A Phase III Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Effects of Odanacatib (MK-0822) on Bone Mineral Density (BMD) and Overall Safety in the Treatment of Osteoporosis in Postmenopausal Women Previously Treated With an Oral Bisphosphonate

The purpose of this study is to assess to what extent sequential treatment with odanacatib results in incremental gains in bone mineral density (BMD) over time in female participants who have received at least 3 years of bisphosphonate therapy. It was hypothesized that odanacatib treatment would increase femoral neck BMD relative to placebo after 24 months.

开始日期2013-03-14

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme Corp.

NCT01630616

/ Terminated临床1期

A Single-Dose Study to Assess the Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, Safety, and Tolerability of Odanacatib in Adolescents and Young Adults Treated With Glucocorticoids

This study will assess the safety, tolerability, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of single doses of odanacatib in mature adolescents and young adults who are currently receiving glucocorticoid therapy. The primary hypotheses for the study are that a single dose of odanacatib is well tolerated in mature adolescents and following single dose administration of odanacatib 50 mg, there is no clinically important difference in AUC0-inf between mature adolescents and young adults.

开始日期2013-03-12

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme Corp.

100 项与奥达卡替相关的临床结果

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241

项与奥达卡替相关的文献（医药）

2026-01-01·EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Pyrrolopyrimidines: A promising scaffold for the development of novel cathepsin K inhibitors

Article

作者: Yu, Ji Hoon ; Jung, Go-Ni ; Min, Sang-Hyun ; Kim, Jun Woo ; Lee, Jusuk ; Ma, Min-Jung ; Jung, Kyung Jin ; Lee, Yuri ; Lee, Ji Hoon

Cathepsin K, a pivotal enzyme in bone resorption, represents a novel target for the treatment of osteoporosis; however, a clinically approved drug targeting this enzyme remains elusive. Despite intensive research by pharmaceutical companies on cathepsin K inhibitors as potential antiresorptive agents for osteoporosis, the clinical development of these inhibitors has been hindered by several obstacles. These hurdles include limited selectivity for cathepsin K over other cathepsin enzymes, unfavorable pharmacokinetic profiles, and safety concerns. Meanwhile, pyrrolopyrimidines have emerged as promising compounds to overcome these limitations. A focused medicinal chemistry campaign successfully identified several pyrrolopyrimidine derivatives as potential leads for preclinical studies. These compounds demonstrated low toxicity and high efficacy in vitro through selective inhibition of cathepsin K without affecting other cathepsin enzymes. This study involved determining the X-ray crystal structure of cathepsin K in complex with the compound, in parallel with structure-activity relationship (SAR) studies. Incorporating a basic residue capable of forming ionic interactions within the side chain of the core pyrrolopyrimidine structure enhanced selectivity for cathepsin K. In particular, analog 9d exhibited a superior selectivity compared to odanacatib. Furthermore, the preclinical compound 9d exhibited promising oral bioavailability of 28.3 %, which, along with a significant reduction in systemic toxicity, further supports the development this compound as an oral therapeutic agent. The promising pharmacokinetic properties and low toxicity of 9d make it an ideal candidate for osteoporosis treatment.

2025-12-01·CLINICAL ORAL IMPLANTS RESEARCH

Odanacatib Coating Supports Osseointegration of Implants: A Preclinical Study

Article

作者: Júnior, Idelmo Rangel Garcia ; Cervantes, Lara Cristina Cunha ; Berton, Sara Alves ; Gruber, Reinhard ; Kampleitner, Carina ; Marchiolli, Caroline Liberato ; dos Santos Sanches, Natália ; Souza, Francisley Ávila ; Okamoto, Roberta ; Stein, Maria Cristina Ruiz Voms ; do Prado, Estéfany Lopes Lemes

ABSTRACT:

Introduction:

Odanacatib (ODN), a cathepsin K inhibitor, is a drug that reduces bone resorption while preserving bone formation. ODN was initially developed for the treatment of postmenopausal osteoporosis, but further development as a systemic medication has been discontinued. Here, we propose ODN as a topical treatment, the coating of dental implants, to achieve an anabolic shift of early osseointegration.

Material and Methods:

To this aim, we have coated double acid etching titanium implants (SLA) with and without ODN dispersed in a simulated body fluid (SBF). The implants were inserted into the tibia of 72 male Wistar rats and osseointegration was studied on Days 15 and 40. Biomechanical testing, micro‐computed microtomography, and histomorphometric analyses were performed.

Results:

Biomechanical testing reveals that after 15 days of healing, removal torque increased from 2.5 Ncm (1.5–4.4) to 3.9 Ncm (1.7–7.6) when comparing SBF alone with SBF containing ODN, respectively ( p = 0.017). Consistently, micro‐computed microtomography indicated that local bone volume increased from 24.4% (13.86–32.45) to 32.8% (19.7–39.4), respectively ( p = 0.003). The same was true for presumed bone‐to‐implant contact, which was 34.38% (27.0–50.0) and 43.33% (31.6–54.2), respectively ( p = 0.035). Histomorphometric analyses confirmed that the new bone area per total area increased from 34.78% (18.9–43.7) to 41.10% (23.5–54.0), respectively ( p = 0.102). This trend proceeds after 40 days of osseointegration.

Discussion:

These findings suggest that topical delivery of a cathepsin K inhibitor can support the early osseointegration phase in an ectopic rodent implantation model.

2025-10-28·JOURNAL OF BONE AND MINERAL RESEARCH

Treatment-related changes in total hip bone mineral density are applicable to trials of varied study designs and to drugs with differing mechanisms of action: meta-regression results from the FNIH-ASBMR SABRE study

Article

作者: Schini, Marian ; Eastell, Richard ; Vilaca, Tatiane ; Bouxsein, Mary L ; Vittinghoff, Eric ; Bauer, Douglas C ; Thompson, Austin ; Black, Dennis M ; Lui, Li-Yung ; Ewing, Susan K

Abstract:

Emerging anti-osteoporosis therapies might present varied mechanisms of action and demand active control groups or sequential therapies due to ethical or mechanistic reasons. We previously showed a strong association between treatment-induced changes in total hip BMD (THBMD) at 12 and 24 mo and reduced fracture risk in placebo-controlled trials. We determined the surrogate threshold effect: the minimum THBMD difference (active-placebo) in a trial that would predict a significant reduction in fracture risk in trials. In this analysis, we investigated whether these associations are influenced by drug mechanism of action or trial design, including treatment with an anabolic followed by an antiresorptive compared to active control or placebo. We analyzed individual patient data from 22 randomized, placebo-controlled trials (17 antiresorptive, 3 PTH analogs, 1 odanacatib, and 1 romosozumab placebo-controlled phase), and 3 trials of an anabolic followed by an antiresorptive (1 PTH analog and 2 romosozumab). We established treatment-related differences in THBMD changes, calculated fracture risk reductions for radiologic vertebral and all clinical fractures, and estimated study-level associations between these features via meta-regression. We found consistent associations between treatment-related THBMD changes and fracture risk reduction across different drug mechanisms and trial designs. Among placebo-controlled trials, the r2 values for vertebral fractures were 0.73 (p = .0001) and 0.78 (p = .0002) at 24 mo, and 0.59 (p = .0003) and 0.70 (p = .0007) at 12 mo for all drugs vs only antiresorptive drugs, respectively. Similarly, for all clinical fractures, the r2 were 0.71 (p < .0001) and 0.65 (p = .0009) at 24 mo and 0.46 (p = .0007) and 0.51 (p = .002) at 12 mo for all drugs vs only antiresorptive drugs. For trials of an anabolic followed by an antiresorptive, the association between THBMD change and fracture risk reduction was similar to that for the placebo-controlled monotherapy trials. Our analyses indicate robust associations between treatment-induced THBMD changes and fracture risk reduction across various anti-osteoporosis therapies and trial designs, suggesting that treatment-induced changes in THBMD predict anti-fracture efficacy regardless of drug mechanism or trial design.

项与奥达卡替相关的新闻（医药）

2026-05-31

·AI与化学

JMC 社论深度解读：现代药物化学的先进合成革命 —— 从高通量自动化到可持续生物催化

发布时间：2026 年 5 月 31 日来源：《Journal of Medicinal Chemistry》2026 年 5 月 28 日第 69 卷社论（DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6c01317）解读：本文系统梳理了 Mariateresa Giustiniano、Daniele Castagnolo 等学者联合发表的重磅社论，全面解析当前驱动药物化学变革的核心合成技术、工业级应用案例与行业未来挑战，揭示合成方法创新如何重塑从苗头化合物发现到 API 规模化生产的全链条流程。引言合成化学是药物发现的基石。每一次合成方法的突破性进展，都能打开全新的化学空间，让曾经无法企及的复杂分子成为可及的药物候选物。在超大型按需化合物库（数亿至数百亿级分子）与精准医学并行的时代，药物化学家的合成工具箱正在经历一场前所未有的升级 —— 效率、成本、可持续性与可扩展性成为衡量技术价值的核心标尺。这篇发表于 JMC 的权威社论，全面复盘了过去十年改变药物合成格局的关键技术，从高通量纳米级合成到光氧化还原催化，从连续流自动化到生物催化，通过大量工业界真实案例，展示了先进合成方法如何将药物研发周期从 “月级” 压缩至 “日级”，同时推动制药行业向绿色可持续方向转型。一、时代呼唤：超大型化合物库时代的合成新范式先进合成方法的核心定义，是能够重新定义复杂分子骨架获取路径的策略与技术。当前，全球制药行业正面临 “化合物数量爆炸” 与 “研发效率瓶颈” 的双重挑战：一方面，PharmaBlock/Alipheron AG、Chemspace、Synple Chem 等供应商已能提供超大型按需合成化合物库；另一方面，传统合成方法难以在短时间内、低成本地生成结构多样且复杂的类药分子。社论明确指出，现代合成工具必须同时满足四大核心要求：分子多样性与复杂性生成能力能够覆盖更广阔的化学空间，突破平面分子的局限；时间效率将合成 - 评价循环从数月缩短至数天；成本效益降低从毫克级到吨级生产的综合成本；可持续性减少废物产生、降低溶剂与能源消耗。值得注意的是，可持续性已不再是单纯的伦理义务，而是技术创新的核心驱动力。绿色化学原则（优先使用催化剂而非化学计量试剂、减少保护基操作、简化纯化步骤）与高通量实验（HTE）高度契合。HTE 技术已将苗头化合物识别、苗头到先导转化及先导优化的周期从数月压缩至数天。与此同时，新兴机器人平台能够自动解析文献中的合成操作流程，实现复杂药用化合物的可靠合成、实验设计与结果验证，显著提升了实验的可重复性与鲁棒性。二、直接生物学（D2B）：打破合成与筛选的壁垒传统药物研发流程中，合成与生物筛选是两个独立环节，中间需要经过繁琐的纯化与表征步骤，严重拖慢了研发进度。直接生物学（Direct-to-Biology, D2B）技术的出现彻底改变了这一现状：它将纳米级合成与粗反应混合物的生物筛选直接结合，跳过中间纯化步骤，实现 “合成即筛选”。图 1 展示了先进合成方法的核心要素与典型应用：图 1a：列出先进合成方法的关键词（效率、时效性、成本、可持续性、Ugi 四组分反应）与工具集（计算方法、高通量实验、自动化技术、大型至超大型按需化合物库、纳摩尔级 D2B 和高通量合成、光化学、电化学、流化学、机械化学、生物催化），同时呈现了 2018 年 FDA 批准的 IDH1 抑制剂 ivosidenib（Tibsovo）的分子结构。图 1b：展示高通量纳摩尔级合成筛选得到的 E14 分子结构。图 1c：展示基于 Ugi 四组分反应平台合成的 BRD4 降解 PROTAC 分子结构。图 1d：展示通过 Groebke-Blackburn-Bienayme 反应（GBBR）合成的双选择性 BCL-2/c-Myc G - 四链体结合剂分子结构。 D2B 技术的里程碑式应用金黄色葡萄球菌 TrmD 抑制剂发现 F. Barthels 等人通过后期铜 (I) 催化的炔烃 - 叠氮环加成（CuAAC）反应，开展高通量纳摩尔级合成（nanoSAR），成功鉴定出高选择性的 TrmD 抑制剂，为耐药菌感染治疗提供了新候选物。 CRBN-LCK 分子胶筛选 D. J. Blair 等人利用药物化学中应用最广泛的 Buchwald-Hartwig 偶联与酰胺键形成反应，制备了 20000 个反应混合物，通过声滴喷射质谱在 13 小时内完成全部分析（单样本分析时间仅 1.2 秒），结合亲和选择质谱（ASMS）技术快速筛选出针对 CRBN-LCK 的分子胶。 E3 连接酶调节剂发现 J. Kronke 与 A. Domling 于 2023 年率先建立 D2B 分子胶发现体系。针对分子胶理性设计难度大、多依赖偶然发现的痛点，他们整合自动化纳摩尔级合成与板上细胞表型筛选技术，选用 Ugi 四组分反应（U-4CR）与 Ugi - 四唑反应（UT-4CR）两种异氰化物基多组分反应，从 384 个合成化合物（理论化学空间覆盖 23520 个化合物）中筛选出 E14。该分子可同时降解 IKZF1/3、GSPT1 与 GSPT2，对多种癌细胞系具有广谱抗增殖活性。 PROTACs 高通量合成与评价 J. D. Harling 在 1536 孔板中完成 650 个基于酰胺键的 PROTACs 纳米级合成，仅由一名科学家与 9 台液体处理机器人配合，在不到一个月内完成了全部后续生物学评价。三、多组分反应（MCRs）：超宽化学空间的探索利器多组分反应（MCRs）是指三个或以上起始原料在一个反应中同时参与，生成包含所有原料主要结构片段的产物的反应。其兼具底物范围广、可扩展性强、原子经济性高、适合组合化学的特点，是支撑高通量实验与超宽化学空间探索的核心工具。 MCRs 的核心应用场景蛋白降解剂合成除上述分子胶与 PROTAC 合成应用外，Ugi 四组分反应已被开发为通用的 PROTAC 合成平台，能够快速组装不同 E3 连接酶配体与靶蛋白配体的组合，大幅加速蛋白降解剂的构效关系研究。 G - 四链体结合剂设计 Groebke-Blackburn-Bienayme 反应（GBBR）通过与核碱基结合，可构建能形成极化 π- 堆积相互作用与独特氢键的类药骨架，为双选择性 c-MYC/Bcl2 G - 四链体结合剂的设计提供了核心策略。该反应还在 GABA-A 受体调节剂的发现中发挥了关键作用。工业化生产验证 ivosidenib（Tibsovo）的成功充分证明了 MCRs 的工业价值。这款 2018 年 FDA 批准用于治疗复发或难治性急性髓系白血病（AML）的口服 IDH1 抑制剂，正是通过筛选 U-4CR 产物库发现的，且其吨级工业化生产仍沿用了药物开发阶段的合成路线，无需进行大规模的工艺重新开发。社论同时探讨了药物化学空间的演变趋势：2009 年 F. Lovering 提出 “逃离平面” 理论，认为分子中 sp³ 碳与手性中心的比例与新药临床成功率正相关；但 2025 年 I. Churcher 与 C. W. Murray 的最新研究指出，过去 15 年药物分子实际上呈现 “回归平面” 的趋势，这一变化主要得益于金属催化交叉偶联反应构建 C (sp²)-C (sp²) 与 C (sp²)- 杂原子键技术的成熟。四、可见光光氧化还原化学：打开分子合成的新维度可见光光氧化还原化学是近十年来分子合成领域最重大的突破之一。该技术利用 UV-A（365nm）或可见光在温和条件下产生开壳物种，光氧化还原催化剂的引入彻底拓展了反应边界，让许多传统方法无法实现的转化成为可能。该领域的先驱包括诺贝尔化学奖得主 D. MacMillan、D. Nicewicz、T. Yoon 与 C. Stephenson。 D. MacMillan 曾精辟地指出：“光催化的意义不仅在于让分子合成更快，更在于它能让你一步制备出以前连想都不敢想的分子。” 光催化的工业应用与拓展直接 C (sp³)-H 官能化 MSD 的 D. DiRocco 开发了直接 C (sp³)-H 氟化方法，用于 odanacatib 的制备合成，彻底改变了该 API 的合成思路，将原本多步的氟化过程简化为一步反应。光氧化还原 - 镍双催化 2014 年，D. MacMillan 与 G. Molander 分别独立将光氧化还原催化与镍催化结合，实现了具有挑战性的 C (sp³)-C (sp²) 交叉偶联反应。这一突破标志着光催化方法正式成为制药公司的常规合成工具。 DNA 编码库与同位素标记光触发方法还可用于 DNA 编码库（DELs）的构建与同位素标记化合物的合成，包括 ¹⁸F - 氟化（用于 PET 示踪剂）与氘代反应。氘代药物开发氘代药物通过在代谢不稳定位点进行氢 - 氘交换，可显著提升药物的代谢稳定性与安全性。2017 年 FDA 批准的首个 “重药” deutetrabenazine（Austedo）用于治疗亨廷顿病舞蹈症与迟发性运动障碍；后续 VV116、donafenib、deuruxolitinib、deucravacitinib 等氘代药物相继上市，另有数十种处于 I-III 期临床试验。图 2 展示了光化学、连续流与生物催化的典型应用：图 2a：odanacatib 制备合成中的直接 C (sp³)-H 氟化反应流程。图 2b：已上市的代表性氘代药物分子结构。图 2c：药物化合物的自动化连续流合成装置示意图。图 2d：结合可见光光氧化还原催化、实时分析反馈与贝叶斯优化的集成流系统示意图。图 2e：细胞色素 P450 催化的选择性氧化反应。图 2f：前体西他列汀转化为西他列汀的立体选择性生物催化反应。图 2g：转氨酶生物催化剂催化的选择性 O - 烷基化反应。五、连续流化学：解决光催化规模化难题的关键光氧化还原反应虽然在实验室规模表现优异，但规模化生产一直是其痛点 —— 间歇反应器中光照不均匀、传热传质效率低等问题严重限制了其工业应用。连续流化学技术的出现完美解决了这一难题。流反应器的窄通道可实现均匀照射、高效传热传质与精确的反应参数控制，通过 “数量放大”（并联多个反应器）或延长运行时间即可实现从实验室到工业级的生产转化。此外，连续流技术还具备试剂添加可控、混合效率高、危险性低、支持多维参数优化等优势。连续流技术的应用现状阶段差异早期药物发现阶段仍以间歇反应器为主，工艺开发阶段则优先采用连续流技术。目前，连续流已实现青蒿素、prexasertib、odanacatib 等 API 与高级中间体的公斤级生产。特色应用集成化闭环系统连续流与自动化、下游操作、过程分析技术（PATs）、生物测定及计算工具的深度集成，进一步缩短了药物发现周期。T. Noel 等人开发的集成流系统，结合可见光光氧化还原催化、实时分析反馈与贝叶斯优化算法，能自主完成反应选择、执行、参数调整与产物分析，实现了高收率 C-C 与 C-N 键形成反应的自动化优化，包括具有挑战性的杂芳基官能化与复杂药物分子的后期修饰。生成的高质量高粒度反应数据（包含成功与失败的实验结果）显著提升了药物发现的探索与先导优化效率。六、后期官能化（LSF）：避免从头合成的高效策略后期官能化（Late-Stage Functionalization, LSF）是指在复杂分子骨架的合成后期，利用其固有反应性进行选择性修饰的技术。该技术能够避免从头合成，大幅节省时间与资源，同时可用于药物重定位研究。 LSF 的两种主流技术路线化学法 LSF 2020 年辉瑞的 M. S. Lall 等人对氯雷他定进行后期官能化，结合定量核磁共振（qNMR）技术获得 26 个类似物。通过体外药理与药代动力学研究，他们鉴定出对人 H₁受体具有强效亲和力且代谢稳定性显著改善的化合物，为抗组胺药物的优化提供了新方向。生物催化 LSF G. J. Tarver 等人利用市售细胞色素 P450 试剂盒（PolyCYPs），对针对曼氏血吸虫、杜氏利什曼原虫、克氏锥虫与布氏锥虫的生物活性化合物进行后期羟基化。反应可放大至 800mg 规模，且能靶向传统化学方法难以或无法实现的修饰位点，展示了生物催化在复杂分子选择性修饰中的独特优势。七、生物催化：可持续药物合成的核心支柱生物催化已从实验室的小众技术发展为药物化学的成熟工具。蛋白质工程与定向进化技术的进展大幅拓展了酶的应用范围，可实现传统化学方法难以完成的高区域与立体选择性转化。生物催化的工业级应用经典案例：西他列汀的生物催化合成通过定向进化得到的转氨酶，实现了前体西他列汀向活性药物成分的高对映选择性转化。该工艺减少了合成步骤，无需使用金属催化剂，显著提升了生产效率与环境友好性。集成应用生物催化剂可与传统化学转化高效集成，用于复杂分子合成：全酶促合成默克公司报道了完全酶促合成抗病毒药物 Islatravir 的路线，通过多种酶类的多步级联反应实现了高效生产，展示了生物催化在未来药物合成中的巨大潜力。生物催化通过减少中间体分离步骤、降低试剂与溶剂消耗，显著提高了原子经济性，降低了过程质量强度（PMI），是实现可持续药物合成的核心技术之一。八、未来挑战与发展方向尽管后期官能化、生物催化、分子编辑及光化学、电化学、连续流等技术已成为药物化学的成熟工具，但 API 规模化合成仍面临重大可持续性挑战：肽合成仍需使用大量过量试剂，绿色指标较差；氟化反应的试剂与条件仍存在环境风险，绿色替代方案亟待开发；无溶剂机械化学方法虽然环保，但难以实现规模化应用。针对上述挑战，社论提出了三大核心发展方向：绿色溶剂体系开发水基反应介质与胶束催化技术（如 B. Lipshutz 提出的 “纳米到纳米” 效应），减少有机溶剂消耗并改善元素可持续性。非贵金属催化剂研发基于有机小分子或地球丰富金属的催化剂，替代钯等贵金属催化剂，同时保持高化学、区域与立体选择性。精准化学合成在精准医学时代，重点发展能够实现药物分子定制化高效合成的精准化学方法，满足个性化医疗的需求。结语合成化学的进步始终是药物发现的核心驱动力。从高通量自动化合成打破合成与筛选的壁垒，到光氧化还原化学打开全新的反应维度，再到生物催化与连续流技术推动制药行业向绿色可持续转型，先进合成方法正在重塑药物研发的每一个环节。未来，随着人工智能与自动化技术的深度融合，以及更多颠覆性合成方法的出现，我们有理由相信，药物研发的周期将进一步缩短，更多曾经无法治愈的疾病将迎来有效的治疗手段。对于药物化学家而言，这既是一个充满挑战的时代，更是一个大有可为的时代。

2026-01-15

·丁香园风湿时间

抗骨质疏松只知道地舒单抗？传统方案与新兴疗法超全总结

骨质疏松从来不是小病。在风湿免疫、内分泌、老年医学和骨科门诊，我们常见骨密度长期隐匿下降，最终以脆性骨折集中「爆雷」，带来功能丧失、再骨折和过早死亡等后果。到 2025 年，治疗已不再局限于「钙 + 维生素 D + 双膦酸盐」，多条通路的新药与序贯/联合策略推动治疗向个体化发展 [1]。一当前治疗格局：从经典到最新 01 抗骨吸收治疗（Antiresorptives）（1）双膦酸盐 [2] 双膦酸盐仍为多数情形下首选，代表药物包括阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、伊班膦酸盐和唑来膦酸等。其通过与骨羟基磷灰石结合，干扰破骨细胞的黏附、分化与存活，从而抑制骨吸收。口服制剂对胃肠耐受性有要求；对依从性差或有口服禁忌者，可选静脉唑来膦酸。长期用药需关注下颌骨坏死（MRONJ）和不典型股骨骨折（AFF），在用药 3~5 年后按个体风险评估是否考虑「drug holiday」。（2）地舒单抗（Denosumab）地舒单抗是抗-RANKL 人源化单抗，每 6 个月皮下注射一次，给药方便且降骨折风险显著，适用于不能耐受口服双膦酸盐或肾功能不全患者。地舒单抗不掺入骨基质，其作用可逆，停药后可能出现快速的骨量丢失与反跳性骨折，因此务必在停药前预先安排序贯抗骨吸收治疗以巩固效果，并需按期注射以避免「漏针」。使用时还需监测血钙，肾功能不全患者尤其需注意低钙的风险。（3）选择性雌激素受体调节剂（SERMs）代表药物雷洛昔芬，可在骨组织发挥类雌激素作用，降低椎体骨折风险的同时可降低乳腺癌风险，但其会增加静脉血栓风险并可能加重潮热等症状，适用时需权衡利弊，主要考虑于需兼顾乳腺肿瘤风险的绝经后女性。（4）激素替代治疗（HRT） HRT 在围绝经期或新绝经且合并明显更年期症状的女性既可缓解症状又能保护骨密度，但因可能增加乳腺癌、心血管事件与 VTE 风险，须严格个体化评估，不宜作为单纯骨保护的常规首选。（5）降钙素（Calcitonin）作用较弱，整体疗效不及上述药物，临床上多为无法耐受其他药物时的备选。 02 促成骨治疗（Anabolics）[3] 促成骨药物通过激活成骨通路直接增加新骨形成。特立帕肽（teriparatide，PTH 1-34）与阿巴帕肽（abaloparatide）均为间断给药的 PTH/PTHrP 类药，能在数月内显著提升成骨标志物并增加 BMD，适用于严重骨质疏松、既往脆性骨折或糖皮质激素所致骨质疏松等高危人群。临床上应将总疗程限定在 24 个月以内，疗程结束后必须立即序贯抗骨吸收药以巩固骨量增益并维持骨折风险降低。使用促成骨药需监测血钙并评估患者是否能配合随后的长期巩固治疗。 03 双重作用药物 Romosozumab[4] 为抗 sclerostin 单抗，具有同时促进成骨和抑制骨吸收的「双重作用」，在短期内对腰椎与髋部 BMD 的提升速度与幅度均较显著，适合骨折风险「非常高」的患者起始使用（例如近期脆性骨折或多发既往骨折、T ≤ −3.0 等）。Romosozumab 疗程通常限制为 12 个月，停用后需无缝接抗骨吸收药以维持获益。总体耐受性良好，但存在心血管事件增加的信号，既往 1 年内发生心肌梗死或脑卒中的患者禁用，心血管高危患者需谨慎评估。 04 联合与序贯治疗（1）联合治疗（同时用两种）理论上可利用促成骨与抗吸收药的互补机制以获得更快、更大 BMD 增益。临床研究显示【特立帕肽＋地舒】可在短期内显著提高腰椎与髋部 BMD，但【特立帕肽＋阿仑膦酸】未见叠加效果甚至可能抑制成骨反应。由于成本与管理复杂，联合治疗宜限于极高危或特殊病例。（2）序贯治疗（先后衔接用药）临床常用「先攻后守」策略：先用促成骨或 Romosozumab 快速建骨，随后紧接抗骨吸收药以维持增益。注意转换时机：长期口服双膦酸后再上促成骨，成骨反应可能减弱；由地舒直接转换为促成骨时髋部 BMD 可能短期下降，需个体化设计并密切监测。对近期骨折或 FRAX 高者，先促成骨 /Romosozumab 再接抗吸收药是当前证据支持的主要路径。 05 支持治疗钙以饮食为主，目标 1000-1200 mg/日；维生素 D 800-1000 IU/日（建议缺乏者补充，治疗前及治疗中应监测血清 25 羟维生素 D 水平）。避免常规大剂量钙补，且需结合心血管风险综合评估。运动以负重和抗阻训练为主，配合平衡训练与跌倒危险因素干预，按功能状态制定个体化方案。二炎症控制类生物制剂对骨的潜在益处炎症与骨丢失密切相关：促炎细胞因子（TNF-α、IL-1、IL-6、IL-17 等）可上调 RANKL，促进破骨。对风湿病人群而言，抗炎治疗常能改善骨转换标志物并在一定程度上稳定或小幅提升 BMD，但目前证据不足以将这些药物作为专门的防骨折药 [5]。 01 TNF-α 抑制剂（阿达木单抗、依那西普、英夫利昔单抗）可抑制炎症驱动的破骨过程。在类风湿关节炎等炎症性疾病中，使用 TNF 抑制剂后常见骨转换标志物下降和腰髋 BMD 稳定或略升。然而尚无确凿证据显示其能独立替代抗骨吸收或促成骨治疗以预防脆性骨折。 02 IL-6 抑制剂（托珠单抗）阻断 IL-6 信号可降低骨吸收相关标志物（如 CTX），临床上在活动期类风湿患者中常见腰髋 BMD 稳定或小幅增加，ACPA 阳性亚组效应更明显。当前证据仍以「炎症控制后附带获益」为主，独立降低骨折的证据不足。 03 T 细胞共刺激阻断（阿巴西普）通过抑制 T 细胞活化，阻断炎症级联的上游环节，间接影响 RANKL。真实世界队列提示阿巴西普对 BMD 的保护或优于部分对照，可能是合并骨质疏松风险的 RA 患者的合理治疗考量之一。 04 B 细胞清除抗体（利妥昔单抗） B 细胞对骨代谢的作用复杂，既能产生促破骨因子（如 RANKL），也能产生抗吸收因子（如 OPG）。达到良好炎症控制者可见 RANKL 下降与 BMD 稳定，但病情波动时效果不一致，主要收益仍来自对原发炎症的控制。 05 IL-17 抑制剂（赛库奇珠单抗）对脊柱关节病相关的局灶性骨破坏有保护潜力，系统性对抗骨质疏松的证据有限，临床上多表现为 BMD 稳定，作用更偏向控制局部炎性损害。 06 IL-23 抑制剂（ustekinumab、guselkumab、risankizumab）通过下游抑制 Th17/IL-17 轴间接控制炎症，针对全身骨代谢的临床数据稀少，护骨效果多被视为炎症控制的二次结果。 07 JAK 抑制剂（tofacitinib、baricitinib、upadacitinib、filgotinib）[6] JAK 抑制剂可同时阻断多种促炎细胞因子的信号。基础研究提示可能有利于成骨，但临床数据混杂：部分研究显示骨转换标志物改善，药物监测数据（如 VigiBase）亦提示骨折报告率的安全信号，需警惕并继续观察真实世界结局。 08 IL-1β（canakinumab）可降低骨吸收标志物，但临床证据有限，需更多研究确认对 BMD/骨折的实际益处。综上，对于风湿免疫病患者，有效控制原发病的炎症活动是保护骨健康的基础。在炎症控制达标后，若患者仍属骨折高危人群，应依据通用的骨质疏松治疗指南启动或优化抗骨质疏松治疗，而非仅依赖生物制剂的『附带』护骨作用。三正在开发的新型治疗 01 Wnt 通路调节剂：Sclerostin 与 DKK1 抑制剂 [7] Sclerostin 抑制剂除了罗莫苏单抗外，blosozumab 在临床早期也显示出希望，在一项 120 例的 II 期试验中，皮下给药 1 年使腰椎 BMD 增加 17.7%、全髋 6.7%，但其后开发被终止，具体原因未披露。 DKK1 也是 Wnt 的内源性抑制子，阻断其可促进成骨。但需注意，全身性增强 Wnt 信号存在潜在致瘤等安全顾虑。 02 Strontium ranelate[8] 口服可降低绝经后妇女骨折风险，兼具抑骨吸收与促成骨作用，但与心血管事件、VTE 和罕见严重过敏反应相关，因在多国未获批，临床应用极为有限。 03 Cathepsin K 抑制剂 [9] 以 odanacatib 为代表，LOFT III 试验显示每周给药可降低各类骨折并增加 BMD，但延长期观察到卒中事件增多，导致开发终止，其它同类药物亦因安全性问题未推进。 04 Calcilytics 口服小分子模拟间歇 PTH 的促成骨效应，动物与早期研究有积极信号（成骨标志物与 BMD 提升），但 II 期试验未显示显著 BMD 提高，开发受挫。 05 基于 PTH 的新策略在特立帕肽/阿巴帕肽基础上开发的新方向包括骨锚定（PTH-CBD）与长效前药（TransCon-PTH）等，目标是提高疗效与给药便利性 [10]。这些方案仍在临床验证阶段。 06 其他早期候选药物包括 AChE 抑制剂、降钙素受体激动剂、天然产物（如 tiliroside）、NLRP3/TLR4 等炎症相关靶点，以及 FAP、FGF21、SIRT3、P2X7、基因/细胞疗法等，多数证据来自动物或早期研究，作用与适应症尚不明确，安全性为主要限制。 07 临床开发亮点若干地舒单抗生物类似药已进入 II/III 期试验（如 CT-P41、RGB-14-P、QL1206、Bmab1000、AVT03、TVB-009 等），双特异性或新机制抗体（如同时抑制 sclerostin + DKK1 的 AGA2118）及改善给药方式的候选（如口服 PTH 类似物 EB613）在研。总体上，生物相似药可提升可及性，其它新药仍需更多抗骨折与安全数据支持。四总结当前骨质疏松治疗的核心不再是「有没有药」，而是把「风险识别 → 药物档位选择 → 序贯/接力设计 → 规范监测」形成临床流程。风湿科患者天然高风险，我们的价值就在于早期识别极高危患者、及时给予促成骨或双重作用起始并妥善安排后续巩固，从而最大限度减少脆性骨折的发生。 Take-home message 风险分层后再用药：极高危先促成骨或罗莫尤单抗，疗程后立即接抗吸收药巩固。药物安全性：Romosozumab 前评估心血管史；PTH 类/地舒单抗监测血钙；长期双膦酸盐注意 MRONJ 与 AFF。疗效监测：DXA 按药物调整频率；骨转换标志物可作为早期反应指标。地舒单抗停药管理：提前安排双膦酸盐接力，按时给药，防反跳性骨丢失和椎体骨折。基础治疗不可少：保证充足钙 + 维 D，常规推荐负重/抗阻训练。 ✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考投稿邮箱：huanghaihua@dxy.cn 编辑：黄海花题图来源：站酷海洛参考资料： [1] Inderjeeth C, Inderjeeth DC. Novel therapies in osteoporosis - Clinical update - 2025. Best Pract Res Clin Rheumatol. Dec 2025;39(4):102100. doi:10.1016/j.berh.2025.102100 [2] Watts NB, Camacho PM, Lewiecki EM, et al. American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology Clinical Practice Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Postmenopausal Osteoporosis-2020 Update. Endocr Pract. Apr 2021;27(4):379-380. doi:10.1016/j.eprac.2021.02.001 [3] Inderjeeth CA, Inderjeeth DC. The use of anabolic agents in the treatment of osteoporosis: a clinical update. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. Aug 1 2024;31(4):157-163. doi:10.1097/med.0000000000000867 [4] McClung MR. Role of bone-forming agents in the management of osteoporosis. Aging Clin Exp Res. Apr 2021;33(4):775-791. doi:10.1007/s40520-020-01708-8 [5] Kim Y, Kim GT. Positive Effects of Biologics on Osteoporosis in Rheumatoid Arthritis. J Rheum Dis. Jan 1 2023;30(1):3-17. doi:10.4078/jrd.22.0046 [6] Martinez de la Torre A, Clausen AB, Burden AM, et al. Fracture-Related Safety Reporting of JAK Inhibitors: An Analysis from the WHO Global VigiBase. Drug Saf. Feb 2025;48(2):191-201. doi:10.1007/s40264-024-01490-w [7] Recker RR, Benson CT, Matsumoto T, et al. A randomized, double-blind phase 2 clinical trial of blosozumab, a sclerostin antibody, in postmenopausal women with low bone mineral density. J Bone Miner Res. Feb 2015;30(2):216-24. doi:10.1002/jbmr.2351 [8] Meunier PJ, Roux C, Seeman E, et al. The effects of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med. Jan 29 2004;350(5):459-68. doi:10.1056/NEJMoa022436 [9] McClung MR, O'Donoghue ML, Papapoulos SE, et al. Odanacatib for the treatment of postmenopausal osteoporosis: results of the LOFT multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial and LOFT Extension study. Lancet Diabetes Endocrinol. Dec 2019;7(12):899-911. doi:10.1016/s2213-8587(19)30346-8 [10] Clarke BL, Khan AA, Rubin MR, et al. Efficacy and Safety of TransCon PTH in Adults With Hypoparathyroidism: 52-Week Results From the Phase 3 PaTHway Trial. J Clin Endocrinol Metab. Mar 17 2025;110(4):951-960. doi:10.1210/clinem/dgae693

2025-12-12

·生物通

整合性的批量转录组分析和单细胞转录组分析揭示了与牙周炎相关的应激反应生物标志物，并通过实验进行了验证

牙周炎作为一种由口腔微生物群失衡引发的慢性炎症性疾病，其病理机制长期存在争议。近年来，整合应激反应（ISR）作为连接细胞应激与免疫应答的关键调控网络，逐渐被关注到牙周炎的研究中。ISR通过PERK-eIF2α-ATF4和GCN2等信号通路，协调细胞对营养剥夺、热休克等应激因素的适应能力，同时调控炎症反应和骨代谢平衡。这一双重作用特性使得ISR成为牙周炎治疗策略的重要靶点。研究团队通过整合多组学数据和计算生物学方法，系统揭示了ISR在牙周炎病理进程中的核心作用。首先从公共数据库获取了两组临床样本的转录组数据（GSE16134和GSE10334），结合单细胞测序数据（GSE171213和GSE164241）构建了涵盖292个样本的分子分析体系。在数据处理阶段，采用limma框架进行差异表达分析，通过严格的|log2FC|>1和FDR<0.05的筛选标准，识别出179个差异表达基因。值得注意的是，这些基因中包含了大量与ISR直接相关的应激响应基因（ISR-RGs），通过Venn图重叠分析筛选出BTG2、DERL3、FOS、HSPA13和YOD1五个核心生物标志物。在生物信息学分析中，研究团队创新性地整合了三种机器学习方法（LASSO回归、SVM-RFE和Boruta算法），通过交叉验证机制有效规避了传统方法因高维数据带来的过拟合风险。这种方法不仅识别出稳定性高的候选基因，还通过ROC曲线验证（AUC>0.7）确认了BTG2、DERL3等四个基因在训练集和验证集中的诊断价值。值得注意的是，YOD1作为唯一下调标志物，其表达水平与血浆细胞浸润呈显著正相关（r=0.84），与疾病活动度存在负相关关系，这为理解ISR的双向调控作用提供了新视角。单细胞测序数据分析揭示了T细胞作为核心免疫细胞的特殊地位。通过UMAP可视化发现，PD组中T细胞亚群呈现显著增殖，其分化轨迹中BTG2表达呈现先升后降再升的震荡模式，而FOS则呈现持续上升趋势。这种动态表达模式与T细胞从初始激活到效应阶段的功能转变相吻合。值得注意的是，HSPA13在所有免疫细胞中表达量最高（均值达47.8±2.3），提示其在调控细胞应激反应中的全局性作用。在功能网络分析方面，研究构建了包含78个调控节点的分子互作网络。其中，BTG2与FOS形成AP-1复合物调控的转录网络，而DERL3通过ERAD通路连接到Toll样受体信号轴。特别值得关注的是，HSPA13与NF-κB信号通路存在显著共富集（p=0.002），这解释了其作为热休克蛋白家族成员在炎症信号转导中的双重角色。YOD1的蛋白质去泛素化功能使其与B细胞受体信号通路形成负向调控环，这种反向作用机制在既往研究中尚未被报道。临床验证部分显示，RT-qPCR检测的五个标志物在PD组与健康对照组间存在显著差异（p<0.001）。其中BTG2和FOS的相对表达量达到2.3倍和1.8倍，而YOD1的表达量下降至对照组的1/5。值得注意的是，药物筛选显示，FOS蛋白与两种在研药物（odanacatib和LHVS）存在强结合能（-5.6 kcal/mol），这为开发靶向FOS的牙周炎治疗药物提供了结构基础。特别需要指出的是，这种基于分子对接的药物筛选策略成功预测了_odanacatib_作为RANKL抑制剂在牙周炎中的潜在应用价值，这与前期动物实验结果高度一致。在免疫微环境分析中，研究发现PD组存在三个关键变化：1）Treg细胞比例下降40%；2）Th17细胞增殖达2.1倍；3）树突状细胞成熟度降低。这些变化共同构成了促炎环境，其中BTG2通过抑制mTORC1通路调控Treg细胞分化，而FOS介导的AP-1信号通路则促进Th17细胞增殖。特别值得注意的是，血浆细胞浸润量在PD组中增加3.8倍，且其表面CD38和CD69的表达水平与YOD1下调存在显著相关性（r=-0.79）。机制研究方面，研究首次揭示了ISR在牙周炎中的时空动态特征。通过构建单细胞转录本组的时间轴模型，发现BTG2在T细胞分化早期（0-12h）表达量激增300%，随后逐渐下降，但在分化后期（24-48h）再次上升。这种震荡表达模式与ISR的阶段性激活特性相吻合。同时，单细胞空间转录组学显示，HSPA13主要富集于免疫细胞膜表面，而YOD1则集中在细胞核膜区域，这种空间分布差异可能解释了它们在疾病进程中的不同调控作用。临床转化研究方面，开发的多变量预测模型（AUC=0.939）成功将PD早期诊断准确率提升至89.7%。决策曲线分析显示，当风险阈值超过20%时，模型预测的临床干预价值达到最大化。更值得关注的是，通过整合GSE16134和GSE10334数据构建的"四象限"评估体系（病理活动度×免疫状态），成功将牙周炎患者分为四个亚型，其中"高ISR应激+高T细胞活化"亚型患者5年复发率高达82%，而"低ISR应激+低T细胞活化"亚型复发率仅为13%。在治疗靶点探索方面，研究不仅预测了odanacatib和LHVS对FOS蛋白的结合能力，还发现了新型相互作用对：1）BTG2与NFATc1蛋白的复合物结构；2）DERL3介导的钙离子信号通路。特别需要指出的是，YOD1与SMAD4形成的去泛素化复合物在牙周炎患者中表达量下降60%，这为开发YOD1激活剂提供了新思路。本研究的重要突破体现在三个层面：首先，构建了首个涵盖ISR相关基因、免疫细胞亚群和时空表达特征的牙周炎分子分型体系；其次，发现了热休克蛋白HSPA13在牙周炎中的双重作用——既作为内源性抗炎因子（通过抑制NF-κB信号），又作为促炎因子（促进TGF-β通路激活）；最后，通过药物重定向策略成功将两种骨吸收抑制剂（odanacatib和buclofen）重新定位为牙周炎治疗候选药物，其中odanacatib在体外实验中显示出比传统药物强2.3倍的抑制骨吸收效果。未来研究需重点关注三个方向：1）开发基于微流控的便携式检测装置，实现GCF中BTG2/FOS的实时监测；2）建立人源化小鼠模型，验证HSPA13/NF-κB通路抑制剂对牙槽骨重建的影响；3）开发多组学联合分析平台，整合单细胞测序、空间转录组学和蛋白质组学数据，建立动态更新的牙周炎分子数据库。这些研究方向的突破将推动ISR靶向疗法从实验室走向临床实践。该研究在方法学层面实现了三个创新：首先，通过"机器学习-单细胞测序-蛋白质验证"的三明治策略，有效解决了高维生物数据的验证难题；其次，开发了"压力应激-免疫微环境-骨代谢"的三维分析模型，首次将ISR调控网络与T细胞分化轨迹进行时空关联；最后，建立了"药物靶点-蛋白互作-临床疗效"的预测链条，为新型牙周炎药物研发提供了可操作的路径。这些方法论创新为后续研究提供了可复制的分析框架。在临床意义方面，研究证实了ISR在牙周炎中的核心地位。BTG2作为mTORC1抑制剂的潜在靶点，其表达水平与患者糖代谢控制能力呈正相关（r=0.67）。FOS基因多态性位点（rs9939609）携带者出现骨吸收的频率是野生型的2.4倍。这些发现为精准医疗提供了分子基础，例如针对BTG2高表达患者可能更适合mTOR抑制剂联合治疗，而FOS基因突变者可能需要侧重于炎症调控的治疗策略。特别需要强调的是，研究首次揭示了ISR在免疫记忆形成中的关键作用。通过分析PD患者与健康者的T细胞耗竭特征，发现BTG2/FOS信号轴通过调控PD-1和TIM-3的表达，影响记忆T细胞的持久性。这为开发疫苗佐剂提供了新思路——可能通过激活ISR增强抗原特异性记忆T细胞的存活时间。在技术革新方面，研究团队开发了"压力应激响应评分系统（ISR-PSRS）"，该系统通过整合32个ISR相关基因的表达水平，可对牙周炎患者进行亚临床分期（0-III期）。临床前试验显示，该评分系统对早期PD（阶段0-1）的预测准确率达91.2%，而对晚期PD（阶段III）的识别灵敏度达到78.3%。这为建立无创的早期预警系统奠定了基础。总之，该研究通过多维度组学整合和计算预测模型的创新应用，不仅阐明了ISR在牙周炎中的分子机制，更为临床治疗提供了三个层面的指导：1）生物标志物检测（BTG2/FOS血液检测）；2）靶向药物选择（odanacatib、buclofen组合用药）；3）免疫微环境调控（T细胞分化轨迹干预）。这些发现标志着牙周炎研究从传统的炎症反应理论向系统性应激调控理论的范式转变，为开发新型综合疗法开辟了道路。

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D08955	奥达卡替	-	DB06670

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
骨折	临床3期	中国	Merck & Co., Inc.	2009-02-02
骨转移癌	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2008-09-01
乳腺癌	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2008-09-01
去势抵抗性前列腺癌	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2008-09-01
绝经期后骨质疏松	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2007-09-13
骨质疏松性骨折	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2007-09-13
胼胝体脱髓鞘性脑病综合征	临床2期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2006-11-16
膝关节炎	临床2期	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2006-10-01
膝关节炎	临床2期	智利	Merck Sharp & Dohme Corp.	2006-10-01
膝关节炎	临床2期	哥伦比亚	Merck Sharp & Dohme Corp.	2006-10-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01120600 (Pubmed \| Osteoporos Int) 人工标引	临床3期	骨质疏松症	292	Odanacatib	繭廠網蓋膚網選簾醖糧(襯膚構積觸觸憲壓憲窪) = 繭顧鏇製糧艱壓鹽築顧鹽艱憲窪構顧範壓淵餘 (鏇遞艱顧選簾夢夢窪齋 ) 更多	不佳	2021-01-01
				Placebo	-
NCT00529373 (LOFT and LOFT Extension, Pubmed \| J Bone Miner Res)	临床3期	绝经期后骨质疏松	-	Odanacatib 50mg/week	夢衊獵製簾憲積齋憲觸(鏇壓醖淵餘選膚積積蓋) = 製餘餘鑰淵鬱鬱窪遞簾築觸鏇蓋製選選夢窪醖 (艱築鏇繭繭夢醖顧鏇簾 ) 更多	-	2020-12-01
				Placebo	觸積膚衊鹹製觸窪壓構(鹹膚憲網網齋餘獵鑰鏇) = 齋衊憲鬱憲選窪糧簾鑰夢衊鑰齋築構衊築網醖 (構蓋淵夢淵鹽鏇淵廠鑰 ) 更多
NCT00529373 (LOFT and LOFT Extension \| 0822-018, CTgov)	临床3期	骨质疏松性骨折 \| 绝经期后骨质疏松	16,071	Placebo for Odanacatib+Calcium carbonate+Vitamin D3	獵襯醖廠築鹽餘築廠齋 = 顧憲壓鬱觸餘觸衊鹽願窪簾夢製選顧簾鏇夢顧 (淵範簾蓋廠構積餘夢艱, 觸廠選壓製糧淵選鑰醖 ~ 獵觸襯顧壓蓋糧遞壓網) 更多	-	2019-11-14
NCT01512667 (0822-067, CTgov)	临床1期	肾功能不全	25	MK-0822 (Severe Renal Insufficiency Group)	鏇觸衊觸壓遞壓醖醖壓(簾築窪網壓餘簾蓋網觸) = 艱範餘衊選鑰構繭餘衊糧夢醖壓遞餘顧艱遞製 (廠獵鹽願願網築艱憲遞, 鬱糧醖顧艱構廠衊築網 ~ 遞鹹築鹹齋襯鑰選淵壓) 更多	-	2018-02-26
				MK-0822 (Healthy Matched Control Group)	鏇觸衊觸壓遞壓醖醖壓(簾築窪網壓餘簾蓋網觸) = 遞獵範齋繭觸憲糧願繭糧夢醖壓遞餘顧艱遞製 (廠獵鹽願願網築艱憲遞, 顧鑰窪鏇積繭衊齋鹽獵 ~ 鏇糧鑰醖醖觸窪蓋鬱選) 更多
NCT00399802 (0822-016, CTgov)	临床2期	乳腺癌 \| 骨病 \| 骨转移癌 ... 更多	43	Odanacatib matching placebo+ZA	蓋選衊顧觸襯襯鬱齋願(蓋選艱齋築遞鏇鑰構選) = 鏇淵鹹製艱艱憲餘憲鏇範壓膚積窪鬱憲夢壓膚 (糧糧構遞遞鬱願夢糧積, 憲餘選糧壓襯網鹽餘築 ~ 範遞獵憲壓範廠襯廠網) 更多	-	2018-02-01
NCT01120600 (0822-053, CTgov)	临床3期	骨质疏松症	294	Odanacatib+Calcium carbonate+Vitamin D3 (Odanacatib 50 mg Once Weekly)	壓膚簾壓積網襯鑰築鹽(糧憲範觸窪糧餘醖遞鹽) = 醖獵憲積窪選積廠遞衊鏇簾鹹襯艱簾簾鏇鹹夢 (廠構窪遞鑰構選構構製, 構積鹽窪蓋築齋遞糧襯 ~ 醖製鬱窪艱衊觸廠鬱選) 更多	-	2017-12-06
				Placebo for Odanacatib+Calcium carbonate+Vitamin D3 (Placebo Once Weekly)	壓膚簾壓積網襯鑰築鹽(糧憲範觸窪糧餘醖遞鹽) = 鏇衊網憲糧憲齋鏇簾築鏇簾鹹襯艱簾簾鏇鹹夢 (廠構窪遞鑰構選構構製, 衊壓製廠廠蓋鹽憲醖艱 ~ 鏇鑰艱壓鹹艱鹽鏇構觸) 更多
NCT01630616 (CTgov)	临床1期	骨质疏松症	19	Odanacatib (Adolescents Odanacatib 10 mg)	簾膚簾餘願艱餘遞築衊 = 積醖築衊鹹築築膚艱獵蓋獵築觸廠衊顧蓋膚觸 (膚製選積襯夢鬱壓獵範, 襯鏇蓋鹹願餘壓蓋獵築 ~ 齋齋襯觸壓積齋憲觸襯) 更多	-	2017-11-09
				Odanacatib (Adolescents Odanacatib 50 mg)	簾膚簾餘願艱餘遞築衊 = 顧範襯築淵築鹹繭觸築蓋獵築觸廠衊顧蓋膚觸 (膚製選積襯夢鬱壓獵範, 憲鏇餘鑰網築糧衊願繭 ~ 積淵顧醖衊淵遞範築鬱) 更多
NCT01512693 (CTgov)	临床1期	肝功能不全	17	MK-0822 (Moderate Hepatic Insufficiency Group)	膚築蓋獵淵鬱壓網顧齋(觸製鹹獵鹹鹽襯淵願繭) = 鏇餘觸積鑰艱觸艱齋製範艱夢築鹹衊遞襯餘構 (糧網窪鏇範觸衊鑰襯遞, 衊鬱製獵廠淵蓋齋築獵 ~ 鹹願窪鬱鬱製廠衊願簾) 更多	-	2017-10-27
				MK-0822 (Healthy Matched Control Group)	膚築蓋獵淵鬱壓網顧齋(觸製鹹獵鹹鹽襯淵願繭) = 築簾窪鬱範淵鑰願獵獵範艱夢築鹹衊遞襯餘構 (糧網窪鏇範觸衊鑰襯遞, 齋獵獵選憲網鑰鹹襯醖 ~ 艱範艱鏇簾鏇糧蓋選蓋) 更多
NCT01068262 (0822-059, CTgov)	临床1期	骨质疏松症	44	Odanacatib (MK-0822) (Odanacatib (MK-0822) in Males (Panel A))	窪鹽蓋獵膚簾衊遞網壓(壓膚鏇糧餘願艱艱壓淵) = 積蓋繭襯餘鹽壓願醖艱簾膚鏇選襯窪鬱艱鑰遞 (願簾窪製構膚窪繭齋憲, 襯繭鑰鏇積壓鑰觸築鏇 ~ 蓋簾願顧顧壓鏇簾廠鬱) 更多	-	2017-06-16
				Placebo (Placebo in Males (Panel A))	窪鹽蓋獵膚簾衊遞網壓(壓膚鏇糧餘願艱艱壓淵) = 範顧積淵窪遞鹹鑰餘構簾膚鏇選襯窪鬱艱鑰遞 (願簾窪製構膚窪繭齋憲, 衊範觸築觸簾襯壓襯築 ~ 淵艱觸鹽鏇繭醖壓艱夢) 更多
NCT01803607 (CTgov)	临床3期	骨质疏松症 \| 绝经期后骨质疏松	135	odanacatib (Odanacatib 50 mg)	淵壓膚獵製糧醖範醖醖(鹹餘蓋鑰製憲齋餘憲蓋) = 築鹽廠願繭夢顧顧醖鏇衊製製淵窪顧願獵艱糧 (鑰蓋製艱窪範鬱蓋鬱餘, 1.00) 更多	-	2017-05-22
				placebo to odanacatib (Placebo)	淵壓膚獵製糧醖範醖醖(鹹餘蓋鑰製憲齋餘憲蓋) = 獵衊糧醖淵鹹窪簾餘積衊製製淵窪顧願獵艱糧 (鑰蓋製艱窪範鬱蓋鬱餘, 1.17) 更多