Dashatinib

还在为抗病毒靶点大海捞针而头秃？这篇JTM新文用多组学+机器学习，一口气锁定118个跨病毒共用宿主依赖因子，从流感到登革热再到新冠，一网打尽！更妙的是，它不只列名单，还告诉你这些基因在哪起作用、怎么验证、甚至哪些老药能立刻上手试——科研人梦寐以求的“即插即用”抗病毒蓝图来了！ 福利大放送！！！关注回复“资料”2字，即可免费领取生信资料，包括数据集、绘图代码、图表复现、思路总结、参考文献......0代码鼠标点一点，就能轻松完成5—10分生信SCI全文复现!（持续关注我们，每天为您解读最新见刊的文献!） 新鲜出炉！今天给大家深度剖析一篇2026年6月发表在《Journal of Translational Medicine》上的文章，题目为：基于多组学整合与机器学习构建流感病毒A型、SARS-CoV-2、寨卡病毒和登革病毒的泛病毒宿主依赖因子图谱 A pan-viral map of host dependency factors from multi-omics integration and machine learning across influenza A, SARS-CoV-2, Zika, and dengue viruses. 本研究整合CRISPR/Cas9与RNAi敲除/敲低筛选、病毒-宿主蛋白互作、单细胞转录组及病毒RNA-宿主互作等多源实验数据，通过MAIC算法统一加权整合，再结合异质图注意力网络（HAN）与随机森林（RF）模型进行特征学习与优先级排序，最终识别出118个四种RNA病毒共同依赖的宿主因子及427个至少被三种病毒共享的因子，并系统解析其富集通路、生命周期定位及潜在药物干预靶点。 影响因子：7.5 发表期刊：Journal of Translational Medicine 团队成员合影（位于上海陆家嘴中心，可随时预约参观） 向下滑动查看更多 CNSknowall 平台 Pubmed+AI 快速提炼研究亮点·研究思路·研究结果·研究结论 研究亮点 1.首创泛病毒宿主依赖因子图谱： 首次系统性整合流感病毒A型（IAV）、SARS-CoV-2、寨卡病毒（ZIKV）和登革病毒（DENV）四类重要RNA病毒的多组学实验证据，构建覆盖病毒全生命周期的共性宿主依赖因子图谱。 2.多模态数据融合策略突破瓶颈： 采用MAIC算法对CRISPR/RNAi筛选、病毒-宿主互作、单细胞转录组及RNA中心互作等异质数据进行证据加权整合，有效克服单一数据源重复性差、结果不一致的固有缺陷。 3.AI驱动的高精度预测模型： 构建异质图注意力网络（HAN）并联合随机森林（RF）形成集成模型，在SARS-CoV-2、IAV、ZIKV和DENV上均实现ROC-AUC > 0.90的优异判别性能，显著优于单一模型。 4.跨病毒泛化能力验证扎实： 所得118共识基因与427核心基因在埃博拉病毒（EBOV）MAIC优先级列表中高度富集（如427核心基因在EBOV前200名中达44个，富集倍数9.3），证实其跨病毒家族的生物学普适性。 5.临床转化路径清晰闭环： 不仅提供118个高优先级候选基因的手动精选短列表（含AP2B1、CLTC、RAB5、XPO1等），还通过DTIAM模型预测出trametinib、dasatinib、raloxifene等已有实验证据支持的广谱抗病毒药物，打通“靶点发现—机制解析—药物匹配”全链条。 核心创新点 1.泛病毒宿主依赖因子共识集的建立： 精确鉴定出118个被全部四种病毒共同依赖的宿主基因（118-consensus-genes）及427个被至少三种病毒共享的基因（427-core-genes），构成迄今最全面的RNA病毒共性宿主靶点资源库。 2.多尺度特征工程深度刻画基因特性： 为每个宿主基因计算60,516维特征，涵盖序列描述符、GO/KEGG通路富集、蛋白结构域、进化保守性、PPI网络拓扑、节点嵌入及亚细胞定位概率，为模型提供全面生物学语义支撑。 3.异质图注意力网络精准建模病毒-宿主互作： 构建含人类蛋白（H）、病毒蛋白（V）两类节点及H–H、H–V、V–V三类边的异质图，通过定义Φ₁:H→H、Φ₂:H→V→H等四条元路径，利用节点级与语义级注意力机制捕获高阶网络邻域信息。 4.可解释性验证路线图直接指导实验： 对TOP20候选基因（如AP2B1、CLTC、RAB5、ATP6AP1、XPO1等）逐一提出明确的细胞模型（A549、Calu-3、Huh7等）、扰动方式（CRISPRi/siRNA）、检测指标（早期抗原、RT-qPCR、FFU/ plaque）及阳性对照建议，极大降低后续验证门槛。 5.药物重定位预测与文献证据高度吻合： DTIAM模型预测的top候选药物（如MEK抑制剂trametinib、Src/Abl抑制剂dasatinib/bosutinib、雌激素受体调节剂raloxifene）均被既有文献证实具有抗IAV、ZIKV、DENV或SARS-CoV-2活性，验证了预测框架的生物学可靠性。 研究背景 RNA病毒（如SARS-CoV-2、IAV、ZIKV、DENV）引发的全球疫情持续威胁公共卫生，但现有抗病毒药物多为病毒靶向，易因突变产生耐药；而针对宿主依赖因子（HDF）的宿主导向疗法有望提供广谱、难耐药的新策略。然而，既往研究多聚焦单一病毒或单一数据类型，导致跨病毒共性机制挖掘受限；不同实验室的CRISPR/RNAi筛选结果重叠率极低，数据异质性严重，亟需整合性计算框架。 研究思路 1.系统性文献检索与数据收集： 依据PRISMA指南检索并整理SARS-CoV-2（42项）、IAV（35项）、DENV（35项）、ZIKV（21项）及EBOV（13项）的CRISPR/RNAi筛选、病毒-宿主互作、单细胞转录组及RNA中心互作数据。 2.MAIC基准标签构建： 对每种病毒，使用MAIC算法整合所有模态数据，生成加权排名，将各病毒前1000名设为潜在HDF、后1000名为非HDF，作为机器学习训练标签。 3.多维度特征提取与降维： 为每个基因计算60,516维特征，经递归特征消除（RFE）与高相关性过滤后，为经典模型保留300–500维、为HAN保留约1450维特征。 4.双模型训练与集成预测： 并行训练随机森林（RF）、异质图注意力网络（HAN）及RF+HAN集成模型，采用嵌套交叉验证评估性能，并对所有人类基因进行HDF概率预测与排序。 5.跨病毒共识分析与功能注释： 取四种病毒预测TOP1000基因交集，获得118共识基因与427核心基因；进行GO/KEGG富集分析、生命周期定位映射及DTIAM药物靶点预测。 研究结果 1.MAIC整合显著提升跨病毒一致性： 原始实验列表两两平均重叠率仅13.45%，MAIC整合后升至25.63%，机器学习预测进一步提升至40%，证明整合与建模的有效性。 2.118共识基因与427核心基因成功识别： 四病毒TOP1000预测集交集得118个完全共享基因；至少三病毒共享基因共427个；二者在EBOV MAIC列表中均显著富集（p<10⁻⁴）。 3.富集通路揭示病毒共性劫持机制： 118共识基因显著富集于核转运、应激反应、蛋白质质量控制、基因表达调控、细胞组分组织及细胞周期/DNA活动等通路；427核心基因进一步凸显翻译起始、RNA代谢、内吞运输及泛素-蛋白酶体系统。 4.TOP20候选基因具备强机制可解释性： 如AP2B1/CLTC介导网格蛋白内吞、RAB5/ATP6AP1调控早期内体酸化、XPO1/IPO7负责核质转运、EIF4A1/PABPC1驱动翻译起始、DDX3X/HNRNPC调控RNA加工等，均与病毒生命周期关键步骤直接对应。 5.DTIAM预测药物获文献强力支持： trametinib（MEK抑制剂）、dasatinib/bosutinib（Src/Abl抑制剂）、raloxifene（雌激素受体调节剂）等预测药物，均被报道在体外或动物模型中抑制多种目标病毒复制。 研究结论与讨论 结论：本研究通过MAIC多源数据整合与HAN+RF机器学习建模，成功绘制出首个覆盖IAV、SARS-CoV-2、ZIKV和DENV的泛病毒宿主依赖因子图谱，鉴定出118个高度保守的核心靶点及427个广泛共享的扩展靶点。这些靶点集中于病毒进入（网格蛋白内吞、内体酸化）、胞内运输（核质转运、COPI/COPII囊泡）、RNA代谢（剪接、翻译、应激颗粒）及蛋白稳态（泛素-蛋白酶体）等关键宿主通路，且其预测的干预药物（如trametinib）已在实验中验证有效。该图谱不仅揭示RNA病毒共性致病机制，更为广谱抗病毒药物研发提供了即刻可用的靶点清单与验证路线图。 具体研究结果  1. 文献系统综述 我们依据《系统综述与Meta分析首选报告项目》（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA）指南，开展了一项系统性文献综述，以整合已发表的、基于筛选实验及其他实验手段获得的关于本研究中所涉病毒的宿主依赖因子（Host Dependency Factors, HDF）证据（图S1）。检索共获得884条去重后的数据库记录（在标题/摘要层面完成初筛），其中115篇全文报告符合纳入标准。从这些报告中，我们共提取出146个独立的HDF基因列表：SARS-CoV-2相关42个、甲型流感病毒（IAV）35个、登革病毒（DENV）35个、寨卡病毒（ZIKV）21个、埃博拉病毒（EBOV）13个。对每项研究，我们均记录其HDF列表是否经过排序，并标注其实验模态：CRISPR介导的基因敲除、RNA干扰（RNAi）介导的基因敲低、病毒–宿主蛋白–蛋白相互作用（PPI）或RNA–蛋白相互作用（vRNA）、以及单细胞RNA测序（scRNA-seq）。各病毒及各模态最终采用的数据集数量见表S1；表S2–S6则分别列出了每个已用数据源的实验模态及其参考文献。随后，我们分析了不同数据集中所列HDF之间的重叠情况。跨研究结果显示，重叠程度稀疏且不均衡；即便针对同一病毒，不同筛选实验间的交集通常也很小。最大的两两重叠（103个基因）源自同一项研究报道的两个IAV毒株的HDF列表，提示这两份列表存在非独立性（图2A）。除该例外，数据展现出显著的异质性。按模态层级观察（图2B）可进一步揭示这种不平衡性：SARS-CoV-2和ZIKV的数据以CRISPR敲除和PPI为主，而IAV、DENV和EBOV则相对包含更多RNAi敲低数据。为以自动化方式利用数据中的一致性信号，我们尝试引入机器学习方法。为此，需首先基于上述多源数据构建一个基准数据集（benchmarking dataset）。然而，数据来源的高度异质性警示我们：不可简单采用朴素的“投票计数”（vote-counting）策略进行数据整合；相反，在整合过程中应将数据源差异纳入统计模型予以考量。为此，Li等开发了“基于信息含量的荟萃分析”（Meta-Analysis by Information Content, MAIC）——一种数据驱动的排序聚合框架，它通过赋予那些被其他研究结果反复验证的HDF数据集更高权重，来整合异质性基因列表，并可同时兼容排序型与非排序型列表［3］。因此，我们采用MAIC方法，对来自多种实验来源（含排序与非排序列表）的数据集进行整合。尽管在基因水平上观察到的共识度有限，MAIC的应用仍成功识别出一组保守的宿主信号。当分别应用于本研究涉及的各类病毒时，在至少三种病毒的前150位排序基因中，共识别出26个共同基因。值得注意的是，异质性核糖核蛋白C（Heterogeneous Nuclear Ribonucleoprotein C, hnRNPC）是唯一一个在全部五种病毒的前150位排序基因中均稳定出现的基因（图2C）。为评估该重叠是否偶然发生，我们在MAIC基因全集基础上进行了经验性置换检验（empirical permutation test），即对每种病毒重复随机抽取前150位基因集合。在10,000次置换中，观察到5病毒重叠数≥1且≥3病毒重叠数≥26的概率均为 p ≤ 1.0 × 10−4 ，表明所观察到的跨病毒一致性极不可能由随机因素导致。hnRNPC编码一种RNA结合蛋白，参与前体mRNA加工及RNA代谢调控。近期研究表明，hnRNPC可能通过降解接头蛋白MITA/STING来抑制I型干扰素产生，从而增强病毒复制并潜在削弱抗病毒应答［44］。除hnRNPC外，若干高排名共享候选基因亦具有充分的既往研究支持。DDX3X是一种DEAD-box RNA解旋酶，是公认的宿主因子，可协调先天抗病毒防御反应，并被多种RNA病毒（包括IAV）的病毒拮抗蛋白靶向。功能研究与综述文献一致指出DDX3X在IFN信号通路及病毒复制调控中发挥关键作用［45, 46］。SFPQ（PSF）属于DBHS家族RNA结合蛋白，是核旁斑（paraspeckles）的组成成分，在IAV转录中起关键作用，可促进病毒mRNA的多聚腺苷酸化；此外，在SARS-CoV-2感染过程中，SFPQ可结合病毒RNA基因组，增强病毒RNA扩增，这与其在本研究中于多种病毒间持续高优先级排序的结果高度一致［47, 48］。 数据整合提升了结果的一致性，但仍存在改进空间。因此，我们进一步应用了两种不同的机器学习策略，即经典随机森林（Random Forests, RF）与异质图注意力网络（Heterogeneous Graph Attention Networks, HAN），二者均使用前述基准数据集进行训练与验证。后者被选用，因其具备将分子网络结构嵌入搜索空间的能力，有助于识别病毒所利用的通路结构。 CRISPRRNAiPPIvRNAScRNA-seqRNAi\confirmed 图2 本研究探索的不同数据集之间重叠情况概览。A. UpSet图展示了五种受试病毒遗传扰动筛选（CRISPR敲除；RNAi敲低）所得顶级命中基因（top ranked hits）之间的重叠关系。垂直条形表示交集大小；水平条形表示不同数据来源下各病毒命中基因列表的规模。具体数据来源请参阅附加文件1。各行按出版物第一作者命名；行颜色对应所用细胞系，详见左上角方框。单一大型两两峰值（蓝色方框标示）源于一项针对两种IAV毒株的筛选研究，其异常高的重叠率提示两份列表存在依赖性。B. 各病毒的模态弦图（modality chords）汇总了证据类别（CRISPR介导的基因敲除、RNAi介导的基因敲低、PPI：病毒–宿主蛋白–蛋白相互作用、vRNA：病毒RNA–宿主蛋白相互作用、ScRNA-seq：单细胞转录组学、RNAi\confirmed：原始研究中经后续实验验证的RNAi衍生命中子集）之间的重叠关系。连线宽度与共享基因数量成正比。模态弦图直观呈现了不同病毒间数据可用性的显著异质性。C. 热图显示在至少五种病毒中的三种病毒之病毒特异性基准数据集中均高度排名的26个基因；颜色编码规则：红色（蓝色）表示在相应病毒前150位排名基因中排名高（低），白色表示未进入该病毒前150位排名基因。集成后基准数据集间的重叠度仍较低：hnRNPC出现在全部五种病毒的前150位基因中；RPS16、SFPQ和DDX3X出现在四种病毒中。基因按重叠数量排序，其次按各病毒MAIC得分总和排序。 2. 机器学习模型展现出优异的预测性能 首先，我们在预留的测试集上评估了各模型性能。采用防数据泄露的嵌套交叉验证策略：外层为10折划分（每折10%作为测试集），内层在剩余90%数据上进行5折交叉验证，用于特征选择与超参数调优。共比较了四种机器学习策略：随机森林（RF）、异质图注意力网络（HAN）、RF与HAN的集成模型（RF+HAN），以及极限梯度提升（XGBoost）。图3展示了结果。在SARS-CoV-2、IAV、ZIKV和DENV四种病毒中，RF+HAN始终表现出优异的判别性能（受试者工作特征曲线下面积，AUROC > 0.90）。对于SARS-CoV-2和IAV，RF+HAN表现最佳；而对于ZIKV和DENV，RF性能最优，略优于HAN和RF+HAN。相比之下，EBOV的模型性能明显偏低；其中RF+HAN表现最佳，AUROC为0.76。该较低性能可能反映以下三方面原因：（i）缺乏单细胞转录组数据；（ii）关键类别（如蛋白–蛋白相互作用和CRISPR筛选）的数据集数量较少；（iii）各数据集间基因重叠度有限，削弱了跨研究统计效力。表S7列出了其他性能指标。为解析驱动性能提升的关键证据来源与特征组，我们系统开展了MAIC基准数据集与模型特征的消融研究（ablation studies），证实不同信息通道提供了大体非冗余的信号（补充文本S1、图S3及表S8）。 为实现上述优异性能，我们在内层交叉验证循环中对训练与验证数据间的参数进行了优化。方法学部分详述了具体细节，此处仅总结优化过程中的最重要发现：对于SARS-CoV-2和IAV，更大的HAN嵌入空间隐维数（d=256）及更高的病毒–宿主邻居预算（K\VH=25，定义为V→H步骤中每个病毒节点采样的最大病毒–宿主邻居数）可获得最佳性能，这与这两种病毒拥有更丰富的病毒–宿主互作数据相一致。相反，ZIKV和DENV则仅需较小的隐维数（d=128）和更低的病毒–宿主邻居预算（K\VH=15）即可达到最优性能，表明当病毒–宿主互作网络较稀疏时，过大的邻居预算反而会引入噪声。 图3 各病毒模型性能比较。四种分类器——HAN、RF、RF+HAN（集成模型）与XGBoost的受试者工作特征（ROC）曲线。 当病毒–宿主互作网络更为稀疏时，过大的邻居预算反而会引入噪声。EBOV模型则偏好更浅层的架构（d=128），且禁用了多头注意力融合机制，这与EBOV有限的互作与标签数据量相符。这些病毒特异性的模型选择凸显出：模型容量与元路径邻居预算必须与数据密度及异质性相匹配。 3. 跨病毒HDF比较揭示机器学习预测所强化的一致性 鉴于EBOV模型性能明显逊于其他病毒，我们聚焦于SARS-CoV-2、IAV、ZIKV和DENV开展泛病毒分析。对每种病毒，我们分别应用其对应的最优分类器（IAV与SARS-CoV-2采用HAN+RF；DENV与ZIKV采用RF）对全部人类蛋白质编码基因进行预测，并按预测HDF概率排序，保留前1000位基因用于后续分析。这四个前1000位预测基因集的交集产生了118个被全部四种病毒共同识别的基因（以下简称“118共识基因”，118-consensus-genes），以及427个在四种病毒中至少出现于三种病毒预测集中的基因（即“427核心基因”，427-core-genes）（图4C）。为量化本整合流程对跨病毒一致性的提升效果，我们对比了三个层级的重叠度：（i）原始实验命中列表，（ii）MAIC整合所得各病毒前1000位基因，（iii）机器学习模型预测所得各病毒前1000位基因；所有对比均以19,610个蛋白质编码基因为统一背景。平均而言，原始实验命中列表在任意两种病毒的前1000位基因中仅有约13.5%重合。经MAIC整合后，平均两两重叠率近翻倍至25.6%（差异显著性：各对组合平均 −log 10P = 148.54 ）；而机器学习模型进一步将病毒间重合度提升至40%（平均 −log 10P = 278.06 ）（表S9）。为进一步超越两两比较，我们接着量化了多病毒重叠度：分别统计在四个病毒的前1000位列表中均被选中的基因数量，以及在至少三个病毒列表中出现的基因数量。MAIC前1000位基因集中包含74个四病毒共有基因和337个至少存在于三种病毒中的基因，二者在置换零模型下均极不可能发生（ p < 10 −4 ）。而机器学习预测所得集合则将这一泛病毒核心扩展至118个四病毒基因和427个≥3病毒基因（即118共识基因与427核心基因）（ p < 10 −4 ）。综上，这些结果表明：MAIC本身已能有效富集跨病毒共享的宿主信号，而机器学习则进一步锐化并扩大了这一泛病毒共识模式。为便于用户探索这些泛病毒HDF，我们提供了一个交互式Shiny网页应用程序，支持用户浏览各基因的机器学习评分、MAIC证据强度、病毒特异性预测结果及功能富集分析结果（涵盖全部四种病毒）。该交互式Shiny网页应用程序地址为： https://1uzj53-mohadese-naseri.shinyapps.io/panviral\hdf\shiny\app/。在全部四种病毒中均被预测为HDF的118个共识基因中，我们人工筛选出最适合作为初始实验室验证对象的20个候选基因，形成精简清单（表1）。筛选依据包括：生物学可解释性、对主要病毒生命周期过程的代表性，以及适用于扰动验证的可行性。全部118个共识基因的完整列表见表S11。 4. 基因集富集分析揭示病毒劫持的广泛细胞过程谱系 接下来，我们对118共识基因进行了基因集富集分析。最显著富集的基因集集中于基因调控，其次为细胞组分组织、代谢、细胞周期及胞内转运（图4A）。在基因调控与细胞周期类别中，解旋酶活性及DNA/染色体组织相关基因集显著富集，这与病毒广泛依赖宿主RNA解旋酶（如DDX家族［79］）及宿主细胞周期与DNA损伤调控通路进行复制的既有认知高度一致［80, 81］。在细胞组分组织类别中，我们观察到黏附及黏附连接过程（包括局灶黏附与钙黏蛋白相关模块）的显著富集，这些模块有助于维持内皮与上皮屏障完整性。该发现与现有报道一致：黄病毒属与冠状病毒属感染可破坏紧密连接与黏附连接，以及钙黏蛋白锚定复合物，从而促进血管渗漏与病毒播散［82, 83］。在代谢类别中，主要富集的基因集与RNA代谢相关，特别是剪接体/mRNA结合及胞质核糖核蛋白颗粒（RNP）/应激颗粒组分相关过程，这与RNA病毒可调控宿主选择性剪接，并在感染过程中主动重塑或拮抗应激颗粒的实验证据相符［84–86］。在转运类别中，我们观察到囊泡运输相关模块（包括内质网/高尔基体及内吞体运输、核质转运）以及与这些过程相关的泛素–蛋白酶体系统介导的蛋白质修饰显著富集。这与大量文献一致：病毒劫持泛素–蛋白酶体系统，利用内膜系统进行入侵与释放，并依赖CRM1/Exportin-1介导的核输出及核孔复合体通路以支持复制与免疫逃逸［87, 88］。 为获得一份共识基因集精简清单，我们选取了在全部四种病毒中均达显著水平的基因集。我们共识别出42条在四种病毒中均富集的通路。图4D展示了其中最显著的基因集，完整列表见表S10。排名靠前且反复富集的基因集包括：核转运、应激反应、蛋白质质量控制、基因表达调控、细胞组分组织以及细胞周期/DNA相关活动，反映出这些病毒所利用的核心宿主过程。 5. HDF综合视图及宿主导向抑制剂建议 图5概述了118个共识基因在ZIKV、DENV和SARS-CoV-2（无细胞核）及IAV（含细胞核）病毒生命周期示意图上的定位。每个基因旁的彩色圆点代表该基因在相应病毒中已有文献报道的实验验证：绿色代表DENV，黑色代表ZIKV，紫色代表IAV，红色代表SARS-CoV-2。所有病毒的基因水平综合证据见表S11。相关文献发现已在讨论部分予以总结。 为更精细地解析该泛病毒骨架所代表的细胞过程，我们考察了更大的427核心基因列表，并实施了一套基因优先级排序流程：筛选标准包括：在感染细胞中高表达、在宿主互作网络中处于中心位置、且至少在部分文献中有记载。由此得到一份210个基因的优先级列表，我们对其网络组织结构与基因家族构成进行了分析。分析再次揭示了翻译因子、DEAD-box RNA解旋酶、核转运蛋白、内吞调控因子以及泛素–蛋白酶体系统组分的密集模块。这些发现表明，保守的泛病毒宿主依赖性集中于蛋白质合成、RNA代谢、胞内转运及蛋白质稳态（参见补充文本S2）（图S4–S5）。 为识别并优先排序最具前景的药物候选物，我们采用了“药物–靶点相互作用与亲和力机制”（Drug–Target Interaction and Affinity Mechanism, DTIAM）框架——这是一种新近开发的模型，可预测药物–靶点相互作用（DTI）、结合亲和力（DTA）及作用机制（MoA；激活 vs. 抑制），即使在冷启动（cold-start）场景下也展现出强大性能［89］。我们仅保留满足严格标准的预测药物–靶点对：预测DTI得分 > 0.70、预测效价（pIC50）≥ 5、且MoA被归类为靶点抑制。完整候选药物列表见表S12。其中若干高分药物已获实验支持，为我们的优先级排序提供了外部验证。MEK抑制剂曲美替尼（trametinib）靶向MAPK激酶MEK1和MEK2（MAP2K1和MAP2K2），在体外实验中一致抑制IAV、ZIKV、DENV和SARS-CoV-2复制，并在重症流感与SARS-CoV-2感染的小鼠模型中改善肺部病理［90, 91］。Src/Abl酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）（达沙替尼［92, 93］、博舒替尼［91, 94］、伊马替尼［95, 96］）在多种体外细胞系统中抑制冠状病毒与流感病毒的入侵和/或释放。然而，迄今其体内抗病毒活性仍显有限且具模型依赖性。例如，在金叙利亚仓鼠SARS-CoV-2肺部感染模型中，口服给予伊马替尼未能降低肺组织病毒RNA载量［97］。EGFR/ErbB通路抑制剂（阿法替尼、吉非替尼、奈拉替尼）亦从本筛选中浮现，主要通过预测与MAP2K1/2的相互作用，且已有报道证实其可抑制DENV和ZIKV复制［98］，并在特定细胞系中减少SARS-CoV-2入侵，这与EGFR–MEK信号通路在病毒感染中的作用一致［99, 100］。表观遗传药物同样被优先排序。DNA甲基转移酶抑制剂阿扎胞苷（azacitidine）通过耗竭DNMT1，可降低SARS-CoV-2复制并改善感染小鼠生存率，但存在骨髓抑制风险［101］。雷洛昔芬（raloxifene）是一种选择性雌激素受体调节剂，主要靶向ESR1——本框架将其识别为SARS-CoV-2和DENV的HDF——其在体外对黄病毒属及SARS-CoV-2均表现出广谱抗病毒活性，并在一项轻症COVID-19患者的II期临床试验中加速了病毒清除［102–104］；而靶向包括HDAC1在内的I类组蛋白去乙酰化酶（HDACs）的伏立诺他（vorinostat）则在不同背景下表现出混合甚至促病毒效应［105］。最后，双醋酚丁（bisacodyl）被预测可抑制若干低优先级HDF，其在体外已被证实可抑制基孔肯雅病毒（一种甲病毒）［106］，但目前尚无其对IAV、SARS-CoV-2、DENV或ZIKV的研究数据，因此在本研究中被列为低优先级候选药物。 6. 所鉴定HDF特征谱与EBOV优先级HDF的比较 为评估跨病毒科泛化能力，我们考察了所鉴定HDF与EBOV筛选数据所得HDF的关联性。针对EBOV，我们采用MAIC生成的优先级基因列表。我们将该列表与共识基因及核心基因进行重叠分析。表S13展示了结果。确实，427核心基因在MAIC优先级EBOV候选基因中显著富集：在EBOV前200位基因中，我们发现了44个，是随机选择预期值的9.3倍（p = 5E-30）。采用其他EBOV前位基因截断值（前100位中23个、前500位中84个、前1000位中128个）也观察到类似富集现象（p值分别为1.1e-16、1.9e-47和1.6e-59）。更严格的118共识基因集同样高度富集（前1000位中41个；约为随机选择预期值的6.3倍，p = 2E-22）。综上所述，我们发现所鉴定的核心基因与共识基因同源自EBOV实验筛选数据的高排名基因之间存在相当可观的重叠。 Table 1 从118个泛病毒共识HDF中人工筛选的、适用于初始实验室验证的精简候选清单 Table 1 （续） 图5 代表性宿主依赖因子的简化泛病毒生命周期图谱。所选HDF依据其在感染过程中主要的宿主细胞定位和/或功能角色进行定位。对于IAV，与细胞核相关的模块反映病毒生命周期中真实的核内步骤；而对于SARS-CoV-2、DENV和ZIKV，它们则代表与细胞核相关或核质穿梭的宿主因子，而非参与病毒核内复制的蛋白。浅蓝色引导线将各感染阶段连接至相应的宿主因子模块，红色模块标题表示当该模块所列基因被扰动时，预测受损的病毒过程。各基因旁的彩色圆点表示已有文献支持该基因作为相应病毒HDF（绿色：DENV；黑色：ZIKV；紫色：IAV；红色：SARS-CoV-2）。橙色药物标签表示已获批、且预测可靶向相邻模块中蛋白的药物；红色药物标签则突出显示已在相关RNA病毒中报道具有抗病毒活性的化合物。为清晰起见，每个基因家族仅展示代表性成员。 总结 本研究是一项整合多组学数据与机器学习的系统性生物信息学研究，旨在构建流感病毒A型、SARS-CoV-2、寨卡病毒和登革病毒的泛病毒宿主依赖因子图谱。研究通过MAIC算法整合CRISPR/RNAi筛选、病毒-宿主互作、单细胞转录组等异质数据，构建基准标签，并利用异质图注意力网络（HAN）与随机森林（RF）模型进行高精度预测，最终鉴定出118个四种病毒共同依赖的宿主因子及427个至少被三种病毒共享的因子，为宿主导向的广谱抗病毒治疗提供了坚实的靶点基础与转化路径。 更多结果和补充图表: PMID：42069597 DOI：10.1186/s12967-026-08197-9 不想做实验，没数据，还想要快速发表文章，没问题的！公共数据库就是我们的数据宝藏！没思路不用担心，作为专业的生信团队，我们很乐意为您效劳，提供研究路线设计和数据挖掘分析，扫码联系我们吧！ 长按二维码关注我们，用最短的时间和最高的效率学习更多数据分析方法! 扫描上方二维码或登录平台官网后添加CNSknowall客服微信咨询！官网地址：https://cnsknowall.comCNSknowall：24年最新问世的遥遥领先的颠覆性科研数据（0代码生信+统计学）分析平台，同时含有机制图模块（原创3000多素材和机制图模板）+AI一键生成高质量比国自然标书初稿+汉化版Pubmed融合Deepseek高效筛选目标文献同时一键提炼全文核心创新点+SCI文献例句/语料检索模块+全文翻译+文献求助+图片查重+期刊查询+OPenAI官方GPT接口，＞500款CNS级别图表皆可一秒内一键出图，登录即秒变数据分析大神，体验前所未有的便捷数据分析之旅，开启科研天骄之路！ 可向下滑动发掘更多科研秘籍!