iSTAR: Phase 1b Trial of Idasanutlin and Selinexor Therapy For Children With Progressive/Relapsed Atypical Teratoid Rhabdoid Tumors, Extra-CNS Malignant Rhabdoid Tumors Or Synchronous/Metachronous Rhabdoid Tumors

iSTAR is an open-label, multi-center, phase 1b study of oral XPO1 inhibitor selinexor and oral MDM2 inhibitor idasanutlin in children with progressive or recurrent atypical teratoid/rhabdoid tumors (AT/RT), malignant rhabdoid tumors (MRT) and synchronous/metachronous rhabdoid tumors.
Primary Objectives
* To determine the maximum tolerated dose (MTD) and the recommended phase 2 dose (RP2D) of combination treatment with oral idasanutlin and selinexor in children with recurrent or progressive AT/RT or MRT.
* To characterize the plasma pharmacokinetics of oral idasanutlin and selinexor in children with recurrent or progressive AT/RT or MRT, to assess potential covariates to explain the inter- and intra-individual pharmacokinetic variability.
Secondary Objectives
* Evaluate safety of the combination treatment with oral idasanutlin and selinexor in children
* Evaluate efficacy of the combination treatment of idasanutlin and selinexor as measured by objective response (partial response [PR] or complete response [CR]) rate separately in progressive/relapsed AT/RT and progressive/relapsed MRT
* Estimate progression-free and overall-survival separately in progressive/relapsed AT/RT and progressive/relapsed MRT

开始日期2024-03-01

申办/合作机构

St. Jude Children's Research Hospital, Inc.

NCT04029688

/ Terminated临床1/2期

A Phase I/II, Multicenter, Open-Label, Multi-Arm Study Evaluating the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Preliminary Activity of Idasanutlin in Combination With Either Chemotherapy or Venetoclax in the Treatment of Pediatric and Young Adult Patients With Relapsed/Refractory Acute Leukemias or Solid Tumors

This is a Phase I/II, multicenter, open-label, multi-arm study designed to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics, and preliminary efficacy of idasanutlin, administered as a single agent or in combination with chemotherapy or venetoclax, in pediatric and young adult participants with acute leukemias or solid tumors.
This study is divided into three parts: Part 1 will begin with dose escalation of idasanutlin as a single agent in pediatric participants with relapsed or refractory solid tumors to identify the maximum tolerated dose (MTD)/maximum administered dose (MAD) and to characterize dose-limiting toxicities (DLTs). Following MTD/MAD identification, three separate safety run-in cohorts in neuroblastoma, acute myeloid leukemia (AML), and acute lymphoblastic leukemia (ALL) will be conducted to identify the recommended Phase 2 dose (RP2D) of idasanutlin in each combination, with chemotherapy or venetoclax. Part 2 will evaluate the safety and early efficacy of idasanutlin in combination with chemotherapy or venetoclax in newly enrolled pediatric and young adult participants in neuroblastoma, AML,and ALL cohorts at idasanutlin RP2D. Part 3 will potentially be conducted as an additional expansion phase of the idasanutlin combination cohorts in neuroblastoma, AML, or ALL for further response and safety assessment.

开始日期2020-01-27

申办/合作机构

Hoffmann-La Roche, Inc.

NCT03850535

/ Terminated临床1/2期

A Phase Ib/II Study Evaluating the Safety and Efficacy of Idasanutlin in Combination With Cytarabine and Daunorubicin in Patients Newly Diagnosed With Acute Myeloid Leukemia (AML) and the Safety and Efficacy of Idasanutlin in the Maintenance of First AML Complete Remission

This Phase Ib/II, open-label, multicenter, non-randomized study will evaluate the safety, efficacy, and pharmacokinetics of idasanutlin when it is given in combination with cytarabine and daunorubicin in induction, in combination with cytarabine in consolidation, and as a single agent in maintenance for treating participants with acute myeloid leukemia (AML).

开始日期2019-03-25

申办/合作机构

Hoffmann-La Roche, Inc.

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210

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2026-07-01·EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Synthesis and evaluation of RG7388-based fluorinated MDM2 inhibitors for developing 18F-labeled probes for PET imaging

Article

作者: Siriki, Atchimnaidu ; Ragland, Graham ; Zhou, Zhengyuan ; Chitneni, Satish K

MDM2 (murine double minute 2) is a negative regulator of the tumor suppressor protein p53 and is frequently overexpressed in sarcomas. MDM2 inhibition with small-molecule and peptide inhibitors has been shown to increase p53 levels and induce therapeutic effects in wild-type p53 cancer cells. MDM2 is considered a promising drug target, with several MDM2 inhibitors currently in clinical development. Hence, a noninvasive imaging tool to evaluate MDM2 expression in tumors would be highly valuable for guiding MDM2-targeted therapies. Herein, we report the synthesis and preliminary evaluation of RG7388-based fluorinated MDM2 inhibitors as potential ¹⁸F-labeled PET probes for imaging MDM2. RG7388 was modified at the carboxylic acid or methoxy functions to synthesize 3 fluorinated analogues for each series. Based on inhibition data and their comparable potency (IC₅₀) towards MDM2, we selected RG7388 analogues 1 and 6, both bearing a fluoroethyl-1,2,3-triazole moiety, for ¹⁸F-labeling via click chemistry. From these studies, the carboxy-modified [¹⁸F]1 was identified as a promising lead compound, with an IC₅₀ of 16.8 nM and high uptake and specificity in MDM2-expressing osteosarcoma cell lines, SJSA-1 and U2OS. [¹⁸F]1 showed favorable biodistribution characteristics in healthy mice, and preliminary PET/CT imaging studies revealed a higher uptake of [¹⁸F]1 in SJSA-1 xenografts compared to muscle at 1 h post-injection. Western blot analysis of SJSA-1 cells and immunohistochemical staining of SJSA-1 tumor sections confirmed high MDM2 expression and its localization in the nuclei of tumor cells, corroborating the PET imaging data.

2026-06-01·MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS

Delivery of ATSP-7041 by Minimally Invasive Nasal Depot (MIND) to Target Diffuse Intrinsic Pontine Glioma

Article

作者: Amiji, Mansoor M. ; Cathcart, Ann M. ; Medha, Maisha M. ; Wu, Renchin ; Di Francesco, Valentina ; Tesar, Bethany ; Bird, Gregory H. ; Godes, Marina ; Kim, Jonghan ; Bleier, Benjamin S. ; Walensky, Loren D. ; Chua, Andy J. ; Filbin, Mariella G.

Abstract:

Diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG) is a lethal pediatric brain tumor with limited therapeutic progress due to its infiltrative brainstem location, blood–brain barrier (BBB), and resistance to systemic agents. We present a novel strategy for targeted central nervous system (CNS) delivery of ATSP-7041, a stapled peptide dual inhibitor of human double minute 2 (HDM2) and X (HDMX), using the minimally invasive nasal depot (MIND) technique. In p53–wild-type, PPM1D-mutant DIPG neurospheres (BT869), ATSP-7041 exhibited ∼125-fold greater antitumor activity than the HDM2-selective antagonist RG7388, consistent with elevated HDMX expression. MIND delivery in mice achieved sustained ATSP-7041 distribution across brain regions, including the pons, with peak levels at 72 hours and persistence for up to 14 days. In a patient-derived orthotopic xenograft model of DIPG, a single MIND-administered ATSP-7041 depot reduced tumor burden and prolonged survival compared with controls. This feasibility study provides proof of concept for on-target p53 reactivation in DIPG using a BBB-penetrant dual HDM2/HDMX inhibitor delivered by the MIND platform. The findings support a translational path for ALRN-6924, the clinical analogue of ATSP-7041, in DIPG and potentially other brain tumors that retain wild-type p53 but remain incurable because of drug resistance and restricted CNS access.

2026-04-01·MedComm

Discovery of a First‐in‐Class Murine Double Minute 2‐Recruiting Positive Transcription Elongation Factor B PROTAC Degrader With Selective Antitumor Activity

Article

作者: Guan, Xian ; Guo, Hanjun ; Yang, Hao ; Wang, Yue ; Wu, Yuanfang ; Liu, Jiangyu ; Liu, Jiyang ; Zhou, Jiawei ; Xu, Liang ; Han, Xin ; Huang, Xingze ; Ma, Lin ; Luo, Lisong ; Chen, Ye ; Xie, Long ; Zhang, Ying ; Chen, Wenhao

ABSTRACT:

The positive transcription elongation factor b (P‐TEFb) complex, composed of CDK9 and cyclin T isoforms (T1, T2a and T2b), is critical for gene transcription, positioning CDK9 as a very promising oncology target. However, the development of selective and clinically effective small‐molecule CDK9 inhibitors has proven challenging. To overcome this limitation, we designed a series of highly efficient and selective P‐TEFb degraders by conjugating the CDK9 inhibitor SNS032 with the mouse double minute 2 (MDM2) ligand RG7388. Our lead compound, 13 (dCDK9‐010), recruits the MDM2 E3 ligase to induce proteasome‐dependent degradation of CDK9 and all cyclin T isoforms across diverse cancer models. dCDK9‐010 potently inhibits RNA polymerase II carboxy‐terminal repeat domain phosphorylation and blocks MDM2‐mediated p53 degradation, resulting in concurrent p53 pathway activation. This dual mechanism drives selective cytotoxicity in TP53 wild‐type cancer cells, sparing TP53 ‐mutant or nonmalignant cells. In murine xenograft models of lung cancer and Ewing sarcoma, intravenous dCDK9‐010 administration significantly inhibited tumor growth while demonstrating an excellent safety profile. Collectively, this study establishes dCDK9‐010 as a first‐in‐class, selective MDM2‐recruiting P‐TEFb degrader. By enabling the elimination of the entire P‐TEFb complex, this MDM2‐recruiting degradation strategy expands the toolkit for targeting CDK9 and represents a promising new therapeutic paradigm for TP53 wild‐type cancers.

项与 Idasanutlin 相关的新闻（医药）

2026-07-24

·中国生物器材网

TP53/p53信号通路调控机制及靶向治疗研究进展

摘要 TP53是人类恶性肿瘤中突变发生率最高的抑癌基因，超过50%人类肿瘤携带TP53突变，食管鳞癌、小细胞肺癌等病种突变率可达70%以上。其编码产物p53作为核心转录因子，通过调控上百种靶基因，介导细胞周期阻滞、DNA损伤修复、细胞凋亡、衰老、代谢重编程、铁死亡、焦亡及肿瘤免疫调控等多重抑癌通路，被冠以“基因组守护者”称号。长期以来p53因结构特性被视作“不可成药”靶点，近年来依托结构生物学、小分子药物、多肽及免疫治疗技术实现突破性进展。本文系统梳理TP53基因与p53蛋白结构、突变分型、上下游信号调控网络，总结突变p53再激活药物、MDM2通路抑制剂、p53调控非凋亡细胞死亡及p53靶向免疫治疗四大前沿研究方向，客观分析现有临床药物的试验数据与局限性。一、TP53基因与p53蛋白结构及突变特征（一）TP53基因与p53蛋白结构基础人TP53基因定位于染色体17p13.1，编码由393个氨基酸组成的p53蛋白，蛋白包含5个高度保守功能结构域：N端双转录激活结构域（TAD1/TAD2）、富含脯氨酸结构域（PRD）、中央DNA结合结构域（DBD）、寡聚化结构域（TD）、C端调节结构域（CTD）。其中DBD为核心功能区，约80%肿瘤相关TP53突变集中于此；锌离子是维持DBD空间构象稳定的关键辅因子，锌缺乏会造成p53热稳定性下降、蛋白异常聚集，丧失DNA结合与转录激活能力。完整p53需形成同源四聚体方可发挥转录因子功能，寡聚化结构域突变会直接破坏四聚体组装，彻底阻断下游抑癌信号传导。图1. p53蛋白的主要结构域及功能（二）TP53突变分型、热点突变与肿瘤分布特征人类肿瘤中70%以上TP53突变为错义突变，依据突变蛋白生物学功能分为三类： ① 功能缺失型突变（LOF）：突变p53完全丧失DNA结合能力，失去全部抑癌转录功能； ② 显性负效应突变（DNE）：突变p53与野生型p53组装形成混合四聚体，干扰野生型蛋白正常转录活性，单拷贝突变即可显著抑制抑癌功能； ③ 功能获得型突变（GOF）：突变蛋白不仅丢失抑癌功能，还获得促肿瘤增殖、侵袭转移、放化疗抵抗、肿瘤免疫逃逸等恶性表型相关新功能，是高侵袭性肿瘤的驱动因素之一。目前研究最充分的热点突变残基均位于DBD区，包括R175H、R248Q、R248W、R273H、R282W、Y220C。不同实体瘤TP53突变谱存在显著差异：卵巢癌（47.27%）、结直肠癌（44.55%）、肺癌（40.8%）突变负荷较高；甲状腺癌（11.13%）、肾癌（8.75%）突变发生率显著偏低，突变谱差异为肿瘤分型靶向治疗提供分子分层依据。图2.肿瘤中的TP53基因突变二、p53信号通路的上下游调控网络图3.p53信号通路（一）上游负反馈调控轴：MDM2/MDMX-p53稳态环路静息状态下细胞内p53维持极低基础水平，核心调控机制为MDM2介导的泛素化降解环路：E3泛素连接酶MDM2特异性结合p53 N端结构域，介导p53多聚泛素化并经蛋白酶体降解；同时MDM2自身为p53直接转录靶基因，p53激活后上调MDM2表达，形成经典负反馈，避免p53持续过度激活损伤正常细胞。 MDMX为MDM2同源蛋白，二者形成异源二聚体协同增强对p53的抑制作用。多种细胞应激信号可解离MDM2-p53复合物，稳定并激活p53： ① DNA双链断裂损伤：ATM/ATR激酶磷酸化p53 Ser15/Ser20位点与MDM2，破坏二者相互作用； ② 癌基因异常激活：ARF蛋白结合并隔离MDM2，阻断其降解p53； ③ 核糖体应激：核糖体蛋白L5/L11/L23竞争性结合MDM2，解除对p53的抑制。（二）p53下游多维度抑癌效应网络活化的p53作为转录因子直接调控超100种靶基因，统筹细胞命运决策，覆盖六大核心生物学通路： ① 维持基因组稳定性：上调DDB2、XPC等DNA修复基因，同时诱导p21表达阻滞细胞周期（G1/S期停滞），为DNA修复提供时间窗口； ② 介导DNA损伤不可逆凋亡：损伤无法修复时，转录激活PUMA、BAX、NOXA等促凋亡基因，启动线粒体内源凋亡通路清除损伤细胞； ③ 诱导细胞衰老：介导永久性周期停滞，阻断突变细胞无限增殖，是机体重要肿瘤抑制屏障； ④ 调控铁死亡：转录抑制SLC7A11，减少细胞胱氨酸摄取，降低谷胱甘肽合成，抑制脂质抗氧化蛋白GPX4活性，诱发脂质过氧化介导的铁死亡； ⑤ 细胞代谢重编程：抑制糖酵解关键基因，促进线粒体氧化磷酸化，同时调控脂肪酸、胆固醇合成，逆转肿瘤瓦氏效应； ⑥ 重塑肿瘤免疫微环境：调控细胞因子分泌、肿瘤抗原提呈、免疫检查点分子表达，双向调控抗肿瘤免疫应答强度。除转录依赖功能外，p53还可直接定位于线粒体、内质网，以非转录方式调控凋亡、铁死亡等细胞死亡过程。三、p53靶向治疗前沿研究进展（一）突变p53构象再激活小分子药物针对TP53突变肿瘤，核心研发策略为小分子药物修复突变p53蛋白折叠构象，恢复野生型转录活性，代表药物分为突变特异性激活剂与广谱再激活剂两类。（1）Y220C突变选择性激活剂Rezatapopt（PC14586） Y220C突变会使p53 DBD表面形成疏水空腔，破坏蛋白稳定构象。Rezatapopt为口服小分子，特异性填充该疏水空腔恢复p53正常折叠。II期PYNNACLE临床试验纳入97例可评估TP53 Y220C突变晚期肿瘤患者，整体客观缓解率（ORR）33%，中位缓解持续时间6.2个月；卵巢癌亚组疗效最优，ORR达43%，中位缓解持续7.6个月，是首个进入II期临床、靶点明确的突变p53选择性再激活剂，具备里程碑意义。同系列先导化合物Phikan083、PK11007为早期体外工具化合物，仅具备体外结合活性，未进入临床。（2）广谱突变p53再激活剂APR-246（Eprenetapopt） APR-246为前药PRIMA1的优化衍生物，可与突变p53半胱氨酸残基共价结合，广谱修复R175H、R273H等多种结构型突变构象。临床研究显示其联合阿扎胞苷治疗TP53突变骨髓增生异常综合征（MDS）、急性髓系白血病（AML）可获得显著临床获益；但III期临床试验因缺乏患者分子分层设计未达到主要疗效终点，提示TP53突变亚型精准分层是提升该类药物临床价值的关键前提。初代先导化合物PRIMA1、MIRA-1仅用于基础研究，药代动力学缺陷限制临床转化。（3）三氧化二砷（ATO） ATO可结合p53 DBD隐蔽别构位点，稳定R175H、G245S、R249S等结构突变型p53，恢复转录功能，目前已开展临床试验评估单药及联合化疗抗肿瘤效果。（二）MDM2/MDMX通路抑制剂（适用于野生型TP53肿瘤）对于保留野生型p53、依赖MDM2持续降解p53的肿瘤，药物研发聚焦阻断MDM2-p53相互作用，稳定内源性野生型p53，分为小分子MDM2拮抗剂、双靶点订书肽、PROTAC降解剂三类。（1）小分子MDM2口服抑制剂 RG7112是全球首个进入临床的MDM2抑制剂；第二代高选择性化合物Idasanutlin（RG7388）IC50达6 nM，模拟p53 Phe19/Trp23/Leu26氨基酸插入MDM2结合口袋，临床前抗肿瘤活性优异，但III期MIRROS试验中，Idasanutlin联合阿糖胞苷治疗复发难治AML未显著改善患者总生存期（8.3个月 vs 9.1个月），临床获益有限。其他在研品种包括APG-115（Alrizomadlin，兼具免疫调节作用，可活化CD8+T细胞，与免疫检查点抑制剂协同）、Navtemadlin（KRT-232，KD低至0.045 nM）、Siremadlin（HDM201）、AMG-232，均处于I/II期临床探索阶段。（2）MDM2/MDMX双靶点订书肽ALRN-6924（Sulanemadlin）传统小分子仅靶向MDM2，无法阻断MDMX协同抑制作用；ALRN-6924为稳定化订书肽，同时阻断p53与MDM2、MDMX结合，双重解除通路抑制。I期临床数据显示药物安全性可控，疾病控制率45%，为多肽类p53激活剂研发开辟新方向。（3）MDM2 PROTAC降解剂（MD-224等）长期使用MDM2小分子抑制剂易产生耐药，PROTAC技术通过诱导MDM2蛋白降解，实现“阻断结合+清除蛋白”双重激活p53，目前仅处于临床前研究阶段，有望解决小分子耐药难题。（三）p53调控非凋亡细胞死亡机制与天然产物研发传统认知中p53仅介导线粒体凋亡，近年研究证实p53全面调控铁死亡、坏死性凋亡、焦亡多种程序性细胞死亡，其中铁死亡研究最为深入。（1）铁死亡调控通路 p53转录抑制SLC7A11，阻断胱氨酸转运，耗竭谷胱甘肽、降低GPX4抗氧化活性，诱导脂质过氧化铁死亡。大量天然产物被证实通过p53/SLC7A11/GPX4轴发挥抗肿瘤作用：中华猕猴桃根提取物上调p53、下调SLC7A11/GPX4诱导结直肠癌铁死亡；褐藻岩藻黄质激活该通路抑制下咽鳞癌增殖，为天然抗癌药物开发提供分子靶点基础。（2）坏死性凋亡与焦亡调控坏死性凋亡：p53通过上调PUMA、TLR3或lncRNA间接激活RIPK1/RIPK3-MLKL通路，参与心肌缺血损伤、急性胰腺炎病理进程；焦亡：p53转录激活NLRP3、Caspase-1、GSDME焦亡执行分子。结直肠癌研究发现人参皂苷Rh3可同步激活p53-NRF2通路，协同诱导焦亡与铁死亡，双重抑制肿瘤进展。（四）TP53突变靶向免疫治疗 TP53错义突变产生的突变肽段属于广谱共享“公共新抗原”，R175H、Y220C、R273H、G245S热点突变肽段在多种实体瘤中稳定表达，适用于广谱“货架式”免疫疗法开发，主要技术路线分为两类： ① mRNA治疗性疫苗：编码突变p53抗原肽，体内翻译后递呈至肿瘤细胞表面，诱导抗原特异性CD8+T细胞浸润； ② TCR工程化T细胞（TCR-T）：改造T细胞TCR结构，特异性识别突变p53-MHC复合物。早期临床验证证实两类疗法安全性良好，可稳定诱导特异性T细胞应答，但单药客观肿瘤缓解率偏低，需联合化疗、靶向药物或免疫检查点抑制剂提升抗肿瘤疗效，是未来免疫联合治疗重要研发方向。四、总结与展望 TP53/p53通路作为肿瘤发生发展核心抑癌通路，其突变是肿瘤驱动、放化疗抵抗、免疫抑制的关键分子特征。历经数十年研究，p53已从基础信号通路靶点转化为可临床干预的精准治疗靶点：突变p53选择性再激活剂Rezatapopt实现II期临床突破，广谱修复药物、MDM2通路抑制剂、多肽类药物构成多层次小分子靶向体系；同时p53调控铁死亡、焦亡等新型细胞死亡机制拓展天然药物研发思路，突变新抗原免疫疗法开辟全新治疗维度。当前研究仍存在显著瓶颈： 1）多数广谱p53再激活剂缺乏突变亚型选择性，整体临床响应有限； 2）MDM2抑制剂单药疗效不佳，耐药机制尚不明确； 3）p53靶向免疫治疗抗肿瘤活性不足，联合治疗方案有待优化。未来研究重点将聚焦： 1）基于p53突变结构分型开发高选择性小分子修复剂； 2）PROTAC、双特异性多肽等新型分子技术克服现有药物耐药； 3）p53靶向药物与铁死亡诱导剂、免疫检查点抑制剂联合方案开发； 4）依托TP53突变分层实现肿瘤个体化精准治疗，进一步释放p53靶向药物的临床抗癌价值。五、TP53/p53 通路机制与肿瘤靶向相关实验检测找哪家平台？ LabEx 可提供TP53/p53信号通路与肿瘤靶向治疗机制研究全链条配套检测技术服务。平台拥有 Luminex/MSD 高通量多因子检测、流式细胞术、单细胞测序、抗体芯片、DSP 空间多组学、PLA 空间蛋白互作等成熟技术体系，可完成通路靶基因蛋白定量、免疫细胞亚群分析、肿瘤组织蛋白空间定位、p53蛋白互作与修饰验证、细胞死亡标志物检测等实验项目，全面适配p53上下游调控网络解析、突变p53功能分型研究、MDM2通路调控机制探索、铁死亡/焦亡等程序性细胞死亡机制挖掘、p53靶向小分子药物药效评价、TP53突变肿瘤免疫微环境研究等各类肿瘤科研需求。乐备实（上海优宁维生物科技股份有限公司旗下全资子公司），是国内专注于提供高质量蛋白检测以及组学分析服务的实验服务专家，自2018年成立以来，乐备实不断寻求突破，公司的服务技术平台已扩展到单细胞测序、空间多组学、流式检测、超敏电化学发光、Luminex多因子检测、抗体芯片、PCR Array、ELISA、Elispot、PLA蛋白互作、多色免疫组化、DSP空间多组学等30多个，建立起了一套涵盖基因、蛋白、细胞以及组织水平实验的完整检测体系。原文点击：TP53/p53信号通路研究进展：基因组守护者与精准抗癌靶向新策略

临床1期临床终止免疫疗法

2026-07-23

·今日头条

TP53/p53信号通路研究进展：基因组守护者与精准抗癌靶向新策略

摘要 TP53是人类恶性肿瘤中突变发生率最高的抑癌基因，超过50%人类肿瘤携带TP53突变，食管鳞癌、小细胞肺癌等病种突变率可达70%以上。其编码产物p53作为核心转录因子，通过调控上百种靶基因，介导细胞周期阻滞、DNA损伤修复、细胞凋亡、衰老、代谢重编程、铁死亡、焦亡及肿瘤免疫调控等多重抑癌通路，被冠以“基因组守护者”称号。长期以来p53因结构特性被视作“不可成药”靶点，近年来依托结构生物学、小分子药物、多肽及免疫治疗技术实现突破性进展。本文系统梳理TP53基因与p53蛋白结构、突变分型、上下游信号调控网络，总结突变p53再激活药物、MDM2通路抑制剂、p53调控非凋亡细胞死亡及p53靶向免疫治疗四大前沿研究方向，客观分析现有临床药物的试验数据与局限性。一、TP53基因与p53蛋白结构及突变特征（一）TP53基因与p53蛋白结构基础人TP53基因定位于染色体17p13.1，编码由393个氨基酸组成的p53蛋白，蛋白包含5个高度保守功能结构域：N端双转录激活结构域（TAD1/TAD2）、富含脯氨酸结构域（PRD）、中央DNA结合结构域（DBD）、寡聚化结构域（TD）、C端调节结构域（CTD）。其中 DBD为核心功能区，约80%肿瘤相关TP53突变集中于此；锌离子是维持DBD空间构象稳定的关键辅因子，锌缺乏会造成p53热稳定性下降、蛋白异常聚集，丧失DNA结合与转录激活能力。完整p53需形成同源四聚体方可发挥转录因子功能，寡聚化结构域突变会直接破坏四聚体组装，彻底阻断下游抑癌信号传导。图1. p53蛋白的主要结构域及功能（二）TP53突变分型、热点突变与肿瘤分布特征人类肿瘤中70%以上TP53突变为错义突变，依据突变蛋白生物学功能分为三类： ① 功能缺失型突变（LOF）：突变p53完全丧失DNA结合能力，失去全部抑癌转录功能； ② 显性负效应突变（DNE）：突变p53与野生型p53组装形成混合四聚体，干扰野生型蛋白正常转录活性，单拷贝突变即可显著抑制抑癌功能； ③ 功能获得型突变（GOF）：突变蛋白不仅丢失抑癌功能，还获得促肿瘤增殖、侵袭转移、放化疗抵抗、肿瘤免疫逃逸等恶性表型相关新功能，是高侵袭性肿瘤的驱动因素之一。目前研究最充分的热点突变残基均位于DBD区，包括R175H、R248Q、R248W、R273H、R282W、Y220C。不同实体瘤TP53突变谱存在显著差异：卵巢癌（47.27%）、结直肠癌（44.55%）、肺癌（40.8%）突变负荷较高；甲状腺癌（11.13%）、肾癌（8.75%）突变发生率显著偏低，突变谱差异为肿瘤分型靶向治疗提供分子分层依据。图2.肿瘤中的TP53基因突变二、p53信号通路的上下游调控网络图3.p53信号通路（一）上游负反馈调控轴：MDM2/MDMX-p53稳态环路静息状态下细胞内p53维持极低基础水平，核心调控机制为MDM2介导的泛素化降解环路：E3泛素连接酶MDM2特异性结合p53 N端结构域，介导p53多聚泛素化并经蛋白酶体降解；同时MDM2自身为p53直接转录靶基因，p53激活后上调MDM2表达，形成经典负反馈，避免p53持续过度激活损伤正常细胞。 MDMX为MDM2同源蛋白，二者形成异源二聚体协同增强对p53的抑制作用。多种细胞应激信号可解离MDM2-p53复合物，稳定并激活p53： ① DNA双链断裂损伤： ATM/ATR激酶磷酸化p53 Ser15/Ser20位点与MDM2，破坏二者相互作用； ② 癌基因异常激活： ARF蛋白结合并隔离MDM2，阻断其降解p53； ③ 核糖体应激：核糖体蛋白L5/L11/L23竞争性结合MDM2，解除对p53的抑制。（二）p53下游多维度抑癌效应网络活化的p53作为转录因子直接调控超100种靶基因，统筹细胞命运决策，覆盖六大核心生物学通路： ① 维持基因组稳定性：上调DDB2、XPC等DNA修复基因，同时诱导p21表达阻滞细胞周期（G1/S期停滞），为DNA修复提供时间窗口； ② 介导DNA损伤不可逆凋亡：损伤无法修复时，转录激活PUMA、BAX、NOXA等促凋亡基因，启动线粒体内源凋亡通路清除损伤细胞； ③ 诱导细胞衰老：介导永久性周期停滞，阻断突变细胞无限增殖，是机体重要肿瘤抑制屏障； ④ 调控铁死亡：转录抑制SLC7A11，减少细胞胱氨酸摄取，降低谷胱甘肽合成，抑制脂质抗氧化蛋白GPX4活性，诱发脂质过氧化介导的铁死亡； ⑤ 细胞代谢重编程：抑制糖酵解关键基因，促进线粒体氧化磷酸化，同时调控脂肪酸、胆固醇合成，逆转肿瘤瓦氏效应； ⑥ 重塑肿瘤免疫微环境：调控细胞因子分泌、肿瘤抗原提呈、免疫检查点分子表达，双向调控抗肿瘤免疫应答强度。除转录依赖功能外，p53还可直接定位于线粒体、内质网，以非转录方式调控凋亡、铁死亡等细胞死亡过程。三、p53靶向治疗前沿研究进展（一）突变p53构象再激活小分子药物针对TP53突变肿瘤，核心研发策略为小分子药物修复突变p53蛋白折叠构象，恢复野生型转录活性，代表药物分为突变特异性激活剂与广谱再激活剂两类。（1）Y220C突变选择性激活剂Rezatapopt（PC14586） Y220C突变会使p53 DBD表面形成疏水空腔，破坏蛋白稳定构象。Rezatapopt为口服小分子，特异性填充该疏水空腔恢复p53正常折叠。II期PYNNACLE临床试验纳入97例可评估TP53 Y220C突变晚期肿瘤患者，整体客观缓解率（ORR）33%，中位缓解持续时间6.2个月；卵巢癌亚组疗效最优，ORR达43%，中位缓解持续7.6个月，是首个进入II期临床、靶点明确的突变p53选择性再激活剂，具备里程碑意义。同系列先导化合物Phikan083、PK11007为早期体外工具化合物，仅具备体外结合活性，未进入临床。（2）广谱突变p53再激活剂APR-246（Eprenetapopt） APR-246为前药PRIMA1的优化衍生物，可与突变p53半胱氨酸残基共价结合，广谱修复R175H、R273H等多种结构型突变构象。临床研究显示其联合阿扎胞苷治疗TP53突变骨髓增生异常综合征（MDS）、急性髓系白血病（AML）可获得显著临床获益；但III期临床试验因缺乏患者分子分层设计未达到主要疗效终点，提示TP53突变亚型精准分层是提升该类药物临床价值的关键前提。初代先导化合物PRIMA1、MIRA-1仅用于基础研究，药代动力学缺陷限制临床转化。（3）三氧化二砷（ATO） ATO可结合p53 DBD隐蔽别构位点，稳定R175H、G245S、R249S等结构突变型p53，恢复转录功能，目前已开展临床试验评估单药及联合化疗抗肿瘤效果。（二）MDM2/MDMX通路抑制剂（适用于野生型TP53肿瘤）对于保留野生型p53、依赖MDM2持续降解p53的肿瘤，药物研发聚焦阻断MDM2-p53相互作用，稳定内源性野生型p53，分为小分子MDM2拮抗剂、双靶点订书肽、PROTAC降解剂三类。（1）小分子MDM2口服抑制剂 RG7112是全球首个进入临床的MDM2抑制剂；第二代高选择性化合物Idasanutlin（RG7388）IC50达6 nM，模拟p53 Phe19/Trp23/Leu26氨基酸插入MDM2结合口袋，临床前抗肿瘤活性优异，但III期MIRROS试验中，Idasanutlin联合阿糖胞苷治疗复发难治AML未显著改善患者总生存期（8.3个月 vs 9.1个月），临床获益有限。其他在研品种包括APG-115（Alrizomadlin，兼具免疫调节作用，可活化CD8+T细胞，与免疫检查点抑制剂协同）、Navtemadlin（KRT-232，KD低至0.045 nM）、Siremadlin（HDM201）、AMG-232，均处于I/II期临床探索阶段。（2）MDM2/MDMX双靶点订书肽ALRN-6924（Sulanemadlin）传统小分子仅靶向MDM2，无法阻断MDMX协同抑制作用；ALRN-6924为稳定化订书肽，同时阻断p53与MDM2、MDMX结合，双重解除通路抑制。I期临床数据显示药物安全性可控，疾病控制率45%，为多肽类p53激活剂研发开辟新方向。（3）MDM2 PROTAC降解剂（MD-224等）长期使用MDM2小分子抑制剂易产生耐药，PROTAC技术通过诱导MDM2蛋白降解，实现“阻断结合+清除蛋白”双重激活p53，目前仅处于临床前研究阶段，有望解决小分子耐药难题。（三）p53调控非凋亡细胞死亡机制与天然产物研发传统认知中p53仅介导线粒体凋亡，近年研究证实p53全面调控铁死亡、坏死性凋亡、焦亡多种程序性细胞死亡，其中铁死亡研究最为深入。（1）铁死亡调控通路 p53转录抑制SLC7A11，阻断胱氨酸转运，耗竭谷胱甘肽、降低GPX4抗氧化活性，诱导脂质过氧化铁死亡。大量天然产物被证实通过p53/SLC7A11/GPX4轴发挥抗肿瘤作用：中华猕猴桃根提取物上调p53、下调SLC7A11/GPX4诱导结直肠癌铁死亡；褐藻岩藻黄质激活该通路抑制下咽鳞癌增殖，为天然抗癌药物开发提供分子靶点基础。（2）坏死性凋亡与焦亡调控坏死性凋亡：p53通过上调PUMA、TLR3或lncRNA间接激活RIPK1/RIPK3-MLKL通路，参与心肌缺血损伤、急性胰腺炎病理进程；焦亡：p53转录激活NLRP3、Caspase-1、GSDME焦亡执行分子。结直肠癌研究发现人参皂苷Rh3可同步激活p53-NRF2通路，协同诱导焦亡与铁死亡，双重抑制肿瘤进展。（四）TP53突变靶向免疫治疗 TP53错义突变产生的突变肽段属于广谱共享“公共新抗原”，R175H、Y220C、R273H、G245S热点突变肽段在多种实体瘤中稳定表达，适用于广谱“货架式”免疫疗法开发，主要技术路线分为两类： ① mRNA治疗性疫苗：编码突变p53抗原肽，体内翻译后递呈至肿瘤细胞表面，诱导抗原特异性CD8+T细胞浸润； ② TCR工程化T细胞（TCR-T）：改造T细胞TCR结构，特异性识别突变p53-MHC复合物。早期临床验证证实两类疗法安全性良好，可稳定诱导特异性T细胞应答，但单药客观肿瘤缓解率偏低，需联合化疗、靶向药物或免疫检查点抑制剂提升抗肿瘤疗效，是未来免疫联合治疗重要研发方向。四、总结与展望 TP53/p53通路作为肿瘤发生发展核心抑癌通路，其突变是肿瘤驱动、放化疗抵抗、免疫抑制的关键分子特征。历经数十年研究，p53已从基础信号通路靶点转化为可临床干预的精准治疗靶点：突变p53选择性再激活剂Rezatapopt实现II期临床突破，广谱修复药物、MDM2通路抑制剂、多肽类药物构成多层次小分子靶向体系；同时p53调控铁死亡、焦亡等新型细胞死亡机制拓展天然药物研发思路，突变新抗原免疫疗法开辟全新治疗维度。当前研究仍存在显著瓶颈： 1）多数广谱p53再激活剂缺乏突变亚型选择性，整体临床响应有限； 2）MDM2抑制剂单药疗效不佳，耐药机制尚不明确； 3）p53靶向免疫治疗抗肿瘤活性不足，联合治疗方案有待优化。未来研究重点将聚焦： 1）基于p53突变结构分型开发高选择性小分子修复剂； 2）PROTAC、双特异性多肽等新型分子技术克服现有药物耐药； 3）p53靶向药物与铁死亡诱导剂、免疫检查点抑制剂联合方案开发； 4）依托TP53突变分层实现肿瘤个体化精准治疗，进一步释放p53靶向药物的临床抗癌价值。五、TP53/p53 通路机制与肿瘤靶向相关实验检测找哪家平台？ LabEx 可提供TP53/p53信号通路与肿瘤靶向治疗机制研究全链条配套检测技术服务。平台拥有 Luminex/MSD 高通量多因子检测、流式细胞术、单细胞测序、抗体芯片、DSP 空间多组学、PLA 空间蛋白互作等成熟技术体系，可完成通路靶基因蛋白定量、免疫细胞亚群分析、肿瘤组织蛋白空间定位、p53蛋白互作与修饰验证、细胞死亡标志物检测等实验项目，全面适配p53上下游调控网络解析、突变p53功能分型研究、MDM2通路调控机制探索、铁死亡/焦亡等程序性细胞死亡机制挖掘、p53靶向小分子药物药效评价、TP53突变肿瘤免疫微环境研究等各类肿瘤科研需求。乐备实（上海优宁维生物科技股份有限公司旗下全资子公司），是国内专注于提供高质量蛋白检测以及组学分析服务的实验服务专家，自2018年成立以来，乐备实不断寻求突破，公司的服务技术平台已扩展到单细胞测序、空间多组学、流式检测、超敏电化学发光、Luminex多因子检测、抗体芯片、PCR Array、ELISA、Elispot、PLA蛋白互作、多色免疫组化、DSP空间多组学等30多个，建立起了一套涵盖基因、蛋白、细胞以及组织水平实验的完整检测体系。我们可提供从样本运输、储存管理、样本制备、样本检测到检测数据分析的全流程服务。凭借严格的实验室管理流程、标准化实验室操作、原始数据储存体系以及实验项目管理系统，已经为超过3000家客户单位提供服务，年检测样本超过100万，受到了广大客户的信任与支持。原文点击：「链接」

免疫疗法临床终止临床1期

2026-07-18

·药创新

17.5亿美元的“逆势”豪赌，MDM2这么难做为何还要砸？

一个被反复试错的老靶点，只要找到正确的临床需求缝隙，依然可以焕发出惊人的价值。撰文丨拿铁近日，法国生物制药巨头益普生（Ipsen）宣布，已与美国临床阶段生物制药公司Kartos Therapeutics（下称“Kartos”）达成最终合并协议，将以4.5亿美元首付款+最高13亿美元里程碑付款的总交易金额收购后者。 Kartos的核心资产是一款极具潜力的口服MDM2抑制剂——Navtemadlin，旨在解决骨髓纤维化（MF）治疗中巨大的未满足临床需求。 MDM2作为一个已被验证二十余年的经典靶点，曾让罗氏、赛诺菲、默沙东、勃林格殷格翰等跨国药企接连折戟，整个赛道沉寂已久。如今，益普生豪掷4.5亿美元首付款，逆势押注，背后有何考量？这一BD事件，对于同样在MDM2-p53等靶点上深耕的中国药企而言，带来什么启示？一个“老靶点”的漫长沉寂 MDM2是肿瘤领域最早被系统验证的靶点之一，它是人体内最重要抑癌蛋白p53的关键负调控因子，MDM2通过与p53蛋白结合，抑制其转录激活功能，并作为E3泛素连接酶促进p53降解，从而压制p53的肿瘤抑制功能。理论上，只要用小分子阻断MDM2与p53的结合，就能重新激活p53的抑癌功能，让肿瘤细胞走向凋亡。这一逻辑如此清晰，以至于各大药企很早就前赴后继地投入研发。然而，现实远比理论残酷。过去二十年间，MDM2抑制剂在实体瘤领域的单药治疗尝试几乎全军覆没。最具代表性的失败案例来自罗氏，其第二代产品idasanutlin曾推进至复发/难治急性髓系白血病的III期MIRROS研究，但2020年该研究未达到主要终点，未能改善患者总生存期，最终被叫停开发。另一个重要案例是Rain Oncology的milademetan，该药针对MDM2扩增典型的去分化脂肪肉瘤开展III期MANTRA研究，2023年同样未达到主要终点，公司随后被收购。勃林格殷格翰的Brigimadlin也在去分化脂肪肉瘤的III期试验Brightline-1中失败，公司随后终止了所有适应症的开发。赛诺菲的SAR405838曾进入实体瘤临床开发阶段，但最终因耐药突变和疗效有限而终止。这些产品失败的根源不在于MDM2机制本身，而在于治疗窗始终难以突破——MDM2抑制剂不仅会激活肿瘤细胞中p53的活性，也会增强正常细胞中p53的活性，可能导致血小板减少、中性粒细胞减少等骨髓毒性，这几乎成为所有MDM2抑制剂无法逾越的难题。 Navtemadlin的差异化策略：不颠覆，只补充在众多MDM2项目折戟的背景下，Kartos的navtemadlin走出了一条截然不同的路径。其核心智慧在于：不试图替代标准治疗，而是依附标准治疗，延长既有治疗方案的“生命线”。 navtemadlin选择的适应症是骨髓纤维化，而非此前大多数MDM2项目瞄准的实体瘤。骨髓纤维化患者体内的CD34+异常细胞依赖MDM2过表达存活，p53功能被抑制导致异常克隆扩增，MDM2正是驱动这一异常克隆存活的关键开关，靶点与适应症之间存在直接的致病性关联。当前骨髓纤维化的一线标准治疗是Incyte的JAK抑制剂芦可替尼，但长期随访数据显示，约50%至75%的患者在治疗三年后因耐药或不良反应停药，停药后中位生存期仅剩一到两年。这一巨大的临床空白，正是navtemadlin所致力攻克的切入点。 Kartos将navtemadlin定位为芦可替尼的追加联合治疗，瞄准那些疗效欠佳的患者。在Ib/II期临床研究中，针对19名对芦可替尼产生次优应答的晚期患者，联合navtemadlin治疗24周后，32%的患者脾脏体积缩小超过35%，32%的患者症状评分改善超过50%，同时还观察到驱动突变等位基因频率下降和骨髓纤维化程度改善的分子层面信号。这意味着navtemadlin的潜力不止于缓解症状，还有可能触及疾病进程本身。基于这一数据，Kartos启动了代号为POIESIS的全球注册性III期临床试验，拟招募超过600名合并TP53野生型且对芦可替尼疗效欠佳的中高危骨髓纤维化患者，这是目前MDM2领域规模最大的关键临床研究，顶线数据预计2027年读出。如果数据顺利，navtemadlin有望成为全球首个获批上市的MDM2抑制剂，并于2028年上市。益普生的算盘：买的不是靶点，是确定性益普生此次支付的17.5亿美元总对价中，包含4.5亿美元现金首付款和最高13亿美元的里程碑付款，创下近期血液肿瘤领域并购金额新高。对一家年销售额不足30亿欧元的药企而言，这确实是一场豪赌，但背后的逻辑异常清晰。首先，益普生面临核心产品断层的压力。公司核心产品兰瑞肽（Lanreotide，商品名：索马杜林/Somatuline，适应症：肢端肥大症、胃肠胰神经内分泌肿瘤、类癌综合征）正遭遇仿制药竞争，增长动能明显衰减，2028年前后正是收入缺口的关键节点，届时若没有新的支柱产品顶上，业绩将面临断崖式下降。navtemadlin的商业化时间表恰好与这一窗口期重合：2028年上市，2029年贡献核心经营利润。其次，骨髓纤维化市场足够诱人。全球骨髓纤维化药物市场2025年规模约16.4亿美元，预计2032年达到31.5亿美元。navtemadlin若能在目标人群中取得合理渗透率，美国峰值销售额基准情形下有望落在5亿至8亿美元，足以覆盖收购投入。更重要的是，navtemadlin已是MDM2赛道中进度最靠前的资产，临床价值、注册路径与商业天花板均已轮廓清晰，是一个已经走到兑现边缘的确定性资产。益普生CEO David Loew和研发负责人Christelle Huguet多次强调，最卓越的创新往往孕育在公司外部，益普生的定位就是做前沿创新的商业加速器。近年来，益普生已通过多笔收购不断扩充肿瘤管线，navtemadlin的加入使其罕见病乃至血液肿瘤版图进一步扩张。同靶点，不同命运：资产形态决定价值值得关注的是，MDM2赛道上并非只有Kartos一家。亚盛医药自主研发的APG-115是中国首个进入临床开发的MDM2-p53抑制剂，也是全球临床布局最广泛的产品之一，正在探索黑色素瘤、腺样囊性癌、神经母细胞瘤等多个适应症，以及联合抗PD-1抗体、Bcl-2抑制剂等多种治疗方案。在2026年ASCO大会上，APG-115联合Bcl-2抑制剂（lisaftoclax）治疗儿童实体瘤的I期数据显示，客观缓解率（ORR）达23.5%，疾病控制率（DCR）达70.6%。但从BD视角看，APG-115与navtemadlin代表着两种截然不同的资产形态。亚盛更像在打造一个平台型产品，通过多瘤种、多联合方案不断拓宽适应症边界，拥有更多想象空间；而Kartos则几乎将所有资源集中在骨髓纤维化这一单一适应症上，围绕明确临床痛点（芦可替尼疗效不足）持续推进，临床路径、目标患者和潜在上市时间都相对清楚。对于希望在未来三到五年内推出新品，填补收入断层的益普生而言，一个已经初具“产品形态”的管线，比一个拥有更多想象空间的平台资产，更符合自身战略节奏。给中国药企的三重启示益普生收购Kartos，以及近期礼来63亿美元收购Centessa Pharmaceuticals（针对发作性睡病）、Neurocrine 29亿美元收购Soleno（针对小胖威利症）等系列交易，彻底宣告了医药并购逻辑的重塑。对于中国药企，尤其是持有小众靶点管线的Biotech，这带来了深刻的启示：启示一：好靶点不等于好资产，找准“窄门”胜过广谱撒网。MDM2-p53的理论基础极其诱人，但广谱单药开发走入了死胡同。Kartos的成功证明，小众靶点不等于没人看，关键是要在立项和临床开发时，摒弃“泛泛而谈的早期平台想象力”，寻找靶点与疾病之间最直接的致病性关联（如MF中MDM2过表达驱动异常克隆），在窄而深的适应症里切出足够精准的市场。启示二：定位“黄金配角”，做标准治疗的加用疗法。在红海赛道中与JAK抑制剂等成熟标准治疗硬刚，往往面临极难的挑战。 navtemadlin的智慧在于“依附而非替代”，瞄准标准治疗耐药或不耐受的后线增量市场。中国药企在开发难成药靶点时，应优先考虑与现有疗法的协同联用，将原本非缓解状态的患者转化为响应者，这不仅在临床上更易成功，在商业上也更容易借势现有的支付和诊疗路径。启示三：收敛临床信号，为BD而设计临床。当前MNC极度焦虑于专利悬崖，他们愿意溢价购买的，是那些机制风险已被排除、离现金流仅一步之遥的确定性资产。中国Biotech必须停止平庸的多元化管线铺摊子，将资源All-in在核心管线的概念验证（PoC）上；在临床试验设计中，不仅要为获批考虑，更要预判潜在买家的尽调需求，用最少的样本证明最大的确定性，让信号尽早收敛为一条清晰的MNC愿意支付溢价的注册与商业化通道。创新药市场里，有价值的机制从来不缺，真正稀缺的，是把机制变成确定性路径的能力。在小众靶点这条路上，navtemadlin用精准的适应症选择和巧妙的定位策略证明了：一个被反复试错的老靶点，只要找到正确的临床需求缝隙，依然可以焕发出惊人的价值。益普生17.5亿美元的支票，买下的正是这种确定性，这也是中国药企走向全球BD舞台最需补上的一课。 END

并购临床3期引进/卖出蛋白降解靶向嵌合体临床1期

100 项与 Idasanutlin 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11219	-	-	DB12325

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
难治性急性髓细胞白血病	临床3期	美国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2015-12-30
难治性急性髓细胞白血病	临床3期	澳大利亚	Hoffmann-La Roche, Inc.	2015-12-30
难治性急性髓细胞白血病	临床3期	奥地利	Hoffmann-La Roche, Inc.	2015-12-30
难治性急性髓细胞白血病	临床3期	比利时	Hoffmann-La Roche, Inc.	2015-12-30
难治性急性髓细胞白血病	临床3期	加拿大	Hoffmann-La Roche, Inc.	2015-12-30
难治性急性髓细胞白血病	临床3期	芬兰	Hoffmann-La Roche, Inc.	2015-12-30
难治性急性髓细胞白血病	临床3期	法国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2015-12-30
难治性急性髓细胞白血病	临床3期	德国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2015-12-30
难治性急性髓细胞白血病	临床3期	以色列	Hoffmann-La Roche, Inc.	2015-12-30
难治性急性髓细胞白血病	临床3期	意大利	Hoffmann-La Roche, Inc.	2015-12-30

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04029688 (iMATRIX Idasa, Pubmed \| Target Oncol)	临床1/2期	实体瘤	38	Idasanutlin alone	襯鏇窪襯鹹齋鏇鹽廠艱(淵鹽醖顧網鹽獵蓋淵簾) = 觸顧觸窪淵構願網衊鏇壓鹽廠夢鬱餘顧蓋憲願 (製艱憲鹹衊顧鬱獵蓋範 ) 更多	不佳	2026-01-01
				Idasanutlin + Venetoclax	鬱壓餘選顧鏇膚鹽顧簾(鏇積遞廠顧選憲鏇積選) = 獵襯糧構餘鏇鑰憲鏇蓋淵齋構遞網繭築構壓壓 (獵繭淵鏇鹽鏇廠憲蓋選, 0.28 ~ 48.25)
NCT04029688 (iMATRIX Idasa, CTgov)	临床1/2期	急性髓性白血病 \| 急性淋巴细胞白血病 \| 实体瘤 ... 更多	38	Idasanutlin (Part 1a: Idasanutlin 2 mg/kg)	夢糧簾糧範餘繭蓋網餘 = 齋窪獵鑰夢願壓願構製醖觸鏇壓觸廠醖觸獵艱 (觸製觸製簾遞憲製夢範, 憲獵網淵壓構齋鹽餘艱 ~ 艱糧膚鬱廠積網衊醖願) 更多	-	2024-12-20
				Idasanutlin (Part 1a: Idasanutlin 3 mg/kg)	夢糧簾糧範餘繭蓋網餘 = 築鏇淵艱鹹蓋簾鏇構壓醖觸鏇壓觸廠醖觸獵艱 (觸製觸製簾遞憲製夢範, 憲顧觸選膚艱構夢構壓 ~ 鹹醖艱淵鹹夢遞願鏇鹹) 更多
NCT02670044 (Pubmed) 人工标引	临床1期	急性髓性白血病	50	Venetoclax+idasanutlin	構遞製鬱鏇鏇遞糧衊窪(鬱觸壓遞廠窪獵範蓋鹽) = diarrhea (87.3% of patients), nausea (74.5%), vomiting (52.7%), hypokalemia (50.9%), and febrile neutropenia (45.5%) 糧餘製鬱範壓鏇鏇繭襯 (膚範顧構獵積淵艱鏇網 )	积极	2022-10-20
NCT03850535 (CTgov)	临床1/2期	急性髓性白血病	24	idasanutlin+cytarabine+daunorubicin (Dose-Escalation Cohort 1)	醖網鬱鹽簾憲蓋獵鏇簾 = 範鬱觸構簾齋構艱構窪築醖壓鬱鑰網鬱獵遞顧 (夢夢醖餘鹽鏇積簾顧願, 觸齋淵鹹遞夢範構艱鏇 ~ 遞繭蓋醖衊願鏇壓醖襯) 更多	-	2022-06-21
				idasanutlin+cytarabine+daunorubicin (Dose Escalation Cohort 2)	醖網鬱鹽簾憲蓋獵鏇簾 = 觸選餘繭顧觸鹽網鬱築築醖壓鬱鑰網鬱獵遞顧 (夢夢醖餘鹽鏇積簾顧願, 願獵衊鹽簾膚獵襯鹽願 ~ 簾艱繭壓構蓋選壓製獵) 更多
NCT02545283 (MIRROS, Pubmed \| Blood Adv) 人工标引	临床3期	急性髓性白血病一线 \| 二线 \| 三线	447	Cytarabine+Idasanutlin	獵製顧鏇餘醖窪獵膚壓(鹹鹹範淵餘鬱製製繭顧) = 獵壓淵遞網蓋糧鬱網簾醖鹹願廠夢構鏇齋製遞 (網製窪糧衊夢範鹹遞憲 ) 更多	不佳	2022-04-12
				Cytarabine+Placebo	獵製顧鏇餘醖窪獵膚壓(鹹鹹範淵餘鬱製製繭顧) = 遞餘廠糧簾範糧積範鏇醖鹹願廠夢構鏇齋製遞 (網製窪糧衊夢範鹹遞憲 ) 更多
NCT03287245 (Pubmed) 人工标引	临床2期	真性红细胞增多症	16	Idasanutlin	簾淵製簾網鑰醖糧積鏇(範築獵獵夢遞衊廠糧鑰) = 淵顧簾壓獵積壓構醖選窪觸憲積顧繭鬱鬱蓋選 (製觸壓構蓋觸壓齋膚選 ) 更多	积极	2022-02-22
NCT02545283 (MIRROS, CTgov)	临床3期	复发性急性髓细胞白血病 \| 难治性急性髓细胞白血病	447	Placebo+Cytarabine (Placebo Plus Cytarabine)	鏇範淵選壓鏇願衊襯製(憲網憲製獵壓網製淵醖) = 選鏇簾糧齋壓鹽繭膚襯廠憲蓋膚選繭範齋鬱襯 (夢築簾蓋構窪餘艱鹽構, 鹹壓蓋餘艱齋觸膚廠網 ~ 鹹遞簾夢淵廠顧遞繭艱) 更多	-	2021-09-14
				Idasanutlin+Cytarabine (Idasanutlin Plus Cytarabine)	鏇範淵選壓鏇願衊襯製(憲網憲製獵壓網製淵醖) = 製獵醖鹹鹽蓋鬱蓋齋鏇廠憲蓋膚選繭範齋鬱襯 (夢築簾蓋構窪餘艱鹽構, 艱鏇鹹繭鏇築齋鏇襯獵 ~ 製鏇構醖繭鹹憲網網襯) 更多
NCT03566485 (CTgov)	临床1/2期	转移性乳腺癌 \| ER阳性乳腺癌	12	cobimetinib+Atezolizumab	夢觸衊願糧醖鬱遞淵艱 = 糧淵獵衊獵醖蓋願壓範壓壓網遞淵積壓壓糧醖 (襯築齋鏇獵顧淵齋淵鑰, 繭壓築醖艱襯選範構築 ~ 膚顧衊淵襯膚餘獵膚製) 更多	-	2021-08-11
NCT03135262 (CTgov)	临床1/2期	难治性滤泡性淋巴瘤 \| 复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤	29	venetoclax+Idasanutlin+obinutuzumab (Dose Escalation DLBCL and FL Safety Cohort)	鹽醖鹽醖觸壓積窪構淵 = 遞鹽廠鬱淵鏇蓋憲築築廠壓積鏇糧餘築壓壓醖 (壓膚鹽積鏇構襯鬱簾襯, 鑰醖衊構積選築襯遞齋 ~ 鹹鹹襯齋遞構顧廠淵願) 更多	-	2021-07-27
				venetoclax+Idasanutlin+obinutuzumab (Dose Escaltion DLBCL and FL Cohort 1)	鹽醖鹽醖觸壓積窪構淵 = 鹹觸選顧繭憲積醖憲襯廠壓積鏇糧餘築壓壓醖 (壓膚鹽積鏇構襯鬱簾襯, 網構淵衊淵鬱獵鏇衊壓 ~ 壓鏇鏇獵鑰壓鬱觸觸衊) 更多
NCT01773408 (Pubmed \| Leuk Res) 人工标引	临床1期	急性髓性白血病	122	overall	憲壓鹽鹹簾鏇鏇鏇艱願(鏇夢夢積膚襯鹽鹹鬱壓) = The RDE was determined as 600 mg twice a day for the MBP formulation and 300 mg twice a day for the SDP formulation. 鏇壓齋憲網艱簾餘糧鏇 (艱廠製範鬱艱繭淵鹹廠 ) 更多	积极	2021-01-01
				cytarabine+Idasanutlin (TP53 wild-type pts)