AE-37/GP-2 vaccine(Generex Biotechnology)

1998年，曲妥珠单抗的获批如一道划破长夜的闪电，开启了乳腺癌精准治疗的新纪元。25年来，HER2靶向治疗从单克隆抗体起步，历经TKI、ADC、双抗乃至疫苗的迭代演进，彻底改写了HER2阳性乳腺癌患者的生存命运，也让“HER2低表达”这一昔日被忽视的亚群首次迎来靶向曙光。宋尔卫院士团队这篇发表于 Journal of the National Cancer Center 的高分综述，系统梳理了HER2从发现到临床转化的完整轨迹，深入剖析了检测标准、异质性、耐药机制及肿瘤微环境等核心难题。文章不仅是对四分之一世纪辉煌成就的庄严纪念，更是对当前瓶颈与未来方向的冷峻思考——在精准与个体化成为主旋律的今天，HER2的故事远未结束，它正以更复杂、更深刻的方式，继续引领肿瘤学的下一次跃迁。 参考文献：DOI: 10.1016/j.jncc.2024.12.008 一、综述背景 在过去三十年中，人表皮生长因子受体2（HER2）已确立为与乳腺癌预后相关的肿瘤驱动基因。针对HER2靶点的研究取得了重大进展，深刻改变了人们对肿瘤生物学和治疗策略的认知。在这些关键进展中，1998年曲妥珠单抗的获批标志着HER2靶向治疗25周年（银禧）历程的起点。这一里程碑式事件开启了HER2阳性乳腺癌临床管理的新纪元，并为后续开发持续变革癌症治疗的创新疗法奠定了基础。此外，研究人员还在探索HER2在乳腺癌治疗耐药和疾病进展中的作用，以及克服这种治疗耐药的应对策略。尽管取得了显著成就，但HER2阳性乳腺癌的治疗仍面临诸多挑战，包括联合疗法的安全性问题以及HER2状态变化的实时监测等。本综述以乳腺癌为核心，深入探讨了HER2靶点的发现过程、HER2表达的检测方法，以及针对不同HER2表达水平的治疗方案与预后情况。 二、综述内容 2\. HER2的发现及其临床价值 2.1. HER2的发现 1979年，Weinberg等在乙基亚硝酰胺诱导的大鼠胶质母细胞瘤中发现了一种特殊的癌基因，因其起源于神经胶质母细胞瘤（neuro/glioblastoma），故将其命名为“neu”。此前的报道表明，neu存在于小鼠及其他动物细胞系中，且一种分子量为185,000 Da（p185）的蛋白可介导neu转化。随后，在1985至1987年间，Alex Ullrich、Dennis Slamon和Stuart Aaron带领的三支团队几乎同时鉴定出c-neu的人类同源物，即HER2或c-erbB-2。序列分析显示，这两种酪氨酸激酶受体之间具有显著的同源性，且它们均位于17号染色体上。neu基因与红白血病病毒癌基因同源物（ERBB）基因具有同源性，而p185与表皮生长因子受体（EGFR）基因相关，这促成了ERBB2基因及其相关的ERBB3和ERBB4基因的发现。HER2蛋白的配体结合区呈开放结构，从而通过形成同源二聚体或异源二聚体受体激活酪氨酸激酶结构域，并触发磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/Akt信号通路。随后的研究证实，针对p185的单克隆抗体可以恢复小鼠的部分原始表型特征并抑制肿瘤生长，这为HER2靶向治疗奠定了基础。1992年，Genentech公司首次实现了抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗（赫赛汀®）的人源化。它通过与胞外结构域结合，阻断下游信号通路传导并干扰细胞周期，同时介导抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）。临床前数据表明，曲妥珠单抗联合化疗具有协同效应，这使该联合方案成为治疗HER2阳性乳腺癌的首选策略。 2.2. HER2的临床价值 对HER2重要意义的认识，加之曲妥珠单抗的研发，极大促进了一系列创新药物的开发，包括抗HER2单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）以及抗体偶联药物（ADC），由此掀起了HER2靶向治疗的热潮。HER2靶点在乳腺癌治疗中具有极高的临床价值。随着药物的不断革新，患者的治疗选择日益丰富；对于早期乳腺癌患者，HER2靶向治疗可显著降低复发风险并改善预后。对于晚期或转移性乳腺癌（MBC）患者，HER2靶向治疗则能显著延长总生存期（OS）。HER2靶向治疗的问世开启了精准医学时代，在乳腺癌治疗中发挥了举足轻重的作用。 3\. HER2检测与HER2状态评估 3.1. HER2检测方法 为评估乳腺癌抗HER2治疗的疗效，明确HER2状态至关重要。HER2检测主要评估HER2蛋白表达水平并确定ERBB2基因扩增情况。最常用的方法为免疫组织化学（IHC）和原位杂交（ISH）。约有15%~20%的乳腺癌存在ERBB2基因扩增或HER2蛋白过度表达。IHC根据染色强度对肿瘤进行分类，评分范围为0至3+。IHC评分为3+的肿瘤通常与ERBB2基因扩增相对应，与ISH结果显示出高度的一致性。在曲妥珠单抗疗效的初步研究中，研究者采用IHC检测HER2表达，并将IHC评分为2+或3+的患者纳入研究队列。IHC是检测HER2蛋白表达的主要方法。 IHC检测分类依据的是肿瘤细胞中表现出强且完整细胞膜染色的比例。对于检测结果不明确的病例，需进行二次检测（通常为ISH）以明确诊断。ISH包括荧光原位杂交（FISH）和明场ISH。常用的明场ISH技术包括显色原位杂交和银增强原位杂交。针对HER2和17号染色体着丝粒区域（CEP17）的双探针FISH检测，是检测ERBB2基因扩增最常用的方法。尽管存在评估HER2表达水平的其他工具，且IHC检测面临样本处理与固定变化、标准化问题、染色过深以及细胞膜染色评分主观性强等局限性，IHC检测仍是分析和定量HER2低表达的公认技术。该方法具有成本效益，多数实验室均可开展，用于初步判定HER2状态。ISH是一种用于验证基因拷贝数的常规分子分析方法。FISH能够直接、准确地测定ERBB2基因扩增情况，因而公认为ERBB2扩增检测的金标准。2001年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准将FISH用于乳腺癌ERBB2基因检测。FISH检测具有95%~99%的实验室间一致性，并提供更高的客观性和可重复性。 除上述两种公认的方法外，二代测序（NGS）和聚合酶链式反应（PCR）等其他技术也可用于HER2检测。临床通常利用NGS评估晚期或转移性乳腺癌患者的多基因状态，以此寻求新的治疗契机。该技术能够指导乳腺癌个体化治疗并推动精准治疗研究。通过实时荧光定量聚合酶链式反应（qRT-PCR）检测HER2 mRNA已展现出广阔的应用前景。利用数字PCR（dPCR）和微滴式数字PCR（ddPCR）评估患者外周血中的循环肿瘤DNA（ctDNA），有助于确定ERBB2基因扩增状态。目前，指南倡导对所有浸润性原发性乳腺恶性肿瘤进行HER2检测；只要能够获取肿瘤组织，复发和转移病灶也应接受HER2检测。 因此，临床应实施IHC与ISH联合检测策略，以评估HER2表达和基因扩增情况。根据临床需求，可将用于HER2突变检测的NGS作为组织检测的补充手段。 尽管传统方法十分稳健，但多重成像技术的最新进展为改进HER2检测带来了契机，在ADC药物研发背景下尤为如此。例如，耶鲁大学David Rimm教授团队利用多重免疫荧光技术开发了一种定量分析方法。该方法显著提高了检测低水平HER2蛋白的敏感性和准确性，专门解决了解传统方法的局限性——传统方法主要旨在区分HER2扩增与非扩增病例，无法对HER2低表达患者进行有效分层。这种定量评估有助于对HER2低表达患者进行更清晰的分层，尤其能够筛选出可能从基于ADC的靶向治疗中获益的患者。 3.2. HER2异质性 HER2异质性是指在同一肿瘤内，或同一患者不同时期、不同肿瘤病灶之间观察到的HER2表达或扩增程度的差异。这包括瘤间异质性和瘤内异质性。乳腺癌瘤内HER2异质性是指在单个肿瘤中同时存在多种不同的肿瘤细胞亚群，且每种亚群均表现出独特的ERBB2扩增特征。2009年，美国临床肿瘤学会（ASCO）/美国病理学家协会（CAP）指南首次对HER2异质性作出了定义，此后随着时间的推移不断予以细化，最终形成了现行标准。其特征为：在肿瘤细胞中，HER2/CEP17比值超过2.20的细胞比例占5%至<50%。 在诊断过程中，病理学家通常可以观察到三种不同的HER2细胞分布模式：“成簇型”（clustered）、“嵌合型”（mosaic）和“散在分布型”（scattered dispersion）。一些研究表明，HER2扩增细胞与非扩增细胞的弥漫性混合可能导致乳腺癌评估中的状态不明确。由于HER2异质性的存在，一旦发生转移，原发灶检测可能无法准确反映整个肿瘤的HER2状态。因此，只要条件允许，应进行转移灶活检，以获取关于HER2状态的最新且最直接的信息。对于接受姑息治疗的患者，可能会产生新的肿瘤异质性。因此，在治疗过程中进行多部位活检以及重复活检，对于制定更加个体化和精准的治疗方案至关重要。 3.3. 乳腺癌HER2状态评估 评估乳腺癌的HER2状态对于制定合适的治疗方案至关重要。根据最新的ASCO/CAP指南，HER2状态分为三种类型：HER2阳性、HER2阴性和HER2低表达。IHC检测仍是HER2评估的第一步，评分分为0、1+、2+或3+。HER2 IHC评分为0和1+通常视为HER2阴性，而3+则视为HER2阳性。当IHC评分为2+时，需要进行FISH进一步检测，以明确是否存在ERBB2基因扩增。 FISH检测采用两种荧光探针来识别ERBB2基因和17号染色体着丝粒区域（CEP17）。FISH检测中，将结合HER2/CEP17比值和HER2拷贝数共同判定HER2状态。2023年ASCO/CAP指南提供了更新后的检测标准，表1汇总了具体的FISH判读方法，特别针对IHC结果不明确的情况。 在大多数临床研究（如DESTINY-Breast04）中，HER2低表达定义为IHC评分为1+或2+且ISH检测阴性。在近期的DESTINY-Breast06研究中，0 < HER2 IHC < 1+ 归类为超低表达（ultra-low）。2023年ASCO年会上发表的一项研究报告指出，在三阴性乳腺癌（TNBC）中，约有三分之一患者在进行病理活检后，其HER2 IHC 0状态转化为HER2高表达。因此，HER2状态可随疾病进展而发生改变，这提示了动态监测HER2状态的重要性。 HER2蛋白过度表达和ERBB2基因扩增是乳腺癌的关键生物标志物，与肿瘤增殖、迁移及预后密切相关。与HER2阴性患者相比，HER2阳性乳腺癌患者面临更高的复发和死亡风险。在无ERBB2基因扩增的乳腺癌中，约2%~5%的病例存在ERBB2基因突变，这可能与更差的预后和更低的生存率相关。此外，越来越多的证据表明，HER2状态会随着疾病进展发生改变，这凸显了动态监测的重要性。精准评估HER2状态对于指导使用单克隆抗体、TKI和ADC等HER2靶向疗法，以及优化治疗效果至关重要。 4\. HER2靶向治疗药物的分类 HER2检测对乳腺癌治疗至关重要，因为HER2过度表达或ERBB2基因扩增不仅可作为预后指标，还具有显著的预测价值，能够指导筛选出最有可能从抗HER2治疗中获益的患者。自1998年以来，众多HER2靶向药物涌现，其中单克隆抗体是目前的主流方案（图1）。TKI以及基于单克隆抗体的ADC也应用广泛。此外，双特异性抗体（BsAbs）和HER2疫苗目前正处于深入探索阶段。 4.1. 单克隆抗体 曲妥珠单抗与HER2蛋白胞外第四功能区结合，从而抑制肿瘤细胞生长，并触发细胞免疫杀伤肿瘤细胞。帕妥珠单抗（pertuzumab）是一种全人源化单克隆抗体，属于HER二聚化抑制剂，可介导ADCC效应。它与HER2蛋白胞外第二功能区结合。由于帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的结合位点不同，两者联合使用可协同阻断HER2活性并延缓肿瘤生长。Margetuximab是一种新型单克隆抗体，具有与曲妥珠单抗相似但经过优化的Fc段。然而，它展现出更强的ADCC效应，其优化的Fc段强化了免疫系统的保护功能。该药公认为全球首款经ADCC优化的药物。 4.2. TKI TKI通过阻断HER2胞内段的酪氨酸激酶活性，并抑制下游信号传导，从而发挥抗肿瘤作用。这类抑制剂具有三大显著优势。第一，口服给药简便。第二，作为小分子药物，TKI能够穿透血脑屏障，有望缓解脑转移病灶。第三，它们不仅能作为抗HER2靶向药物，还能与单克隆抗体产生机制互补，代表药物包括吡咯替尼、奈拉替尼和拉帕替尼。需要注意的是，这些小分子TKI通常不作为一线治疗方案，而是用于后续治疗，包括维持治疗。研究表明，它们可以增强单克隆抗体的ADCC效应。此外，从作用机制来看，小分子TKI作用于细胞内酪氨酸激酶结构域，因此在针对HER2突变型乳腺癌的靶向治疗中，比单克隆抗体更具优势。拉帕替尼是首个获批临床使用的HER2靶向TKI，可可逆地阻断HER1和HER2受体中的三磷酸腺苷（ATP）结合位点。然而，该药存在水溶性差、吸收不良和易产生耐药性等问题。奈拉替尼（HKI-272）是首个针对EGFR、HER2和HER4的多靶点（pan-HER）TKI，能抑制曲妥珠单抗耐药细胞株的生长，并与曲妥珠单抗产生协同效应。吡咯替尼是中国自主研发的一款核心TKI，成为曲妥珠单抗治疗失败后二线治疗的重要选择。鉴于吡咯替尼卓越的疗效和可耐受的安全性，原国家食品药品监督管理总局（CFDA，现为国家药品监督管理局 [NMPA]）于2018年8月批准该药用于治疗HER2阳性MBC患者，证实了吡咯替尼是治疗HER2阳性MBC的一种新兴治疗选择。图卡替尼是用于治疗HER2的主要高选择性TKI。图卡替尼展现出良好的血脑屏障通透性，并能减少腹泻等不良反应。美国食品药品监督管理局（FDA）于2020年4月批准图卡替尼用于治疗HER2阳性MBC，包括中枢神经系统（CNS）转移患者。 4.3. ADC ADC是由抗体、连接子和细胞毒性药物组成的靶向生物制剂。ADC以单克隆抗体为载体，能高效地将小分子细胞毒性药物运送至靶肿瘤细胞内，从而发挥抗肿瘤作用。恩美曲妥珠单抗（T-DM1）是首个获批用于治疗乳腺癌的ADC。另一款备受瞩目的ADC是德曲妥珠单抗（T-DXd），该药采用基于四肽的连接子，目前也已获批用于治疗HER2阳性和HER2低表达乳腺癌。其独特优势在于“旁观者效应”，即当药物在靶抗原阳性细胞内内吞并降解后，或释放至胞外空间时，周围或邻近细胞吸收ADC释放的细胞毒性小分子从而产生的杀伤效应。抗HER2抗体与细胞毒性药物的偶联，使细胞毒性药物能够特异性地导入肿瘤细胞。然而，除单克隆抗体常见的不良反应外，这还可能导致ADC产生特定的毒副反应，如血小板减少症、肝毒性和神经毒性。 4.4. 双特异性抗体 双特异性抗体（BsAbs）又称“双抗”，是通过细胞融合或重组DNA技术人工构建的抗体。这些工程化抗体能够特异性结合两种抗原，或同一抗原的两个不同表位。双特异性抗体大致可分为两类：缺乏Fc片段的非IgG样双特异性抗体和IgG样双特异性抗体。非IgG样双特异性抗体表现出较低的免疫原性、更快的清除率和更短的半衰期。另一方面，IgG样双特异性抗体通过Fc介导效应功能，这使得两类双特异性抗体在优势和局限性上各有特色。双特异性抗体通过桥接细胞、受体及其他因子发挥作用。相比单克隆抗体，它们具有独特优势，因为它们可以动员免疫细胞并可能激活免疫细胞直接杀伤肿瘤，提高内吞能力，增强特异性，并降低脱靶毒性。旨在增强双抗功能的创新构想包括通过空间重排产生新的药物效应，以及实现随时间变化的转运功能（通常称为“搭载转运”）。 正如Deshaies所言，双抗引领了“制药业的第四次革命”。ZW25作为一种新型双抗，在HER2阳性癌症患者中疗效确切且耐受性良好。ZW25的I期临床试验（NCT04276493）数据表明，在20例乳腺癌患者中，客观缓解率达到33%。在国内，多中心I期KN026-CHN-001研究旨在评估新型抗HER2双抗KN026治疗HER2阳性MBC的安全性、耐受性、药代动力学及初步疗效，同时也评估了预测性生物标志物。尽管研究结果提示KN026具有良好的抗肿瘤活性、耐受性佳且安全性可控，但需要指出的是，这些结果属于初步数据且基于I期临床试验。因此，仍需开展后续临床试验（II/III期）以进一步评估其有效性和安全性。 4.5. HER2阳性肿瘤疫苗 DNA疫苗的作用原理是通过质粒携带编码HER2胞内段的转基因。接种至人体后，这些质粒在细胞内表达HER2蛋白片段，从而激发人体的细胞毒性免疫反应。此类疫苗的治疗目标是启动细胞毒性免疫反应，进而降低治疗后的复发概率，并有望延长OS。华盛顿大学开展了一项HER2疫苗的I期临床试验，共纳入66例女性MBC患者。随访期为3至13年，随访期间参试患者的预后显著优于具有相似乳腺癌特征的其他患者。通常情况下，半数患者预计在接受治疗后5年内死于该病。然而，在这项研究中，有80%的参试者在治疗十年后依然存活。目前该研究已进入II期临床试验。此外，2020年圣安东尼奥乳腺癌大会公布了一款名为GP2的乳腺癌疫苗。经过5年的随访，46例接受该疫苗治疗的HER2阳性乳腺癌患者的5年无疾病复发生存（DFS）率达到了100%，复发率为0。 4.6. 基于HER2状态的抗HER2治疗 根据HER2的表达差异及基因状态，乳腺癌患者可分为几种类型，并根据最新的临床指南和研究成果推荐相应的治疗方案。对于无ERBB2基因突变的HER2过度表达或ERBB2基因扩增患者，推荐接受包括单克隆抗体、TKI和ADC在内的抗HER2治疗。对于无ERBB2基因突变的HER2低表达患者，可将德曲妥珠单抗（T-DXd）作为一种治疗选择。对于仅存在ERBB2基因突变而无HER2过度表达、低表达或基因扩增的患者，可考虑使用TKI（如奈拉替尼）或ADC（如T-DXd），而不推荐使用单克隆抗体。对于同时存在HER2过度表达、ERBB2基因扩增和突变的患者，包括单克隆抗体/TKI/ADC在内的抗HER2治疗效果更佳。治疗方案的选择应基于患者的具体病情及对既往药物治疗的耐受性。对于同时存在HER2低表达和ERBB2基因突变的患者，首选治疗方案为ADC，其次为TKI。 5\. HER2阳性早期乳腺癌（新）辅助治疗策略的演变 5.1. HER2阳性早期乳腺癌（新）辅助治疗的进展 乳腺癌新辅助治疗是指对新确诊且无远处转移的患者，在进行局部治疗前实施的全身性治疗。随着临床试验和治疗理念的演变，新辅助治疗已从单纯的化疗转变为根据分子亚型量身定制的化疗、靶向治疗及内分泌治疗的联合方案。这种全身性治疗手段不仅提高了早期乳腺癌患者的治愈机会，还能够根据具体疗效因人而异地定制后续治疗方案。此外，它还能显著改善预后、延长生存期，并最大限度地降低复发和转移的概率。 NOAH研究为曲妥珠单抗联合化疗在新辅助治疗HER2阳性乳腺癌中的应用奠定了基础。随着帕妥珠单抗的问世，由曲妥珠单抗和帕妥珠单抗组成的双靶向治疗已成为标准方案。包括KRISTINE和PEONY在内的多项研究已经证实，在新辅助治疗中联合使用曲妥珠单抗与帕妥珠单抗能够提高亚洲人群的病理学完全缓解（pCR）率并延长无事件生存期（EFS）。目前，早期HER2阳性乳腺癌患者在术后可选择辅助抗HER2治疗。相反，对于肿瘤负荷较高的II/III期患者，新辅助和术前抗HER2治疗则应优先考虑。新辅助治疗不仅能够使疾病降期、有助于实现保乳和保腋窝，还能提供关键的药物敏感性信息。这一信息可根据临床疗效指导后续治疗方案的制定，从而改善患者预后。 CREATE-X、KATHERINE和MonarchE等研究表明，对于新辅助治疗后未达到pCR（非pCR）的乳腺癌患者，通过化疗、靶向治疗和内分泌治疗联合进行的辅助强化治疗可以显著改善其预后。对于术前抗HER2治疗仅使用曲妥珠单抗且未达到pCR的HER2阳性患者，恩美曲妥珠单抗（T-DM1）是标准的辅助治疗方案。约60%的专家共识建议，对于低残留肿瘤负荷（具有良好的改良病理学（MP）分级且肿瘤显著缩小）的患者，可继续进行曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（HP）双靶辅助治疗。而对于高残留肿瘤负荷（MP分级差、肿瘤缩小不明显甚至增大）的患者，术后可调整为恩美曲妥珠单抗（T-DM1）治疗。对于新辅助强化治疗后未达到病理完全缓解的HER2阳性乳腺癌患者，T-DM1已成为标准的治疗方案。对于对HP新辅助治疗存在原发性耐药的患者，TKI疗法也是一种术后强化治疗策略。此外，乳腺癌诊疗指南也纳入了在曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗后序贯应用奈拉替尼的方案。KATHERINE研究的数据表明，在接受双靶向药物新辅助治疗后未达到完全缓解的患者，在使用T-DM1后仍面临较高的复发风险，这提示需要进行更强化的辅助治疗，且可考虑联合或序贯使用奈拉替尼。新辅助治疗后达到pCR的患者预后显著优于未达到者。指南共识一致认为，对于在接受足疗程HP靶向药物联合化疗新辅助治疗后达到pCR的HER2阳性乳腺癌患者，应继续进行HP双靶向治疗。 5.2. 辅助治疗阶段的降阶策略 辅助治疗降阶过程中面临的一个关键问题是，非pCR病例的最佳辅助治疗策略是什么。目前，德国妇科肿瘤协作组（AGO）乳腺分会推荐对低风险的HER2阳性病例（如T1期肿瘤）首选手术治疗。术后，对于保持低风险状态的患者（经病理学风险评估确认为pT1pN0），可进行降阶辅助治疗，包括12个周期的每周紫杉醇辅助治疗联合为期一年的曲妥珠单抗治疗。美国国家综合癌症网络（NCCN）指南建议，在低风险情况下采用紫杉醇联合曲妥珠单抗的治疗方案，特别是对于由于合并症而不适合接受其他标准辅助治疗的患者。然而，一个悬而未决的问题是，对于存在侵袭性残留病灶的患者，这种降阶方案是否能实现病理完全缓解（pCR）。要解答这一疑问，仍需等待DECRESCENDO或CompassHER2pCR等正在进行的临床试验数据。 6\. HER2阳性MBC的治疗 6.1. 一线治疗方案 当患者确诊为HER2阳性MBC时，抗HER2治疗的需求变得尤为迫切。H0648 g研究证实，曲妥珠单抗联合化疗能够延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。IIIb期PERUSE研究探讨了多西他赛或紫杉醇联合HP方案（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）的应用。结果表明，接受HP治疗后，患者的PFS和OS均获得显著改善。随机II期PERTAIN试验评估了HP方案联合内分泌治疗的疗效。结果显示，联合使用芳香化酶抑制剂可显著延长PFS。CLEOPATRA研究表明，双靶联合多西他赛的三药联合方案具有明确的获益，已确立了其一线治疗地位。根据III期MARIANNE试验，恩美曲妥珠单抗（T-DM1）治疗HER2阳性晚期乳腺癌的疗效和耐受性与紫杉醇联合曲妥珠单抗相比并无差异。因此，大多数患者不将T-DM1作为一线治疗方案。此外，较高的治疗成本以及需将T-DM1留作后续治疗选择，限制了其作为一线治疗的应用。近期，新一代ADC展现出令人瞩目的疗效，目前有多项抗HER2药物的临床试验正在进行中。对于既往未接受过治疗的MBC患者，最有效的治疗方案是紫杉醇联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗。对于接受过新辅助和/或辅助曲妥珠单抗及帕妥珠单抗治疗、并在治疗结束12个月后出现转移性复发的患者，可适用紫杉醇或多西他赛联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的一线治疗方案。而治疗间歇期小于6个月的患者，则适用二线治疗方案。然而，对于治疗间歇期介于6至12个月之间的患者，最佳治疗方案仍存在争议。因此，最佳一线治疗方案的选择应基于既往的治疗情况。 6.2. 二线治疗方案 2022年，FDA批准ADC药物德曲妥珠单抗（Enhertu/DS8201）用于治疗既往接受过抗HER2治疗的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者。DESTINY-Breast03试验（NCT03529110）发现，在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉醇治疗的不可切除和/或转移性HER2阳性乳腺癌患者中，与对照组相比，德曲妥珠单抗降低了72%的疾病进展或死亡风险。德曲妥珠单抗组的缓解率为82.7%，而对照组仅为36.1%。基于这些结果，对于既往接受过紫杉醇联合曲妥珠单抗（通常联用帕妥珠单抗）治疗的HER2阳性MBC患者，德曲妥珠单抗应作为首选的二线治疗方案。然而，对于不适合使用德曲妥珠单抗的患者，恩美曲妥珠单抗（T-DM1）仍是可靠的选择。除ADC外，小分子TKI（如图卡替尼和奈拉替尼）联合曲妥珠单抗及卡培他滨也可作为二线治疗方案，尤其是对于伴有脑转移的患者。 6.3. 其他治疗选择 若患者在二线或后续抗HER2治疗期间或治疗后出现疾病进展，且既往已接受过帕妥珠单抗和德曲妥珠单抗等药物的治疗（若患者既往未接受过帕妥珠单抗治疗，此时可予以使用），医生必须结合患者的具体情况以及治疗方案的疗效和安全性，来制定三线及后续的治疗策略。 目前，HER2阳性乳腺癌的后线治疗拥有多种选择。HER2CLIMB研究显示，与安慰剂联合曲妥珠单抗和卡培他滨相比，图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨方案显著延长了PFS和OS。因此，拉帕替尼仍是后线治疗的可行选择，而奈拉替尼则是治疗HER2阳性转移性乳腺癌有效的后线药物。尽管在NALA研究中患者的PFS有所提高，但其相关的毒副反应相对较高。在SOPHIA试验中，Margetuximab联合化疗延长了PFS，但未带来显著的OS获益。当上述治疗选择均不适用时，可考虑采用基于曲妥珠单抗的治疗策略。此外，免疫治疗在治疗HER2阳性乳腺癌中也具有潜在空间，但其临床疗效并不一致。目前，关于新一代ADC联合免疫检查点抑制剂的相关研究正在开展。 7\. HER2低表达乳腺癌的抗HER2治疗 在制定HER2阳性MBC的治疗策略时，应综合考虑疾病状况、转移部位和HER2表达状态。HER2低表达作为一种特殊的HER2状态，不归为HER2阳性，但这类患者仍有可能从抗HER2靶向治疗中获益。因此，在制定治疗方案时，有必要评估HER2低表达对预后的影响，并积极探索抗HER2药物与其他治疗策略联合应用的可能性，从而为此类患者提供更精准、更有效的治疗选择。 7.1. HER2低表达乳腺癌的流行病学特征 在789例确诊为HER2阴性、不可切除或转移性乳腺癌的患者中，对活检组织进行重新评估发现，有67.2%的患者表现为HER2低表达。中国乳腺癌HER2流行病学研究（HER2 PATH）近期在圣安东尼奥乳腺癌会议（SABCS）上公布了其研究结果。在2869例患者中，HER2低表达的患者比例达到了54.5%。在激素受体（HR）阳性乳腺癌中，HER2低表达病例的比例高于三阴性乳腺癌（TNBC），两者中HER2低表达的比例分别约为2/3和1/3。关于HER2低表达乳腺癌的评估，可参见“HER2检测与HER2状态评估”部分。2020年，HER2低表达乳腺癌这一概念正式提出。DESTINY-Breast04研究在德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗HER2低表达MBC方面取得了重大突破，从而确立了HER2低表达作为独立于HER2阴性的新型临床状态。根据该研究标准，HER2低表达是指IHC评分为1+或2+且ISH检测提示无ERBB2基因扩增的乳腺癌。此类肿瘤也是应用ADC的潜在适用对象。与HER2阴性乳腺癌相比，HER2低表达乳腺癌在新辅助治疗后的雌激素受体（ER）状态、淋巴结受累情况、原发肿瘤体积、pCR以及无侵袭性疾病生存（iDFS）方面均表现出差异。一项涉及15,054例管腔型（luminal）转移性乳腺癌病例的初步报告提示，HER2低表达患者的OS略高于HER2-0患者，尤其是在HR阴性亚群中。但经HR表达状态校正后，HER2低表达与HER2-0肿瘤之间的OS并无显著差异。样本量较小的临床研究也未发现其间存在显著差异。根据目前的研究，尚无充分证据表明HER2低表达具有显著的预后价值。DAISY研究表明，对于HER2超低表达（即低于HER2 1+水平但非完全不表达）的患者，德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗仍能带来一定的客观缓解率。Tarantino等对比了早期与晚期乳腺癌中HER2低表达状态的演变情况。结果显示，44%的原发灶HER2阴性肿瘤在晚期活检时HER2评分有所提高，而22%的原发灶HER2低表达肿瘤则转化为HER2 0。这证实了HER2低表达在乳腺癌中处于动态变化之中，且在晚期病例中更为常见。 7.2. HER2低表达乳腺癌的抗HER2治疗 随着分子生物学技术的进步，探讨微量表达HER2的乳腺癌病理生物学特征并开发相应疗法，已成为新的研究热点。早期的NSABP B-31临床试验提示，曲妥珠单抗治疗HER2低表达乳腺癌具有潜在获益，可延长iDFS。然而，该结果在统计学上并无显著性差异。NSABP B-47试验同样未显示出iDFS、5年远处复发间期或OS的显著变化。因此，传统的靶向药物（曲妥珠单抗、拉帕替尼和T-DM1）疗效有限，这使得临床治疗格局更加错综复杂。 相比之下，ADC在HER2低表达乳腺癌患者中展现出良好的临床疗效。近期，III期临床试验DESTINY-Breast04证实了新型ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd/DS-8201/Enhertu）令人振奋的疗效与安全性。因此，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）均已批准其用于治疗HER2低表达的MBC。此外，SYD985的I期临床试验也在疗效和安全性方面取得了积极的结果。III期DESTINY-Breast06（DB-06）试验表明，在接受过一种或多种内分泌治疗后失败的HR阳性/HER2低表达转移性乳腺癌患者中，与标准化疗相比，德曲妥珠单抗显著延长了PFS，中位PFS分别为13.2个月和8.1个月。此外，德曲妥珠单抗在HER2超低表达人群中的疗效获益与HER2低表达人群高度一致。由此，德曲妥珠单抗成为首个且唯一在接受过至少一线标准内分泌治疗后疾病进展的HR阳性/HER2低表达或HER2超低表达患者中，证实疗效显著优于化疗的ADC药物。基于DB-06研究结果，对于目前经12线标准内分泌治疗后疾病进展的HR阳性/HER2低表达晚期乳腺癌患者，应优先推荐德曲妥珠单抗作为首选治疗方案。目前仍需进一步细化HER2检测，以有效区分HER2低表达与超低表达。 针对HER2低表达乳腺癌，目前已开展了多项临床试验和临床前研究，以评估不同药物疗法（如双特异性抗体和肿瘤疫苗）的治疗潜力。在完成辅助治疗的I/II期临床试验评估后，Nelipepimut-S（NP-S）联合粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子方案取得了令人鼓舞的结果。然而，针对T13期患者的III期PRESENT试验显示，NP-S组与安慰剂组之间的iDFS并无显著差异。临床前证据提示两者存在协同效应，这促成了在评估辅助性曲妥珠单抗或单用NP-S疫苗的IIb期临床试验中取得阳性结果，从而证实了将这些抗HER2疗法联合应用的安全性，且并未增加毒副反应。 目前，针对HER2低表达和HER2超低表达乳腺癌的临床研究正在如火如荼地开展，尤其是此类亚群中ADC药物（如德曲妥珠单抗）的应用备受关注。这些研究不仅有望为这部分患者提供新的治疗选择，还可能推动对HER2阴性乳腺癌定义的重新评估。与此同时，数字病理学和定量IHC等高精度病理检测技术的进步，正推动着对HER2状态进行更为精准的鉴定，有助于在临床试验中更好地筛选患者。反过来，临床研究的结果也将丰富和完善病理分类标准，从而促进个体化治疗策略的制定。临床研究与病理学进展之间的这种良性互动，正推动着乳腺癌治疗领域向更高的精准度和有效性迈进。 8\. HER2突变型乳腺癌的抗HER2治疗 8.1. HER2突变型乳腺癌的流行病学特征 研究表明，乳腺癌患者中大多数HER2突变发生于酪氨酸激酶结构域或胞外结构域。其中，酪氨酸激酶结构域的突变主要为插入突变或错义突变。胞外结构域突变多数为错义突变，而截短突变则多见于跨膜结构域。HER2突变的检测方法多样，包括NGS、循环肿瘤DNA（ctDNA）测序、聚合酶链式反应-单链构象多态性（PCR-SSCP）分析、等位基因特异性PCR、扩增阻碍突变系统（ARMS）及微数字PCR等。ERBB2基因扩增是激活HER2信号通路的首要因素；然而，HER2激活突变也作为驱动基因，在某些乳腺癌及其他恶性肿瘤的发生发展中发挥着关键作用，并与乳腺癌的发病和预后密切相关。尽管乳腺癌患者中HER2突变的发生率较低（约为2%~4%），但2006和2009年开展的研究分析表明，HER2突变可通过激活HER2信号通路来推动肿瘤的发展。2016年一项对5605例晚期乳腺癌进行的DNA测序分析显示，HER2突变率为2.4%。HER2阴性或低表达的乳腺癌患者更容易发生HER2通路突变，这往往与较低的生存率相关。值得注意的是，虽然在原发灶中HER2阳性（扩增）与突变通常呈相互排斥倾向，但它们可以在转移灶中共存。在复发和转移性乳腺癌患者中，HER2扩增与突变共存的概率仅为0.7%。HER2突变与浸润性小叶癌（ILC）有关，突变率为5.1%，且HER2系统突变更常发生于伴有CDH1突变的ILC中，尤其是在转移灶中（在15%的ILC中检出，占所有浸润性乳腺癌的5%）。除乳腺癌外，ERBB2基因扩增和突变还涉及多种其他类型的肿瘤（表2）。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，HER2突变较为常见，发生率约为2%~4%。 8.2. HER2突变型乳腺癌的抗HER2治疗 研究表明，伴有ERBB2基因突变的患者可能从激酶抑制剂靶向治疗中获益。在ER阳性乳腺癌中，HER2突变会导致内分泌治疗产生耐药性。MutHER试验评估了奈拉替尼在HER2突变非扩增乳腺癌中的疗效，部分患者展现出临床获益。SUMMIT试验评估了奈拉替尼+氟维司群+曲妥珠单抗（N+F+T）三联方案的疗效，证实了该方案在伴有HER2突变、HR阳性/HER2阴性状态的MBC患者中的潜在获益。因此，对于细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂治疗效果不佳、且伴有HR阳性/HER2突变的MBC患者，N+F+T方案可能具有良好的应用前景。DESTINY-Lung01试验表明，抗HER2 ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）能够改善HER2突变型NSCLC患者的预后。而T-DXd对伴有HER2突变的晚期乳腺癌患者是否同样有效，仍值得进一步探索。 近期研究提示，功能性HER2突变能够诱导并维持乳腺癌细胞的恶性行为，这与HER2扩增的效果类似，并可能使乳腺癌对抗HER2靶向治疗敏感。部分HER2突变体表现出比野生型更强的酪氨酸激酶活性，提示即使在无基因扩增或过度表达的情况下，HER2同样可以发生激活。因此，无论是否存在HER2过度表达或扩增，HER2突变型乳腺癌都可能对抗HER2靶向治疗产生应答。 9\. 抗HER2治疗的机遇与挑战 抗HER2治疗在肿瘤治疗中发挥着重要作用，显著改善了患者的生存期和生活质量。其成功主要归功于对HER2蛋白的精准靶向。鉴于抗HER2治疗在乳腺癌治疗中的巨大成功，研究人员已针对多种其他实体瘤开展了研究和临床试验（见附表）。随着对HER2生物学特征理解的加深以及新型治疗技术的进步，HER2评估在乳腺癌及其他实体瘤管理中的作用将变得愈发关键。未来的研究将重点提高HER2状态评估的准确性，并开发针对HER2的更有效的治疗策略。此外，随着个体化医疗的发展，可将HER2评估与其他生物标志物相结合，以制定更精准的治疗方案，从而提升疗效并尽量减少不良反应。然而，目前的抗HER2治疗仍面临诸多困境，例如现有治疗手段难以应对的耐药性问题，以及HER2状态动态监测困难，这限制了治疗方案的优化。此外，抗HER2治疗可能引起严重的心脏毒性和肺毒性等副作用，增加了患者的风险。因此，持续的研究与创新对于克服这些挑战、提高抗HER2治疗的有效性至关重要。随着进一步的研究和进展，更多肿瘤患者将从乳腺癌HER2领域的持续工作中获益（图2）。 9.1. 抗HER2治疗的耐药性 在乳腺癌等癌症中，当肿瘤细胞丧失对药物的应答并表现出多种不同的机制时，就会产生抗HER2靶向治疗的耐药性。其中一种耐药机制与HER2胞外结构域的结合受损有关，这通常归因于p95-HER2过度表达，后者可促进同源二聚体的形成并继而介导细胞增殖。此外，肿瘤细胞还可能激活其他替代信号通路，例如磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/AKT/哺乳动物靶蛋白（mTOR）或有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，以维持其生长。HER2的异质性也是导致耐药的重要原因；突变或基因扩增增加可能会阻碍药物与HER2蛋白的结合。再者，免疫逃逸也可能在抗HER2靶向治疗耐药的产生中发挥作用。 在肿瘤学领域，尽管ADC和TKI在治疗上取得了成功，但对其产生的耐药性仍带来了巨大挑战。对于ADC，耐药机制包括抗原表达的改变、细胞内ADC加工异常以及细胞毒性载荷代谢的变化。例如，HER2表达降低或发生突变，可能会阻碍ADC有效靶向并杀伤肿瘤细胞。此外，ADC内吞作用和溶酶体加工过程的改变也会降低其细胞毒效应。对于TKI，耐药通常涉及蛋白酪氨酸激酶结构的突变、替代信号通路的激活以及肿瘤微环境中的调节异常，这些异常可能增强细胞间通讯并促进TKI耐药的发生。识别这些机制至关重要，因为它们因药物类型而异，涉及药物靶点的改变、药物代谢、细胞死亡通路以及多药耐药蛋白表达的变化。深入理解这些过程对于开发攻克耐药的新策略、优化现有疗法的疗效及持久性至关重要。 为应对耐药性，新型疗法必须针对这些机制展开。因此，HER2疫苗的研发无疑是一次重大突破。机体通过激活自身的免疫系统来防御肿瘤。除GP2外，AE37在HER2低表达乳腺癌中带来的5年总生存期（OS）改善也是一项令人振奋的发现。该领域的其他疫苗还包括VRPHER2、NeuVax（NP-S）、Adagloxad Simolenin和Riboxxim疫苗；然而，这些疫苗目前均处于临床试验阶段。此外，联合用药也是对抗耐药性的一种有效策略。将化疗、免疫治疗、放疗和靶向治疗相结合，不仅丰富了治疗选择，还降低了产生耐药性的风险。得益于其独特的旁观者效应，ADC的发展也有助于解决这一耐药问题。此外，通过偶联技术，抗体可与人工合成的小分子（通常为小分子药物）相连，从而缓解肿瘤的耐药性。 耐药机制存在于ADC治疗的特定环节中，涵盖了所有潜在的靶向过程，例如抗原表达降低、ADC转运和加工减少、对细胞毒性载荷产生抗性以及细胞药物外排增加等。将ADC与其他作用机制不同、且毒性重叠最小的靶向疗法相结合，是克服或预防耐药的有效途径。此外，将ADC与免疫治疗联合应用可能增强抗肿瘤免疫，并提高临床获益。一项I/Ib期研究（NCT01976169）证实，哌柏西利联合恩美曲妥珠单抗（T-DM1）治疗能够恢复耐药患者对T-DM1及其他抗HER2疗法的敏感性。BEGONIA研究的最新数据显示，德曲妥珠单抗联合度伐利尤单抗（durvalumab）治疗HER2低表达转移性三阴性乳腺癌（TNBC）疗效显著，客观缓解率（ORR）达56.9%，中位无进展生存期（PFS）为12.6个月，且安全性良好。正在进行的DESTINY-Breast09试验旨在对比德曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗与紫杉醇+曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的疗效差异；然而，目前该结果尚未公布。此外，多项正在进行的临床试验也正在探索ADC与TKI、PI3K抑制剂及聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂等多种药物的联合方案。新型ADC的研发和联合用药方案的探索目前正处于进行中，有望改善患者的临床预后。 9.2. 肿瘤生态对HER2靶向治疗的影响 HER2靶向治疗不仅针对肿瘤细胞本身，还针对常称为“肿瘤生态系统”的肿瘤微环境。该生态系统包含肿瘤细胞、基质细胞、免疫细胞和血管之间复杂的相互作用，这些要素共同促进了肿瘤的进展与转移。通过抑制HER2信号通路，HER2靶向治疗不仅能直接杀伤肿瘤细胞，还能调节肿瘤微环境，从而影响免疫逃逸和血管生成等过程。这种双重影响提升了治疗效果。因此，深入理解肿瘤生态系统（尤其是其在HER2耐药中的作用）如何影响治疗，对于优化HER2靶向策略和攻克耐药挑战至关重要。 9.2.1. 免疫细胞 CD4+和CD8+ T细胞在肿瘤治疗中均发挥着关键作用。CD4+ T细胞可诱导肿瘤细胞分化并促进其凋亡，从而限制肿瘤生长，但某些CD4+ T细胞也可能促进肿瘤增殖。细胞毒性CD4+ T细胞的增加以及调节性T细胞（Treg）的减少，可以提高肿瘤微环境中的白介素-2（IL-2）水平，进而激活抗原活化的T细胞。在某些抗HER2靶向治疗研究中，接种了HER2/neu I型树突状细胞疫苗的乳腺癌患者，其病变区域的肿瘤发生显著缩小，同时表现出持续的CD4+ T细胞免疫反应。在接种抗原肽和RNA后，CD4+ T细胞可实现显著激活，同时CD8+ T细胞的共抑制分子也能得到及时抑制。一项关于三特异性抗体（能够同时靶向三个特定抗原结合位点）的研究表明，在将CD4+ T细胞与HER2阳性细胞共培养24小时后，能够将肿瘤细胞的细胞周期有效地阻断在G1/S期。这提示三特异性抗体可以刺激CD4+ T细胞以抑制肿瘤细胞生长。表现出调节和激活表型（如转录因子FOXP3、CD25、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 [CTLA-4]、程序性死亡受体1 [PD-1] 等）的某些CD4+ T细胞与较差的预后相关，特别是在乳腺癌中。近期研究表明，具有高密度CD8+ T细胞浸润的肿瘤，其肿瘤细胞更易遭到清除；而CD8+ T细胞浸润密度较低的肿瘤，则可能继续进展并复发。此外，在嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法中，联合应用CD4+和CD8+ T细胞疗法可产生更佳的疗效，而单独采用CD4+ T细胞疗法也可能取得成功。因此，CD4+ T细胞兼具辅助与效应双重功能。研究CD4+表型有助于研究人员确定激活CD4+ T细胞的最佳方案，从而有望实现最大化的治疗效果，并为提高肿瘤疫苗的有效性提供参考。 自然杀伤（NK）细胞是免疫反应的催化剂，可通过抗体与FcγR的结合而实现激活，从而释放细胞毒性分子和炎性细胞因子，介导抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）。这一机制已通过临床前测试并获得了患者验证。值得注意的是，ADCC是利妥昔单抗、西妥昔单抗和曲妥珠单抗等抗体发挥癌症治疗作用的主要机制。NK细胞可以促进肿瘤治疗并调节其他免疫细胞亚群，从而发挥疫苗样效应。 巨噬细胞中程序性死亡配体1（PD-L1）和吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）等免疫检查点分子的上调，与ADCP的免疫抑制效应相关。Song等发现，在曲妥珠单抗介导的ADCP过程中，巨噬细胞可以将黑色素瘤缺乏因子2（AIM2）募集至吞噬体，并上调PD-L1表达从而诱导免疫抑制。PD-L1表达的上调可以诱导曲妥珠单抗耐药，而PD-L1单克隆抗体则能抑制这一耐药进程。因此，曲妥珠单抗或ADC联合PD-1/PD-L1单克隆抗体的方案已迅速进入临床试验阶段，并在部分人群中取得了积极的结果。 9.2.2. 内皮细胞 研究人员已对血管内皮细胞（ECs）在肿瘤治疗中的作用开展了广泛研究。ECs可以调节淋巴细胞向肿瘤组织的迁移，阻碍T淋巴细胞从血管外渗，促进血管增殖，从而影响T淋巴细胞向肿瘤组织内的浸润。ECs能够产生并表达多种因子以逃避免疫反应。尤为值得关注的是CD31+肿瘤血管内皮细胞上PD-L1的表达。血管内皮生长因子及其受体（VEGF/VEGFR）也与PD-L1密切相关，可促进肿瘤的发生、进展和转移。在临床应用中，单独使用抗血管生成药物并未取得令人满意的效果。然而，抗血管生成药物联合抗PD-L1免疫治疗展现出了广阔的前景。这种联合方案可以增强协同效应并刺激高内皮微静脉的生成。这反过来又促进了T淋巴细胞介导的肿瘤细胞杀伤，并延长了乳腺癌和胰腺神经内分泌肿瘤等疾病患者的生存期。 9.2.3. 成纤维细胞 肿瘤的演变和进展与周围的基质细胞密切相关。Su等鉴定出了一类表达III型Fcγ受体（CD16）的成纤维细胞亚群，揭示了促癌性Fcγ受体信号传导的一条新途径。他们的研究阐明，成纤维细胞Fcγ受体激活后会诱导胶原收缩，从而阻碍药物输送，并导致患者对单克隆抗体疗法产生耐药性。CD16+成纤维细胞的数量与不良预后密切相关，特别是在HER2阳性乳腺癌患者中，且与对曲妥珠单抗等抗HER2单克隆抗体疗法的耐药有关。最近，医学免疫学研究所（IMIM）与癌症网络生物医学研究中心（CIBER）共同开发了一种高度模拟人类生理状态的HER2阳性乳腺癌免疫活性模型。这为在体外研究与患者治疗反应相关的生物学过程提供了便利。通过这项研究，研究人员在耐药肿瘤中发现了经转化生长因子-β（TGF-β）激活的肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）。这些细胞亚群与肌成纤维细胞（CAF-S1）、成纤维细胞激活蛋白阳性（FAP+）CAF以及低IL-2活性相关。实验结果表明，在含有这种耐药微环境的体外重建肿瘤中加入FAP-IL2v分子，可通过与免疫细胞相互作用来恢复曲妥珠单抗的疗效。总之，该研究强调了成纤维细胞在识别并规避抗癌治疗耐药机制方面的潜在作用。 9.2.4. 展望 在肿瘤学中，肿瘤免疫微环境在肿瘤进展和治疗反应中发挥着至关重要作用。针对HER2靶点的基础研究突显了其在调节免疫反应中的重要作用。尽管在单克隆抗体和ADC等HER2靶向治疗中已取得了实质性进展，但HER2阳性乳腺癌在免疫治疗方面的进展依然缓慢。这在很大程度上归因于免疫环境的复杂性以及患者之间显著的异质性。 未来关于HER2阳性乳腺癌治疗的研究，需要更深入地探讨免疫微环境的调节机制，以及如何通过激活特定的免疫通路来增强疗效。将新型免疫调节剂与现有的HER2靶向疗法相结合，有望产生更有效的联合治疗策略。此外，精准医学的兴起为个体化免疫治疗提供了可能，从而能够根据患者个体肿瘤的免疫特征和微环境状态量身定制治疗方案。因此，将免疫治疗手段融入HER2阳性乳腺癌的治疗中，代表了未来的一个重要研究方向，有望为患者提供更有效的治疗选择。 9.3. 抗HER2治疗的安全性 抗HER2治疗疗效确切，但也伴随着相应的风险，如心脏毒性。充血性心力衰竭是曲妥珠单抗的一项重大不良反应，而腹泻则是应用抗HER2 TKI时的常见不良事件。在接受帕妥珠单抗治疗的晚期乳腺癌患者中，有68.4%的患者出现过腹泻。EGFR通路与角膜和结膜细胞的迁移及增殖密切相关。抗HER2靶向药物具有眼部毒性，可引起结膜炎、角膜炎、流泪、干眼综合征和视物模糊。其他不良反应可能包括皮疹、瘙痒、恶心、呕吐、血小板减少症以及转氨酶升高。 为了改善患者的生活质量，抗HER2治疗策略必须更加关注治疗方案的安全性和便利性。在给药方式上，研究人员正在探索静脉注射的替代方案，如口服给药、皮下注射和透皮贴剂。这些方法不仅提高了患者的便利性，还降低了因反复针刺带来的疼痛和感染风险。目前，曲妥珠单抗的皮下注射剂型以及曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的联合制剂均已上市。科学家们正致力于研发新型药物载体和辅料（如纳米颗粒或可生物降解材料）来包裹药物分子以进行靶向递送，从而最大程度地减少其对正常细胞的影响。此外，针对毒副作用的治疗已诞生了新的学科。例如，肿瘤心脏病学专注于抗肿瘤治疗期间发生的心脏毒性。在欧洲心脏病学会（ESC）年会上（该年会是与欧洲血液学协会 [EHA]、欧洲放射治疗与肿瘤学会 [ESTRO] 以及国际肿瘤心脏病学学会 [IC-OS] 联合举办的国际学术会议），发布了首部肿瘤心脏病学指南。该指南旨在为肿瘤患者提供心血管健康的管理策略。心脏科医生与肿瘤科医生之间的协作在肿瘤心脏病学领域至关重要，跨团队协作有望成为未来的发展趋势。 在目前的临床研究中，德曲妥珠单抗（T-DXd）等抗HER2靶向药物表现出显著疗效，但长期使用带来的严重副作用是限制其临床应用的主要因素。为了解决这一问题，研究人员正在探索各种降低此类不良反应的策略，从而改善患者的依从性和生活质量。这些策略包括制定序贯治疗方案，通过调整药物使用时机和剂量来优化疗效与安全性之间的平衡。此外，结合液体活检技术动态监测患者的生物标志物，能够更为精准地评估患者对特定HER2靶向治疗的适用性，从而实现治疗方案的个性化调整。这些创新方法的引入不仅有望降低患者的副作用，还为未来乳腺癌的临床治疗提供了更精准的方案选择。 9.4. 乳腺肿瘤HER2状态的改变 HER2状态并非一成不变。除了复发后表现出稳定HER2表达状态的HER2阳性乳腺癌之外，HER2阴性和HER2低表达乳腺癌在疾病进展后通常也表现出更高的HER2表达水平。其中，由HER2阴性向HER2低表达的演变更为常见。少数患者在接受新辅助治疗后，其HER2状态也会发生改变。为了明确患者肿瘤的HER2状态并精准实施靶向药物治疗，临床上通常采用多点穿刺活检。然而，有创操作也会给患者带来身体负担。 目前，检测HER2状态的主要方法是IHC和FISH。为了进一步改进动态监测手段，使其更加便捷和无创，液体活检成为了一个重要的研究方向。循环肿瘤DNA（ctDNA）能够在短时间内反映HER2阳性肿瘤负荷的变化，并动态实时监测药物疗效。在保证高敏感性和特异性的同时，该技术可在影像学表现出异常前更早地评估疾病进展。对于需要实时动态监测ERBB2基因状态或乳腺癌药效的患者，可采集其外周血样本并使用ERBB2基因扩增检测试剂盒（数字PCR法）进行检测。利用循环肿瘤细胞替代反复活检也是一种可行的选择。其准确性可通过与FISH检测进行对比来验证，从而建立一种实用的ERBB2基因检测方法。此外，基于纳米抗体的HER2阳性乳腺癌分子成像技术是一种具有良好组织通透性、无创且高度特异的技术。该技术能够有效避免假阳性和假阴性结果，实现HER2阳性乳腺癌的精准分期及肿瘤异质性评估。68-GaNOTA-Anti-HER2 VHH1示踪剂、131-I SGMIB Anti-HER2 VHH1示踪剂以及99mTc-NM-02纳米抗体成像剂目前也正处于相关的I期和II期临床试验阶段，以评估其在HER2阳性病例中的可行性。 三、综述结论 HER2受体的发现通过使患者能够接受精准的靶向治疗，从而彻底改变了癌症治疗的格局。HER2靶点在乳腺癌的诊断、治疗和预后评估中发挥着至关重要作用。早期研究表明，HER2阳性乳腺癌患者的预后较差，这推动了靶向治疗药物的研发，如单克隆抗体药物（如赫赛汀®）、TKI（如拉帕替尼）、ADC、双特异性抗体（BsAbs）以及HER2疫苗等。随着抗体药物的应用，HER2阳性乳腺癌患者的生存率得到了显著提高。此外，抗HER2靶向治疗可与常规化疗药物联合应用，从而有效抑制肿瘤生长与转移，并提高治疗效果。此外，通过检测自身的HER2状态，HER2阴性乳腺癌患者可以避免无效的靶向治疗及相关的副作用。不同的HER2表达状态需要采取不同的治疗方案。因此，HER2靶点的发现不仅改变了临床治疗策略，还提供了个体化的治疗选择。 抗HER2治疗在乳腺癌中的巨大成功，为多种实体瘤的治疗树立了典范。这一策略整合了早期诊断、靶向治疗以及持续的科研创新。根据HER2表达情况筛选出适合特定疗法的患者，使个体化方案的实施成为现实；而曲妥珠单抗和帕妥珠单抗等抗HER2靶向治疗也显著提高了患者的生存率，并为其他HER2阳性恶性肿瘤的治疗提供了启发。未来的研究应聚焦于HER2的异质性，并探索新的治疗靶点与策略，以进一步提高HER2突变型及低表达患者的生存期和生活质量。科研领域的不断创新正使临床治疗更加精细化，并推动着新型靶向药物的研发，从而确立了抗HER2治疗在肿瘤临床管理中的关键地位。 四、个人观点 站在HER2靶向治疗25周年的坐标点上回望，我看到的不仅仅是一部药物研发的编年史，更是一场关于肿瘤学认知范式的深刻革命。HER2的发现与转化，首次让“驱动基因”这一概念从实验室走入临床日常，它教会我们：一个分子改变一个时代，一种抗体重塑一种命运。然而，当我们为曲妥珠单抗带来的生存获益而欢呼时，也必须清醒地意识到，这25年的成就本质上只是“第一幕”——它解决了HER2阳性这一相对清晰亚群的问题，却也将更复杂的难题推向了前台。 HER2异质性、低表达动态演变、原发与获得性耐药的多样性机制，这些现实正在迫使我们必须跳出“阳性/阴性”的二元框架，重新审视HER2作为连续生物标志物的本质。未来十年，真正改变临床格局的，将不再是某一种药物的获批，而是我们对HER2状态实施时空动态监测的能力——液体活检、分子成像、定量病理技术的融合，将使HER2从一次性的“静态标签”转变为贯穿治疗全程的“实时导航”。同时，肿瘤微环境中免疫细胞、内皮细胞与成纤维细胞的交互网络，正在揭示HER2靶向治疗更深层的应答逻辑：药物并非孤立作用于癌细胞，而是在重塑整个肿瘤生态。这提示我们，下一阶段的突破点或许不在于开发更强的抑制剂，而在于如何通过联合干预，将“冷”微环境转化为“热”战场，使免疫系统与靶向药物形成持久协同。 更值得深思的是，HER2靶向治疗的成功模式——从基础发现、诊断分层到多代药物迭代——已成为实体瘤靶向治疗的“标准剧本”，为EGFR、ALK、KRAS等靶点的开发提供了方法论范本。但我们也必须警惕“路径依赖”的风险：过度复制HER2经验，可能导致我们对其他靶点的独特性视而不见。HER2的非凡之处在于其结构与功能的特殊性，并非所有驱动基因都能复刻这一奇迹。因此，未来的研究既要传承HER2故事中“坚持基础-转化-临床闭环”的精神内核，更要敢于在耐药机制、新型药物形式（如蛋白降解靶向嵌合体、环肽偶联药物）及个体化疫苗等领域另辟蹊径。于我而言，HER2靶向治疗的真正遗产，不仅是数十万患者生命的延续，更是它锻造出的一代“肿瘤药物开发者思维”——那种将分子生物学、病理诊断、临床药理学与患者需求精密咬合的整合理念。下一个25年，当我们回看今天，或许会发现，真正推动肿瘤学前进的，从来不是某一种药物，而是我们面对未知时，始终未曾熄灭的追问与重构的勇气。