JAB-8263

💡 中高危骨髓纤维化（MF）患者长期面临脾脏进行性肿大、体质性症状负荷重、JAK抑制剂单药应答不充分或继发耐药的临床困境。加科思药业自主研发的JAB-8263片作为高活性选择性BET（溴结构域和末端外结构域）抑制剂，其开展的**评价JAB-8263在晚期恶性肿瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学特征和抗肿瘤活性的多中心、开放的Ⅰ/Ⅱa期临床研究（CTR20210017）**目前已在国内推进入组，其中MF队列的Ⅱa期扩展研究正在进行中。一、临床痛点与现状 MF是一类起源于造血干细胞的克隆性骨髓增殖性肿瘤，涵盖原发性MF（PMF）、真性红细胞增多症后MF（PV-MF）和原发性血小板增多症后MF（ET-MF）。该领域面临以下临床现实：JAK抑制剂虽为标准治疗但存在局限性 ：JAK抑制剂（如芦可替尼）可改善MF患者的脾脏肿大与体质性症状，但部分患者应答不充分，且既往JAK抑制剂经治患者缺乏有效的后线靶向选择脾脏进行性肿大与体质性症状显著影响生存质量 ：MF患者常伴脾脏体积进行性增大，以及盗汗、骨痛、乏力、早饱等体质性症状，动态国际预后评分系统（DIPSS）≥中危-1的患者预后更差表观遗传调控在MF发病中的作用日益明确 ：BET蛋白家族（BRD2/BRD3/BRD4/BRTD）通过结合组蛋白乙酰化位点招募转录因子，控制c-Myc等癌基因的表达，在肿瘤发生中发挥关键作用BET抑制剂在MF中的初步活性已被验证 ：MorphoSys公司的pelabresib（CPI-0610）在MANIFEST-2Ⅲ期试验中，与芦可替尼联合较芦可替尼单药在SVR与TSS改善上均显示显著临床获益，基于该成功案例，诺华于2024年2月以29亿美元收购MorphoSys ⚠️ 对于中高危MF患者（DIPSS≥中危-1、脾脏体积≥450cm³），临床迫切需要一种机制新颖、能调控c-Myc等癌基因表达、且安全性谱可控的表观遗传小分子药物，尤其针对JAK抑制剂经治或不适用的患者群体。二、药物机制：高活性选择性BET抑制剂，下调c-Myc表达 JAB-8263是加科思药业自主研发的创新、具有高活性的BET家族蛋白小分子抑制剂，是当前临床在研BET抑制剂中活性最高的一员。其药理机制呈现三个核心特征： 🎯 特征一：生化IC50约0.20nM，活性为pelabresib的约195倍 JAB-8263可与BRD2、BRD3、BRD4和BRDT高亲和力结合，生化IC50值约为0.20nM；而MorphoSys的pelabresib（CPI-0610）IC50约为39nM。JAB-8263在极低剂量给药时即可维持80-90%的c-Myc抑制超过48小时，在血液瘤和实体瘤动物模型中，给药剂量为BMS-986158的1/10即可实现相同肿瘤抑制效果。 🎯 特征二：通过抑制BET下调c-Myc，阻断MF关键致癌节点 BET蛋白通过控制c-Myc等癌基因的表达在肿瘤发生中发挥关键作用。JAB-8263通过抑制c-Myc的上游调控因子BET的活性，从而达到抑制c-Myc的作用。这一"上游调控"策略巧妙规避了MYC蛋白因结构散乱而难以直接靶向的难题，为MF提供了与JAK抑制剂机制互补的表观遗传治疗路径。 🎯 特征三：Ⅱ期推荐剂量仅0.3mg每日一次，安全性谱优于同类 JAB-8263的Ⅱ期推荐剂量（RP2D）仅为0.3mg每日一次（QD）连续给药，而同靶点产品pelabresib的剂量为125mg且需采用"给药14天/停药7天"的间歇给药方案。更低剂量意味着更小的药物暴露量和更低的副作用风险，这一特性为MF患者的长期治疗管理提供了便利。 基于以上特性，JAB-8263为中高危MF患者提供了一种高活性BET抑制、亚纳摩尔级IC50、0.3mg QD连续给药、与JAK抑制剂机制互补的创新表观遗传治疗选择。三、临床数据回顾（2024 ASH） 加科思药业在**2024年第66届美国血液学年会（ASH）**上以口头报告形式（摘要号4567）公布了JAB-8263治疗MF的Ⅰ期初步数据，题为《Preliminary Results of Patients with Myelofibrosis from a Phase I Trial of JAB-8263, a Potent BET Inhibitor》。📊 研究设计与入组概况 研究性质：Ⅰ/Ⅱa期、开放标签、多中心、剂量递增与扩展MF队列剂量探索：0.125mg QD、0.20mg QD、0.30mg QD、0.40mg QD四个剂量水平数据截止与入组 ：截至2024年10月17日，共纳入16例中/高风险MF患者（0.125mg QD组1例、0.20mg QD组4例、0.30mg QD组6例、0.40mg QD组5例），其中13例接受了至少一次治疗后疗效评估；11例患者仍在积极治疗中，中位暴露时间7.9个月关键入组标准 ：年龄≥18岁；确诊PMF、PV-MF或ET-MF；ECOG PS≤2；脾脏体积≥450cm³；DIPSS≥中危-1主要终点 ：确定JAB-8263的最大耐受剂量（MTD）/Ⅱ期推荐剂量（RP2D）关键次要终点 ：第24周SVR≥35%（SVR35）比例；第24周TSS降低≥50%（TSS50）比例📈 核心疗效数据 疗效指标 数据（N=13可评估）24周平均脾脏体积缩小（SVR）-19.95%最佳缓解SVR-26.16%SVR≥35%的患者数2例SVR达-34.9%的患者数1例第24周TSS降低≥50%（TSS50）比例60%（10例中6例）📈 JAK抑制剂经治亚组数据 疗效指标 JAK抑制剂经治亚组最佳SVR反应-41.2% 和 -34.9%（8例中2例）第24周TSS50达成比例50%（6例中3例）📉 安全性数据RP2D确定：0.3mg QD0.4mg剂量组观察到1例剂量限制性毒性（DLT）：3级ALT和AST升高耐受性总体良好：0.125mg QD至0.3mg QD连续给药的血液学和胃肠道不良事件较轻，与其他BET抑制剂相比安全性更优无导致停药的治疗相关不良事件 💡 综合解读：JAB-8263单药治疗MF的Ⅰ期初步数据令人鼓舞——16例中/高风险MF患者入组，RP2D确定为0.3mg QD；13例可评估患者24周平均SVR缩小19.95%，最佳缓解达26.16%，2例SVR≥35%；60%的患者达到TSS50。值得关注的是，在JAK抑制剂经治的8例患者中，2例最佳SVR反应分别为-41.2%和-34.9%，50%（3/6）达到TSS50——这一数据提示JAB-8263在JAK抑制剂经治人群中同样具备初步疗效信号，为这一缺乏有效后线选择的群体提供了新的机制探索方向。四、Ⅰ/Ⅱa期关键临床研究（CTR20210017） 基于JAB-8263突出的高活性BET抑制机制与ASH 2024公布的积极数据，加科思已推进JAB-8263至Ⅰ/Ⅱa期研究。本研究为Ⅰ/Ⅱa期、开放标签、非随机化、多中心临床研究，方案对应美国临床试验登记号NCT04686682，中国登记号CTR20210017，由北京加科思新药研发有限公司申办，目前单药治疗MF和实体瘤的扩展研究正在进行中。2026年7月20日，国家药监局药品审评中心（CDE）公示将JAB-8263片纳入"关爱计划-延伸"试点项目，申报单位为北京加科思新药研发有限公司，拟开发适应症为骨髓纤维化。给药方案 药物 剂型 用法用量 周期JAB-8263片 口服片剂 0.025mg、0.05mg、0.075mg、0.10mg、0.125mg、0.15mg、0.175mg、0.20mg、0.30mg Q2D或QD口服（按剂量递增方案） 28天为一个周期，连续给药直至疾病进展或发生不可接受的毒性 💡 Ⅰ期剂量递增阶段探索了从0.025mg Q2D至0.4mg QD的多个剂量梯度；基于MF队列安全性与耐受性数据，确定0.3mg QD为Ⅱ期推荐剂量（RP2D），并以该剂量开展后续Ⅱa期扩展队列研究。关键入组标准 ✅ 年龄≥18岁，ECOG PS 0-2（血液肿瘤）✅ 确诊原发性MF（PMF）、PV-MF或ET-MF✅ 脾脏体积≥450cm³✅ DIPSS≥中危-1✅ 预期生存期≥3个月，能够吞咽并口服药物主要排除标准 ❌ 既往抗肿瘤治疗毒性未恢复（CTCAE≥2级）❌ 严重或未控制的系统性疾病❌ 妊娠期或哺乳期女性 📌 详细标准以各研究中心官方方案为准。五、该研究的临床价值价值一：高活性BET抑制，Ⅱ期推荐剂量仅0.3mg QD JAB-8263是当前临床在研BET抑制剂中活性最高的一员，生化IC50约0.20nM，为同靶点产品pelabresib（IC50约39nM）的约1/195。其Ⅱ期推荐剂量仅为0.3mg每日一次连续给药，而pelabresib需125mg且采用"给药14天/停药7天"的间歇方案。更低的剂量意味着更小的药物暴露量和更低的副作用风险——在ASH 2024公布的MF数据中，0.125mg QD至0.3mg QD连续给药的血液学和胃肠道不良事件较轻，0.4mg组仅观察到1例DLT（3级ALT/AST升高），无导致停药的治疗相关不良事件。对于中高危MF患者，JAB-8263提供了一个高活性、低剂量、连续给药便利性高的BET抑制选择。价值二：与JAK抑制剂机制互补，JAK经治人群初步有效 JAB-8263通过抑制BET蛋白下调c-Myc表达，与JAK-STAT通路抑制机制完全不同，两者具备机制互补性。ASH 2024数据显示，在JAK抑制剂经治的8例MF患者中，2例最佳SVR反应分别为-41.2%和-34.9%，50%（3/6）达到TSS50——这一数据提示JAB-8263在JAK抑制剂经治、缺乏有效后线选择的群体中同样具备初步疗效信号。对于JAK抑制剂耐药或不耐受的中高危MF患者，JAB-8263提供了一个与现有标准治疗无交叉耐药的表观遗传治疗新路径。价值三：RP2D明确，Ⅱa期扩展稳步推进 CTR20210017采用"Ⅰ期剂量递增→Ⅱa期扩展"的设计，MF队列主要终点为MTD/RP2D的确定。基于MF队列安全性与耐受性数据，明确0.3mg QD为Ⅱ期推荐剂量，并以该剂量开展后续扩展队列。2026年7月20日CDE将JAB-8263片纳入"关爱计划-延伸"试点项目（拟开发适应症为骨髓纤维化），体现了监管层面对该创新药在MF领域探索的支持。研究终点系统覆盖SVR35、TSS50等MF核心疗效指标，为全面评估JAB-8263在MF中的获益-风险谱提供了完整框架。价值四：作为免费治疗选项与新机制探索 对于中高危MF患者（DIPSS≥中危-1、脾脏体积≥450cm³），CTR20210017研究提供了一个免费的JAB-8263片治疗机会——研究药物（JAB-8263片）、相关检查均无需患者支付。其高活性BET抑制机制与JAK抑制剂、去甲基化药物等均机制互补，为中高危MF患者提供了新机制探索方向。同时，该研究的国内（CTR20210017）与美国（NCT04686682）同步推进布局，为其国际开发提供了明确的路径。六、研究开展与对接 目前，本研究（CTR20210017）的MF单药扩展研究正在全国多中心:天津、郑州、沈阳开展。受试者权益保障 研究期间相关检查完全免费 研究药物（JAB-8263片）免费使用 权威专家团队的全程疾病管理与随访 定期随访及疗效与安全性评估 适当的交通及受试者补助费用联系方式与合规声明 📞 咨询与对接： 为协助患者获取前沿治疗机会，现开放免费咨询通道。 📱 联系电话：13512401733（微信同号） 注：请备注"血液病临床试验"及患者简要病史，将有专员协助对接研究中心进行初步评估。 📋 本文内容仅供医疗卫生专业人士交流参考，不构成任何诊疗建议。文中涉及的临床试验具体入排标准及患者权益，请以国家药监局药物临床试验登记与信息公示平台（CDE）及各研究中心官方公布为准。 关键词：#临床试验 #血液病 #骨髓纤维化 #MF #PMF #PV-MF #ET-MF #BET抑制剂 #JAB-8263 #加科思 #Ⅰ/Ⅱa期 #0.3mg QD #SVR #TSS #ASH2024 #CTR20210017 #NCT04686682 #关爱计划-延伸