Tovorafenib

磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）通路异常激活是人类肿瘤最常见的分子特征之一，PIK3CA 突变在约 13% 的实体瘤中存在，其中子宫内膜癌（42.3%）、乳腺癌（35.1%）、宫颈癌（27.7%）发生率最高。尽管 PI3K 抑制剂（阿培利司、库潘尼西等）已获 FDA 批准，但临床应用面临两大核心挑战：一是剂量依赖性毒性限制了治疗窗口，二是通路代偿性激活易导致耐药。联合用药是克服上述瓶颈的关键策略，但传统 2D 细胞培养模型难以模拟肿瘤微环境复杂性，3D 多细胞肿瘤球筛选亟需高通量精准给药平台。本研究在 29 种多细胞肿瘤球模型中系统评估 4 种 PI3K 抑制剂（伊纳沃利布、阿培利司、杜韦利西布、库潘尼西）与 16 种靶向药物的联合效应；I.DOT 非接触纳升级移液系统以 62.5 nL 体积完成 384 孔板化合物的精准分配，为高通量联合筛选提供可靠的给药基础 [1]。 实验方法 1、 核心平台与材料设计 以多细胞肿瘤球（mct-tumor spheroids）为核心筛选模型，由 60% 恶性肿瘤细胞、25% 人脐静脉内皮细胞（HUVEC）、15% 人间充质干细胞（hMSC）共培养构建，模拟实体瘤微环境。共评估 29 种肿瘤模型：包含 26 种 NCI 患者来源细胞系（结肠癌 13 种、直肠癌 3 种、膀胱癌 3 种、头颈鳞癌 2 种、宫颈鳞癌 2 种、小肠腺癌 1 种、浸润性乳腺癌 1 种、肺鳞癌 1 种）及 3 种 NCI-60 乳腺癌细胞系（MDA-MB-231、MDA-MB-468、T-47D）；其中 20 种（~69%）携带 PIK3CA 突变。筛选化合物包括 4 种 PI3K 抑制剂（伊纳沃利布、阿培利司：PI3Kα 选择性；杜韦利西布：PI3Kδ/γ选择性；库潘尼西：泛 PI3K 抑制剂）及 16 种靶向药物（MEK/ERK/RAF 抑制剂、KRAS 突变特异性抑制剂、mTOR/AKT 抑制剂等）。核心检测指标为细胞活力（CellTiter-Glo 3D），采用 Bliss 独立性模型评估联合效应（Figure 1）。 图1. PI3K 抑制剂单药活性及所有联合用药平均 Bliss 独立性评分汇总。(A) 29 种多细胞肿瘤球对 4 种 PI3K 抑制剂（阿培利司、伊纳沃利布、杜韦利西布、库潘尼西）的浓度-响应曲线；灰色符号代表 PIK3CA 野生型，红色符号代表 PIK3CA 突变型。(B) 浓度-响应曲线下面积（AUC）热图，红色表示低 AUC（高活性），蓝色表示高 AUC（低活性）；下方标注 PIK3CA、KRAS、EGFR、BRAF 突变状态。(C) 所有 64 种联合用药在 29 种肿瘤球中的平均 Bliss 评分热图，蓝色表示协同，灰色表示相加，红色表示拮抗。 2、关键操作与 I.DOT 核心应用 高通量联合给药：所有化合物的梯度浓度分配均通过 I.DOT 非接触纳升级移液系统完成。将 800× 储备液以 62.5 nL 纳升级体积精准分配至 384 孔肿瘤球培养板，自动生成 5×5 浓度梯度组合矩阵；全程非接触设计避免交叉污染，体积误差 <5%，确保每孔药物终浓度精确一致，为 1856 组联合用药的 Bliss 模型分析提供标准化数据基础。 实验流程整合：肿瘤细胞、HUVEC、hMSC 按比例混合后接种于 384 孔超低粘附板，培养 3 天形成肿瘤球；I.DOT 完成给药后继续培养 7 天，采用 CellTiter-Glo 3D 检测细胞活力；923 块筛选板平均 Z' 因子 0.73，确保检测稳定性。采用 Bliss 独立性模型评估联合效应：Bliss 评分 >0 表示协同（细胞活力低于预期），评分 =0 表示相加，评分 <0 表示拮抗；对所有联合用药进行层次聚类分析（Figure 2、Figure 3）。 图2. MEK 抑制剂司美替尼与 PI3K 抑制剂（阿培利司、伊纳沃利布、库潘尼西）的联合效应。司美替尼与（A）阿培利司、（B）伊纳沃利布、（C）库潘尼西联合的浓度-响应数据（上图，均值 ± 标准差，n = 3 技术重复）及对应 Bliss 独立性评分矩阵（下图，n = 3 技术重复的均值）以数值和热图形式展示（蓝色表示协同，灰色表示相加，红色表示拮抗）；标注肿瘤细胞系特征，包括模型名称、癌种及 PIK3CA 突变状态。 图3. ERK1/2 抑制剂 ravoxertinib 与 PI3K 抑制剂（阿培利司、伊纳沃利布、库潘尼西）的联合效应。ravoxertinib 与（A）阿培利司、（B）伊纳沃利布、（C）库潘尼西联合的浓度-响应数据（上图，均值 ± 标准差，n = 3 技术重复）及对应 Bliss 独立性评分矩阵（下图，n = 3 技术重复的均值）以数值和热图形式展示（蓝色表示协同，灰色表示相加，红色表示拮抗）；标注肿瘤细胞系特征，包括模型名称、癌种及 PIK3CA 突变状态。 实验结果 1、库潘尼西单药活性最强，PIK3CA 突变与敏感性无显著关联 单药筛选结果显示：泛 PI3K 抑制剂库潘尼西在多数肿瘤球中达到 IC₅₀，活性最强；PI3Kα 选择性抑制剂阿培利司与伊纳沃利布活性谱高度相似（Pearson r = 0.83, p < 0.0001）；PI3Kδ/γ 选择性抑制剂杜韦利西布活性最弱。值得注意的是，PIK3CA 突变状态与任一 PI3K 抑制剂的敏感性均无显著关联（Figure 1）。 2、PI3K 与 RAS/MEK/ERK 通路双重抑制展现广泛协同效应 PI3K 抑制剂与 MEK 抑制剂司美替尼、ERK 抑制剂 ravoxertinib、RAF 抑制剂 tovorafenib（DAY101）的联合用药展现一致的相加/协同效应：在结肠癌、直肠癌模型中观察到显著协同，宫颈癌、乳腺癌模型中以相加效应为主。阿培利司与伊纳沃利布与司美替尼联合的 Bliss 评分高度相关（Pearson r = 0.8, p < 0.0001），库潘尼西联合效应通常更强（Figure 2、Figure 3、Figure 4）。 图4. II 型 RAF 抑制剂 tovorafenib（DAY101）与 PI3K 抑制剂（阿培利司、库潘尼西）的联合效应。tovorafenib 与（A）阿培利司、（B）库潘尼西联合的浓度-响应数据（上图，均值 ± 标准差，n = 3 技术重复）及对应 Bliss 独立性评分矩阵（下图，n = 3 技术重复的均值）以数值和热图形式展示（蓝色表示协同，灰色表示相加，红色表示拮抗）；标注肿瘤细胞系特征，包括模型名称、癌种及 PIK3CA、BRAF 突变状态。 3、KRAS 突变特异性抑制剂与 PI3K 抑制剂联合具有基因型选择性 KRAS G12D 抑制剂 MRTX1133 与阿培利司、伊纳沃利布、库潘尼西联合在 KRAS G12D 突变肿瘤球中展现相加/协同效应；库潘尼西联合的细胞杀伤深度优于两种 PI3Kα 选择性抑制剂。KRAS G12C 抑制剂索托拉西布与 PI3K 抑制剂联合在唯一测试的 G12C 模型中效应较弱。杜韦利西布与任一 KRAS 抑制剂联合均无显著活性（Figure 5）。 图5. PI3K 抑制剂与 KRAS 突变特异性抑制剂 MRTX1133（G12D）、索托拉西布（G12C）在携带相应蛋白变异的肿瘤细胞中的联合效应。MRTX1133 或索托拉西布与（A）阿培利司、（B）伊纳沃利布、（C）库潘尼西联合的浓度-响应数据（上图，均值 ± 标准差，n = 3 技术重复）及对应 Bliss 独立性评分矩阵（下图，n = 3 技术重复的均值）以数值和热图形式展示（蓝色表示协同，灰色表示相加，红色表示拮抗）；标注肿瘤细胞系特征，包括模型名称、癌种及 PIK3CA、KRAS 突变状态。 4、PI3K/AKT/mTOR 通路垂直抑制以相加效应为主，特定模型存在协同 PI3K 抑制剂与 mTORC1/2 抑制剂 sapanisertib 联合主要为相加效应，但在结肠癌（PIK3CA C420R、KRAS G12D）、膀胱癌（PIK3CA E545K）、三阴性乳腺癌（PIK3CA H1047R）模型中观察到协同。PI3K 抑制剂与 AKT 抑制剂 ipatasertib、afuresertib 联合在结肠癌模型中同样展现协同效应（Figure 6、Figure 7）。 图6. mTORC1/2 抑制剂 sapanisertib 与 PI3K 抑制剂（阿培利司、伊纳沃利布、库潘尼西）的联合效应。sapanisertib 与（A）阿培利司、（B）伊纳沃利布、（C）库潘尼西联合的浓度-响应数据（上图，均值 ± 标准差，n = 3 技术重复）及对应 Bliss 独立性评分矩阵（下图，n = 3 技术重复的均值）以数值和热图形式展示（蓝色表示协同，灰色表示相加，红色表示拮抗）；标注肿瘤细胞系特征，包括模型名称、癌种及 PIK3CA 突变状态。 图7. PI3K 抑制剂（阿培利司、库潘尼西）与 AKT 抑制剂 ipatasertib、afuresertib 的联合效应。ipatasertib（左）或 afuresertib（右）与（A）阿培利司、（B）库潘尼西联合的浓度-响应数据（上图，均值 ± 标准差，n = 3 技术重复）及对应 Bliss 独立性评分矩阵（下图，n = 3 技术重复的均值）以数值和热图形式展示（蓝色表示协同，灰色表示相加，红色表示拮抗）；标注肿瘤细胞系特征，包括模型名称、癌种及 PIK3CA 突变状态。 总结与讨论 本研究在 29 种模拟肿瘤微环境的多细胞肿瘤球中系统评估了 4 种 PI3K 抑制剂与 16 种靶向药物的 64 种联合方案。核心发现包括：PI3K 与 RAS/MEK/ERK 通路双重抑制具有最广泛的协同效应；KRAS 突变特异性抑制剂与 PI3K 抑制剂联合具有基因型选择性；PI3K/AKT/mTOR 通路垂直抑制在特定分子亚型中存在协同。I.DOT 非接触纳升级移液系统的 62.5 nL 精准给药为 1856 组联合用药的高通量筛选提供了标准化保障。 本研究的临床转化价值在于：库潘尼西与司美替尼在较低浓度下即展现协同，为降低 PI3K 抑制剂剂量、减轻毒性提供了联合用药策略；阿培利司与 MRTX1133 的协同效应已进入 I 期临床（NCT04449874）。I.DOT 赋能的多细胞肿瘤球高通量筛选平台，可高效识别具有临床潜力的 PI3K 抑制剂联合方案，为实体瘤精准治疗提供重要的临床前证据。 同腾睿杰（上海）生物科技有限公司作为CYTENA DISPENDIX I.DOT中国总代理商，为您提供优质的售前售后服务。 联系电话：021-50826962 联系邮箱：sales@ttbiotech.com 参考文献： [1] Dexheimer TS, Davoudi Z, Coussens NP, et al. Combinatorial screen of targeted agents with the PI3K inhibitors inavolisib, alpelisib, duvelisib, and copanlisib in multi-cell type tumor spheroids. SLAS Discovery. 2025;32(2):100222. 上海同腾生物科技有限公司 上海同腾生物科技有限公司是一家专注于为生物医药研发，制药工艺开发、生产制造等环节提供先进设备及耗材的高新技术企业。 公司成立于2018年，目前在上海浦东张江拥有800平米办公场地，同时在江苏太仓，子公司同腾新创(苏州)科技有限公司拥有占地2200平米的生产工厂。 上海同腾生物是新加坡ESCO生物安全柜/培养箱、德国Cryotherm液氮罐、美国Revvity微流控核酸分析仪/小动物活体成像、Cytek®流式细胞分析仪等实验室通用设备品牌国内主要服务商，为生命科学、生物制药等行业提供实验室设备售前售后全流程技术解决方案。 旗下子公司同腾睿杰（上海）生物科技有限公司，是德国Bruker Dynamic Biosensors Helix系列分子互作分析系统、德国Cytena DISPENDIX I.DOT非接触式纳升级液体处理系统、英国Roylan StoragePod 多模式化合物存储仓等诸多国际知名品牌产品在中国的核心服务商，为生命科学、细胞治疗、生物制药等重点行业提供从研发到生产的高端仪器设备和完整技术解决方案。 2022年初，子公司同腾新创（苏州）科技有限公司投资5000万元在江苏太仓建立生产工厂，目前已投产上市自主研发的CEL-G® Culture Ad60/Ad600固定床生物反应器、CEL-G® TFF lab/Scientific外泌体浓缩系统、CEL-G®Culture MSC无血清培养基和CelGrid™ Culture Single & Quadra微型固定床生物反应器等产品，全面为细胞和基因治疗、抗体和疫苗生产企业、细胞外囊泡（外泌体）研究和生产等行业提供高质量的本土化研发和生产解决方案。 2024年同腾新创自主研发投产的“外泌体一体化制备平台”，通过其特有的3D固定化培养和高效纯化系统，为外泌体行业带来产业革新！ 上海同腾生物科技有限公司2019年通过高新技术企业认证，拥有3项发明专利，31项实用新型专利和14项软件著作权；同腾新创（苏州）科技有限公司拥有6项发明专利，22项实用新型专利和11项软件著作权。通过了ISO9001质量管理体系认证、环境管理认证、职业健康安全管理认证等资质认证。 公司秉持“诚信，专注，专业，高效”的经营理念，立志成为“生物制药研发及生产领域的先进设备制造商和技术解决方案提供商”。 END

本次分享的文章于2026年1月发表在Neuro-Oncology（神经肿瘤学旗舰期刊，IF 13.1，中科院1区），题目为“Reflecting on scientific growth and innovation as the Society for Neuro-Oncology turns 30”，由迈阿密大学 Sylvester 综合癌症中心等国际顶尖机构联合撰写。该综述系统回顾了神经肿瘤学会（SNO）成立30年来的发展历程与学术引领作用，重点梳理了该领域在基础研究、临床转化及诊疗范式上的重大跨越。文章指出，神经肿瘤学已成功从单纯的组织学诊断过渡至“组织-分子整合”的精准分型时代，多组学分子图谱、神经影像学的高维量化以及人工智能驱动的疗效评估，共同重构了胶质瘤及脑转移瘤的诊疗体系。研究强调了外科技术在电生理监测下向精准保护功能的进化，以及靶向治疗与免疫治疗在特定亚群中的突破性进展。此外，针对儿童神经肿瘤的独立诊疗规范、神经遗传肿瘤综合征的靶向干预以及“肿瘤神经科学（Cancer Neuroscience）”视角下对肿瘤微环境的重构，构成了现代神经肿瘤学的前沿版图。文章最后展望了未来方向，呼吁通过创新的临床试验设计、深度多中心协作及对患者生存质量与长期神经功能保护的关注，将科学突破转化为实实在在的临床获益，从而在全球范围内持续推动神经肿瘤诊疗的革新。第一部分：SNO三十载的里程碑——学术交流与创新的全球枢纽 今年是神经肿瘤学会（Society for Neuro-Oncology, SNO）成立30周年。这不仅是一个历史性的时刻，更是回顾学会跨学科视角及其对神经肿瘤学科学创新产生深远影响的契机。1. 学会发展与多元协作的演变 在过去的30年里，SNO已从一个小规模学术组织成长为全球神经肿瘤研究的领航者： 成员结构的变化： 会员人数从1995年的163人跃升至2025年的3000余人，涵盖了超过14个学科领域，并建立了包括学生、国际交流及相关健康专业人员在内的多层次会员体系。 全球学术平台： SNO年会已成为全球规模最大的神经肿瘤学会议（2024年参会人数超过2700人）。通过针对儿童神经肿瘤、中枢神经系统（CNS）转移的专题会议，以及“神经肿瘤学院（Neuro-Oncology Academy）”等创新举措，SNO构建了一个集教育、科研与国际合作为一体的综合生态系统。2. 学术出版矩阵的构建 SNO与欧洲神经肿瘤学会（EANO）及牛津大学出版社深度合作，构建了高影响力的学术出版矩阵，为全球专业人士提供了传播创新与最佳临床实践的权威平台： 旗舰期刊《Neuro-Oncology》：影响因子达13.4，被公认为该领域的最权威期刊。 专业出版矩阵：包括聚焦临床应用的《Neuro-Oncology Practice》（影响因子2.5）和全开放获取的《Neuro-Oncology Advances》（影响因子4.1）。 前沿布局：2025年新推出的《Neuro-Oncology Pediatrics》开放获取期刊，填补了针对儿童及青少年神经肿瘤领域基础、转化及临床研究的空白。3. 综述愿景与核心目标 SNO在过去30年中始终发挥着“避雷针”般的凝聚作用，在促进跨学科协作、导师带教下一代专家以及传播关键知识方面贡献卓著。 本文核心宗旨： 借30周年之际，本文不仅是对学会发展史的回顾，更是旨在梳理过去30年神经肿瘤学领域最重大的科学发现与创新技术。后续内容将详细阐述这些变革性的科研突破，为临床实践与基础研究提供深度参考。第二部分：CNS肿瘤分类的范式转移——从组织形态到分子分型 过去30年，WHO中枢神经系统（CNS）肿瘤分类经历了从单一组织学诊断向“整合组织-分子病理分型”的深刻变革。1. 核心变革：分子整合与分型进化 诊断范式的演变：2007年以前，分类完全依赖组织学；2016年与2021年版本则确立了“组织-分子整合”的诊断与分级标准。 驱动因素：全基因组、全外显子组及转录组测序的大规模应用，使分子特征（遗传学与表观遗传学）成为临床诊断的常规手段。 DNA甲基化技术的崛起：作为一种客观的辅助工具，DNA甲基化分型不仅精细化了已知肿瘤类型，更助力于发现新型肿瘤，成为解决疑难病理诊断的关键利器。2. 重点突破：胶质瘤分类的重构 胶质瘤（尤其是胶质母细胞瘤，GBM）是多组学研究的先行者，其分子发现彻底重写了诊断标准： IDH突变与1p/19q共缺失：这些关键标记物的应用，使成人弥漫性胶质瘤的分类从2007版的7种组织学类型简化整合为2021版的3种组织-分子类型，并剔除了存在诊断争议的“少突星形细胞瘤”。 儿童型弥漫性胶质瘤的分子精细化：组蛋白H3突变的发现具有里程碑意义，将以往归类模糊或误诊的实体（如弥漫性中线胶质瘤或CNS原始神经外胚层肿瘤）重新界定为独特的分子病理类型。同时，低级别儿童胶质瘤的分类也因基因组与表观遗传图谱的明确而得到优化。3. 诊断重塑：肿瘤分类的“合并”与“裂变” 分子特征的整合对其他CNS肿瘤的分类产生了深远影响： 合并（Unified Entities）：具有相同分子特征的组织学实体被整合为单一诊断（如：多层玫瑰花结样胚胎性肿瘤、孤立性纤维性肿瘤）。 裂变（Distinct Types）：对于组织形态重叠的肿瘤，分子差异使其得以识别出全新的肿瘤类型（如：黏液样胶质神经元肿瘤、多结节和空泡状神经元肿瘤）。 精确化（Refinement/Replacement）：部分单纯组织学诊断被修正为更均一的分子整合诊断（如：MN1改变的星形母细胞瘤、FOXR2激活的CNS神经母细胞瘤），或被分子定义的新实体完全替代（原CNS原始神经外胚层肿瘤）。4. 临床意义：迈向精准诊疗 预后预测与精准治疗：分子特征已成为GBM、IDH突变胶质瘤及脑膜瘤的独立分级标准。室管膜瘤、髓母细胞瘤及AT/RT等肿瘤的进一步分子亚群划分，正直接驱动临床决策的个性化。 结论：神经肿瘤学已进入“精准诊断”时代，这为后续的“精准治疗”奠定了基石。SNO在此进程中扮演了核心推动者的角色，持续催化高影响力研究，引领该领域不断前行。第三部分：从可视化到可量化——神经影像学的跨越式发展 过去30年，神经影像学经历了从依赖CT及基础MRI到以分子代谢、AI辅助诊断为特征的范式重构，极大地改变了脑肿瘤的临床实践。1. MRI技术的飞速迭代 硬件升级：3T磁共振已成为神经肿瘤影像的临床金标准，而7T超高场强MRI在专业研究中心的应用，为肿瘤细节提供了前所未有的分辨率与组织对比度。 功能影像的临床转化： 灌注成像：评估肿瘤血供与血管生成情况。 弥散成像：反映细胞密度，并用于描绘手术规划所需的白质传导束。 功能MRI (fMRI)：精确定位功能脑区，辅助手术中的功能保护。 磁共振波谱分析 (MRS) 与超极化C-13成像：实现了非侵入性代谢分析，特别是超极化C-13成像技术，能够实时直观地观测肿瘤代谢活性及治疗应答。2. PET影像的分子化进阶 从FDG到特异性氨基酸示踪剂：尽管部分氨基酸示踪剂（如18F-FET, 11C-methionine, 18F-FDOPA）尚未获得FDA正式审批用于诊断，但它们在肿瘤界定及活性病灶识别上的特异性已优于传统的葡萄糖代谢扫描。 前沿技术拓展：免疫PET探针（针对免疫细胞的分子成像）及“诊疗一体化”试剂（theranostics）的出现，标志着影像学已跨入分子靶向与个性化精准医疗的新阶段。3. 临床研究的标准化与AI变革 影像协议的统一化：2015年由Ellingson等人建立的胶质瘤MRI协议共识，为全球多中心临床试验提供了数据可比性基础，随后该标准化进程扩展至其他原发性与转移性肿瘤。 疗效评估的规范化：2010年RANO标准的建立是神经肿瘤学的里程碑，而近期RANO 2.0的更新进一步优化了疗效评估的准确性，提升了筛选潜力药物的能力。 AI的赋能：人工智能正在取代繁重的人工测量。AI驱动的自动体积分割技术 实现了肿瘤体积的快速、客观且可重复的量化。随着数据共享的增加，AI在影像诊断、预后预测及动态应答评估中的潜力将进一步释放。第四部分：精准外科学——外科神经肿瘤学的范式革新 过去30年，神经肿瘤外科已从单纯的“显微外科切除”转变为以影像、功能监测及生物学特征为基础的综合化精准治疗体系。1. 影像引导与实时导航的协同 术前规划与术中导航：结构MRI、fMRI、弥散张量成像（DTI）及PET代谢成像的深度整合，使医生能详尽绘制出肿瘤与关键功能区及白质纤维束的空间关系。 实时可视化技术：无框架立体定向导航系统与术中MRI、超声技术的结合，实现了肿瘤边界的实时三维定位，大幅提升了肿瘤全切率（Extent of Resection, EOR）。2. 微创技术与功能保护 功能区安全切除：得益于对皮层及皮层下电生理机制的深层理解，术中持续功能监测（包括清醒与非清醒状态）成为常态，确保了在关键功能区实施安全切除。 荧光引导手术：如5-ALA的应用，通过增强术中肿瘤的可视化，显著优化了高级别胶质瘤的切除范围。 微创消融与入路优化：激光间质热疗（LITT）等消融技术使得曾经的“手术禁区”肿瘤获得治疗机会；经颅底微创入路（如内镜下无需开颅的路径）的应用，有效降低了患者的围手术期并发症。3. “生物学告知”的手术理念 (Biology-Informed Surgery) 术中分子诊断：随着术中快速分子检测技术的兴起，术者能够依据肿瘤的实时分子特征动态调整手术策略，或预判对靶向治疗的适用性。 局部区域给药系统：手术不仅是肿瘤切除的载体，更是局部治疗的平台。通过对流增强给药（CED）等技术，直接将生物制剂、溶瘤病毒或化疗药物注入肿瘤区域，成功绕过血脑屏障，直接干预肿瘤微环境。4. 神经外科医师角色的重塑 现代神经外科医师已不再是单纯的“切除者”，而是处于“外科技术、肿瘤生物学与转化医学”交叉点的枢纽，核心目标始终是：提高手术精度、最大限度保存功能、改善患者生存质量。第五部分：电场治疗——开启神经肿瘤“生物物理治疗”新纪元 随着生物电磁学的发展，肿瘤电场治疗（Tumor Treating Fields, TTF）作为一种创新的非侵入性治疗手段，已成为胶质母细胞瘤（GBM）治疗方案中的重要补充。1. 核心机制：物理手段干预细胞分裂 物理原理：TTF通过皮肤贴敷的电极阵列，向脑内肿瘤区域持续输送低强度、中频（通常为200 kHz）的交变电场。 抗肿瘤效能：这些电场能够干扰肿瘤细胞有丝分裂过程中纺锤体的形成和染色体的正常排列，导致有丝分裂停滞、染色体异常分离，最终诱导肿瘤细胞凋亡，且基本不影响正常的脑组织。2. 临床证据：从“辅助”走向“标准” 显著的生存获益：临床研究（如 landmark EF-14 试验）明确证实，在标准替莫唑胺（TMZ）维持治疗的基础上联合应用TTF，可显著延长新诊断GBM患者的中位总生存期（从16.0个月延长至20.9个月）。 临床定位：TTF为GBM患者提供了一种低全身毒性、非侵入性的治疗选择。尽管其需要患者长期佩戴设备（建议每日佩戴时长≥18小时），但其良好的安全性和在难治性肿瘤中的疗效使其在神经肿瘤学界获得了广泛认可。第六部分：从“铅块勾画”到“动态调强”——放射肿瘤学的技术迭代 过去30年，放疗领域经历了由计算能力驱动的彻底变革，其核心主线是从粗放的二维设计向极致的数字三维精准放疗跨越。1. 1995年：艰苦的手工时代 规划局限：依赖2D X线影像，人工将CT或MRI上的肿瘤体积及危及器官信息通过蜡笔手工标注在模拟片上。 剂量塑形：仅能通过黄铜楔形滤板进行有限的剂量分布调整。 遮挡技术：依赖人工铸造的铅合金挡块进行射野塑形，不仅过程繁琐、效率极低，且几乎无法根据病灶变化进行动态再规划。 技术瓶颈：当时的立体定向放射外科（SRS）虽已出现，但多仅限于单一病灶治疗，放疗策略高度受限。2. 2025年：精准调强的数字时代 多模态影像融合：现代放疗系统已实现CT、MRI及PET影像的无缝配准，使得临床医生能在三维空间内精准勾画肿瘤边界。 动态化射野塑形 (IMRT的核心)：多叶光栅（MLC）取代了静态铅块。MLC在治疗过程中可实现实时动态运动，根据患者个体差异精细调制剂量分布，甚至能做到“每日自适应”。 安全性与高剂量递送的平衡：调强放疗（IMRT）现已成为标准治疗，在有效保护视神经、脑干、海马体等关键功能区的同时，能够向肿瘤靶区递送比30年前高得多的照射剂量。3. 临床模式的革命性改变 从“全脑”到“精准”：依托IMRT的卓越调控能力，现在可以同时对多个脑转移灶实施立体定向放射外科（SRS），这极大改变了脑转移瘤的治疗格局，使全脑放疗（WBRT）的应用日益减少。 质子治疗的崛起：质子中心的普及为高度共形放疗提供了更多选择，进一步降低了对正常脑组织的照射剂量。 循证决策的深入：随着不同放疗模式临床试验的成熟，放疗策略正逐步从“经验导向”全面转向“循证指南驱动”。第七部分：系统性治疗的精准化——从“一刀切”到“精准靶向” 尽管胶质母细胞瘤（GBM）的预后改善仍面临挑战，但对肿瘤分子驱动机制的深入理解，已促使针对特定亚群的精准药物治疗取得了突破性进展。1. 传统基石治疗的延续与演变 替莫唑胺 (TMZ)：自2005年起，TMZ联合放疗一直是GBM及部分胶质瘤的标准一线治疗。MGMT启动子甲基化状态仍是评估其疗效的关键生物标志物。 PCV方案：在WHO 3级少突胶质瘤中，PCV方案较单纯放疗显著提升了生存率，在临床实践中常与TMZ根据患者耐受性及医生经验互为补充。 贝伐珠单抗 (Bevacizumab)：虽未证实能延长总生存期，但在改善症状、治疗放射性坏死及帮助不适合细胞毒化疗的患者方面，仍具有不可替代的临床价值。2. 精准靶向时代的里程碑 IDH抑制剂的突破：Vorasidenib（IDH1/2抑制剂）通过INDIGO临床试验获得审批，成为治疗WHO 2级IDH突变胶质瘤的划时代药物，标志着IDH抑制剂在脑肿瘤治疗中的常态化。 通路驱动的精准治疗： BRAF/MEK抑制剂：如Dabrafenib/trametinib和Tovorafenib，在携带BRAF突变或融合的成人及儿童低/高级别胶质瘤中表现卓越，尤其是在乳头状颅咽管瘤中实现了极高的客观缓解率（ORR）。 H3 K27M突变治疗：Dordaviprone (ONC201) 获批用于治疗复发性H3 K27M突变型弥漫性中线胶质瘤，为这一曾被视为“不治之症”的瘤种带来了新的希望。3. 未来挑战与战略规划 尽管取得了上述显著进展，但系统性治疗仍需解决以下痛点： 生存瓶颈：GBM患者中位生存期长期徘徊在14-16个月，亟需开发创新机制的治疗手段。 精准亚群识别：需通过临床前研究更精准地筛选出“可获益人群”。 临床试验优化：针对罕见分子亚群的肿瘤，需建立多中心协作机制，并探索创新的临床试验设计（如伞式或篮式试验），以确保罕见病肿瘤药物研发的可行性。第八部分：罕见病精准医疗的范例——神经遗传肿瘤综合征的突破 过去30年，在神经遗传性疾病领域，基于遗传驱动机制的临床前研究与转化研究已转化为实实在在的临床获益，证明了针对罕见病的精准诊疗路径切实可行。1. 核心逻辑：靶向单一驱动基因 对于由生殖系突变（Germline Mutations）引起的遗传性肿瘤综合征，精准医疗展现了极高的成功率： 神经纤维瘤病1型 (NF1)： 机制：NF1基因缺失导致RAS-ERK通路过度激活，引发丛状神经纤维瘤。 治疗：MEK1/MEK2抑制剂（如司美替尼 Selumetenib 和 米达美替尼 Mirdametenib）的应用实现了临床突破，不仅能产生客观的影像学缓解，更能显著改善患者的疼痛症状。 希佩尔-林道综合征 (VHL)： 机制：VHL基因突变导致HIF-2α活性异常升高，引发中枢神经系统血管母细胞瘤。 治疗：HIF-2α抑制剂（Belzutifan）的应用，能够有效缩小肿瘤实性及囊性成分，从而大幅降低了患者对有创性手术干预的依赖。2. SNO在罕见病领域的催化作用 SNO通过构建跨学科协作平台，加速了罕见病研究的转化进程： 搭建学术专区：在年会中设置专门的“神经遗传肿瘤综合征”讨论模块，并举办专项教育日活动，为临床医生与基础研究人员提供了深入交流的空间。 价值驱动：对于此类具有明确遗传学共同特征的罕见病，SNO的这种支持机制极大地提高了临床研究的可行性，为未来攻克更多类似罕见肿瘤综合征积累了可复制的经验。第九部分：脑膜瘤——从单纯外科视角到分子整合与靶向治疗 在过去15年中，脑膜瘤的分子研究取得了跨越式进展，从最初的基因组特征揭示，发展到目前多组学驱动的精准诊疗模式。1. 分子特征与临床表型的强关联 2013年发表的两篇里程碑式文章开启了脑膜瘤分子病理的新纪元，确立了基因改变与临床预后的相关性： 空间分布差异：AKT、PIK3CA及SMO突变多见于颅底脑膜瘤。 恶性与侵袭性标记：BAP1改变提示横纹肌样表型；CDKN2A/B纯合缺失及TERT启动子突变已正式纳入WHO指南，作为定义3级（恶性）脑膜瘤的分子标准。 多组学精细分型：通过基因表达谱和DNA甲基化分析，脑膜瘤已进一步细分为多个分子亚型，为后续的生物标志物驱动的临床试验提供了依据。2. 治疗范式的探索与转化 尽管手术和放疗仍是脑膜瘤的首选基石治疗，但系统性治疗在复发/进展性病例中正展现出重要价值： 靶向治疗试验：基于分子亚型的临床试验正在评估针对性药物在复发脑膜瘤中的疗效。 免疫治疗的机遇与挑战：脑膜瘤具有免疫抑制微环境并表达PD-L1，这为其提供了理论基础，但既往单药临床试验结果尚存在争议，目前正转向免疫检查点抑制剂联合放疗等策略的评估。 核素内照射治疗 (PRRT)：脑膜瘤高表达生长抑素受体2（SSTR2），利用177Lu-DOTATE进行肽受体放射性核素治疗（PRRT），为脑膜瘤提供了创新的放射性介入治疗手段。第十部分：CNS转移瘤——从“全脑放疗依赖”到“全身精准治疗” 过去30年，CNS转移瘤的治疗理念发生了重大转型，系统性治疗（靶向、免疫）已成为抗击颅内转移的关键引擎。1. 治疗景观的革命：全身治疗地位的攀升 范式转变：过去，全脑放疗（WBRT）曾是治疗脑转移瘤的“标准基石”；而今，受益于放疗技术（SRS/SRT）、手术以及高效全身药物的进步，WBRT的应用地位显著下降。 靶向药物的跨越： 肺癌与乳腺癌：针对EGFR、ALK、HER2等靶点的药物在颅内表现出极强的渗透力与抗肿瘤活性（如Tucatinib）。 ADC药物的应用：抗体偶联药物（ADC，如Trastuzumab deruxtecan）凭借精准的毒性荷载递送，在脑转移瘤中显示出巨大的临床潜力。 黑色素瘤：BRAF与MEK抑制剂及免疫检查点抑制剂的应用，使脑转移患者的有效率提升至50%以上，较15年前有了天壤之别。 临床决策优化：对于无症状的脑转移灶，若患者具有高敏感性的全身药物选项，且无需紧急局部处理，“先系统治疗、后局部干预”已成为可行的策略。2. 当前挑战与科学瓶颈 克隆演化与异质性：最新研究证实，脑转移瘤在基因组层面会发生显著的进化，其关键驱动改变可能与原发灶完全不同，这提示我们必须进行针对转移灶的分子评估。 屏障限制：血脑屏障（BBB）与血-肿瘤屏障（BTB）依然是限制药物输送的主要阻碍，未来的研发重心将集中于“开发既能针对转移驱动因素，又能高效穿透屏障”的新药。 耐药性难题：大多数患者最终会出现治疗耐药，这也是目前临床研究中需要迫切突破的关口。3. 神经保护与预后优化 为了减轻治疗带来的远期神经认知损伤，目前的临床策略转向： 精细化局部放疗：更多利用立体定向放射外科（SRS）实现聚焦照射。 保护性辅助手段：如采用海马体回避（Hippocampal-avoidant）技术进行WBRT，以及应用美金刚作为神经保护剂，旨在最大化生存获益的同时维持患者生活质量。第十一部分：儿童神经肿瘤——从“成人诊疗延伸”到“精准生存管理” 过去30年，儿童神经肿瘤学实现了从“单一化模式”到“高度生物学差异化诊疗”的根本性转变，核心目标已从单纯追求“治愈”演进为“生存质量与治愈并重”。1. 分类与诊断的分子革命 诊断整合：儿童肿瘤诊断已完全整合组织病理与分子特征。DNA甲基化谱分析成为常规，2021年WHO分类剔除了以往模糊的“原始神经外胚层肿瘤（PNET）”，新增了22种明确的疾病实体。 液体活检的兴起：通过脑脊液（CSF）检测肿瘤DNA，为临床诊断与动态监测提供了微创、便捷的全新途径。2. 精准医疗的临床落地 髓母细胞瘤的精准分层：髓母细胞瘤现已细分为4个分子亚组。这直接驱动了精准的降阶梯治疗（如针对WNT激活型）与高强度干预（针对MYC扩增/TP53突变等高危亚组）。 靶向药物的“去化疗”趋势：Dabrafenib/Trametinib、Tovorafenib和Vorasidenib等靶向药物已成为儿童低/高级别胶质瘤的标准治疗，不仅改善了疗效，更通过减少化疗暴露，降低了全身毒性。3. 诊疗标准与长期生存质量 RAPNO的标准化：针对儿童特有的影像学评估（RAPNO）规范了全球临床试验标准，特别是在评估低级别胶质瘤（pLGGs）时，重点从对比增强影像转向T2/FLAIR序列评估。 放疗保护：质子治疗凭借其剂量分布的精准可控，成为儿童脑肿瘤的首选放疗模式，极大地降低了对健康脑组织的放射损伤。 AYA（青少年与年轻成人）关注：鉴于儿童型肿瘤在年轻成年群体中同样高发，SNO成立了专项工作组，将临床试验覆盖年龄扩展至39岁，确保了这类患者治疗的连贯性。4. 核心价值观的升华 全生命周期管理：目前的科研与临床重心不仅在于清除肿瘤，更在于对认知缺陷、内分泌失调及器官损伤等长期生存问题的管理。 生物学差异意识：儿童肿瘤已不再被视为成人的“缩小版”，而是基于其独特的基因组学特征，开启了完全独立且精准的个性化诊疗路径。第十二部分：神经肿瘤免疫治疗——在挑战中寻找突破口 免疫治疗在过去15年彻底重塑了全身恶性肿瘤的治疗格局，但在原发性脑肿瘤（如GBM）中，由于复杂的免疫抑制微环境（TME），该领域仍处于艰难的探索期。1. 免疫检查点抑制剂（ICI）的瓶颈与反思 疗效缺失：目前针对原发性脑肿瘤的ICI单药或联合治疗，在大规模临床试验中尚未证实明显的生存获益。 科研重点：当前的学术共识在于深刻揭示胶质瘤特有的耐药机制，并探索如何通过联合手段将“冷肿瘤”转化为对免疫治疗敏感的“热肿瘤”。2. 溶瘤病毒疗法与疫苗：重塑微环境的尝试 溶瘤病毒疗法（Virotherapy）：通过病毒直接裂解肿瘤，释放病毒与肿瘤抗原，进而诱导促炎性微环境的激活并募集免疫细胞。尽管早期临床试验的总体缓解率较低（包括腺病毒、脊髓灰质炎病毒、单纯疱疹病毒等），但作为一种免疫重塑手段，其潜力依然巨大。 疫苗策略：包括多肽疫苗、树突状细胞（DC）疫苗及核酸（DNA/RNA）疫苗。特别是CMV特异性DC疫苗及mRNA疫苗，已在早期研究中观察到了胶质瘤特异性的免疫激活反应，成为具有希望的转化方向。3. 细胞治疗的“深水区”探索（CAR-T） 这是目前最有临床转化前景的领域之一，策略核心在于克服递送限制： 递送优化：采用脑室内（ICV）给药以绕过血脑屏障，增强CAR-T细胞在颅内的浸润。 靶点创新与双特异性： 儿科领域：针对弥漫性中线胶质瘤的GD2与B7H3靶点CAR-T显示出初步疗效信号。 成人领域：针对复发性GBM的IL13rα2、EGFRvIII（分泌T细胞招募抗体）、以及靶向EGFR表位806与IL13rα2的双价CAR-T细胞均展现出初步抗肿瘤活性。 未来展望：这些令人振奋的早期信号急需通过更长期的随访及严谨的随机临床试验（RCT）来验证。第十三部分：物理破障——聚焦超声（FUS）重塑治疗递送体系 聚焦超声技术通过瞬时开启血脑屏障（BBB），为胶质瘤的精准药物递送开辟了全新的物理路径。1. 技术范式：从可行性到临床验证 两大模态：MRI引导下的聚焦超声（MRI-guided FUS）与植入式超声装置。目前已在早期临床研究中证明了其安全性与可行性，且正处于决定性III期临床试验的评估中。 递送效能拓展：除了传统的化疗药物，FUS正被广泛探索用于提升大分子药物的递送效率，包括： 细胞治疗：增强CAR-T细胞的颅内浸润。 纳米载体：改善脂质纳米颗粒、抗体及抗体偶联药物（ADC）的脑内分布。2. 生物工程前沿：智能给药系统 定制化负载：利用生物工程技术设计超声响应性颗粒，在超声震荡区域释放治疗载荷。 远程激活：探索声介导的CAR-T细胞原位激活技术，实现“所到之处、即刻激活”的精准医疗。3. 免疫调节与多重协同 这是FUS技术中最令人振奋的发现：超声不仅是“搬运工”，还是“免疫助推器”。 免疫原性死亡（ICD）：超声波本身产生的空化效应可诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡，促进抗原释放。 募集效应：超声处理能显著增加免疫细胞的浸润与招募，与检查点抑制剂（ICI）形成强效协同，为“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”提供了全新的物理手段。 多功能拓展：FUS不仅限于给药，还可用于提升液体活检的灵敏度（通过增加脑脊液中肿瘤DNA的释放量），甚至在与ALA等光敏剂结合后，发挥声动力治疗（Sonodynamic Therapy）的直接杀伤作用。第十四部分：重塑胶质瘤认知——肿瘤微环境与肿瘤神经科学的交汇 过去三十年，神经肿瘤学的范式发生了根本性偏移：我们不仅关注肿瘤细胞本身，更将其视为一个受控于微环境（TME）中非肿瘤成分的复杂系统。胶质瘤的发生、生长与进展，深度依赖于与肿瘤相关单核细胞、T淋巴细胞及神经元之间的“共生关系”。1. 髓系细胞的调控与转化 交互机制：胶质瘤细胞通过分泌信号分子，显著重塑小胶质细胞与巨噬细胞的表型，使其从“监视者”变为“助推者”。 治疗策略：基于此机制，目前已在低级别（LGG）及高级别（HGG）胶质瘤模型中开展了一系列干预研究： CSF1R抑制剂：旨在阻断髓系细胞的募集。 免疫模块阻断：针对TIM-3等检查点蛋白，旨在逆转受损的免疫监视功能。2. T淋巴细胞：微环境中的“关键少数” 尽管T淋巴细胞在大多数胶质瘤中占比不高，但它们依然是免疫调节治疗的核心靶点。目前研究的重点在于如何解除T细胞的耗竭状态，使其重新获得抗肿瘤活性。3. 肿瘤神经科学（Cancer Neuroscience）的新兴版图 这是该领域最具颠覆性的进展：脑肿瘤细胞与神经元之间存在“生产性”交互。 直接与间接交互：胶质瘤细胞不仅可以通过神经递质受体或缝隙连接（Gap Junction）与神经元直接电耦合，还可以通过调节少突胶质前体细胞或T细胞间接影响肿瘤进程。 转化医学实践：基于这些发现，临床已开始尝试“药物重定位（Drug Repurposing）”，例如利用抗癫痫药物（AEDs）抑制脑肿瘤生长，从神经信号传导的角度“静默”胶质瘤。第十五部分：三十而立，笃行致远——神经肿瘤学的总结与未来图景 站在SNO成立30周年的节点上，回顾过去，该领域已从单一学科摸索进化为多模态、跨学科的精准医疗矩阵。然而，面对如胶质母细胞瘤（GBM）等高恶性肿瘤生存率停滞的现状，未来的挑战依然严峻。1. 三十年里程碑：从形态学到多维整合 诊断与分类：分子分型已成为“标准配置”，极大地提升了诊断精度并催生了精准治疗。 治疗手段的多元化： 影像技术：从可视化向定量化、代谢化迈进。 外科与放疗：实现了从“广撒网”向“精准微创”的飞跃。 全身治疗：从单一化疗转向靶向治疗与免疫治疗的多模式协同。 肿瘤神经科学：微环境（TME）的研究揭示了肿瘤细胞与免疫细胞、神经元之间的复杂交互，为治疗提供了全新的“非肿瘤细胞”靶点。2. 未来核心攻关方向（The Road Ahead） 精准亚群细分：需通过分子诊断的持续优化，从异质性极高的患者群体中筛选出真正具有“可干预靶点”的同质化亚群。 试验设计的创新：打破传统模式，通过创新的临床试验设计（如伞式/篮式试验）与多中心深度协作，破解罕见肿瘤亚型临床研究的困局。 以患者为中心的评价指标：治疗不仅要追求生存期的延长，更需将“生活质量、神经认知保护、长期生存与照护者支持”深度嵌入临床试验的终点评价中。 AI与数字医疗：充分利用人工智能与高维影像分析技术，进一步推动诊断客观化与疗效评价智能化。3. 结语 正如综述所言，虽然我们在技术与基础生物学上取得了巨大的突破，但“将科学发现转化为患者临床生存获益”仍是未竟的事业。SNO作为全球协作的枢纽，将继续在推动创新、人才培养及国际多中心合作中发挥不可替代的核心作用。 Reference de la Fuente MI, Brastianos PK, Gampel B, et al. Reflecting on scientific growth and innovation as the Society for Neuro-Oncology turns 30. Neuro Oncol. 2026;28(1):7-18. doi:10.1093/neuonc/noaf255