Androstanolone

摘要脱发疾病严重影响患者身心健康，其发病机制复杂，治疗药物研发需求迫切。小鼠脱发模型作为研究脱发机制、筛选治疗药物及评估疗效的核心工具，在基础与临床转化研究中具有不可替代的地位。当前，小鼠脱发模型种类繁多，包括化学诱导、基因突变、激素诱导、免疫介导、应激、光损伤、营养缺乏、衰老及创伤愈合等模型，但各模型在构建方法、病理生理特征及与人类脱发疾病的相似性方面存在显著差异，且缺乏系统比较。本文旨在系统综述上述模型的构建方法、优缺点及适用场景，重点分析各模型在模拟人类脱发病理过程中的优势与局限，为研究者根据具体研究目标选择最适模型提供科学依据，并展望模型优化的未来方向。关键词小鼠脱发模型；优势劣势；化学诱导；基因突变；免疫介导；模型比较；研究应用前言脱发是影响人类生活质量的重要皮肤疾病，涉及雄激素性脱发、斑秃、休止期脱发等多种类型，其发病机制复杂，涉及遗传、激素、免疫和环境因素。脱发不仅影响外观，更对患者的心理健康和生活质量造成显著负面影响。研究表明，脱发患者常伴随焦虑、抑郁等心理问题，且不同脱发类型对患者生活质量的影响存在差异，例如，雄激素性脱发（AGA）女性患者的生活质量受疾病影响的程度高于男性，而休止期脱发（TE）男性患者则比斑秃（AA）和AGA男性患者更易受到脱发的影响。此外，脱发与精神健康障碍之间存在双向关系，精神疾病可诱发或加重脱发，而脱发本身也可能导致焦虑、抑郁等心理症状，其机制涉及免疫功能障碍、神经内分泌失衡和微炎症等。从临床分类来看，非瘢痕性脱发最为常见，主要包括雄激素性脱发、斑秃和休止期脱发。其中，雄激素性脱发是最常见的类型，其发病与雄激素，特别是二氢睾酮（DHT）对毛囊的微型化作用密切相关。斑秃是一种自身免疫性疾病，常表现为突发性的斑片状脱发，而休止期脱发则通常由生理或情绪应激事件触发，导致大量毛囊同步进入休止期。此外，脱发还可由内分泌疾病如甲状腺功能异常、多囊卵巢综合征等引起，这些疾病常表现为弥漫性非瘢痕性脱发。因此，深入理解脱发的复杂发病机制，对于开发有效的治疗策略至关重要。动物模型，特别是小鼠模型，因其遗传背景清晰、繁殖周期短、操作可控性强，成为脱发研究的主流工具，能模拟人类脱发的不同病理过程。小鼠模型在脱发研究中具有不可替代的优势，尤其是在雄激素性脱发领域。通过皮下注射丙酸睾酮或二氢睾酮，可以成功构建雄激素性脱发小鼠模型，该模型能够模拟人类AGA的关键病理特征，如毛囊微型化、毛囊数量减少以及毛发生长周期紊乱。例如，在C57BL/6小鼠背部皮下注射丙酸睾酮后，可观察到小鼠背部毛发稀疏、毛囊总数减少、终毛/毳毛比值下降，以及血清中睾酮水平升高，这些表型与人类AGA的临床表现高度相似。此外，小鼠模型还被广泛用于研究斑秃和休止期脱发。例如，氟康唑诱导的脱发在小鼠模型和人类队列中均表现为休止期脱发，这为研究药物性脱发的机制提供了重要工具。小鼠模型的另一个优势在于其遗传背景的可控性，通过基因编辑技术可以构建特定基因敲除或转基因小鼠，从而研究特定基因在毛囊发育和脱发中的作用。例如，利用基因编辑小鼠研究Wnt/β-catenin信号通路在毛囊再生中的作用，为开发靶向治疗提供了重要依据。因此，小鼠模型不仅是研究脱发机制的基础工具，也是评估潜在治疗药物疗效的关键平台。不同小鼠脱发模型在诱导方式、脱发表型、持续时间、可重复性及与人类疾病的关联度上存在显著差异，直接影响了研究结果的可靠性和转化价值。目前，最常用的雄激素性脱发小鼠模型是通过皮下注射丙酸睾酮或二氢睾酮诱导的。这种模型的诱导方式相对简单，但不同研究在给药剂量、频率和持续时间上存在差异，导致模型的可重复性受到影响。例如，一些研究采用每日皮下注射丙酸睾酮5 mg/kg，持续4-10周，而另一些研究则使用更高剂量或更长的给药周期。此外，小鼠品系的选择也会影响模型的表型，C57BL/6小鼠因其毛囊周期同步化程度高，常被用于此类研究，但不同品系小鼠对雄激素的敏感性可能存在差异。除了雄激素诱导模型，斑秃模型通常通过移植人类斑秃皮损到免疫缺陷小鼠上建立，或通过诱导免疫反应来模拟斑秃的病理过程。休止期脱发模型则可通过药物（如氟康唑）或应激诱导。这些模型在脱发表型上各有特点：雄激素性脱发模型主要表现为头顶和背部的渐进性脱发，伴有毛囊微型化；斑秃模型则表现为局灶性、斑片状脱发，伴有毛囊周围淋巴细胞浸润；休止期脱发模型则表现为弥漫性脱发，毛囊处于休止期比例增加。这些差异决定了不同模型适用于不同的研究目的，例如，雄激素性脱发模型主要用于研究雄激素信号通路和筛选抗雄激素药物，而斑秃模型则更适合研究免疫介导的脱发机制。随着对脱发病理机制认识的深入，新兴模型如基因编辑鼠模型逐渐兴起，但传统模型仍具有不可替代的优势。基因编辑技术，特别是CRISPR/Cas9技术的应用，使得构建特定基因敲除或点突变的小鼠模型成为可能，从而能够精确研究特定基因在脱发中的作用。例如，通过构建Wnt/β-catenin信号通路关键基因的敲除小鼠，可以深入研究该通路在毛囊发育和再生中的功能。此外，基因编辑小鼠模型还可以用于模拟人类遗传性脱发疾病，如某些类型的斑秃或雄激素性脱发相关基因突变。然而，基因编辑小鼠模型的构建成本高、周期长，且其表型可能与人类疾病存在差异，因此其应用受到一定限制。相比之下，传统模型如雄激素诱导的脱发模型，虽然机制相对简单，但其操作简便、成本低廉、可重复性好，且能够较好地模拟人类AGA的核心病理特征，因此在药物筛选和机制研究中仍被广泛使用。此外，传统模型还可以通过联合用药或物理治疗（如点阵激光）来评估联合疗法的效果，这在基因编辑模型中难以实现。因此，传统模型和新兴模型各有优劣，应根据具体研究目的选择合适的模型。本文将系统梳理各模型的特点，从构建方法、病理表现、优点、缺点及适用领域五个维度进行深入比较，旨在为精准选择模型提供全面参考。近年来，关于模型标准化和伦理规范的讨论日益增多，也需在比较中加以考量。多模型联合使用策略正成为研究趋势，通过互补优势可更全面地揭示脱发机制。本综述将整合最新研究成果，为脱发领域的科研人员提供实用的模型选择指南。最终目标是促进模型优化，提高药物筛选效率，加速脱发治疗新药的临床转化。化学诱导脱发模型1.1 环磷酰胺诱导模型环磷酰胺（Cyclophosphamide, CTX）是一种经典的抗肿瘤烷化剂，其诱导的脱发模型是研究化疗性脱发（Chemotherapy-Induced Alopecia, CIA）最常用的动物模型之一。该模型的建立机制明确，CTX在体内经肝脏微粒体酶系统代谢为4-羟基环磷酰胺，后者进一步转化为具有细胞毒性的磷酰胺氮芥和丙烯醛，通过烷基化DNA，抑制快速增殖的毛囊基质细胞（Hair Follicle Matrix Cells）的有丝分裂，从而迫使处于生长期（Anagen）的毛囊迅速进入退行期（Catagen）和休止期（Telogen），导致弥漫性脱发。这种病理过程与临床上化疗患者所经历的脱发高度相似，因此该模型具有极高的临床相关性。研究表明，CTX不仅直接诱导毛囊细胞凋亡，还会通过上调p53、Caspase-3等凋亡相关蛋白，并促进活性氧（ROS）的生成，加剧毛囊损伤。此外，CTX还能引起毛囊局部微环境中细胞间黏附分子-1（ICAM-1）和内皮细胞白细胞黏附分子-1（ELAM-1）的表达上调，这些炎症因子可能参与了脱发的发生与发展。该模型最显著的优点在于造模速度快、脱发率高且可重复性强。通过腹腔注射或静脉注射一定剂量的CTX，通常在给药后3-5天即可观察到小鼠背部出现明显的弥漫性脱毛，组织学检查可见毛囊结构破坏，毛球部凋亡细胞显著增加。这种高效且稳定的模型特性，使其成为评估化疗脱发保护剂和生发药物疗效的首选工具。例如，多项研究利用该模型验证了人参皂苷Rb1、米诺地尔以及多种中药复方（如复方白鲜皮乳）对CTX所致脱发的防治作用，通过观察毛囊形态、毛囊干细胞标志物（如CD34、Lgr5）的表达以及细胞增殖与凋亡指标，来评价药物的干预效果。此外，该模型还可用于探索脱发的分子机制，如DNA甲基化修饰在CIA中的作用，为开发新的治疗靶点提供了平台。然而，环磷酰胺诱导模型也存在不容忽视的缺点。首先，CTX作为一种强效的细胞毒性药物，对机体具有显著的全身毒性反应。除了脱发，CTX还会引起骨髓抑制，导致白细胞、红细胞和血小板减少；同时，它还会对肝脏、肾脏、心脏以及生殖系统造成损伤，表现为肝功能异常、心肌损伤、卵巢早衰和睾丸生精功能障碍等。这些全身性毒性反应不仅会影响动物的整体健康状况，导致体重下降、精神萎靡，还可能干扰对脱发本身治疗效果的评价，因为药物对免疫系统和造血功能的改善可能间接影响毛囊的再生。其次，CTX诱导的脱发通常是可逆的。在停止给药后，随着药物在体内的代谢和清除，毛囊会逐渐从休止期重新进入生长期，毛发会自行再生。这种自愈性使得该模型不适合用于需要长期观察脱发或研究慢性脱发机制的实验。最后，不同品系、年龄和性别的动物对CTX的敏感性存在差异，且造模剂量和给药方案（如单次大剂量或多次小剂量）的选择对模型的稳定性和毒性反应程度有直接影响，需要研究者进行预实验以优化条件。因此，尽管该模型在评估短期、急性CIA方面具有不可替代的优势，但在解释实验结果时，必须充分考虑其全身毒性和脱发可逆性带来的局限性。1.2 睾酮诱导模型睾酮诱导模型是研究雄激素性脱发（AGA）的经典动物模型，其核心原理是通过外源性补充睾酮或其活性代谢产物二氢睾酮（DHT），模拟AGA患者体内雄激素水平升高的病理环境，从而诱导小鼠毛囊微小化和脱发。该模型主要通过皮下注射或局部涂抹的方式给药，旨在复现雄激素对毛囊的负面调控作用，尤其适用于探索AGA的发病机制及评估抗雄激素药物的疗效。在具体操作中，研究者常使用丙酸睾酮或DHT直接处理C57BL/6小鼠，以观察其对毛囊周期的影响。例如，有研究通过皮下注射DHT成功诱导了C57BL/6小鼠的毛发生长抑制，表现为毛囊提前进入退行期、毛囊微小化、毛发密度降低以及形态学改变，这些表型与人类AGA的病理特征高度相似。此外，该模型也被广泛用于评估各种天然产物或药物的生发潜力，如黑参提取物、女贞子醇提物等，均在此模型上验证了其通过降低血清或皮肤中DHT水平、调节雄激素受体（AR）表达或激活Wnt/β-catenin等信号通路来促进毛发生长的作用。该模型的主要优点在于其病理机制与人类AGA高度接近，能够较好地模拟雄激素驱动的毛囊微小化过程。由于AGA的核心发病机制是DHT与毛乳头细胞中的雄激素受体结合，进而启动一系列导致毛囊周期缩短和萎缩的分子事件，因此该模型为研究这些分子机制提供了直接且可控的实验平台。例如，利用该模型，研究者证实了DHT可通过激活雄激素受体、抑制Wnt/β-catenin信号通路、诱导毛乳头细胞衰老以及促进炎症因子表达等多种途径导致脱发。此外，该模型非常适合评估抗雄激素药物（如非那雄胺、比卡鲁胺）以及具有5α-还原酶抑制活性的天然化合物（如鹰嘴豆素A、女贞子醇提物）的生发效果。例如，有研究显示，富含萝卜硫素的西兰花芽提取物在该模型中能通过上调肝脏和皮肤中DHT代谢酶的表达，显著加速DHT的降解，从而促进毛发再生，其疗效与一线药物非那雄胺相当。然而，该模型也存在一些显著的缺点。首先，不同品系的小鼠对雄激素的敏感性存在巨大差异，这直接影响了模型的稳定性和可重复性。C57BL/6小鼠因其毛囊周期同步化较好且对雄激素相对敏感，是目前最常用的品系，但即便如此，其反应性仍不如人类敏感。其次，模型的建立周期通常较长，需要连续数周甚至更长时间的给药才能观察到明显的脱发表型，这增加了实验的时间成本和工作量。此外，小鼠的脱发表型可能不典型，与人类AGA呈现的渐进性、模式化脱发（如额顶部发际线后退）存在差异，主要表现为毛发生长延迟、毛发稀疏和毛囊微小化，而非完全秃发。最后，外源性雄激素的给药剂量和方式需要精确控制，剂量过高可能导致全身性副作用，而剂量过低则可能无法有效诱导脱发。因此，在应用该模型时，需要充分考虑品系选择、给药方案和表型评估标准，以确保实验结果的科学性和可靠性。1.3 其他化学诱导剂模型除了经典的睾酮/二氢睾酮（DHT）和环磷酰胺（CYP）模型外，一些其他化学物质也被用于构建特定类型的脱发模型，尽管其应用不如前两者广泛，但在探索特定药物副作用或特定信号通路机制方面具有独特价值。例如，米诺地尔作为一种广泛用于治疗雄激素性脱发（AGA）的药物，其本身在过度使用或特定条件下也可能导致脱发反弹。然而，目前关于米诺地尔直接诱导脱发模型的报道较少，其研究更多集中于其治疗机制及对男性生殖系统的潜在影响。一项系统综述比较了非那雄胺和米诺地尔对雄性生殖器官的影响，指出米诺地尔作为一种激素干扰物，可能通过诱导氧化应激和形态学改变对睾丸产生影响。这表明，虽然米诺地尔主要用于生发，但其潜在的副作用模型值得进一步探索。此外，维A酸类药物在治疗某些皮肤病时，其副作用之一便是脱发。虽然维A酸直接诱导脱发的动物模型不常见，但临床观察表明，维A酸类药物如异维A酸可导致可逆性脱发，这为研究药物性脱发提供了临床依据。咖啡因则因其对毛囊的潜在刺激作用而被研究，通常作为生发促进剂而非脱发诱导剂。因此，利用这些物质构建模型，其核心优势在于能够模拟特定药物副作用引起的脱发，具有较高的临床相关性，有助于阐明药物性脱发的病理机制。然而，这类模型的缺点也十分显著。首先，诱导效果往往不稳定，且具有强烈的剂量依赖性。例如，米诺地尔或维A酸诱导脱发的有效剂量范围较窄，剂量过低可能无效，而剂量过高则可能引起严重的全身毒性或其他不可预测的副作用。其次，实验条件的优化极为严格，需要精确控制给药途径、剂量、频率以及动物品系和年龄，这增加了实验的复杂性和重复性。例如，在构建化疗诱导的脱发（CIA）模型中，环磷酰胺的剂量和给药方案需要精心设计，以确保既能诱导出明显的脱发表型，又能避免过高的死亡率。同样，对于其他化学诱导剂，如5-氟尿嘧啶（5-FU），其诱导的脱发模型也依赖于特定的给药时机和剂量，以模拟临床上的生长期脱发。此外，这些模型的病理机制可能与人类自然发生的脱发存在差异。例如，氟康唑诱导的脱发在动物模型和人类队列中均表现为休止期脱发，这与化疗药物引起的生长期营养不良性脱发机制不同。因此，研究者必须根据具体的研究目标，审慎评估这些模型的适用性，并严格优化实验条件，以确保模型的有效性和可靠性。基因突变脱发模型2.1 无毛小鼠模型（hr/hrg）无毛小鼠模型是研究毛囊生物学和脱发机制的重要工具，其核心特征源于hr基因（hairless gene）的突变。该基因定位于人类8p12和小鼠相应染色体区域，编码的HR蛋白在毛囊周期调控中发挥关键作用。当hr基因发生自发或诱导突变时，小鼠会表现出出生后渐进性脱毛和全身性无毛的表型，这一特征使其成为研究毛囊周期和遗传性脱发机制的经典模型。例如，通过TALENs技术构建的Hr基因敲除小鼠，在出生后14天开始脱发，约30天毛发脱净并终身保持无毛，皮肤组织学观察显示真皮内形成大小不等的包囊，毛囊结构瓦解。豫医无毛小鼠（YYHL）的透射电镜观察进一步揭示了其脱发机制：毛囊上皮细胞在12-28日龄期间出现显著的凋亡形态学改变，包括核染色质凝聚、凋亡小体形成以及细胞退变消失，最终导致毛囊完全退变成空洞样结构。这些研究证实，hr基因突变通过诱发毛囊上皮细胞凋亡，从而引起小鼠的脱发。该模型的突出优点在于其遗传背景稳定，脱发表型持续终身，非常适合进行长期观察和基因功能研究。由于无毛小鼠的毛发缺陷是先天性的，研究者可以在不受外界因素干扰的情况下，系统评估各种干预措施对毛囊再生的影响。例如，在C57BL/6和裸鼠中局部注射核心蛋白聚糖（biglycan）的研究表明，该因子可通过激活Wnt/β-catenin信号通路延迟毛囊退行期进程并诱导毛囊再生，为脱发治疗提供了潜在靶点。此外，无毛小鼠还广泛应用于皮肤光老化研究，如利用UV-A辐射诱导无毛小鼠皮肤损伤，通过蛋白质组学分析揭示肌肽（carnosine）对皮肤蛋白质组的保护作用。在毛发再生医学领域，无毛小鼠常作为移植受体模型，用于评估各种细胞或组织工程产品的生发能力。例如，将人脂肪干细胞、真皮乳头细胞和上皮细胞组装成毛囊胚芽样聚集体后移植到裸鼠体内，可高效再生毛干；利用微流控技术大规模制备的胶原微珠，在移植后也能在裸鼠皮肤中诱导毛囊新生。这些研究充分体现了无毛小鼠在评估毛囊再生策略中的核心价值。然而，无毛小鼠模型也存在明显的局限性。其脱发机制与人类常见脱发类型（如雄激素性脱发）存在本质差异。无毛小鼠的脱发源于hr基因突变导致的先天性毛囊发育异常和毛囊上皮细胞凋亡，而非后天获得性因素（如雄激素代谢异常、毛囊微环境炎症等）所致。因此，该模型更偏向于模拟先天性毛发缺陷，而非人类最常见的雄激素性脱发。例如，在雄激素性脱发的研究中，通常需要使用睾酮诱导的C57BL/6小鼠模型，而非无毛小鼠。此外，无毛小鼠的免疫缺陷特征（如T细胞缺失）也限制了其在免疫相关脱发研究中的应用。例如，在胸腺移植诱导的脱发模型中，T细胞重建可导致毛囊脱色和脱落，这提示免疫系统在毛囊稳态中发挥重要作用。因此，研究者需根据具体研究目的选择合适的动物模型，无毛小鼠更适合用于毛囊周期调控机制、基因功能验证以及毛发再生技术的临床前评估，而非模拟人类后天获得性脱发的病理过程。2.2 转基因小鼠模型转基因小鼠模型通过过表达或敲除特定基因，为研究脱发的分子机制提供了精准的工具。例如，K14-AR转基因小鼠通过过表达雄激素受体，模拟了雄激素性脱发的关键病理特征；而VDR敲除小鼠则因维生素D受体缺陷，表现出毛囊周期停滞和脱发表型。此外，针对Acvr1b基因的条件性敲除小鼠（Acvr1b(flox/flox); K14-Cre）也显示出严重的毛发脱落，表明该基因在毛囊发育和周期循环中具有不可或缺的作用。这些模型通过精确调控特定基因的表达，能够直接揭示基因功能与脱发表型之间的因果关系，为研究脱发的分子通路提供了强有力的平台。转基因小鼠模型的核心优势在于其能够精准模拟由特定基因缺陷导致的脱发，非常适合用于分子机制研究和靶向药物验证。例如，通过构建Hr突变体转基因小鼠，研究者成功观察到无毛基因突变引发的脱发表型，并验证了该模型在探索Hr基因功能中的价值。同样，利用VDR敲除小鼠，研究人员发现VDR是毛囊退行期（catagen）的关键调节因子，其缺失会导致毛囊细胞死亡进程受阻，从而引发脱发。这种精准的基因操作使得研究者能够深入剖析特定信号通路（如BMP、PTHrP等）在毛囊生物学中的作用，为开发针对性的治疗策略提供了理论依据。然而，转基因小鼠模型也存在显著的局限性。首先，其构建周期长、成本高，从基因载体的构建、显微注射到多代繁殖和表型确认，通常需要数月甚至数年的时间。其次，部分转基因模型的脱发表型不完全或不稳定，需要经过多代繁殖和严格的表型分析才能确认。例如，在VDR敲除小鼠中，虽然第一代毛发正常，但后续的毛囊周期再生会逐渐受损，最终导致脱发。此外，转基因操作可能引入非预期的遗传效应，如某些Cre转基因小鼠品系本身可能表现出骨骼发育缺陷等脱靶表型，这要求研究者必须设置严格的对照组。因此，尽管转基因小鼠模型在脱发研究中具有不可替代的价值，但其应用需要谨慎设计，并充分考虑其构建周期和潜在的表型变异。2.3 自发突变小鼠模型自发突变小鼠模型，特别是C3H/HeJ小鼠，是研究自身免疫性脱发，尤其是斑秃（Alopecia Areata, AA）的核心工具。该品系小鼠在特定年龄（通常为4-6个月）会自发出现斑片状脱发，其免疫病理学特征与人类斑秃高度相似，包括毛囊周围CD4+和CD8+ T淋巴细胞的浸润，以及Th1型细胞因子（如IFN-γ）的显著上调。这种自发性脱发过程模拟了人类斑秃的自然发病进程，为探究疾病起始阶段的免疫事件提供了独特视角。研究表明，C3H/HeJ小鼠的毛囊中存在自噬活性受损的现象，表现为SQSTM1蛋白的积累，而通过Tat-BECN1肽诱导自噬可减轻脱发症状，这揭示了自噬功能障碍在AA发病机制中的潜在作用。此外，通过将患病小鼠的皮肤移植或注射其皮肤细胞（如CD11b+髓系细胞）至健康同系小鼠，可以高效、可重复地诱导出AA表型，这为药物筛选和机制研究提供了标准化的实验平台。因此，该模型在阐明AA的自身免疫机制，如免疫豁免崩溃、JAK-STAT信号通路的关键作用以及验证新型治疗策略（如JAK抑制剂）方面，发挥了不可替代的作用。然而，C3H/HeJ自发突变小鼠模型也存在显著的局限性。首先，其自发脱发的发病率并非100%，通常只有15%-25%的老年小鼠会发病，且脱发模式（如斑片状、全秃或普秃）和严重程度在不同个体间差异较大，这增加了实验设计的复杂性和对样本量的需求。其次，该模型的实验周期较长，需要等待小鼠自然发病或通过皮肤移植等方式诱导，整个过程耗时数周至数月，不利于快速筛选大量候选药物。此外，C3H/HeJ小鼠的遗传背景和饲养环境对表型的表达有显著影响，必须严格控制微生物状态、饮食和应激因素，以确保实验结果的稳定性和可重复性。尽管通过皮肤移植或细胞注射可以部分克服自发率低和周期长的问题，但这些操作本身也引入了新的变量，如手术创伤或细胞制备的批次效应。与人类斑秃相比，小鼠的毛囊周期和免疫系统仍存在种属差异，例如小鼠毛囊周期同步化程度高，而人类毛囊周期是镶嵌式的，这可能导致某些在鼠模型中有效的疗法在人体中效果不佳。因此，在利用该模型进行转化研究时，必须审慎评估其结果的临床相关性。激素诱导脱发模型3.1 雄激素诱导模型（含皮下埋植）雄激素诱导模型是模拟雄激素性脱发（AGA）最经典的动物模型之一，其核心原理是通过外源性补充雄激素，在易感小鼠品系中重现人类AGA的病理特征。该模型通常采用皮下埋植含有睾酮或二氢睾酮（DHT）的缓释微球，实现药物的持续、平稳释放，从而在动物体内维持稳定的血药浓度，模拟AGA的慢性进展过程。研究表明，DHT作为睾酮的活性代谢产物，在5α-还原酶的作用下生成，是导致毛囊微型化的关键驱动因素。在C57BL/6小鼠中，皮下注射DHT可有效诱导早期毛发退行期、毛囊微型化、毛发密度下降及形态改变，这些表型与人类AGA的临床表现高度相似。此外，通过皮下埋植技术，可以精确调控雄激素的释放剂量和持续时间，从而更稳定地模拟AGA的慢性病程，避免了每日注射带来的应激反应和血药浓度波动。该模型的主要优点在于其能够较好地模拟人类AGA的慢性脱发过程。由于缓释微球技术确保了药物释放的平稳性，血药浓度波动小，使得脱发表型更接近临床实际，且可通过调整微球中雄激素的含量来调控脱发严重程度。例如，在K5-hAR转基因小鼠中，通过皮下埋植DHT缓释微球，可观察到明显的毛发再生延迟，且该效应可被雄激素受体拮抗剂氟他胺所逆转，证实了该模型的雄激素依赖性。此外，该模型还可用于评估不同剂量雄激素对毛囊的影响，为药物筛选提供可靠的剂量-效应关系。然而，该模型也存在显著的缺点。首先，皮下埋植手术操作复杂，需要麻醉和术后护理，增加了实验的复杂性和动物福利风险。其次，不同小鼠品系对雄激素的敏感性差异巨大，例如C57BL/6小鼠对DHT的反应性较好，而其他品系可能反应不佳，因此需要预先筛选敏感品系，否则可能导致模型失败。此外，雄激素诱导的脱发模型主要模拟了AGA的雄激素依赖性环节，但无法完全涵盖人类AGA中复杂的遗传、免疫和微环境因素，如Wnt/β-catenin信号通路的抑制、炎症反应和纤维化等。因此，该模型更适合用于研究雄激素直接作用的机制及筛选抗雄激素药物，但在探索AGA的全面发病机制时，需结合其他模型进行综合分析。3.2 糖皮质激素诱导模型糖皮质激素诱导脱发模型是通过局部或全身给予糖皮质激素（如地塞米松、泼尼松等）来模拟应激性或药物相关性脱发。其核心机制在于糖皮质激素能够直接作用于毛囊，诱导毛囊萎缩并抑制毛囊干细胞的增殖与分化，从而在短期内（通常1-2周）引发明显的脱发现象。该模型的建立主要基于糖皮质激素在临床治疗中常见的副作用，例如在系统性红斑狼疮、肾病综合征等疾病的治疗中，长期或大剂量使用糖皮质激素常导致患者出现弥漫性非瘢痕性脱发。此外，在斑秃的治疗中，虽然局部注射或外用糖皮质激素是常用的一线疗法，但部分患者仍可能出现治疗相关的脱发或疗效不佳的情况。因此，该模型能够较好地模拟临床中因药物或应激导致的脱发过程，为研究糖皮质激素相关脱发的病理机制及筛选拮抗药物提供了重要的实验工具。该模型最显著的优点在于其造模速度快，通常可在1-2周内观察到明显的脱发效果，这极大地缩短了实验周期，提高了研究效率。这种快速起效的特性使其非常适合用于评估潜在拮抗药物或治疗策略的即时效果，例如在筛选能够逆转糖皮质激素诱导的毛囊萎缩的化合物时，该模型能够提供快速且直观的反馈。此外，该模型的诱导方法相对简单，可通过皮下注射、局部涂抹或口服给药等方式实现，操作性强，重复性好，便于在不同实验室间进行标准化操作。然而，该模型的缺点同样不容忽视。首先，糖皮质激素具有强大的全身性免疫抑制作用，其作用不仅局限于毛囊，还会广泛影响机体的免疫系统、代谢系统和骨骼系统等。例如，长期使用糖皮质激素可导致肾上腺皮质功能不全、高血糖、骨质疏松、感染风险增加以及心血管系统的不良反应。在动物模型中，这种全身性效应可能会干扰对脱发本身的研究，因为其他生理系统的改变可能间接影响毛囊的生物学行为，从而混淆实验结果。其次，糖皮质激素诱导的脱发多为可逆性，一旦停止给药，毛囊功能可能逐渐恢复，毛发会重新生长。这种可逆性虽然在一定程度上模拟了临床中停药后脱发缓解的现象，但也意味着该模型可能不适合用于研究永久性脱发或毛囊完全破坏的病理过程。此外，不同个体或不同品系的动物对糖皮质激素的敏感性存在差异，这可能导致脱发程度和造模成功率的不一致，需要研究者进行预实验以优化给药剂量和方案。最后，糖皮质激素的长期使用还可能引起局部皮肤萎缩、毛细血管扩张等副作用，这些局部反应也可能对毛囊微环境产生影响，增加模型解读的复杂性。因此，在使用该模型时，研究者需要充分考虑其优缺点，并结合具体的研究目的进行合理设计，同时注意监测和排除全身性副作用对实验结果的影响。免疫介导脱发模型4.1 皮肤移植诱导斑秃模型皮肤移植诱导斑秃模型是研究斑秃（AA）免疫发病机制的重要工具，其核心原理是将来自自发出现斑秃表型的小鼠（如C3H/HeJ品系）的全层皮肤移植到同系正常受体小鼠身上，从而诱导受体小鼠出现典型的斑秃症状。该模型通过将患病皮肤的免疫细胞（尤其是T淋巴细胞）转移至健康宿主，直接验证了免疫细胞在斑秃发病中的核心作用。研究表明，移植后受体小鼠的毛囊周围会出现类似于人类斑秃的淋巴细胞浸润，特别是CD8+ T细胞的聚集，这为理解T细胞介导的毛囊破坏过程提供了直接证据。此外，该模型还常用于评估新型治疗药物的疗效，例如，通过皮肤移植模型证实了PPARα激动剂和选择性JAK3抑制剂CS12192能够有效逆转斑秃表型，并调节相关免疫细胞的功能。该模型的另一个重要优势在于其高度可控性和可重复性，研究者能够精确地追踪从移植到脱发发生的完整时间线，并观察皮肤中淋巴管扩张等伴随的病理变化。通过该模型，研究人员还成功鉴定了毛囊特异性角蛋白（如K71和K31）作为自身抗原，能够激活T细胞并诱导斑秃发生，进一步巩固了斑秃作为器官特异性自身免疫性疾病的地位。然而，皮肤移植诱导斑秃模型也存在明显的局限性。首先，该模型对实验技术要求极高，移植手术的成功率有限，且脱发表型的严重程度和发生时间可能受到移植部位、皮片大小以及受体小鼠个体差异的影响。其次，虽然该模型能有效模拟免疫细胞的致病作用，但其诱导的斑秃表型与人类斑秃在病程进展和自发缓解方面仍存在差异，例如，人类斑秃常表现为慢性、复发性病程，而小鼠模型中的脱发一旦建立，往往持续存在，难以完全模拟疾病的自然史。此外，该模型主要依赖于C3H/HeJ等特定品系小鼠，其遗传背景与人类存在差异，可能限制某些研究结果的直接转化。尽管存在这些缺点，皮肤移植模型仍然是研究斑秃免疫机制和筛选潜在治疗靶点不可或缺的工具，尤其是在验证T细胞介导的自身免疫反应方面具有不可替代的价值。4.2 局部免疫抑制剂诱导模型局部免疫抑制剂诱导模型主要通过在小鼠皮肤局部涂抹环孢素A、他克莫司等免疫抑制剂，以破坏毛囊的免疫豁免状态，从而诱发脱发。该模型的核心机制在于，免疫抑制剂能够干扰毛囊局部的免疫调节网络，导致免疫细胞（如CD8+ T细胞）异常浸润并攻击毛囊结构。研究表明，斑秃的发病与毛囊免疫豁免的崩溃密切相关，而免疫抑制剂的使用可人为地模拟这一病理过程。例如，环孢素A作为钙调磷酸酶抑制剂，可通过抑制T细胞活化来改变局部免疫微环境，但过度抑制则可能引发毛囊的完全脱毛。他克莫司的作用机制类似，但其对免疫细胞的抑制作用更为强烈，因此在模型构建中需精确控制药物浓度。该模型的显著优点在于其高度的可控性。研究者可以通过调整免疫抑制剂的浓度、涂抹频率和作用时间，来精确调控免疫抑制的程度，从而观察局部免疫微环境（如细胞因子、趋化因子及免疫细胞亚群）的动态变化。例如，低剂量的免疫抑制剂可能仅诱导轻度的毛囊炎症，而高剂量则可能导致严重的免疫抑制和广泛的脱发，这为研究免疫抑制与脱发之间的剂量-效应关系提供了理想平台。此外，该模型还能模拟临床中因使用免疫抑制剂（如环磷酰胺、硫唑嘌呤）而导致的药源性脱发，具有较高的临床相关性。然而，该模型的缺点同样突出。首先，药物浓度的精确控制是模型成功的关键，但实际操作中难以把握。浓度过高可能导致毛囊完全脱毛，甚至引起局部皮肤萎缩或坏死，而浓度过低则无法有效诱导脱发，导致模型稳定性差。其次，免疫抑制剂的长期使用可能引发全身性副作用，如骨髓抑制或感染风险增加，从而干扰对脱发机制的独立研究。此外，不同品系小鼠对免疫抑制剂的敏感性存在差异，进一步增加了模型的变异性。因此，在应用该模型时，需结合严格的剂量梯度实验和局部药物浓度监测，以确保结果的可靠性和可重复性。应激诱导脱发模型5.1 束缚应激模型束缚应激模型通过限制小鼠的活动（如每日束缚数小时），激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，导致皮质酮等糖皮质激素的释放，从而诱导毛囊进入休止期，引发脱发。该模型的机制在于，物理束缚作为一种强烈的心理应激源，能够迅速激活HPA轴，并引发一系列神经内分泌反应。研究表明，急性束缚应激可显著增加大鼠血浆皮质酮水平，并导致下丘脑室旁核（PVN）中促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）mRNA表达上调。这种应激反应不仅影响内分泌系统，还会改变大脑特定区域的神经元活动，例如在PVN、中缝核、前额叶皮质等区域观察到c-Fos表达增加。此外，束缚应激还会影响免疫系统，导致淋巴细胞凋亡，并可能通过改变脑源性神经营养因子（BDNF）等基因的表达，影响学习、记忆和认知功能。这些发现共同揭示了束缚应激通过神经-内分泌-免疫网络的复杂交互作用，最终影响毛囊周期的分子机制。束缚应激模型的主要优点在于其能够较好地模拟心理应激所致的脱发，与人类精神压力相关性脱发（如休止期脱发）的发病机制高度接近。该模型通过物理束缚这一非侵入性手段，有效模拟了人类在长期精神压力下出现的HPA轴功能亢进和皮质醇水平升高，这与休止期脱发的核心病理生理过程相似。研究证实，束缚应激不仅激活了HPA轴，还引发了与人类应激反应相似的神经环路激活模式，例如在PVN、杏仁核和伏隔核等区域观察到c-Fos表达增加。此外，该模型还能诱导出类似抑郁样行为（如快感缺失）和记忆障碍，进一步支持了其在研究精神压力相关疾病中的有效性。因此，该模型为研究心理应激与脱发之间的因果关系提供了可靠的实验平台，有助于阐明应激诱导毛囊休止期退化的具体信号通路。然而，束缚应激模型也存在一些显著的缺点。首先，不同个体对束缚应激的反应强度存在差异，这种个体差异使得实验结果难以标准化和重复。例如，研究显示，不同品系或遗传背景的小鼠对束缚应激的HPA轴反应和免疫调节反应存在差异。其次，长期或高强度的束缚应激可能对动物福利造成严重影响，包括导致淋巴细胞耗竭、免疫功能抑制，以及引发焦虑、抑郁样行为和认知功能下降。此外，脱发程度的评估往往依赖于主观的视觉评分或毛发计数，缺乏客观、定量的标准，这增加了评估结果的偏倚风险。最后，束缚应激本身是一种复合性应激源，它同时包含了物理限制和心理束缚的成分，难以完全区分两者对脱发的具体贡献，这在一定程度上限制了模型的特异性。因此，在应用该模型时，需要严格控制实验条件，并采用多维度、客观的评估方法来提高研究的可靠性和可重复性。5.2 社会应激模型社会应激模型通过模拟群体生活中的社会压力源，如改变饲养密度、引入攻击性个体或反复隔离，来诱导小鼠产生社会应激，进而导致脱发。该模型的核心在于利用社会心理因素作为触发条件，研究其对毛发生长周期的影响。研究表明，心理应激会刺激糖皮质激素的分泌，而糖皮质激素可通过诱导毛囊细胞凋亡来促进毛囊退化，从而加剧脱发。此外，社会应激还可能通过上调雄激素受体的表达来影响毛发生长，例如，地塞米松（一种合成糖皮质激素）可诱导非脱发区真皮乳头细胞中雄激素受体的表达和活性，这提示社会心理压力可能通过类似的机制加重雄激素性脱发。因此，社会应激模型能够较好地模拟人类社会中因工作压力、人际关系紧张等心理因素导致的脱发情况，为研究社会心理因素与毛发生长之间的复杂关系提供了有价值的工具。该模型的一个显著优点在于其更贴近人类的社会应激场景。与单纯使用化学药物或物理损伤诱导的脱发模型不同，社会应激模型能够同时观察小鼠的行为变化（如焦虑、抑郁样行为、社交回避等）与脱发表型之间的关联。这种关联性研究有助于揭示心理状态如何通过神经内分泌途径影响毛囊的生理功能。例如，在临床研究中，雄激素性脱发患者常伴有心理困扰，而接受和应对方式对脱发相关的心理压力有显著影响。社会应激模型可以模拟这种心理-生理交互作用，为开发针对心理因素干预的脱发治疗策略提供实验依据。此外，该模型还可用于评估抗应激药物或心理干预措施（如催眠、音乐疗法等）对脱发的改善效果，这些干预措施在临床中已被证实能改善癌症患者化疗后的脱发等不良反应。然而，社会应激模型也存在明显的缺点。首先，模型的建立过程较为复杂，需要精确控制饲养密度、攻击性个体的引入时机以及隔离周期，以确保应激源的有效性和一致性。其次，实验过程中必须持续监控小鼠的社会等级和攻击行为，因为社会等级的变化会直接影响个体的应激水平，从而影响脱发的严重程度。更为关键的是，由社会应激诱导的脱发表型可能受到打斗伤的直接干扰。小鼠在群体中因争夺地位而发生的撕咬、抓挠等行为，可能导致局部皮肤损伤和毛发脱落，这种物理性脱发与应激性脱发在表型上难以区分，给实验结果的解读带来困难。因此，在应用社会应激模型时，研究者需要设计严谨的对照实验，并采用组织学或分子生物学手段（如检测毛囊中糖皮质激素受体或雄激素受体的表达变化）来区分应激性脱发与物理损伤性脱发，以确保研究结论的可靠性。光损伤脱发模型6.1 紫外线诱导模型紫外线诱导的小鼠脱发模型主要通过使用特定波段的紫外线（如UVB或UVA）照射小鼠背部皮肤，以模拟日光中紫外线辐射对毛囊的损伤效应。其核心机制在于，紫外线照射能够诱导皮肤局部产生大量的活性氧（ROS），引发氧化应激反应，进而导致毛囊细胞的损伤和凋亡，最终引起脱发。这种模型特别适用于研究与光老化相关的脱发，例如雄激素性脱发（AGA）在紫外线暴露下可能加剧的病理过程。研究表明，UVA照射可以通过激活mTOR通路，加剧双氢睾酮（DHT）诱导的毛囊真皮乳头细胞（DPCs）衰老，从而在AGA小鼠模型中加速毛发生长延迟。此外，紫外线照射还会影响毛囊干细胞的维持和线粒体功能，破坏WNT/β-catenin信号通路的平衡，进而干扰毛囊的正常生长周期。因此，该模型为探索紫外线与内源性激素（如雄激素）在脱发中的协同作用提供了重要的研究工具。该模型的一个显著优点在于其高度的可控性和可重复性。研究者能够精确地控制紫外线的照射剂量、照射时间、照射频率以及波长范围，从而模拟不同强度和环境下的日光损伤。这种可控性使得该模型非常适合用于评估光保护剂和抗氧化生发药物的疗效。例如，有研究利用该模型证实了侧柏黄酮（POFs）能够有效清除角质形成细胞中的羟基自由基，并减少紫外线对AGA毛发造成的黑色素自由基损伤，从而保护毛发质量。同样，含有L-胱氨酸和硫胺素的配方也被证明在体外模型中能够减轻紫外线照射对生长受限的人角质形成细胞的代谢活性抑制，显示出其潜在的UV保护作用。此外，该模型还可用于评估新型纳米递送系统或光生物调节技术（如蓝光照射的干细胞纳米囊泡）在促进毛囊真皮乳头细胞功能和皮肤修复方面的潜力。然而，紫外线诱导模型也存在一些不容忽视的缺点。首先，高剂量的紫外线照射不仅会损伤毛囊，还可能引起皮肤灼伤、炎症反应，甚至增加皮肤肿瘤（如基底细胞癌、光化性角化病）的发生风险。因此，在实验设计中必须严格控制安全剂量，以避免对动物造成过度的伤害和伦理问题。其次，该模型诱导的脱发模式与人类光老化相关的脱发并不完全一致。人类光老化脱发是一个缓慢、累积的过程，常伴有毛囊微小化等特征，而小鼠模型的急性或亚急性照射往往导致更直接的毛囊损伤和休止期脱发，难以完全模拟人类复杂的慢性病理过程。此外，紫外线照射对皮肤的影响具有种族和个体差异，例如深肤色人群对紫外线的防护能力更强，而小鼠模型的皮肤色素和结构与人存在差异，这限制了其研究结果的直接外推。最后，紫外线照射还可能诱发或加重某些自身免疫性皮肤病（如红斑狼疮）的脱发症状，这使得模型在区分单纯光损伤与免疫介导的脱发时变得复杂。因此，在应用该模型时，需结合具体研究目的，权衡其优缺点，并谨慎解读实验结果。6.2 红外线诱导模型红外线诱导模型是一种通过特定波长的红外线照射，模拟热损伤对毛囊结构及功能影响的实验性脱发模型。该模型的核心机制在于，红外线的热效应可导致毛囊细胞，特别是毛基质角质形成细胞和真皮乳头细胞的损伤与凋亡，进而引发毛囊萎缩和生长期停滞，最终表现为脱发。这一模型在探讨高温环境、职业性热暴露或热损伤相关脱发的病理生理机制方面具有独特的应用价值。例如，有研究指出，在雄激素源性脱发（AGA）的治疗中，远红外线照射被用作辅助手段，以促进药物的透皮吸收，这间接提示了红外线对毛囊微环境的影响。此外，光生物调节疗法（PBMT）的系统综述和荟萃分析表明，红外光对于治疗斑秃（AA）和雄激素源性脱发（AGA）均显示出有效性，其机制可能涉及促进毛囊血管生成和代谢活动。一项关于全光谱光疗法的综述进一步阐释了不同波长光的作用，其中长波近红外和中红外光可通过穿透深层组织，诱导微创伤口愈合反应，从而可能影响毛囊再生。该模型的主要优点在于其高度的特异性，能够精准模拟由热源直接引起的毛囊损伤，这与临床上因职业（如厨师、冶金工人）或环境（如高温桑拿）导致的脱发情况高度相关。因此，该模型为研究热休克蛋白、氧化应激以及炎症通路在热损伤性脱发中的作用提供了理想的实验平台。例如，在探讨胰岛素抵抗与脱发关系的研究中，虽然未直接使用红外线模型，但研究揭示了代谢异常与毛囊微环境炎症之间的关联，这为理解热损伤如何通过加剧局部炎症和代谢应激来影响毛囊提供了背景。此外，红外线作为一种非侵入性物理刺激，其参数（如波长、功率密度、照射时间）相对易于控制，便于进行剂量-效应关系的研究。然而，红外线诱导模型也存在明显的局限性。首先，相较于化学诱导（如睾酮）或基因工程模型，该模型在脱发研究领域的使用频率较低，相关的机制研究尚不充分。目前，关于红外线如何精确调控毛囊干细胞、毛乳头细胞以及毛囊周期相关信号通路（如Wnt/β-catenin、TGF-β）的分子机制，仍缺乏系统性的深入探讨。其次，红外线的穿透深度是一个技术难题。不同波长的红外线在皮肤组织中的穿透能力差异显著，难以精确控制其作用深度，这可能导致对毛囊隆突区、毛球部等不同结构的损伤程度不一致，从而影响模型的稳定性和可重复性。此外，过度的热刺激可能引起皮肤灼伤或非特异性炎症反应，干扰对脱发本身机制的判断。因此，未来研究需要优化照射参数，并结合组织工程和生物标志物检测技术，以更精确地解析红外线诱导脱发的分子机制，并提升该模型的标准化水平。营养缺乏脱发模型7.1 锌缺乏模型锌缺乏模型是通过喂食低锌饲料，诱导小鼠体内锌元素不足，进而导致毛囊发育不良和脱发，旨在模拟人类营养缺陷性脱发，特别是因锌缺乏引起的脱发类型。锌作为人体必需的微量元素，参与超过300种酶系统的功能，并在毛囊周期调控、蛋白质合成及细胞增殖中发挥关键作用。临床研究表明，锌缺乏可导致包括脱发在内的多种症状，如肠病性肢端皮炎患者常伴有弥漫性脱发、口周皮炎和腹泻。在动物模型中，通过严格控制饲料锌含量（如0.85 mg/kg），可成功诱导小鼠出现典型的锌缺乏体征，包括生长迟缓、毛发枯黄、皮肤病变以及脱发。该模型的优点在于能够较好地模拟人类营养性脱发的病理生理过程，例如在慢性肝病、肾病或长期肠外营养患者中观察到的获得性锌缺乏。因此，该模型特别适合用于研究微量元素（尤其是锌）对毛发生长周期、毛囊干细胞活性及毛囊微环境的具体影响机制，为开发针对营养性脱发的干预策略提供实验基础。然而，锌缺乏模型也存在显著的局限性。锌缺乏是一种全身性的代谢紊乱状态，其影响远不止于皮肤和毛囊。锌缺乏可导致免疫功能障碍、神经系统损伤、生长迟缓以及生殖功能异常等多系统问题。例如，在锌缺乏小鼠中，不仅观察到脱发，还发现海马区锌离子含量下降，进而抑制长时程增强的形成，影响学习记忆能力。此外，锌缺乏还会导致睾丸生精小管退化、精子数量减少，以及肾脏细胞凋亡相关因子表达下调。这些全身性表现使得脱发可能仅仅是锌缺乏综合征的一个局部症状，而非独立的病理过程。因此，该模型不宜作为特异性脱发模型来研究毛囊本身的独立疾病机制，因为观察到的脱发效应可能混杂了全身性炎症、氧化应激或内分泌紊乱等因素的影响。在解释实验结果时，必须谨慎区分脱发是直接由锌缺乏对毛囊的局部作用引起，还是继发于全身性代谢异常。此外，锌缺乏的严重程度和持续时间也会影响表型的特异性，轻度缺锌可能仅表现为生长抑制，而重度缺锌则可能导致多器官衰竭，从而干扰对脱发本身的评估。因此，在应用该模型时，研究者需设计严格的对照组，并辅以锌补充实验来验证脱发与锌缺乏的直接因果关系，同时应监测其他系统指标以排除混杂因素。7.2 蛋白质缺乏模型蛋白质缺乏模型是通过提供低蛋白饲料，抑制毛囊细胞增殖，导致毛发变细和脱落，从而模拟蛋白质营养不良性脱发的一种实验方法。其核心机制在于，蛋白质是构成毛发角蛋白的主要原料，当机体长期处于蛋白质摄入不足的状态时，毛囊作为高增殖活性的组织，其细胞分裂和生长周期会首先受到抑制。研究表明，蛋白质-能量营养不良（PEM）患者常伴有明显的毛发改变，包括发量减少、发质细弱干枯、颜色变浅，甚至出现弥漫性脱发。在动物模型中，通过限制饲料中的蛋白质含量，可以观察到小鼠毛囊生长期（anagen）缩短，毛球部细胞分裂减缓，导致新生毛发直径变细、强度下降，并最终因毛囊萎缩而脱落。这种模型直接模拟了临床上因蛋白质缺乏导致的恶性营养不良（Kwashiorkor）或消瘦型营养不良（Marasmus）所伴随的脱发症状。此外，蛋白质缺乏还会影响含硫氨基酸（如半胱氨酸和蛋氨酸）的供应，而半胱氨酸是毛发角蛋白中二硫键形成的关键成分，其缺乏会进一步破坏毛发的结构完整性。该模型的主要优点在于其操作简便、成本低廉且易于重复。研究者只需通过调整饲料配方，控制蛋白质含量（通常低于5%），即可在数周内诱导出明显的脱发表型。这种模型非常适合用于初步评估蛋白质补充剂、特定氨基酸（如半胱氨酸、赖氨酸）或相关营养干预措施对脱发的改善作用。例如，通过对比低蛋白饲料组与补充特定蛋白或氨基酸组的毛发生长情况，可以直观地验证营养干预的有效性。此外，该模型无需复杂的遗传操作或手术干预，对实验设备和人员技术要求较低，因此适用于大规模筛选和初步机制研究。其全身性的代谢影响也使得研究者能够同时观察其他器官（如皮肤、肝脏）的营养不良表现，为全面评估营养干预效果提供了多维度指标。然而，蛋白质缺乏模型的缺点同样显著，其中最主要的问题是模型特异性差。蛋白质缺乏是一种全身性的代谢紊乱状态，脱发仅仅是众多临床表现之一。在诱导脱发的同时，小鼠通常还会出现体重下降、生长迟缓、水肿、免疫功能低下、皮肤溃疡、贫血以及多器官功能障碍等一系列严重症状。这些全身性并发症不仅会干扰对脱发本身机制的解读，还可能因动物整体健康状况恶化而导致实验数据偏差，甚至造成动物过早死亡，影响实验周期。此外，由于蛋白质缺乏影响了所有依赖蛋白质合成的组织，因此难以区分脱发是直接由毛囊蛋白质供应不足引起，还是继发于其他代谢紊乱（如激素水平改变、氧化应激增加或免疫系统失调）。例如，有研究指出，严重的蛋白质缺乏会导致硒蛋白表达异常，进而加剧皮肤和毛囊的氧化损伤，使脱发机制更加复杂。因此，在利用该模型进行脱发研究时，必须设置严格的营养补充对照组，并综合评估动物的整体营养状态，以避免将其他病理过程的继发效应误判为脱发的直接原因。衰老脱发模型8.1 自然衰老模型自然衰老模型是研究年龄相关性脱发（衰老性脱发）的金标准，其核心在于使用老年小鼠（通常指超过18月龄的C57BL/6J等品系）来观察其自发发生的毛囊退化和脱发过程，旨在模拟人类老年性脱发的自然病理生理进程。该模型的优势在于其高度的病理相似性。随着年龄增长，小鼠的毛囊会经历与人类相似的退行性变化，包括毛囊生长期（anagen）的显著缩短和休止期（telogen）的延长，以及毛囊的微小化（miniaturization），最终导致毛发密度下降和毛干直径变细。这种自然发生的毛囊衰老过程，与人类衰老性脱发中观察到的毛囊干细胞（HFSC）功能衰退、微环境改变以及氧化应激累积等核心机制高度一致。例如，研究表明，在自然衰老的小鼠中，毛囊干细胞及其微环境中的信号通路（如Wnt/β-catenin）会发生改变，导致干细胞静止状态的维持和分化能力下降，这与人类衰老性脱发的发病机制极为相似。此外，该模型还能真实地反映衰老过程中伴随的全身性变化，如氧化压力增加、线粒体功能障碍以及炎症因子（如IL-6、TNF-α）的升高，这些因素均被证实与脱发密切相关。因此，自然衰老模型在揭示衰老性脱发的内在机制、评估潜在抗衰老药物（如何首乌提取物、非那雄胺等）对毛囊的保护作用方面具有不可替代的价值。然而，自然衰老模型也存在显著的局限性，主要体现在实验周期长、成本高以及个体差异大等方面。首先，小鼠的自然寿命约为2-3年，要获得18月龄以上的老年小鼠，需要长达一年半以上的饲养周期，这不仅耗费大量的时间和资金，也对动物饲养设施和人员管理提出了更高要求。其次，由于遗传背景、饲养环境和个体健康状况的差异，即使是同品系、同月龄的老年小鼠，其脱发程度和毛囊衰老表型也可能存在巨大差异，导致实验结果的变异性较大，需要较大的样本量才能获得统计学意义。此外，小鼠与人类在毛发生长周期、毛囊分布密度以及激素调控机制上存在本质区别。例如，小鼠的毛囊周期是同步化的，而人类则是镶嵌式的；小鼠的脱发模式与人类常见的雄激素性脱发（AGA）在发病机制上也不完全相同，后者更强调雄激素（如双氢睾酮DHT）的作用。因此，虽然自然衰老模型能很好地模拟“衰老”这一过程，但其结果难以直接外推至人类复杂的脱发疾病，尤其是对于雄激素依赖性的脱发类型，其适用性有限。最后，小鼠的寿命相对较短，其衰老进程与人类存在时间尺度上的差异，这使得在模型中观察到的某些早期或晚期事件可能无法完全对应到人类衰老性脱发的漫长病程中。8.2 加速衰老模型加速衰老模型通过外源性干预或基因修饰手段，在短时间内诱导小鼠出现与自然衰老相似的生理特征，其中D-半乳糖或紫外线照射是常用的诱导方法。D-半乳糖是一种还原糖，在体内可导致糖基化终末产物（AGEs）的积累，进而引发氧化应激和炎症反应，最终导致毛囊功能障碍和脱发。紫外线照射则通过直接损伤皮肤和毛囊细胞的DNA，诱导活性氧（ROS）的产生，加速皮肤光老化和毛囊萎缩。这类模型的显著优点在于能够显著缩短实验周期，使研究者能够在数周至数月内观察到衰老相关表型，而非等待自然衰老所需的数年时间。此外，该模型允许研究者同时观察多种衰老标志物，如氧化应激水平的升高、线粒体损伤的加剧以及细胞衰老标志物（如SA-β-gal）的表达增加，从而为研究衰老的分子机制提供多维度数据。例如，Tempol作为一种氧化还原循环的氮氧化物，在氧化应激模型中已被证明能保护线粒体免受氧化损伤，并改善组织氧合作用，这为评估加速衰老模型中的抗氧化干预效果提供了参考。然而，加速衰老模型也存在明显的局限性。其核心缺点在于，通过外源性因素（如D-半乳糖或紫外线）诱导的加速衰老过程，并不完全等同于自然衰老的复杂病理生理过程。自然衰老是一个多因素、多系统、渐进性的过程，涉及基因组不稳定性、端粒损耗、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭和细胞间通讯改变等多个特征。而加速衰老模型可能仅模拟了其中部分特征，例如氧化应激和DNA损伤，但忽略了其他关键因素，如端粒缩短和细胞间通讯的复杂变化。此外，外源性干预本身可能引入额外的损害因素，例如D-半乳糖的代谢产物或紫外线引起的急性炎症反应，这些因素可能直接干扰对脱发机制的分析，使得观察到的脱发表型部分源于干预手段的直接毒性，而非纯粹的衰老过程。例如，在早衰小鼠模型（如Ercc1缺陷小鼠）中，虽然能观察到脱发等衰老表型，但其病理机制与自然衰老存在差异，如DNA修复缺陷导致的基因组不稳定性更为突出。因此，在利用加速衰老模型研究脱发时，必须谨慎区分由衰老本身引起的毛囊退化和由外源性干预直接导致的毛囊损伤，并结合其他模型（如自然衰老模型或遗传性早衰模型）进行综合验证，以确保研究结论的准确性和可靠性。创伤愈合脱发模型9.1 皮肤全层切除模型皮肤全层切除模型是通过在小鼠背部制造一个穿透表皮、真皮直至皮下组织的圆形或方形伤口，以模拟创伤后脱发和毛囊再生修复机制的经典动物模型。该模型的核心在于观察伤口愈合过程中，毛囊是否能够从无到有地再生，这一现象被称为“伤口诱导的毛囊新生”（Wound-Induced Hair Neogenesis, WIHN）。在成年哺乳动物中，皮肤伤口通常以纤维化瘢痕愈合，并丧失毛囊等皮肤附属器，但小鼠（尤其是某些特定品系）的全层伤口中心却能奇迹般地再生出新的毛囊，这为研究哺乳动物组织再生提供了宝贵的平台。该模型的操作相对标准化，通常使用活检穿孔器或手术剪在小鼠背部制造直径约6-8毫米的圆形全层皮肤缺损，伤口边缘用硅胶环固定以限制皮肤收缩，从而促进再生过程。通过精确控制伤口的大小和深度，研究者可以定量评估各种促毛囊再生药物或生物材料的疗效，例如，有研究利用该模型证实了脂肪间充质干细胞来源的外泌体能够促进毛囊的镶嵌式再生，而局部应用胡椒酸也能增加新组织中毛囊的数量。该模型最显著的优点在于其与人类创伤性脱发（如手术疤痕、烧伤后脱发）的高度相似性。人类在遭受深度皮肤损伤后，毛囊的再生能力极为有限，而小鼠WIHN模型提供了一个可重复、可量化的体内系统，用于探索促进毛囊再生的关键分子和细胞机制。例如，通过该模型，研究者发现皮肤驻留的调节性T细胞（Tregs）通过其表面的Jagged-1配体与毛囊干细胞上的Notch受体相互作用，在伤口愈合和毛囊再生中发挥关键作用。此外，该模型也常用于评估新型生物材料对皮肤再生的影响，如仿生三层人工皮肤或负载生长因子的纳米工程支架，这些研究不仅关注伤口闭合速度，更着重于评估再生组织的质量，包括毛囊、皮脂腺等附属器的恢复情况。这种对再生质量的评估是其他单纯研究伤口愈合的模型所不具备的独特优势。然而，皮肤全层切除模型也存在明显的缺点。首先，伤口愈合过程极其复杂，涉及炎症、血管生成、肉芽组织形成、再上皮化和组织重塑等多个相互交织的阶段，而毛囊的再生仅仅是这一复杂过程中的一个特殊事件。因此，观察到的脱发或毛囊再生不良可能并非单纯由毛囊损伤引起，而是继发于严重的瘢痕组织形成或异常的炎症反应。例如，在糖尿病或衰老小鼠模型中，伤口愈合延迟，毛囊再生也相应受损，这可能是由于线粒体功能障碍导致的整体组织修复能力下降。其次，WIHN的发生率在不同小鼠品系间差异巨大，且受伤口大小、位置、固定方式等多种实验变量的影响，导致不同实验室之间的结果难以直接比较。此外，愈合过程中形成的瘢痕组织会物理性地阻碍毛囊的再生，研究者需要仔细区分毛囊缺失是由毛囊干细胞库的直接破坏引起，还是由瘢痕组织的机械性压迫或信号抑制所致。因此，在利用该模型进行机制研究时，必须结合毛囊干细胞标志物（如K15、CD34）的免疫组化染色以及精细的组织学分析，以准确判断毛囊再生的真实情况。9.2 热损伤模型热损伤模型通过使用局部高温热板或激光烧灼等手段，直接作用于小鼠皮肤，造成毛囊的热损伤，从而诱导脱发，旨在模拟临床中常见的烧伤相关脱发。该模型的建立基于热能在组织中的传导与吸收，当局部温度超过毛囊细胞的耐受阈值时，会引发蛋白质变性、细胞坏死以及微血管损伤，最终导致毛囊结构破坏和永久性或暂时性的毛发脱落。在临床实践中，烧伤是导致瘢痕性脱发的重要原因之一，尤其是在深度烧伤后，毛囊干细胞池可能被完全破坏，使得毛发再生变得极为困难。因此，热损伤模型为研究烧伤后毛囊的病理生理变化、评估各种促毛囊再生策略（如干细胞疗法、生长因子应用或组织工程皮肤移植）提供了一个直接的体内平台。例如，有研究指出，头皮作为隐蔽的供皮区，在烧伤儿童中应用后，长期随访发现雄激素性脱发可能揭示先前隐藏的瘢痕性脱发，这凸显了热损伤后毛囊再生研究的复杂性。此外，热疗在肿瘤治疗中的应用也提示，热损伤对正常组织（包括毛囊）的副作用是临床关注的重点，如乳腺癌保乳术后辅助热疗联合放疗的研究显示，热疗并未增加脱发等近期损伤的发生率，这为理解热损伤的剂量-效应关系提供了临床线索。该模型的主要优点在于其高度的临床相关性，能够精准模拟烧伤场景下的脱发过程。烧伤是导致永久性脱发的常见原因，尤其是在头皮、面部等毛发密集区域。通过热损伤模型，研究者可以系统地研究热暴露的强度、持续时间与毛囊损伤程度之间的关系，并探索在热损伤后如何通过干预手段（如抗炎治疗、抗氧化剂或毛囊移植）来促进毛囊的存活与再生。例如，在皮肤美容领域，点阵激光技术正是利用微热损伤来启动皮肤的“损伤-修复”机制，从而改善肤质和促进毛发生长，这从侧面印证了可控热损伤在组织再生中的潜在价值。此外，该模型还可用于评估各种生物材料或药物在热损伤后毛囊修复中的作用，为开发新型烧伤后脱发治疗方案提供实验依据。然而，热损伤模型也存在显著的局限性。首先，热损伤往往导致剧烈的组织反应，包括急性炎症、水肿、坏死以及瘢痕形成，这使得坏死范围难以精确控制，容易造成模型间的变异性较大，影响实验结果的重复性和可比性。其次，高温直接作用于动物皮肤会引起剧烈的疼痛和不适，这带来了严重的伦理问题，尤其是在缺乏充分镇痛措施的情况下，动物的福利难以保障。因此，许多研究机构对使用此类模型持谨慎态度，限制了其广泛应用。此外，热损伤模型主要模拟的是物理性损伤导致的脱发，与临床上常见的雄激素性脱发、斑秃等免疫性或激素依赖性脱发的发病机制截然不同，因此其研究结论不能直接推广至其他类型的脱发。最后，小鼠的皮肤结构与人类存在差异，例如小鼠的毛囊周期更短，且皮肤愈合能力更强，这使得在热损伤模型中观察到的毛囊再生能力可能无法完全反映人类烧伤后的实际情况。因此，在应用该模型时，需要充分考虑其局限性，并结合其他模型进行综合评估。结论在小鼠脱发模型的研究领域，经过数十年的探索与积累，我们已构建起一个涵盖化学、遗传、免疫、应激、营养、衰老及创伤等多维度的模型体系。从专家视角审视，这一体系的丰富性既是优势，也是挑战。没有任何单一模型能够完美复刻人类脱发的全部病理特征，这要求研究者必须摒弃“万能模型”的幻想，转而采取精准匹配的策略：针对雄激素性脱发，基因突变模型（如K14-AR转基因小鼠）虽成本高昂，但其在模拟人类激素调控机制上的精准性无可替代；而研究斑秃时，免疫介导模型（如C3H/HeJ小鼠）虽操作复杂，却能更真实地反映T细胞介导的毛囊免疫赦免崩溃过程。平衡不同研究的观点与发现，关键在于理解模型的“适用边界”。化学诱导模型（如环磷酰胺）的快速性与简便性使其适合初步筛选药物，但其非特异性细胞毒性常导致结果解读偏差，需与更特异的模型交叉验证。应激与营养缺乏模型虽贴近生活因素，但全身性干扰（如皮质醇升高、代谢紊乱）可能掩盖脱发的直接机制，因此更适合作为辅助模型而非核心工具。衰老模型自然但周期漫长，在抗衰老药物筛选中价值显著，却不适用于急性脱发机制研究。未来模型优化的核心方向，应聚焦于标准化与协同化。一方面，通过建立统一的诱导方案、评估指标（如毛囊周期分期、炎症因子谱）和伦理规范，减少实验室间的结果差异；另一方面，倡导多模型联合使用策略——例如先用化学模型快速筛选候选药物，再用基因突变模型验证其靶向性，最后通过免疫介导模型评估其免疫调节作用，从而构建从“现象”到“机制”再到“转化”的完整证据链。尤为值得关注的是，随着CRISPR/Cas9等基因编辑技术的成熟，人源化小鼠模型正成为突破性方向。通过将人类脱发相关基因（如AR、HR、FOXN1）或免疫系统（如HLA转基因）整合至小鼠基因组，我们有望在更接近人类生理条件的背景下研究脱发机制，并筛选出更具临床转化潜力的药物。这一路径虽面临伦理审查、成本控制及表型稳定性等挑战，但其在精准医学时代的价值不可估量。总之，小鼠脱发模型的研究已从“有模型可用”迈向“如何用好模型”的新阶段，唯有在精准选择、标准化操作与多模型协同中寻求平衡，才能推动脱发机制研究与药物开发迈向更高水平。参考文献[1] Russo PM, Fino E, Mancini C, Mazzetti M, Starace M, Piraccini BM. HrQoL in hair loss-affected patients with alopecia areata, androgenetic alopecia and telogen effluvium: the role of personality traits and psychosocial anxiety. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2019;33(3):608-611. doi:10.1111/jdv.15327 [2] Malta M Jr, Corso G. Understanding the Association Between Mental Health and Hair Loss. Cureus. 2025;17(5):e84777. Published 2025 May. doi:10.7759/cureus.84777 [3] Öner Ü, Akdeniz N. Nonscarring scalp alopecia: Which laboratory analysis should we perform on whom? Turk J Med Sci. 2022;52(1):188-194. doi:10.3906/sag-2106-28 [4] Owecka B, Tomaszewska A, Dobrzeniecki K, Owecki M. The Hormonal Background of Hair Loss in Non-Scarring Alopecias. Biomedicines. 2024;12(3). Published 2024 Feb 24. doi:10.3390/biomedicines12030513 [5] Phillips TG, Slomiany WP, Allison R. Hair Loss: Common Causes and Treatment. Am Fam Physician. 2017;96(6):371-378. [6] Olszewska M, Warszawik O, Rakowska A, Słowińska M, Rudnicka L. Methods of hair loss evaluation in patients with endocrine disorders. Endokrynol Pol. 2010 Jul-Aug;61(4):406-11. [7] 温旭红, 张高峰, 潘伦, 等. 瘦素对雄激素性脱发小鼠模型毛囊的影响[J]. 中国麻风皮肤病杂志, 2020,36(8):461-466. [8] 彭艳, 邹爱玲. 黄芪颗粒对脂溢性脱发小鼠毛发生长的影响及机制[J]. 中国药房, 2026,37(10):1277-1282. [9] 胡俊, 张敬芳, 候圣祥, 等. 三七总皂苷对雄激素性脱发小鼠的改善作用及机制研究[J]. 中国麻风皮肤病杂志, 2021,37(9):555-560. [10] 唐玉莹, 段雨倩, 王适, 等. 清脂固发酊对雄激素性脱发小鼠模型毛发生长的影响[J]. 湖南中医药大学学报, 2025,45(2):196-203. [11] Thompson GR 3rd, Krois CR, Affolter VK, et al. Examination of Fluconazole-Induced Alopecia in an Animal Model and Human Cohort. Antimicrob Agents Chemother. 2019;63(2). Published 2019 Feb. doi:10.1128/AAC.01384-18 [12] 潘福竺, 陈明霞, 易斌, 等. 炆何首乌通过激活Wnt/β-catenin信号通路治疗小鼠雄激素性脱发[J]. 中国实验方剂学杂志, 2024,30(23):246-253. [13] 杨晓彤, 亓智玮, 李明秀, 等. 归乌生发颗粒对雄激素性脱发小鼠毛发再生的作用与机制研究[J]. 中医药导报, 2025,31(12):41-47. [14] 张志毕, 董超, 马娇, 等. 丹参水提物对小鼠病理脱发模型毛发的再生影响[J]. 昆明医科大学学报, 2016,37(11):23-27. [15] 刘会, 董文婷, 孙国东, 等. 豆豉对雄激素源性脱发小鼠的血液代谢组学研究[J]. 中南药学, 2020,18(3):389-395. [16] 郭晓东, 赵丽娟. 咖啡因对C57BL/6小鼠防脱发的实验研究[J]. 世界最新医学信息文摘, 2022,22(67):123-128. [17] 张俊霞, 王利. β-catenin在小鼠雄性激素源性脱发模型毛囊分化发育中的作用[J]. 生物技术, 2020,30(2):194-201,155. [18] 景林, 余志杰, 胡婷婷, 等. 补气活血生发酊对小鼠雄激素性脱发的影响[J]. 中成药, 2020,42(3):767-773. [19] 罗娜, 龙晨宇, 杜明颖, 等. 纳晶微针负载米诺地尔治疗小鼠雄激素性脱发的疗效[J]. 武汉大学学报（医学版）, 2023,44(1):53-58. [20] 陈婷, 方蕊馨, 罗娜, 等. 2 940 nm点阵激光联合米诺地尔对小鼠雄激素性脱发的治疗效果及其作用机制[J]. 武汉大学学报（医学版）, 2023,44(1):59-64. [21] Liu X, Xi R, Du X, et al. DNA methylation of microRNA-365-1 induces apoptosis of hair follicle stem cells by targeting DAP3. Noncoding RNA Res. 2024;9(3):901-912. Published 2024 Sep. doi:10.1016/j.ncrna.2024.03.001 [22] Liu X, Du T, Xi R, et al. Modified Huanjingjian Prevents Chemotherapy-Induced Alopecia by Inhibiting Genomic DNA Methylation of the Wnt Signaling Pathway in Mice. Drug Des Devel Ther. 19:5941-5959. Published 2025 None. doi:10.2147/DDDT.S523809 [23] 孔艳丽, 金哲虎, 李初颖, 等. 人参皂昔Rbl对环磷酰胺衍生物4-HC所致化疗脱发推演模型的保护作用初探[J]. 中国皮肤性病学杂志, 2023,37(4):377-384. [24] 邢飞, 姜波, 涂亚庭. 环磷酰胺对小鼠血清和局部毛囊内ICAM-1及ELAM-1水平的影响[J]. 中国皮肤性病学杂志, 2010,24(4):314-317. [25] 曾明辉, 谭正怀. 生发乳防治脱发的实验研究[J]. 时珍国医国药, 2008,19(9):2266-2267. [26] Soref CM, Fahl WE. A new strategy to prevent chemotherapy and radiotherapy-induced alopecia using topically applied vasoconstrictor. Int J Cancer. 2015;136(1):195-203. doi:10.1002/ijc.28961 [27] 邢飞, 姜波, 涂亚庭. 米诺地尔外用对化疗后小鼠ICAM-1和ELAM-1的影响[J]. 中国麻风皮肤病杂志, 2010,26(8):545-548. [28] 曾明辉, 朱九群, 陈璐. 复方白鲜皮乳防治脱发作用机理研究[J]. 实用医院临床杂志, 2013,10(3):53-56. [29] Feng L, Huang Q, Huang Z, et al. Optimized Animal Model of Cyclophosphamide-induced Bone Marrow Suppression. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2016;119(5):428-435. doi:10.1111/bcpt.12600 [30] Liu Y, Tan D, Shi L, et al. Blueberry Anthocyanins-Enriched Extracts Attenuate Cyclophosphamide-Induced Cardiac Injury. PLoS One. 2015;10(7):e0127813. Published 2015 None. doi:10.1371/journal.pone.0127813 [31] Zhang Y, Zhou W, Yu J, Zhong Y, Zhao Y, Chen Q. Interleukin-35 Ameliorates Cyclophosphamide-induced Ovarian Injury by Inhibiting PANoptosis. Comb Chem High Throughput Screen. . Published online Jun 9,2026. doi:10.2174/0113862073467540260321183320 [32] Ju Y, Lu L, Liu J, et al. Testicular Sertoli Cell Membrane-Modified Schisandrin A-Loaded Catalase Nanoparticles Ameliorate Cytoxan-Induced Testicular Injury. Biomater Res. 29:0273. Published 2025 None. doi:10.34133/bmr.0273 [33] Xiong GL, Xing S, Shen X, Yang M, Yu ZY. [Effects of Different Dose of Cyclophosphamide on Peripheral Blood Cells of Normal ICR Mice]. Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 2015;23(5):1493-6. doi:10.7534/j.issn.1009-2137.2015.05.052 [34] Qi L, Song Y, Wang W, et al. [Comparison of immunosuppression induced by different doses of cyclophosphamide in normal mice]. Wei Sheng Yan Jiu. 2010;39(3):313-5, 325. [35] Fu D, Huang J, Li K, et al. Dihydrotestosterone-induced hair regrowth inhibition by activating androgen receptor in C57BL6 mice simulates androgenetic alopecia. Biomed Pharmacother. 137:111247. doi:10.1016/j.biopha.2021.111247 [36] Pang W, Zhang YH, Cheng XX, Chen J, Li XQ. Buyiniuxi pill promotes hair regrowth in a DHT-induced mouse model of androgenetic alopecia. J Ethnopharmacol. 370:122055. doi:10.1016/j.jep.2026.122055 [37] Zhou L, Hu R, Sheng Y, et al. IGFBP-rP1 is a potential therapeutic target in androgenic alopecia. Exp Dermatol. 2024;33(2):e15024. doi:10.1111/exd.15024 [38] 杨亭, 周明娟, 刘瀚璘, 等. 黑参提取物防脱发作用研究[J]. 国际老年医学杂志, 2025,46(2):174-184. [39] 刘小赟, 吴小诗, 潘敬灵, 等. 女贞子醇提物对雄激素性脱发模型小鼠毛发生长的影响[J]. 广东药科大学学报, 2020,36(2):236-241. [40] Huang Z, Weng Z, Yuan J, et al. Sinapic acid and glabridin synergistically mitigate androgenetic alopecia by modulating ferroptosis through stabilization of β-catenin against ubiquitin-dependent degradation. Biochem Pharmacol. 241:117171. doi:10.1016/j.bcp.2025.117171 [41] Urysiak-Czubatka I, Kmieć ML, Broniarczyk-Dyła G. Assessment of the usefulness of dihydrotestosterone in the diagnostics of patients with androgenetic alopecia. Postepy Dermatol Alergol. 2014;31(4):207-15. doi:10.5114/pdia.2014.40925 [42] Wei D, Zhang H, Xu W, et al. Role of UVA-driven cellular senescence via mTOR activation in dihydrotestosterone-induced hair loss in androgenetic alopecia mouse model. J Photochem Photobiol B. 269:113200. doi:10.1016/j.jphotobiol.2025.113200 [43] Ryu YC, Park J, Kim YR, et al. CXXC5 Mediates DHT-Induced Androgenetic Alopecia via PGD2. Cells. 2023;12(4). Published 2023 Feb 9. doi:10.3390/cells12040555 [44] 刘向慧, 王琪, 宋丽雅, 等. 鹰嘴豆素A对病理脱发模型小鼠毛发生长影响的初步研究[J]. 天然产物研究与开发, 2014,26(4): [45] Subedi L, Le DD, Kim E, et al. Sulforaphane-Rich Broccoli Sprout Extract Promotes Hair Regrowth in an Androgenetic Alopecia Mouse Model via Enhanced Dihydrotestosterone Metabolism. Int J Mol Sci. 2025;26(15). Published 2025 Aug 1. doi:10.3390/ijms26157467 [46] Heydari S, Barzegar Jalali M, Kouhsoltani M, et al. Dutasteride-loaded nanostructured lipid carrier for androgenic alopecia treatment - An in vivo study. Bioimpacts. 16:30245. Published 2026 None. doi:10.34172/bi.30245 [47] Santana FFV, Lozi AA, Gonçalves RV, Da Silva J, Da Matta SLP. Comparative effects of finasteride and minoxidil on the male reproductive organs: A systematic review of in vitro and in vivo evidence. Toxicol Appl Pharmacol. 478:116710. doi:10.1016/j.taap.2023.116710 [48] Wikramanayake TC, Amini S, Simon J, et al. A novel rat model for chemotherapy-induced alopecia. Clin Exp Dermatol. 2012;37(3):284-9. doi:10.1111/j.1365-2230.2011.04239.x [49] Lee TJ, Kang HK, Berry JC, et al. ER71/ETV2 Promotes Hair Regeneration from Chemotherapeutic Drug-Induced Hair Loss by Enhancing Angiogenesis. Biomol Ther (Seoul). 2021;29(5):545-550. doi:10.4062/biomolther.2021.022 [50] 朱奎成, 徐存拴, 章金涛. Hr突变体转基因小鼠的构建和表型分析[J]. 中国生物化学与分子生物学报, 2016,32(9): [51] 朱奎成, 徐存拴, 陈莹莹, 等. Hr 基因敲除小鼠模型的构建和表型分析[J]. 中国比较医学杂志, 2016,26(8):75-78. [52] 朱奎成, 章金涛, 王纯耀, 等. 豫医无毛小鼠皮肤透射电镜观察[J]. 四川动物, 2011,30(2):268-270. [53] Zhu N, Yan J, Gu W, et al. Dermal papilla cell-secreted biglycan regulates hair follicle phase transit and regeneration by activating Wnt/β-catenin. Exp Dermatol. 2024;33(1):e14969. doi:10.1111/exd.14969 [54] Radrezza S, Carini M, Baron G, Aldini G, Negre-Salvayre A, D’Amato A. Study of Carnosine’s effect on nude mice skin to prevent UV-A damage. Free Radic Biol Med. 173:97-103. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2021.07.010 [55] Nakajima R, Tate Y, Yan L, Kageyama T, Fukuda J. Impact of adipose-derived stem cells on engineering hair follicle germ-like tissue grafts for hair regenerative medicine. J Biosci Bioeng. 2021;131(6):679-685. doi:10.1016/j.jbiosc.2021.02.001 [56] Sugiyama E, Nanmo A, Nie X, et al. Large-Scale Preparation of Hair Follicle Germs Using a Microfluidic Device. ACS Biomater Sci Eng. 2024;10(2):998-1005. doi:10.1021/acsbiomaterials.3c01346 [57] 俞颖君, 叶索珍, 孙莹莹, 等. 载度他雄胺纳米囊泡的构建及其在雄激素源性脱发治疗中的作用机制探究[J]. 药学学报, 2026,61(3):931-941. [58] Furmanski AL, O’Shaughnessy RF, Saldana JI, et al. T-cell reconstitution after thymus xenotransplantation induces hair depigmentation and loss. J Invest Dermatol. 2013;133(5):1221-30. doi:10.1038/jid.2012.492 [59] Joko Y, Yamamoto Y, Kato S, et al. VDR is an essential regulator of hair follicle regression through the progression of cell death. Life Sci Alliance. 2023;6(11). Published 2023 Nov. doi:10.26508/lsa.202302014 [60] Qiu W, Li X, Tang H, et al. Conditional activin receptor type 1B (Acvr1b) knockout mice reveal hair loss abnormality. J Invest Dermatol. 2011;131(5):1067-76. doi:10.1038/jid.2010.400 [61] Skrok A, Bednarczuk T, Skwarek A, Popow M, Rudnicka L, Olszewska M. The effect of parathyroid hormones on hair follicle physiology: implications for treatment of chemotherapy-induced alopecia. Skin Pharmacol Physiol. 2015;28(4):213-225. doi:10.1159/000375319 [62] Yang J, Mishina Y. Generation and Identification of Genetically Modified Mice for BMP Receptors. Methods Mol Biol. 1891:165-177. doi:10.1007/978-1-4939-8904-1_12 [63] Delerue F, Ittner LM. Generation of Genetically Modified Mice through the Microinjection of Oocytes. J Vis Exp. (124). Published 2017 Jun 15. doi:10.3791/55765 [64] Parker-Thornburg J. Breeding Strategies for Genetically Modified Mice. Methods Mol Biol. 2066:163-169. doi:10.1007/978-1-4939-9837-1_14 [65] Luderer HF, Demay MB. The vitamin D receptor, the skin and stem cells. J Steroid Biochem Mol Biol. 2010;121(1-2):314-6. doi:10.1016/j.jsbmb.2010.01.015 [66] Huang W, Olsen BR. Skeletal defects in Osterix-Cre transgenic mice. Transgenic Res. 2015;24(1):167-72. doi:10.1007/s11248-014-9828-6 [67] Gilhar A, Schrum AG, Etzioni A, Waldmann H, Paus R. Alopecia areata: Animal models illuminate autoimmune pathogenesis and novel immunotherapeutic strategies. Autoimmun Rev. 2016;15(7):726-35. doi:10.1016/j.autrev.2016.03.008 [68] Gund R, Christiano AM. Impaired autophagy promotes hair loss in the C3H/HeJ mouse model of alopecia areata. Autophagy. 2023;19(1):296-305. doi:10.1080/15548627.2022.2074104 [69] Sundberg JP, Wang EHC, McElwee KJ. Current Protocols: Alopecia Areata Mouse Models for Drug Efficacy and Mechanism Studies. Curr Protoc. 2024;4(8):e1113. doi:10.1002/cpz1.1113 [70] Li Y, Kilani RT, Leung G, Ghahary A. Myeloid Adherent Cells Are Involved in Hair Loss in the Alopecia Areata Mouse Model. J Investig Dermatol Symp Proc. 2020;20(1):S16-S21. doi:10.1016/j.jisp.2020.04.001 [71] Pratt CH, King LE Jr, Messenger AG, Christiano AM, Sundberg JP. Alopecia areata. Nat Rev Dis Primers. 3:17011. Published 2017 Mar 16. doi:10.1038/nrdp.2017.11 [72] Castro AR, Portinha C, Logarinho E. The Emergent Power of Human Cellular vs Mouse Models in Translational Hair Research. Stem Cells Transl Med. 2022;11(10):1021-1028. doi:10.1093/stcltm/szac059 [73] Ohn J, Kim KH, Kwon O. Evaluating hair growth promoting effects of candidate substance: A review of research methods. J Dermatol Sci. 2019;93(3):144-149. doi:10.1016/j.jdermsci.2019.02.004 [74] Traish AM. 5α-reductases in human physiology: an unfolding story. Endocr Pract. 2012 Nov-Dec;18(6):965-75. doi:10.4158/EP12108.RA [75] Premanand A, Reena Rajkumari B. Androgen modulation of Wnt/β-catenin signaling in androgenetic alopecia. Arch Dermatol Res. 2018;310(5):391-399. doi:10.1007/s00403-018-1826-8 [76] Tran HG, Shuayprom A, Ruchusatsawat A, et al. Oxyresveratrol enhances hair regeneration in human dermal papilla cell and androgenetic alopecia mouse model. Sci Rep. 2025;15(1):17551. Published 2025 May 20. doi:10.1038/s41598-025-02581-z [77] Ma T, Zhang T, Chu X, et al. Compound Platycladus orientalis tincture promotes hair regrowth and is associated with hair-cycle progression and Wnt/β-catenin-related signaling. J Ethnopharmacol. 367:121692. doi:10.1016/j.jep.2026.121692 [78] McElwee KJ, Sundberg JP. Innovative strategies for the discovery of new drugs against androgenetic alopecia. Expert Opin Drug Discov. 2025;20(4):517-536. doi:10.1080/17460441.2025.2473905 [79] Crabtree JS, Kilbourne EJ, Peano BJ, et al. A mouse model of androgenetic alopecia. Endocrinology. 2010;151(5):2373-80. doi:10.1210/en.2009-1474 [80] Zhang Y, Li Y, Tang Q, et al. Dendrobium officinale Polysaccharide (DOP) Promotes Hair Regrowth in Testosterone-Induced Bald Mice. Aesthetic Plast Surg. 2023;47(2):833-841. doi:10.1007/s00266-022-03144-7 [81] Yu S, Ji J, Wu Y, et al. The central role of fibroblasts in androgenic alopecia: A systematic umbrella review. Cell Transplant. 35:9636897261468231. doi:10.1177/09636897261468231 [82] An S, Kim H, Zheng M, et al. DKK3-CKAP4 signaling drives fibroimmune remodeling and hair follicle miniaturization in androgenetic alopecia. Theranostics. 2026;16(13):7124-7138. Published 2026 None. doi:10.7150/thno.135412 [83] Leirós GJ, Ceruti JM, Castellanos ML, Kusinsky AG, Balañá ME. Androgens modify Wnt agonists/antagonists expression balance in dermal papilla cells preventing hair follicle stem cell differentiation in androgenetic alopecia. Mol Cell Endocrinol. 439:26-34. doi:10.1016/j.mce.2016.10.018 [84] York K, Meah N, Bhoyrul B, Sinclair R. A review of the treatment of male pattern hair loss Expert Opin Pharmacother. 2020;21(5):603-612. doi:10.1080/14656566.2020.1721463 [85] Shaikh S, Ali S, Lim JH, et al. Virtual Insights into Natural Compounds as Potential 5α-Reductase Type II Inhibitors: A Structure-Based Screening and Molecular Dynamics Simulation Study. Life (Basel). 2023;13(11). Published 2023 Nov 1. doi:10.3390/life13112152 [86] 金霄, 邵思琪, 管志强, 等. 泰它西普治疗系统性红斑狼疮弥漫性非瘢痕性脱发一例[J]. 中国麻风皮肤病杂志, 2023,39(10):740-742. [87] 李莹. 他克莫司联合小剂量糖皮质激素治疗肾病综合征的疗效观察[J]. 基层医学论坛, 2024,28(22):34-36. [88] Gregoire S, McIntosh B, Sanchez K, Biba U, Mostaghimi A. Local Corticosteroids for Alopecia Areata: A Narrative Review. Dermatol Ther (Heidelb). 2025;15(7):1607-1631. doi:10.1007/s13555-025-01421-2 [89] Fernando T, Goldman RD. Corticosteroids for alopecia areata in children. Can Fam Physician. 2020;66(7):499-501. [90] Gupta AK, Carviel J, Abramovits W. Treating Alopecia Areata: Current Practices Versus New Directions. Am J Clin Dermatol. 2017;18(1):67-75. doi:10.1007/s40257-016-0230-4 [91] Jones AP, Debono M, Walsh J, Smith C, Hunt L, McKevitt FM. Glucocorticoid prescribing in neurology. Pract Neurol. 2024;24(4):289-295. Published 2024 Jul 16. doi:10.1136/pn-2023-003855 [92] Sheikh T, Shuja H, Zaidi SR, Haque A. Glucocorticoid-induced cardiomyopathy: unexpected conclusion. BMJ Case Rep. 2020;13(11). Published 2020 Nov 9. doi:10.1136/bcr-2020-237173 [93] Warriner AH, Saag KG. Glucocorticoid-related bone changes from endogenous or exogenous glucocorticoids. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2013;20(6):510-6. doi:10.1097/01.med.0000436249.84273.7b [94] Aliska G, Nafrialdi N, Lie KC, et al. The role of the glucocorticoid receptor and its impact on steroid response in moderate-severe COVID-19 patients. Eur J Pharmacol. 943:175555. doi:10.1016/j.ejphar.2023.175555 [95] Sundberg JP, McElwee K, Brehm MA, Su L, King LE Jr. Animal Models for Alopecia Areata: What and Where? J Investig Dermatol Symp Proc. 2015;17(2):23-6. doi:10.1038/jidsymp.2015.35 [96] Erb U, Freyschmidt-Paul P, Zöller M. Tolerance induction by hair-specific keratins in murine alopecia areata. J Leukoc Biol. 2013;94(4):845-57. doi:10.1189/jlb.0413196 [97] Xuan X, Zhang G, Zhang J, et al. Mechanism of PPARα agonist in alopecia areata. Am J Transl Res. 2025;17(2):844-855. Published 2025 None. doi:10.62347/JDYZ3863 [98] Jin H, Li Z, Li X, et al. CS12192 Reverses Alopecia Areata by Selectively Targeting JAK3/JAK1/TBK1. Adv Biol (Weinh). 2025;9(8):e2400769. doi:10.1002/adbi.202400769 [99] Sundberg JP, Pratt CH, Silva KA, et al. Dermal lymphatic dilation in a mouse model of alopecia areata. Exp Mol Pathol. 2016;100(2):332-6. doi:10.1016/j.yexmp.2016.03.001 [100] Terrany A, Schwartz RA. Alopecia areata: current concepts. Wien Klin Wochenschr. . Published online Jun 17,2026. doi:10.1007/s00508-026-02775-z [101] Ito T. Recent advances in the pathogenesis of autoimmune hair loss disease alopecia areata. Clin Dev Immunol. 2013:348546. doi:10.1155/2013/348546 [102] Henderson LK, Masson P, Craig JC, et al. Induction and maintenance treatment of proliferative lupus nephritis: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Kidney Dis. 2013;61(1):74-87. doi:10.1053/j.ajkd.2012.08.041 [103] Pham MN, von Herrath MG, Vela JL. Antigen-Specific Regulatory T Cells and Low Dose of IL-2 in Treatment of Type 1 Diabetes. Front Immunol. 6:651. Published 2015 None. doi:10.3389/fimmu.2015.00651 [104] Rork JF, Rashighi M, Harris JE. Understanding autoimmunity of vitiligo and alopecia areata. Curr Opin Pediatr. 2016;28(4):463-9. doi:10.1097/MOP.0000000000000375 [105] Olayinka JJT, Richmond JM. Immunopathogenesis of alopecia areata. Curr Res Immunol. 2:7-11. Published 2021 None. doi:10.1016/j.crimmu.2021.02.001 [106] Perera E, Yip L, Sinclair R. Alopecia areata. Curr Probl Dermatol. 47:67-75. doi:10.1159/000369406 [107] 刘爱英, 张瑞凤. 环磷酰胺致药疹1例病例报道[J]. 中国社区医师（医学专业）, 2010,12(33):189. [108] 倪伟锋, 卢仁仁. 硫唑嘌呤致严重脱发并粒细胞减少3例[J]. 汕头大学医学院学报, 2001,14(1):8. [109] Rituximab (MABTHERA) and severe polyangiitis. An option for patients informed of the uncertainties. Prescrire Int. 2015;24(161):145-8. [110] Dahabreh D, Jung S, Renert-Yuval Y, Bar J, Del Duca E, Guttman-Yassky E. Alopecia Areata: Current Treatments and New Directions. Am J Clin Dermatol. 2023;24(6):895-912. doi:10.1007/s40257-023-00808-1 [111] 赵显国, 丰贵文, 魏金星, 等. 肾移植术后硫唑嘌呤致骨髓抑制28例治疗体会[J]. 河南医科大学学报, 2001,36(1):86-87. [112] Simakou T, Butcher JP, Reid S, Henriquez FL. Alopecia areata: A multifactorial autoimmune condition. J Autoimmun. 98:74-85. doi:10.1016/j.jaut.2018.12.001 [113] Wohlmuth-Wieser I, Osei JS, Norris D, et al. Childhood alopecia areata-Data from the National Alopecia Areata Registry. Pediatr Dermatol. 2018;35(2):164-169. doi:10.1111/pde.13387 [114] Medina-Martel M, Urbina M, Fazzino F, Lima L. Serotonin transporter in lymphocytes of rats exposed to physical restraint stress. Neuroimmunomodulation. 2013;20(6):361-7. doi:10.1159/000353797 [115] Liu J, Hu P, Qi XR, Meng FT, Kalsbeek A, Zhou JN. Acute restraint stress increases intrahypothalamic oestradiol concentrations in conjunction with increased hypothalamic oestrogen receptor β and aromatase mRNA expression in female rats. J Neuroendocrinol. 2011;23(5):435-43. doi:10.1111/j.1365-2826.2011.02123.x [116] de Oliveira RP, de Andrade JS, Spina M, et al. Clozapine prevented social interaction deficits and reduced c-Fos immunoreactivity expression in several brain areas of rats exposed to acute restraint stress. PLoS One. 2022;17(3):e0262728. Published 2022 None. doi:10.1371/journal.pone.0262728 [117] Cao G, Yang Q, Zhang S, et al. Mesenchymal stem cells prevent restraint stress-induced lymphocyte depletion via interleukin-4. Brain Behav Immun. 38:125-32. doi:10.1016/j.bbi.2014.01.013 [118] Lalrinawma TSK, Sangma JT, Renthlei Z, Trivedi AK. Restraint stress-induced effects on learning, memory, cognition, and expression of transcripts in different brain regions of mice. Mol Biol Rep. 2024;51(1):278. Published 2024 Feb 6. doi:10.1007/s11033-024-09224-y [119] Reinders E, Tondravi M, Lee SR, Beyene E, Nguyen T, LeGates TA. Physical restraint induces conditioned place aversion and region-specific c-Fos activation in mice. Neurosci Lett. 882:138659. doi:10.1016/j.neulet.2026.138659 [120] Motta SC, Canteras NS. Restraint stress and social defeat: What they have in common. Physiol Behav. 146:105-110. doi:10.1016/j.physbeh.2015.03.017 [121] Chagas LA, Penna J, Gonçalves JF, Elias L, Antunes-Rodrigues J, Ruginsk SG. Acute rimonabant treatment prevents anhedonia and memory loss in rats submitted to mild restraint stress. Behav Brain Res. 474:115175. doi:10.1016/j.bbr.2024.115175 [122] Ding JX, Rudak PT, Inoue W, Haeryfar SMM. Physical restraint mouse models to assess immune responses under stress with or without habituation. STAR Protoc. 2021;2(4):100838. Published 2021 Dec 17. doi:10.1016/j.xpro.2021.100838 [123] Kwack MH, Ben Hamida O, Kim MK, Kim JC, Sung YK. Dexamethasone, a Synthetic Glucocorticoid, Induces the Activity of Androgen Receptor in Human Dermal Papilla Cells. Skin Pharmacol Physiol. 2022;35(5):299-304. doi:10.1159/000525067 [124] Kranz D. Young men’s coping with androgenetic alopecia: acceptance counts when hair gets thinner. Body Image. 2011;8(4):343-8. doi:10.1016/j.bodyim.2011.06.006 [125] 纳贡毕利格, 张磊, 房君, 等. 催眠在癌症治疗中的作用及研究进展[J]. 精神医学杂志, 2016,29(5):384-387. [126] 热依娜·乌甫里, 岳嵘, 柳江. 心理护理联合个性化音乐干预对肠癌患者化疗后睡眠质量的影响[J]. 海军医学杂志, 2020,41(3):349-351. [127] Xu C, Dai J, Du W, Ji H. Antioxidant Properties of Platycladus orientalis Flavonoids for Treating UV-Induced Damage in Androgenetic Alopecia Hair. Molecules. 2024;29(12). Published 2024 Jun 17. doi:10.3390/molecules29122876 [128] Honda Igarashi M, da Silva SG, Mercuri M, et al. Novel complex of cosmetic ingredients with promising action in preventing hair loss and follicular aging through mechanism involving enrichment of WNT/signaling, mitochondrial activity, and stem cells maintenance. J Cosmet Dermatol. 2021;20(7):2179-2189. doi:10.1111/jocd.13815 [129] Pustisek N, Sikanić-Dugić N, Hirsl-Hećej V, Domljan ML. “Halo nevi” and UV radiation. Coll Antropol. 34 Suppl 2:295-7. [130] Hengl T, Herfert J, Soliman A, Schlinzig K, Trüeb RM, Abts HF. Cystine-thiamin-containing hair-growth formulation modulates the response to UV radiation in an in vitro model for growth-limiting conditions of human keratinocytes. J Photochem Photobiol B. 189:318-325. doi:10.1016/j.jphotobiol.2018.09.005 [131] Hyun J, Lee SY, An J, Lee YB, Bhang SH. Strengthening the cellular function of dermal fibroblasts and dermal papilla cells using nanovesicles extracted from stem cells using blue light-based photobiomodulation technology. Biomater Sci. 2025;13(5):1209-1221. Published 2025 Feb 25. doi:10.1039/d4bm01591f [132] Pereira MN, Ushirobira CY, Cunha-Filho MS, Gelfuso GM, Gratieri T. Nanotechnology advances for hair loss. Ther Deliv. 2018;9(8):593-603. doi:10.4155/tde-2018-0025 [133] Gruber-Dujardin E, Ludwig C, Bleyer M, Kaup FJ, Mätz-Rensing K. CUTANEOUS DEMODICOSIS AND UV-INDUCED SKIN NEOPLASIA IN TWO GOELDI’S MONKEYS (CALLIMICO GOELDII). J Zoo Wildl Med. 2019;50(2):470-473. Published 2019 Jun 13. doi:10.1638/2017-0206 [134] Sachar-Raf E, Bar-Sela G. [PROLONGED COMPLETE REMISSION AFTER A SHORT COURSE OF HEDGEHOG PATHWAY INHIBITORS IN PATIENTS WITH ADVANCED BASAL CELL CARCINOMA: AN ALTERNATIVE TO SURGERY?] Harefuah. 2022;161(1):34-38. [135] Chen W, Yang CC, Todorova A, et al. Hair loss in elderly women. Eur J Dermatol. 2010 Mar-Apr;20(2):145-51. doi:10.1684/ejd.2010.0828 [136] Lawson CN, Hollinger J, Sethi S, et al. Updates in the understanding and treatments of skin & hair disorders in women of color. Int J Womens Dermatol. 2017;3(1 Suppl):S21-S37. Published 2017 Mar. doi:10.1016/j.ijwd.2017.02.006 [137] Parodi A, Cozzani E. Hair loss in autoimmune systemic diseases. G Ital Dermatol Venereol. 2014;149(1):79-81. [138] 周明珠, 夏育民. 红斑狼疮脱发的临床表现特征、发病机制及治疗策略[J]. 皮肤科学通报, 2023,40(3):354-358. [139] 王惠国, 李忻红, 赵依娜. 针药并用治疗雄激素源性脱发的临床研究[J]. 针灸临床杂志, 2007,23(7):31-32. [140] Zhang Y, Su J, Ma K, Fu X, Zhang C. Photobiomodulation Therapy With Different Wavebands for Hair Loss: A Systematic Review and Meta-Analysis. Dermatol Surg. 2022;48(7):737-740. doi:10.1097/DSS.0000000000003472 [141] Zhang WF, Wu H. Full-Spectrum phototherapy in hair loss management: a systematic review of wavelength-dependent mechanisms, clinical efficacy, and future directions. Lasers Med Sci. 2025;40(1):367. Published 2025 Sep 19. doi:10.1007/s10103-025-04616-3 [142] Karadag AS, Ertugrul DT, Bilgili SG, Takci Z, Tutal E, Yilmaz H. Insulin resistance is increased in alopecia areata patients. Cutan Ocul Toxicol. 2013;32(2):102-6. doi:10.3109/15569527.2012.713418 [143] Waśkiel-Burnat A, Niemczyk A, Chmielińska P, et al. Lipocalin-2 and insulin as new biomarkers of alopecia areata. PLoS One. 2022;17(5):e0268086. Published 2022 None. doi:10.1371/journal.pone.0268086 [144] Ezzeldeen Y, Swidan S, Teaima M, El-Nabarawi M. Ionic liquid-coated Eudragit RS nanoparticles for topical delivery of honokiol to remodel the hair follicle microenvironment in androgenic alopecia. Int J Pharm. 701:127095. Published online Jun 17,2026. doi:10.1016/j.ijpharm.2026.127095 [145] Kim D, Lee E, Choi PG, et al. Justicia procumbens prevents hair loss in androgenic alopecia mice. Biomed Pharmacother. 170:115913. doi:10.1016/j.biopha.2023.115913 [146] Aliev G, Li Y, Chubarev VN, et al. Application of Acyzol in the Context of Zinc Deficiency and Perspectives. Int J Mol Sci. 2019;20(9). Published 2019 Apr 29. doi:10.3390/ijms20092104 [147] Baruch D, Naga L, Driscoll M, Kao G. Acrodermatitis enteropathica from zinc-deficient total parenteral nutrition. Cutis. 2018;101(6):450-453. [148] Kim ST, Kang JS, Baek JW, et al. Acrodermatitis enteropathica with anorexia nervosa. J Dermatol. 2010;37(8):726-9. doi:10.1111/j.1346-8138.2010.00835.x [149] 兴海涛, 王智明, 王川宁, 等. 锌缺乏小鼠切牙硬组织发育缺陷的初步研究[J]. 中国美容整形外科杂志, 2011,22(12):756-758. [150] El-Maghraby MM, Mahmoud AE. Clinical, hematological, and biochemical studies on hypozincemia in neonatal calves in Egypt. Vet World. 2021;14(2):314-318. doi:10.14202/vetworld.2021.314-318 [151] Hata H, Ota Y, Uesaka K, et al. Oral adverse events due to zinc deficiency after pancreaticoduodenectomy requiring continuous intravenous zinc supplementation: a case report and literature review. BMC Oral Health. 2022;22(1):52. Published 2022 Mar 3. doi:10.1186/s12903-022-02088-3 [152] Sato D, Gohda T, Kihara M, et al. Effect of Zinc Acetate Dihydrate (NobelzinR) Treatment on Anemia and Taste Disorders in Patients with Chronic Kidney Disease with Hypozincemia. Acta Med Okayama. 2018;72(5):535-538. doi:10.18926/AMO/56254 [153] Brion LP, Heyne R, Lair CS. Role of zinc in neonatal growth and brain growth: review and scoping review. Pediatr Res. 2021;89(7):1627-1640. doi:10.1038/s41390-020-01181-z [154] Młyniec K, Davies CL, Budziszewska B, et al. Time course of zinc deprivation-induced alterations of mice behavior in the forced swim test. Pharmacol Rep. 2012;64(3):567-75. doi:10.1016/s1734-1140(12)70852-6 [155] 王佐周, 高慧玲, 徐赫, 等. 锌缺乏对小鼠海马长时程增强的影响[J]. 解剖科学进展, 2011,17(3):215-218. [156] 高惠玲, 徐赫, 刘琰. 锌缺乏对海马锌离子及锌转运蛋白ZnT4表达的影响[J]. 北华大学学报（自然科学版）, 2011,12(4):408-412. [157] 王玥, 武剑华, 王旭, 等. 锌缺乏导致小鼠睾丸游离锌离子和附睾精子数量减少[J]. 解剖科学进展, 2010,16(4):347-349. [158] 田娟, 郭敏. 缺锌下调3周龄小鼠肾脏凋亡相关因子BCL-2表达[J]. 基础医学与临床, 2013,33(5):584-587. [159] Ehlayel MS, Bener A. Risk factors of zinc deficiency in children with atopic dermatitis. Eur Ann Allergy Clin Immunol. 2020;52(1):18-22. doi:10.23822/EurAnnACI.1764-1489.114 [160] Gouda AS, Adbelruhman FG, Elbendary RN, Alharbi FA, Alhamrani SQ, Mégarbane B. A comprehensive insight into the role of zinc deficiency in the renin-angiotensin and kinin-kallikrein system dysfunctions in COVID-19 patients. Saudi J Biol Sci. 2021;28(6):3540-3547. doi:10.1016/j.sjbs.2021.03.027 [161] 杨丽琛, 朱清华. 不同剂量锌缺乏对小鼠及其胚胎发育的影响[J]. 营养学报, 2001,23(1):16-20. [162] 吴佳, 范志红. 如何通过饮食拯救你的发际线[J]. 健康, 2020(10):48-51. [163] 徐灵敏. 小儿营养不良的治疗原则和临床评价[J]. 中国临床医生, 2008,36(10):3-6. [164] 段志杰. 蛋白质-热能营养不良儿童治疗体会[J]. 中外健康文摘, 2012,9(13):186-187. [165] Badaloo A, Hsu JW, Taylor-Bryan C, et al. Dietary cysteine is used more efficiently by children with severe acute malnutrition with edema compared with those without edema. Am J Clin Nutr. 2012;95(1):84-90. doi:10.3945/ajcn.111.024323 [166] Trüeb RM. Effect of ultraviolet radiation, smoking and nutrition on hair. Curr Probl Dermatol. 47:107-20. doi:10.1159/000369411 [167] Sengupta A, Lichti UF, Carlson BA, et al. Selenoproteins are essential for proper keratinocyte function and skin development. PLoS One. 2010;5(8):e12249. Published 2010 Aug 18. doi:10.1371/journal.pone.0012249 [168] Lyubimova A, Garber JJ, Upadhyay G, et al. Neural Wiskott-Aldrich syndrome protein modulates Wnt signaling and is required for hair follicle cycling in mice. J Clin Invest. 2010;120(2):446-56. doi:10.1172/JCI36478 [169] 曹雨微, 赵恒光. 衰老性脱发[J]. 中国皮肤性病学杂志, 2024,38(3):243-246. [170] 季江, 谢晓明, 何兆贤, 等. 毛囊干细胞及其微环境在毛囊衰老中作用的研究进展[J]. 中国皮肤性病学杂志, 2017,31(8):905-908. [171] 刘慧慧, 王千, 牛旭平. 毛囊干细胞衰老与脱发相关机制的研究进展[J]. 中国麻风皮肤病杂志, 2025,41(4):314-317. [172] 丁炜蕴, 林尽染, 刘庆梅, 等. 干细胞在头皮衰老中的作用及相关治疗策略[J]. 中华皮肤科杂志, 2025,58(7):671-675. [173] Wu CY, Vadhan A, Wei WY, et al. Luteinizing Hormone Induces Murine Hair Loss through Transient Receptor Potential Canonical Channel-Mediated Cell Aging Responses: Implications for Female Pattern Hair Loss Pathogenesis. J Invest Dermatol. 2025;145(12):2989-2997.e7. doi:10.1016/j.jid.2025.03.044 [174] Fei J, Yanai Y, Liu S, Manabe Y, Sugawara T. Dietary fucoxanthin alleviates skin aging and modulates systemic aging markers in naturally aged C57BL/6J mice. J Nutr Biochem. 153:110313. doi:10.1016/j.jnutbio.2026.110313 [175] 赵小敏, QU Xin. 氧化压力与头发老化的相关性研究进展[J]. 中国美容医学, 2020,29(1):166-170. [176] 周秀英. 何首乌抗衰老研究概述[J]. 实用中医药杂志, 2007,23(6):399-400. [177] 罗文峰, 程喜平, 周伟强. 非那雄胺对前列腺增生症患者头发、SOD和MDA的影响[J]. 临床医学工程, 2011,18(3):397-398. [178] Zhou S, Zhao X, Wu L, et al. Parishin treatment alleviates cardiac aging in naturally aged mice. Heliyon. 2023;9(12):e22970. Published 2023 Dec. doi:10.1016/j.heliyon.2023.e22970 [179] Mao X, Hou Y, Fang C, et al. Bazi Bushen mitigates epigenetic aging and extends healthspan in naturally aging mice. Biomed Pharmacother. 160:114384. doi:10.1016/j.biopha.2023.114384 [180] Tang CM, Zhang Z, Sun Y, et al. Multi-omics reveals aging-related pathway in natural aging mouse liver. Heliyon. 2023;9(11):e21011. Published 2023 Nov. doi:10.1016/j.heliyon.2023.e21011 [181] 王鹏雨, 孙美琪, 赵月纯, 等. 头皮衰老与雄激素性脱发[J]. 皮肤科学通报, 2024,41(3):352-356. [182] De Majo F, Hegenbarth JC, Rühle F, et al. Dichotomy between the transcriptomic landscape of naturally versus accelerated aged murine hearts. Sci Rep. 2020;10(1):8136. Published 2020 May 18. doi:10.1038/s41598-020-65115-9 [183] Avci P, Sadasivam M, Gupta A, et al. Animal models of skin disease for drug discovery. Expert Opin Drug Discov. 2013;8(3):331-55. doi:10.1517/17460441.2013.761202 [184] Wilcox CS. Effects of tempol and redox-cycling nitroxides in models of oxidative stress. Pharmacol Ther. 2010;126(2):119-45. doi:10.1016/j.pharmthera.2010.01.003 [185] Natarelli N, Gahoonia N, Aflatooni S, Bhatia S, Sivamani RK. Dermatologic Manifestations of Mitochondrial Dysfunction: A Review of the Literature. Int J Mol Sci. 2024;25(6). Published 2024 Mar 14. doi:10.3390/ijms25063303 [186] Bratic I, Trifunovic A. Mitochondrial energy metabolism and ageing. Biochim Biophys Acta. 2010 Jun-Jul;1797(6-7):961-7. doi:10.1016/j.bbabio.2010.01.004 [187] Harkema L, Youssef SA, de Bruin A. Pathology of Mouse Models of Accelerated Aging. Vet Pathol. 2016;53(2):366-89. doi:10.1177/0300985815625169 [188] Goss JR, Stolz DB, Robinson AR, et al. Premature aging-related peripheral neuropathy in a mouse model of progeria. Mech Ageing Dev. 2011;132(8-9):437-42. doi:10.1016/j.mad.2011.04.010 [189] Vo N, Seo HY, Robinson A, et al. Accelerated aging of intervertebral discs in a mouse model of progeria. J Orthop Res. 2010;28(12):1600-7. doi:10.1002/jor.21153 [190] Hambright WS, Niedernhofer LJ, Huard J, Robbins PD. Murine models of accelerated aging and musculoskeletal disease. Bone. 125:122-127. doi:10.1016/j.bone.2019.03.002 [191] Xue Y, Lim CH, Plikus MV, Ito M, Cotsarelis G, Garza LA. Wound-Induced Hair Neogenesis Model. J Invest Dermatol. 2022;142(10):2565-2569. doi:10.1016/j.jid.2022.07.013 [192] Moreira KG, do Prado TP, Mendes NF, et al. Accelerative action of topical piperonylic acid on mice full thickness wound by modulating inflammation and collagen deposition. PLoS One. 2021;16(10):e0259134. Published 2021 None. doi:10.1371/journal.pone.0259134 [193] Wu D, Tao S, Zhu L, Zhao C, Xu N. Chitosan Hydrogel Dressing Loaded with Adipose Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomes Promotes Skin Full-Thickness Wound Repair. ACS Appl Bio Mater. 2024;7(2):1125-1134. doi:10.1021/acsabm.3c01039 [194] Lui PP, Xu JZ, Aziz H, Sen M, Ali N. Jagged-1+ skin Tregs modulate cutaneous wound healing. Sci Rep. 2024;14(1):20999. Published 2024 Sep 9. doi:10.1038/s41598-024-71512-1 [195] Tian J, Fu C, Li W, Li N, Yao L, Xiao J. Biomimetic tri-layered artificial skin comprising silica gel-collagen membrane-collagen porous scaffold for enhanced full-thickness wound healing. Int J Biol Macromol. 2024;266(Pt 1):131233. doi:10.1016/j.ijbiomac.2024.131233 [196] Zandi N, Dolatyar B, Lotfi R, et al. Biomimetic nanoengineered scaffold for enhanced full-thickness cutaneous wound healing. Acta Biomater. 124:191-204. doi:10.1016/j.actbio.2021.01.029 [197] Al-Refu K. Stem cells and alopecia: a review of pathogenesis. Br J Dermatol. 2012;167(3):479-84. doi:10.1111/j.1365-2133.2012.11018.x [198] Mokos ZB, Mosler EL. Advances in a rapidly emerging field of hair follicle stem cell research. Coll Antropol. 2014;38(1):373-8. [199] Sellathurai T, Gay DL, Commo S, Lemaître G, Fortunel NO. An updated guide to hair follicle stem cell markers and changes in their expression with aging. JID Innov. 2026;6(3):100459. Published 2026 May. doi:10.1016/j.xjidi.2026.100459 [200] Neuhaus K, Schiestl C, Adelsberger R, Weibel L, Meuli M, Böttcher-Haberzeth S. Bold to do - bald to be? Outcomes decades after harvesting the scalp in burned children. Burns. 2019;45(3):543-553. doi:10.1016/j.burns.2018.09.023 [201] 李金柱, 李红姬. 保乳术后辅助热疗联合调强放疗的临床应用[J]. 实用癌症杂志, 2020,35(2):252-255. [202] 李峰, 胡星月, 赵艳, 等. 富血小板血浆联合点阵激光在皮肤美容中的运用进展[J]. 医学美学美容, 2025,34(14):182-185. [203] Oiwoh SO, Enitan AO, Adegbosin OT, Akinboro AO, Onayemi EO. Androgenetic Alopecia: A Review. Niger Postgrad Med J. 2024;31(2):85-92. doi:10.4103/npmj.npmj_47_24