A. & Jones, S. A. IL-6 as a keystone cytokine in health and disease. Nat. Immunol. 16, 448–457 (2015). [3]Johnson, D. E., O’Keefe, R. A. & Grandis, J. R. Targeting the IL-6/JAK/STAT3 signalling axis in cancer. Nat. Rev. Clin. Oncol. 15, 234–248 (2018).[4]Shkhyan, R. et al. Drug-induced modulation of gp130 signalling prevents articular cartilage degeneration and promotes repair. Ann. Rheum. Dis. 77, 760–769 (2018). 往期回顾 🌐 点击靶点名称了解更多详情，并探索您的细胞科研之旅！🔬✨ IL-15 | RANK | CD3 | 4-1BB | Insulin-IRA/IRB | GHR | CD47 | CD16a | CD32a | CD32b | CTLA4 | PD-1/PD-L1 | FSHR | GLP-1R | GIPR | BIRC5 | FcRn | TNFR | G-CSF | LY6K | CD155 | TGF-β | CD47 | GLP-1 | NGF | MDA5 | NF-κB | FSHR | IL-6 关于我们诺佰佰生物由海归科学家与行业专家创立的高端生物试剂公司。在蛋白表达及质量研究，病毒包装等领域拥有多项自主专利。依托创新的蛋白科学、细胞科学、质量研究三大技术研发平台和GMP生产能力，我们致力于为生物制品企业提供从核心试剂（瞬转表达试剂盒、重组蛋白、检测试剂盒系列）到定制化开发与整体解决方案的全链路赋能，成为企业创新的卓越伙伴。固定电话（市场）：021-5470 6068 手机（销售）：191 0213 9608 邮箱（销售）：xu_hongguo@shellbiotech.com 地址：上海闵行区梅陇镇景联路258号6号楼

2026-07-12

·闻星宏宇

从CTLA-4到LAG-3：免疫共刺激因子如何改写肿瘤治疗与内分泌医学

第1章引言：一场改写癌症治疗史的革命 2012年，一位名叫Melinda Bachini的胆管癌（cholangiocarcinoma）患者来到美国国家癌症研究所（NCI）。彼时，她的双肺已布满转移灶，化疗方案逐一失效，生命以月为单位倒计时。当Dr. Steven Rosenberg的团队将体外扩增的肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes, TIL）回输到她体内后，肺部结节开始退缩，总肿瘤负荷减少超过50%。Bachini最终存活了十余年——对于一种中位生存期不足一年的恶性肿瘤而言，这一结果几乎等同于医学奇迹。她的案例被写入《科学》杂志，成为免疫治疗时代最具标志性的开端之一。这一奇迹的伏笔，早在一年前便已埋下。2011年3月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准伊匹木单抗（ipilimumab, anti-CTLA-4）用于晚期黑色素瘤的治疗，标志着肿瘤免疫治疗（cancer immunotherapy）正式从实验室走向临床。CTLA-4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4）由Allison团队于1987年首次证实其抑制T细胞活化的功能；而PD-1（programmed cell death-1）则由本庶佑（Tasuku Honjo）于1992年克隆并揭示其负性调控作用。2018年诺贝尔生理学或医学奖授予James Allison与本庶佑，表彰他们将”免疫检查点”从基础发现转化为临床疗法的开创性贡献。然而，这段历史还有一个容易被忽略的章节。1999年，时任梅奥诊所研究员的陈列平首次克隆了B7-H1分子——即后来广为人知的PD-L1（programmed death-ligand 1），并在2002年的《自然·医学》上发表关键论文，首次证实肿瘤细胞通过高表达PD-L1抑制T细胞功能，从而实现免疫逃逸。这一发现为后续抗PD-1/PD-L1疗法奠定了分子靶点基础，也解释了为何阻断这一通路能够唤醒沉睡的抗肿瘤免疫应答。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）的核心逻辑，可以用一个简单的比喻来理解：T细胞如同体内巡逻的”警探”，而CTLA-4和PD-1则是它们身上的”刹车踏板”——前者主要在淋巴结的抗原呈递阶段发挥抑制作用，后者则在肿瘤微环境中耗竭T细胞的杀伤功能。ICIs的本质，便是松开这些刹车，让免疫系统重新识别并清除肿瘤细胞但这把”钥匙”打开的是一扇双刃剑之门。当免疫检查点被阻断，过度激活的T细胞不仅攻击肿瘤细胞，也可能将正常组织误判为敌人。内分泌系统因其富含免疫靶点的特殊生理结构，成为免疫相关不良事件（immune-related adverse events, irAEs）中最早被累及、也最具临床挑战性的受累系统之一。临床数据显示，ICIs治疗后甲状腺功能异常的发生率为5%–15%，而CTLA-4抑制剂相关垂体炎（hypophysitis）的发生率高达5.6%–13.6%，后者可引发肾上腺危象等危及生命的情况。甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、原发性肾上腺功能不全、1型糖尿病、垂体功能减退——这些内分泌疾病构成了免疫治疗安全图谱中不可忽视的一章。免疫治疗与内分泌系统的交汇，既是当代肿瘤学的前沿领域，也是每位临床医生必须面对的实践课题。本书将系统梳理ICIs相关内分泌病变的机制谱系、临床表型和管理策略，帮助读者在这一快速演进的领域中建立完整的认知框架。第2章免疫共刺激因子：T细胞活化的”第二信号”2.1 T细胞完全活化需要三把”钥匙” 如果把T细胞的活化比作启动一辆汽车，那么仅仅插入钥匙（TCR识别MHC-抗原肽复合物）是不够的。1970年，Peter Bretscher和Melvin Cohn提出了影响深远的双信号理论（two-signal hypothesis）：T细胞完全活化需要信号1（抗原特异性信号）与信号2（共刺激信号）同时存在。信号1由T细胞受体（T Cell Receptor, TCR）识别抗原呈递细胞（Antigen-Presenting Cell, APC）表面的MHC-抗原肽复合物提供，决定了免疫应答的特异性。然而，仅有信号1并不足以启动有效应答——T细胞会进入一种称为”无能”（anergy）的功能抑制状态，甚至在持续刺激下走向凋亡。信号2则由APC表面的共刺激分子与T细胞表面的对应受体配对完成，其中CD28与B7分子（B7-1/CD80、B7-2/CD86）的结合是最经典的组合。这解释了为何T细胞在识别自身抗原时通常保持沉默：若缺乏炎症信号诱导的B7表达，即使TCR与自身抗原结合，也只能触发负向调控而非活化。后续研究进一步提出”信号3”概念——IL-2等细胞因子驱动的克隆扩增与分化，使少量初始T细胞在短时间内扩增为足以清除病原体的效应军团。三把”钥匙”缺一不可，构成了免疫应答启动的精密的逻辑门控系统。 T细胞双信号活化示意图2.2 B7-CD28家族：免疫检查点的”主战场” B7-CD28家族成员众多，Chen和Flies于2013年将其系统性地划分为三个功能群。 I群包括CD28、CTLA-4和ICOS（Inducible T-cell Costimulator），主要调控中枢与外周耐受。其中，CD28是”点火开关”，提供初始T细胞活化所需的共刺激信号；CTLA-4（Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated protein 4）则是”主刹车”——它与CD28共享B7配体，但亲和力高10-20倍，通过竞争性抑制和胞吞作用减少APC表面的B7分子密度，从而强力抑制T细胞应答。 II群以PD-1（Programmed cell death protein 1）及其配体PD-L1/PD-L2为代表，主导外周组织中的免疫抑制。1992年，日本科学家本庶佑（Tasuku Honjo）团队首次克隆了PD-1基因[^7^]；1999年，陈列平团队发现并克隆了B7-H1（即PD-L1），证实了PD-1的配体身份[^8^]。与CTLA-4的”粗暴制动”不同，PD-1通路如同”微调刹车”——它在TCR信号下游募集SHP-2磷酸酶，选择性去磷酸化关键信号分子（如ZAP-70、PI3K），以温和方式降低T细胞活性而不完全终止应答。 III群包括B7-H3（CD276）和B7-H4（B7x/B7S1），其受体与信号机制尚不完全清楚，但研究表明两者均具有免疫抑制功能，可能成为下一代肿瘤免疫治疗靶点。2.3 TNFR超家族：常被忽视的”油门”家族与B7-CD28家族中以”刹车”为主的抑制性信号不同，肿瘤坏死因子受体（Tumor Necrosis Factor Receptor, TNFR）超家族成员大多扮演”油门”角色——为T细胞提供正向共刺激信号。4-1BB（CD137）、OX40（CD134）、GITR（Glucocorticoid-Induced TNFR-related protein）和CD27等分子在T细胞活化后诱导表达，通过与配体结合招募TRAF（TNFR-Associated Factor）衔接蛋白，激活NF-κB和PI3K-Akt等促生存通路，增强效应T细胞的杀伤能力与记忆形成。 TNFR家族成员在工程化免疫治疗中发挥着关键作用。以CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-cell）疗法为例，共刺激域的选择直接决定治疗效果：CD28ζ CAR-T杀伤速度快、细胞因子释放猛烈，适合快速控制高肿瘤负荷；而4-1BBζ CAR-T则表现出更优的持久性与抗耗竭能力，更适合追求长期缓解的治疗场景。这一差异在临床中得到验证——接受4-1BBζ CAR-T治疗的白血病患者，其CAR-T细胞可在体内持续存在数年，维持对残留肿瘤细胞的监视。特征 B7-CD28家族（抑制性） TNFR超家族（刺激性）代表分子 CTLA-4, PD-1, ICOS 4-1BB, OX40, GITR 信号方向负向调控正向调控主要通路 SHP-2去磷酸化 NF-κB, PI3K-Akt 表达模式活化后诱导活化后诱导功能定位免疫检查点（“刹车”）共刺激受体（“油门”）治疗策略阻断（抗体）激动（抗体）临床应用 PD-1/CTLA-4抑制剂 CAR-T共刺激域两大超家族构成了免疫共刺激调控的”阴阳”两面：B7-CD28家族主要承担免疫检查点功能，通过负向信号防止过度免疫损伤，因此治疗策略以阻断性抗体为主——抗PD-1/PD-L1单抗已彻底改变黑色素瘤、非小细胞肺癌等多种恶性肿瘤的治疗格局。TNFR超家族则通过正向信号增强T细胞功能，治疗策略以激动性抗体为主，但目前仅有少数分子（如4-1BB激动剂urelumab）进入临床阶段，且受限于肝脏毒性等问题尚未广泛应用 B7-CD28家族与TNFR超家族分类图谱2.4 免疫突触：信号整合的空间舞台 T细胞与APC之间的相互作用并非随机碰撞，而是在接触界面形成高度有序的超分子活化簇（supramolecular activation cluster, SMAC），即免疫突触（immunological synapse）。其结构如同一枚靶心的同心圆：中央为cSMAC（central SMAC），聚集TCR、CD28及其配体B7，构成信号产生与降解的核心区域；环绕其外的是pSMAC（peripheral SMAC），富含LFA-1-ICAM-1黏附分子对，形成机械密封圈稳定突触结构；最外层为dSMAC（distal SMAC），分布CD45等磷酸酶，负责信号的负向调控与边界划定。 CD28在免疫突触中的空间定位至关重要。当CD28与TCR共同定位于cSMAC中央时，两者协同放大活化信号；而PD-1则倾向于在cSMAC周边形成独立的微簇（microcluster），通过招募SHP-2在空间上拮抗TCR-CD28信号。免疫突触的空间组织不仅决定了信号强度，还影响T细胞命运——稳定的突触结构有利于效应分化，而短暂的、不稳定的接触则倾向于诱导无能或调节性T细胞（Regulatory T cell, Treg）分化。理解免疫突触的分子编排，为设计新型免疫治疗策略提供了重要启示：通过调控共刺激分子的空间分布，或许能精确”调谐”T细胞应答的方向与强度。3. 肿瘤免疫治疗：从单兵作战到联合作战肿瘤免疫治疗（cancer immunotherapy）的理念并非新生事物。早在1891年，William Coley便尝试用细菌毒素刺激患者免疫系统以对抗肉瘤，这一大胆实践被视为肿瘤免疫治疗的滥觞。然而，真正让这一领域从边缘走向中心的是过去十年间免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）的临床成功，以及随后双特异性抗体（bispecific antibodies）、CAR-T细胞治疗和个体化肿瘤疫苗的快速迭代。这些疗法的联合应用正在重塑实体瘤和血液肿瘤的诊疗格局。3.1 免疫检查点抑制剂：奠基者 PD-1/PD-L1信号轴是肿瘤免疫逃逸的核心机制之一。肿瘤细胞通过上调程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1, PD-L1）与T细胞表面的PD-1结合，传递抑制性信号，使T细胞丧失杀伤功能。阻断这一”刹车”系统，能够重新激活抗肿瘤免疫应答。截至目前，全球已有超过13款PD-1/PD-L1抑制剂获批上市，适应症覆盖黑色素瘤、非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）、尿路上皮癌、头颈鳞癌等十余个瘤种。3.2 双特异性抗体：双靶点的协同逻辑单一靶点的阻断终究有其局限性，双特异性抗体通过同时识别两个不同抗原，试图实现”1+1>2”的效应。这一策略在2022年迎来了里程碑时刻——康方生物的Cadonilimab（开坦尼，PD-1/CTLA-4双抗）获NMPA批准用于复发/转移性宫颈癌，成为全球首个获批上市的肿瘤免疫治疗双抗。PD-1和CTLA-4是两个经典的免疫检查点分子，分别作用于T细胞活化的不同阶段：CTLA-4主要在免疫应答早期于淋巴结中调控T细胞 priming，而PD-1则在效应阶段于肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）中发挥抑制作用。将两者同时阻断，理论上可在更广的时间窗口内维持T细胞活性。Cadonilimab采用四聚体结构设计（tetravalent），每个抗体分子可同时结合两个PD-1和两个CTLA-4，这种几何构型使其在保留抗肿瘤活性的同时，降低了CTLA-4通路相关的严重不良反应发生率。3.3 CAR-T细胞治疗：从血液到实体的长征 CAR-T细胞结构演进示意图嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell, CAR-T）疗法通过基因工程改造患者自身T细胞，使其表达靶向肿瘤抗原的人工受体。自2017年首款产品获批以来，CAR-T技术在结构上经历了多代演进。表2 CAR-T代际演进代际结构共刺激域优势局限代表产品一代 scFv-CD3ζ 无结构简单 T细胞增殖能力差、持久性弱无获批产品二代 scFv-共刺激-CD3ζ CD28或4-1BB 临床有效、持久性好 — Yescarta、Kymriah 三代 scFv-双共刺激-CD3ζ CD28+4-1BB 更强T细胞杀伤活性细胞因子释放综合征风险增高在研四代 +细胞因子分泌模块可变克服免疫抑制微环境系统复杂性高 TRUCKs平台五代通用型（异体来源）可变现货供应、降低成本移植物抗宿主病风险在研二代CAR-T是当前临床应用的主流架构。CD28和4-1BB作为两种最常用的共刺激域，赋予了CAR-T不同的功能特性：CD28共刺激域提供快速而强烈的初始激活信号，4-1BB则赋予T细胞更长的体内存续时间和更强的记忆表型。Yescarta（靶向CD19，CD28共刺激域）和Kymriah（靶向CD19，4-1BB共刺激域）分别在B细胞淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病中取得了超过80%的完全缓解率。肿瘤免疫治疗全景图4. 免疫治疗的”阿喀琉斯之踵”：内分泌系统损伤免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）解除T细胞”刹车”的同时，也打破了机体对自身抗原的免疫耐受。在所有irAEs中，内分泌系统损伤占有特殊地位——发生率高、类型多样、且往往需要终身激素替代。一项纳入7551例患者的38项临床试验Meta分析显示，ICIs相关临床显著内分泌病变总体发生率约10%，真实世界研究更高达11%-31.6%。内分泌系统为何成为”重灾区”？答案藏在免疫检查点的组织分布里。4.1 内分泌系统为何成为”重灾区” CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4）在垂体内分泌细胞上存在”异位表达”——尤其是促甲状腺激素（TSH）和泌乳素产生细胞。伊匹木单抗（Ipilimumab）与垂体CTLA-4结合后可激活补体级联反应，诱导抗体依赖性细胞毒性，同时触发自身反应性T淋巴细胞浸润垂体前叶。约翰霍普金斯大学团队2014年首先报道了这一现象，直接解释了为何CTLA-4抑制剂垂体炎发生率高达5.6%-13.6%，而PD-1抑制剂仅为0.4%-0.7%。 PD-1/PD-L1（程序性死亡受体-1/程序性死亡配体-1）轴则在甲状腺和胰腺扮演”免疫守门人”角色。组织驻留记忆T细胞通过PD-1/PD-L1通路在胰腺维持免疫稳态，阻断后外周效应T细胞浸润甲状腺导致破坏性甲状腺炎。不同检查点在不同腺体的”驻地”差异，决定了不同ICI药物的毒性谱各不相同。内分泌损伤机制示意图4.2 甲状腺功能异常：最常见的”哨兵事件” 甲状腺是ICI攻击的首要靶点，发生率在5%-15%之间。典型病程呈双相演变：先是短暂甲状腺毒症期——淋巴细胞浸润导致甲状腺滤泡破坏，储存激素释放入血，患者可能出现心悸、心动过速，此阶段抗甲状腺药物无效；随后进入持续性甲状腺功能减退期，需终身口服左甲状腺素替代。中位发生时间为ICI启动后6-10周。游离T4通常比TSH早3-6周出现异常，单纯依赖TSH监测可能延误发现。好在甲减预后良好，绝大多数患者无需停用ICI。甲状腺功能异常双相病程图4.3 垂体炎：CTLA-4抑制剂的”身份标签” 垂体炎是CTLA-4抑制剂的”身份标签”。伊匹木单抗相关垂体炎发生率3.9%-17%，中位发病时间8-10周，约68%患者为男性。临床三联征为头痛、视力障碍或视野缺损、以及多激素缺乏。ACTH（促肾上腺皮质激素）缺乏发生率60%-100%，继发性肾上腺功能不全几乎不可逆——文献中ACTH恢复极为罕见。 MRI（磁共振成像）表现为垂体增大（矢状位高度从正常的3.4-6mm增至7.7-11.8mm）、均匀或异质性强化。关键陷阱是：正常MRI不能排除垂体炎——部分患者垂体大小正常，但激素检查已显示多轴受损。管理上，大剂量糖皮质激素不能改善垂体恢复，当前推荐以生理剂量激素替代为主，仅严重占位症状时短期使用大剂量激素。4.4 ICI诱导的1型糖尿病：最危险的”隐形杀手” ICI相关1型糖尿病（ICI-T1DM）发生率仅0.2%-1.4%，却是最具急症威胁的类型。高达80%的患者以糖尿病酮症酸中毒（Diabetic Ketoacidosis, DKA）为首发表现，C肽低至不可检测，几乎均需终身胰岛素治疗。与经典1型糖尿病不同，ICI-T1DM患者仅约40%可检出胰岛自身抗体（经典T1DM约95%阳性），传统抗体筛查价值有限。遗传易感方面，一项研究发现13例ICI-DM患者中9例携带NLRC5（NLR家族CARD结构域蛋白5）胚系突变，对照组完全未发现（p=5.98×10⁻⁶），提示NLRC5可能成为预测这一致命并发症的遗传标志物。内分泌irAEs CTLA-4单药 PD-1/PD-L1单药联合治疗甲状腺功能减退 1%-5% 6%-13% 13.2%-16.4% 甲状腺功能亢进 <1% 2.9%-3.3% 8.0% 垂体炎 5.6%-13.6% 0.4%-0.7% 6%-8% 原发性肾上腺功能不全 <1% <1% 4%-8% 1型糖尿病罕见 0.2%-0.4% 较低 CTLA-4单药主攻垂体（垂体炎风险高达5.6%-13.6%），PD-1/PD-L1单药偏好甲状腺（甲减6%-13%，甲亢2.9%-3.3%），联合治疗则叠加放大两者风险——垂体炎风险是PD-1单药的约18.5倍，≥3级irAEs总风险增加2.21倍。ICI-T1DM在联合方案中中位发病仅1.4个月，而单药为3.9个月（p=0.05）。随着联合方案在更多瘤种中成为一线选择，内分泌监测和管理的需求正日益迫切。4.5 一把双刃剑的本质面对这些数据，有必要引入”附带信号”概念来重新审视：内分泌irAEs不是治疗的”错误”，而是免疫系统被成功激活的附带表现。一项涵盖43项研究、17,399例患者的Meta分析显示，发生内分泌irAEs的患者OS HR为0.60（95% CI: 0.54-0.67），死亡风险降低40%。KEYNOTE-001中，发生甲状腺功能障碍的非小细胞肺癌患者中位OS达40个月，未发生者仅14个月。 “附带信号”也有其边界。 Meta回归分析在校正癌症类型和irAE严重程度后，发生率与生存获益之间无显著线性相关——疗效和毒性可能由部分独立的机制驱动。内分泌irAEs更适合被视为免疫激活的标志物而非疗效的直接原因。对临床医生而言，这提供了重要的患者教育视角：可控的内分泌irAEs不必过度恐慌，它们可能恰恰是免疫系统正在”开工”的信号——前提是做好监测、及时干预，让这把双刃剑的疗效之刃始终大于毒性之刃。5. 守护内分泌健康：监测与管理策略内分泌损伤虽高发，却是最可控的irAEs类型。与肺炎、结肠炎等需要免疫抑制剂干预的毒性不同，绝大多数内分泌irAEs仅需激素替代即可稳定管理——前提是发现得足够早。法国一项针对185例Ipilimumab-Nivolumab联合治疗患者的研究揭示了一个令人警醒的现实：继发性肾上腺功能不全发生率高达9.1%，却仅有0.5%的患者接受了系统性的基线和随访ACTH与晨间皮质醇筛查。这一巨大缺口意味着大量患者在确诊前已暴露在肾上腺危象的风险中。一套贯穿治疗全程的监测体系，是弥合这一鸿沟的关键。5.1 治疗前：风险分层与基线评估 ICI启动前的基线评估是风险管理的”第一张底牌”。所有患者至少应完成TSH（促甲状腺激素）、FT4（游离甲状腺素）、空腹血糖或HbA1c（糖化血红蛋白）、晨间皮质醇及ACTH的检测。基线自身抗体状态是风险分层的核心依据：甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阳性对后续甲状腺功能障碍的预测特异性高达97%，TgAb（甲状腺球蛋白抗体）和TPOAb的受试者工作特征曲线下面积分别为0.717和0.690。既往存在甲状腺疾病、接受CTLA-4/PD-1联合治疗的患者构成最高危人群——联合方案垂体炎风险是PD-1单药的约18.5倍。将这些信息整合为个体化的监测强度方案，是高危患者管理的起点。5.2 治疗中：规律监测与早期识别治疗期的监测节奏直接决定干预窗口的宽窄。NCCN（美国国家综合癌症网络）与CSCO（中国临床肿瘤学会）指南一致推荐：甲状腺功能每3-6周复查一次；垂体-肾上腺轴每6-12周评估一次。当患者出现不明原因疲劳、持续性头痛、食欲下降或低血压时，应立即检测早8点皮质醇——这些是肾上腺功能不全发出的”黄色警报”。尤其需要警惕两组症状组合：持续性头痛合并视力变化或视野缺损，提示垂体炎可能；多饮多尿伴体重下降则需紧急排除糖尿病酮症酸中毒（DKA）。然而，当前临床实践中的监测天平明显偏向甲状腺。上述法国研究中，所有患者均接受了基线和每周期TSH监测，但仅0.5%接受了肾上腺功能筛查。更令人警醒的是，在17例确诊继发性肾上腺功能不全的患者中，35.3%是在住院期间才发现，29.4%以恶心呕吐为首发表现——这意味着近三分之一的肾上腺功能不全患者是以”意外事件”的方式被诊断的。纠正这一偏斜，需要在联合治疗的前6个月将晨间皮质醇纳入常规监测。5.3 治疗后：激素替代与ICI重启一旦确诊，内分泌irAEs的管理以生理剂量激素替代为核心，而非免疫抑制。甲状腺功能减退采用左甲状腺素（L-T4）25-50μg起始，根据TSH目标调整剂量。关键陷阱在于垂体性甲减：若合并继发性肾上腺功能不全，必须先启动糖皮质激素替代，再补充甲状腺激素——否则甲状腺激素加速代谢可能诱发致命的肾上腺危象。继发性肾上腺功能不全的替代方案为氢化可的松15-20mg/天，分两次给药（早2/3晚1/3），患者在发热等应激状态下需将剂量增至3倍并随身携带应急注射剂。关于垂体炎的一个颠覆性发现来自哈佛团队：大剂量糖皮质激素治疗不仅不能改善ACTH恢复率，反而可能引起严重并发症（5/7例出现并发症，4例需住院），且可能与更短的肿瘤无进展生存期相关。这一证据促使管理范式从”免疫抑制”转向”生理替代”，仅在严重占位症状时短期使用大剂量激素内分泌irAEs在ICI重启方面拥有最乐观的数据：一项涵盖多中心队列的研究显示，因内分泌irAEs暂停ICI后再次使用，复发率仅5.9%——远低于胃肠道irAEs的44.7%和皮肤irAEs的50%。激素替代状态稳定且无急性并发症的患者，可以安全重启ICI。以下表格汇总了从基线到重启的全周期管理要点：管理阶段监测项目频率异常处理治疗前基线 TSH、FT4、血糖、皮质醇、ACTH 一次评估高危因素，制定个体化方案治疗中常规 TSH、FT4 每3-6周甲减→左甲状腺素替代治疗中定期晨间皮质醇、ACTH 每6-12周低皮质醇→氢化可的松替代出现症状时早8点皮质醇、头颅MRI 立即垂体炎→激素替代；占位→短期大剂量激素 ICI重启前确认激素稳定、无急性并发症重启前确保替代充分、患者掌握应激剂量规则这张时间轴揭示了贯穿ICI治疗全程的管理逻辑：基线评估决定监测强度，规律复查捕捉早期信号，症状驱动触发紧急评估，激素替代恢复内环境稳态，最终确认安全后重启治疗。当前实践的最大短板在于治疗中定期监测环节——垂体-肾上腺轴的筛查率远低于甲状腺，而这一缺口恰好对应着最具急症威胁的肾上腺危象风险。监测与管理流程图5.4 前沿策略：毒性预防在监测和管理之外，预防策略正从概念走向临床。IL-6（白细胞介素-6）通路阻断是最具前景的方向：一项评估Sarilumab（IL-6受体拮抗剂）联合ICI的研究显示，≥3级irAEs发生率从预期的32.5%降至12.1%，且未观察到抗肿瘤疗效受损。IL-6在炎症级联中扮演”放大器”角色，阻断这一通路可在不削弱T细胞抗肿瘤活性的前提下减轻免疫过度激活。与此同时，管理理念正经历一场静默的范式转移——从大剂量免疫抑制转向精准的低剂量激素替代。垂体炎管理的演变是最佳范例：曾经广泛使用的泼尼松1-2mg/kg/天方案已被证实无益，取而代之的是针对各靶腺缺陷的精细化生理替代。这种”替代而非抑制”的理念不仅降低了治疗相关并发症，也可能更好地保留了ICI的抗肿瘤效应。未来，整合基线自身抗体、HLA基因型和细胞因子谱的多维度风险预测模型，有望在治疗启动前即锁定最高危患者，将有限监测资源聚焦于最需要的人群6. 前沿展望：免疫治疗的下一个十年未来免疫治疗愿景图站在2025年的节点回望，免疫治疗已从William Coley的细菌毒素实验走了整整一个多世纪。下一个十年会走向何方？答案或许藏在三个正在发生的范式转换之中。6.1 从”解除刹车”到”踩油门” PD-1/PD-L1抑制剂的成功本质上是”解除刹车”——释放被肿瘤抑制的T细胞活性。但免疫应答不仅需要释放抑制信号，还需要正向的共刺激信号来”踩油门”。4-1BB（CD137）和OX40是T细胞表面两个关键的共刺激受体：4-1BB触发细胞因子级联激活，OX40则诱导转录层面的免疫应答调节，两者信号通路互补。目前，utomilumab（4-1BB激动剂）联合ivuxolimab（OX40激动剂）已在晚期实体瘤中完成了首个人体研究，显示初步抗肿瘤活性。更具想象力的方案是将共刺激激动剂与PD-1阻断联合——同时”踩油门”和”解除刹车”，理论上可产生协同效应。然而，TIGIT（T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白）抑制剂的遭遇为这种乐观泼了一盆冷水。这残酷地提醒我们：好机制不等于好药物，科学探索的道路上从不缺少看似合理却最终落空的假设。6.2 AI驱动的精准免疫治疗如果说药物研发是免疫治疗的”硬件”升级，那么人工智能正在重塑”软件”层面。多组学整合——基因组学、转录组学、蛋白质组学、影像组学和病理组学的融合——正在构建预测免疫治疗应答和不良反应的精密模型。2024-2025年的多项研究显示，基于多组学整合的AI模型预测免疫治疗相关不良事件（irAEs）的AUC（受试者工作特征曲线下面积）可达0.93，部分影像组学和病理组学模型的AUC甚至达到0.99。这意味着未来或许可以在治疗前预判哪些患者面临更高的内分泌损伤风险，从而制定个体化的监测方案。6.3 肿瘤内分泌学：一个新学科的诞生随着多检查点联合治疗成为主流，内分泌管理正从免疫治疗的”附属议题”上升为核心临床环节。RELATIVITY-047试验已经预示了这一趋势：LAG-3抑制剂relatlimab联合nivolumab的甲状腺功能减退/甲状腺炎发生率为11.8%，而nivolumab单药仅1.8%——风险放大了近6.5倍。当LAG-3、TIGIT、TIM-3等新一代检查点陆续进入临床联合方案，内分泌irAEs的版图还将持续扩张。更值得期待的是，我们或许正在学会如何主动”驯服”这把双刃剑。ASCO 2025报道的II期试验中，IL-6受体抑制剂sarilumab联合nivolumab+relatlimab+ipilimumab四药方案，在保持63.6%客观缓解率的同时，将≥3/4级irAEs控制在12.1%，显著低于历史预期（P=0.0007），且研究期间无致死性事件。IL-6通路在炎症风暴中的枢纽地位已被充分认知，阻断它似乎可以在不损害抗肿瘤免疫的前提下为毒性”降温”。若III期试验确证这一策略，ICI联合IL-6阻断预防irAEs有望成为标准方案。回望本书开篇提出的”双刃剑”隐喻，我们有理由保持审慎乐观。十年前，免疫检查点抑制剂的出现让我们第一次握住了这把剑的柄；如今，我们正学会分辨哪一面是刃、哪一面是背。4-1BB和OX40激动剂为T细胞注入新的动力，AI多组学模型在毒性发生前筑起预警防线，IL-6阻断策略试图在疗效与安全的钢丝上找到平衡点。内分泌损伤不会消失——它本质上是免疫系统被成功激活的附带信号——但我们驾驭它的能力正在显著提升。肿瘤内分泌学（onco-endocrinology）作为一个新兴交叉学科，或许将在未来十年内成为肿瘤中心的标准配置。这把剑依旧锋利，但持剑者的技艺，正在精进。

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适应症	国家/地区	公司	日期
多关节型幼年特发性关节炎	美国	Sanofi-Aventis U.S. LLC	2024-06-10
风湿性多肌痛	美国	Sanofi-Aventis U.S. LLC	2023-02-28
类风湿关节炎	加拿大	Sanofi-Aventis Canada, Inc.	2017-01-12

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
新型冠状病毒感染	临床3期	美国	Sanofi	2020-03-18
新型冠状病毒感染	临床3期	美国	Regeneron Pharmaceuticals, Inc.	2020-03-18
强直性脊柱炎	临床3期	澳大利亚	Sanofi	-
强直性脊柱炎	临床3期	奥地利	Sanofi	-
强直性脊柱炎	临床3期	加拿大	Sanofi	-
强直性脊柱炎	临床3期	捷克	Sanofi	-
强直性脊柱炎	临床3期	匈牙利	Sanofi	-
强直性脊柱炎	临床3期	波兰	Sanofi	-
局部硬皮病	临床2期	美国	Regeneron Pharmaceuticals, Inc.	2019-09-01
全身型幼年特发性关节炎	临床2期	阿根廷	Regeneron Pharmaceuticals, Inc.	2018-08-09

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适应症

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03600818 (SAPHYR, EULAR2026)	临床3期	风湿性多肌痛	118	SARILUMAB+14 weeks GC taper	構淵選觸築膚壓網衊餘(鏇範鑰範鑰構獵簾鹽鹽) = 鑰齋顧鏇遞範製繭觸淵鏇鑰鏇鏇衊鏇鏇壓顧憲 (築齋膚構憲醖遞窪遞餘 )	积极	2026-06-11
				SARILUMAB+14 weeks GC taper (early disease (≤6 months))	構淵選觸築膚壓網衊餘(鏇範鑰範鑰構獵簾鹽鹽) = 鑰衊獵齋夢窪鹽鹽構簾鏇鑰鏇鏇衊鏇鏇壓顧憲 (築齋膚構憲醖遞窪遞餘 )
EULAR2026	N/A	巨细胞动脉炎	47	Secukinumab	醖淵醖築憲遞餘憲構範(壓築壓膚願憲鏇觸選鏇) = 鑰築衊艱遞選淵艱選糧範鬱願餘顧觸選積艱廠 (製獵餘蓋積鑰廠遞網顧 ) 更多	积极	2026-06-11
				Jak inhibitors	窪構窪衊鬱鹽簾繭齋壓(範遞壓糧繭選蓋繭繭鏇) = 構構積網積繭蓋廠鹹鑰夢選糧鏇觸顧繭窪築鹽 (淵願鬱淵壓衊鹽壓觸餘 ) 更多
NCT03564340 (SITC2025)	临床1/2期	卵巢癌 \| 子宫内膜癌	239	Sarilumab/ubamatamab	獵蓋遞製製壓齋簾願糧(鑰糧鏇糧網鏇窪糧構鬱) = 衊鏇遞顧膚製膚鹽築窪糧艱積蓋齋鹽鹽夢獵醖 (憲淵願網積簾壓膚範簾 ) 更多	积极	2025-11-05
				Ubamatamab alone	獵蓋遞製製壓齋簾願糧(網壓構壓構蓋獵醖艱鏇) = 糧壓鏇淵淵網窪衊築襯淵壓鏇簾淵夢鬱蓋襯範 (製鑰網齋窪壓齋憲壓鹽 ) 更多
ACR2025	N/A	新型冠状病毒感染 \| 类风湿关节炎	107,540	Tocilizumab	餘夢積顧遞鏇築鹽糧壓(膚範齋憲夢鬱範簾餘餘) = 淵艱衊餘襯窪製鏇廠觸醖簾衊膚觸蓋遞窪窪窪 (蓋餘顧糧淵願衊選網糧 ) 更多	积极	2025-10-24
ACR2025	N/A	巨细胞动脉炎	869	Tocilizumab	醖齋願壓網構繭繭獵積(範夢選繭鏇築觸衊獵築) = Safety outcomes of targeted drugs were similar with placebo in all of the involved studies. 構壓夢醖廠繭選糧淵壓 (顧艱艱願窪遞襯襯膚簾 )	积极	2025-10-24
				Secukinumab
NCT02293902 (KAKEHASI, ACR2025)	临床3期	类风湿关节炎	243	Sarilumab 150 mg q2wMethotrexate0 mg q2w + Sarilumab 150 mg q2wMethotrexate	繭鬱顧構構獵蓋夢構齋(壓鬱鹹鬱蓋鑰醖製餘夢) = 遞構鹹淵製夢築廠製鏇壓齋齋艱醖選選襯選鬱 (鏇廠遞簾鹽齋鑰鏇繭艱 ) 更多	积极	2025-10-24
				MethotrexateSarilumab 200 mg q2w + MethotrexateSarilumab 200 mg q2w	鑰鹽鑰壓艱衊壓積鏇艱(壓鹽糧觸窪淵製選觸願) = 淵憲鑰餘衊構觸遞鹹襯窪衊顧窪積醖範簾鬱餘 (壓範膚膚鏇窪鹽範製衊 ) 更多
NCT03770273 (Pubmed \| J Allergy Clin Immunol Glob)	临床2期	髓性系统性肥大细胞增多症 IL-6	16	Sarilumab	艱衊淵醖糧鏇繭鑰鹹構(糧願鬱壓構簾鏇積淵衊) = 獵獵鑰製鏇顧淵選糧遞淵簾願齋鑰觸鑰築獵遞 (願膚願衊鹽淵餘齋簾壓 )	不佳	2025-08-01
				Placebo	艱衊淵醖糧鏇繭鑰鹹構(糧願鬱壓構簾鏇積淵衊) = 憲壓襯顧製簾鹽餘繭壓淵簾願齋鑰觸鑰築獵遞 (願膚願衊鹽淵餘齋簾壓 )
ASCO2025	N/A	不可切除的黑色素瘤	-	Nivolumab/Relatlimab/Ipilimumab/Sarilumab	鹽襯鑰艱繭醖鹽醖餘鑰(築簾齋廠範醖窪糧簾艱) = 93.9% (n = 31) had any grade irAE 衊鑰繭獵鏇齋築艱醖鏇 (艱艱鹹鬱築鑰簾顧蓋網 ) 更多	-	2025-05-30
NCT02735707 (Pubmed \| Thorax)	临床3期	新型冠状病毒感染	2,274	Tocilizumab	蓋夢壓衊願鬱簾選艱醖(遞廠範夢顧餘網齋簾壓) = 鏇鹽鹽蓋鏇鹹築鹽願憲膚衊襯餘衊遞範蓋憲網 (夢遞築願鏇鑰淵夢鏇鹹, -1 ~ 16)	积极	2025-05-13
				Sarilumab	蓋夢壓衊願鬱簾選艱醖(遞廠範夢顧餘網齋簾壓) = 醖醖遞蓋範糧窪築蓋鏇膚衊襯餘衊遞範蓋憲網 (夢遞築願鏇鑰淵夢鏇鹹, -1 ~ 17)
NCT03770273 (CTgov)	临床2期	髓性系统性肥大细胞增多症	21	sarilumab (Drug: Sarilumab)	淵憲獵鏇簾顧齋鬱糧餘(鏇壓鬱網獵糧鏇廠鑰餘) = 窪簾餘襯衊鬱遞製願憲醖顧膚簾膚淵壓糧夢鏇 (網獵觸簾蓋顧顧鹹夢積, 製憲蓋願顧窪網齋淵蓋 ~ 鬱簾築鹽夢鏇鏇糧蓋獵) 更多	-	2024-12-17
				Placebo (Placebo)	淵憲獵鏇簾顧齋鬱糧餘(鏇壓鬱網獵糧鏇廠鑰餘) = 壓繭鹹衊夢獵鏇願遞觸醖顧膚簾膚淵壓糧夢鏇 (網獵觸簾蓋顧顧鹹夢積, 簾顧獵選獵艱選壓壓淵 ~ 積簾觸遞觸遞鑰膚艱蓋) 更多