Deoxycholic Acid

引用本文 朱昌鹏, 谢渭芬 . 肝硬化门静脉高压药物治疗的新靶点和新药物[J]. 中华肝脏病杂志,2026, 34(7):624-629. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20260513-00188. 通信作者： 谢渭芬，海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）消化内科 专 家 简 介 谢渭芬 教授 海军军医大学终身教授 上海长征医院消化内科教授、主任医师 国家重点研发计划首席专家 中国医师协会消化医师分会副会长 中华医学会消化病学分会常委兼肝胆疾病学组组长 《中华消化杂志》总编辑 上海市医学会消化病学分会第十届主任委员 国家杰出青年科学基金获得者 “教育部长江学者奖励计划”特聘教授和特岗学者  摘  要  肝硬化门静脉高压是驱动肝硬化失代偿和死亡的关键因素，药物治疗始终是其治疗的基石。尽管以非选择性 β 受体阻滞剂为主的传统药物在预防曲张静脉出血等失代偿事件中发挥了重要作用，但仍存在应答率低和不良反应等困境，难以满足肝硬化门静脉高压的治疗需求。近年来，随着对疾病认识的不断深化，药物干预正由单纯降低门静脉血流向重塑肝内微环境与靶向肠-肝轴的策略转变。该文系统总结靶向肝窦内皮细胞功能障碍、促凝状态、肝细胞表型转换等肝内微环境重塑的新型干预策略；同时重点评述调控肠道微生态及基于“中向血流”学说靶向门静脉治疗的研究进展。 肝硬化门静脉高压是肝内血管阻力增加与门静脉血流量增加共同驱动的临床综合征，其严重程度直接决定了食管胃静脉曲张破裂出血等失代偿事件的发生［1-3］。降低门静脉压力是改善肝硬化预后及预防失代偿的核心策略。长期以来，以非选择性 β 受体阻滞剂（non-selective beta-blockers，NSBBs）为代表的经典降压药物在防治静脉曲张破裂出血及降低病死率方面展现出确切的临床获益，但仍面临患者应答率低及耐受性差等挑战。随着基础转化与临床研究的不断深入，肝硬化门静脉高压的病理生理学机制被进一步阐明，这为肝硬化门静脉高压临床药物治疗拓展了新的思路和方法。 一、肝硬化门静脉高压传统药物治疗的基石地位及其挑战 目前，临床肝硬化门静脉高压的药物治疗依然以调节全身及内脏血流动力学为核心策略 ，包括NSBBs（如卡维地洛、普萘洛尔等）、生长抑素及其类似物（如奥曲肽等）、血管加压素及其衍生物（如特利加压素等）。Baveno Ⅶ共识明确推荐以卡维地洛和普萘洛尔为代表的 NSBBs 用于临床显著门静脉高压（clinically significant portal hypertension， CSPH）患者出血的初级和次级预防［2］。长期应用 NSBBs 可显著降低合并 CSPH 的代偿期患者进展至失代偿期或死亡的绝对风险，尤其是大幅降低了腹水的发生率［4-5］。卡维地洛因其兼具拮抗 α1 受体以降低肝内血管阻力的独特药理特性，展现出优于传统普萘洛尔的临床获益［6］。研究表明，卡维地洛降低肝静脉压力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）的效果优于普萘洛尔，且对于普萘洛尔不应答患者，换用卡维地洛后仍可有效降低门静脉压力。此外，相较于普萘洛尔，卡维地洛可使代偿期患者首次失代偿风险显著降低 39%（次分布风险比为 0.61），并使失代偿期患者发生进一步失代偿或死亡的风险下降 43%（次分布风险比为 0.57）［7］。 然而，基于系统动力学调节的治疗策略存在着临床瓶颈。首先是治疗机制的局限性。NSBBs 主要通过阻断 β2 受体收缩内脏血管、减少门静脉血流量来降压，并未从根本上逆转导致门静脉高压的核心病理基础。 其次 是“ 治疗 窗 口 期 ”的局限性。NSBBs 的疗效和安全性受制于肝病的严重程度，特别是在并发难治性腹水、肝肾综合征或肝硬化心肌病等终末期事件时，药物获益显著下降甚至存在潜在风险［8］。最后是药物应答的个体差异。临床真实世界数据显示仍有约 25%～50% 的患者对 NSBBs无血流动力学应答，且部分患者因心动过缓、低血压、乏力等不良反应难以足量维持［9］。因此，探究发病机制通路中的新靶点并研发相应的新药物，已成为当前肝硬化门静脉高压临床治疗的迫切需求。 二、肝硬化门静脉高压治疗的新靶点、新药物与转化实践 近年来，随着基础、转化和临床研究的逐渐深入，及对肝硬化门静脉高压病理生理学机制的认知进一步深化，一些新靶点、新药物在动物实验和临床研究中均展现出较好的治疗效果，为肝硬化门静脉高压治疗提供了新的方向和策略。 1. 他汀类药物：他汀类药物除具有经典的降脂作用外，还具有改善肝窦内皮细胞（liver sinusoidal endothelial cells，LSECs）功能障碍、抗氧化、抗增殖、抗炎等多种效应，已成为深具潜力的血管保护与促逆转药物［10-11］。最新发表的一项纳入逾 8 万例肝硬化患者的大型荟萃分析进一步确证，他汀类药物不仅能显著降低 HVPG，更能使肝硬化患者全因死亡风险降低 41%（风险比为 0.59，其 95% 置信区间为 0.48～0.71），并使失代偿事件发生风险显著下降 44%（风险比为 0.56，其 95% 置信区间为 0.47～0.66）［12］。此外，对于基线 HVPG>18 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或对 NSBBs 初始应答欠佳的重症肝硬化患者，相比单独应用 NSBBs，他汀类药物与 NSBBs 联合治疗方案不仅使患者 HVPG 平均下降 16%，更进一步将实现显著血流动力学应答（即 HVPG 降幅≥20%）的患者比例提升了一倍［13］，这种联合降压模式有望成为进一步改善 CSPH 患者临床预后的的重要手段。 尽管他汀类药物前景广阔，但在失代偿期肝硬化中发生横纹肌溶解和肝损伤的风险显著增加［2，14］。Baveno Ⅶ指南建议对肝硬化患者如有其他使用他汀类药物的适应证，应鼓励使用，但对Child-Pugh B 级肝硬化患者，他汀类药物应以较低剂量（辛伐他汀最大剂量为 20 mg/d）使用，并应密切监测患者的肌肉和肝脏毒性；对 Child-Pugh C 级肝硬化患者，他汀类药物的益处尚未得到证实，且较大剂量在失代偿期肝硬化患者中毒性增加，应严格限制使用［2］。未来研究的突破口在于纳米载体介导的肝脏靶向递送技术，通过将药物精准送达 LSECs，从而避免其全身系统性的肌毒性［15-16］。 2. 靶向肝内微血栓形成：长久以来肝硬化被视为高出血风险疾病，抗凝治疗一度被视为临床实践的相对禁忌。然而现代凝血功能监测技术与再平衡凝血学说发现，肝硬化呈现出显著的促凝倾向［17］。肝内微血栓不仅机械性阻塞肝血窦，更会引发局部缺血并诱导肝星状细胞（hepatic stellate cells，HSCs）活化，进而加速肝纤维化及门静脉高压进程。适时且预防性地使用低分子肝素或新型口服抗凝药（如利伐沙班），不仅不会增加曲张静脉出血风险，反而能通过改善肝内微循环有效降低门静脉压力并减少失代偿事件发生［18-19］。这种适时适度的抗凝干预不仅具备良好的安全性，更是延缓门静脉高压病理进展的新型策略。最新发布的血管性肝病临床实践指南进一步明确了抗凝在特定肝硬化人群中的应用指征，重点推荐应用于合并近期发生的门静脉血栓形成、处于肝移植等待期以维持门静脉通畅以及伴有明确高凝状态或肠缺血风险的进展期肝硬化患者，标志着抗凝治疗正步入规范化管理的新阶段［20］。舒洛地特是一种高度纯化的糖胺聚糖类药物，具有抗凝、抗血栓形成作用，最初用于心血管相关疾病的治疗。研究表明，舒洛地特可通过改善 LSECs 表型转换而减缓肝硬化进程［21］，其对肝硬化和门静脉高压的治疗作用值得进一步探讨。 需要注意的是，在利用抗凝药物干预门静脉高压的临床实践中，如何实现出血与血栓风险的精准平衡，以及如何甄别不同抗凝药物的临床获益与安全性边界，仍需大规模队列研究予以明确。 3. 靶向 HSCs 的抗纤维化药物：肝内结构性阻力增加是驱动门静脉高压的始动因素，抗纤维化治疗为降低阻力重塑微循环的核心环节，然而目前临床仍缺乏获批的抗肝纤维化药物。近期国内研究发现，治疗肺纤维化药物吡非尼酮的衍生物羟尼酮通过高度选择性地抑制 p38-丝裂原活化蛋白激酶通路与转化生长因子-β1/Smad 信号传导，阻断 HSCs 的增殖与胶原合成［22］。在联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的Ⅱ期临床试验中，羟尼酮联合恩替卡韦不仅具有良好的安全性，更展现出显著的组织学改善率，在 16 例基线 Ishak 评分为 6 分的患者中有 5 例发生肝硬化逆转，疗效显著优于恩替卡韦单药治疗［23］。目前，旨在进一步评估羟尼酮疗效与安全性的多中心Ⅲ期临床试验［24］已纳入 248 例患者，1∶1 随机接受每天口服 270 mg 羟尼酮+恩替卡韦或安慰剂+恩替卡韦治疗，52 周羟尼酮组纤维化逆转≥1 级患者的比例与安慰剂相比，差异具有统计学意义（52.85% 比29.84%，P=0.000 2），有望为肝硬化门静脉高压症提供极具潜力的特异性干预手段。此外，泛代谢核受体调节剂在抑制 HSCs 分泌胶原、改善肝内微循环物理重塑以及调节糖脂代谢方面具有显著优势［25］。法尼醇 X 受体激动剂如奥贝胆酸及新一代非甾体类激动剂不仅能调节胆汁酸代谢，更能直接抑制 HSCs 的致纤维化表型，从而显著降低肝内血管阻力［26］。随着瑞美替罗［27］等靶向代谢通路的药物在代谢相关脂肪性肝炎领域的成功获批，基于代谢调节机制改善肝内血管阻力的治疗策略，展现出较大的临床转化潜能。 值得一提的是，活化的 HSCs 在肝脏发育与再生修复中亦发挥十分重要的作用，单纯抑制 HSCs 活性存在一定局限性［28］。新近研究亦表明 HSCs 在不同病因驱动的肝纤维化模型中展现出显著的功能异质性，HSCs 分泌的细胞外基质蛋白 1 是协调肝脏稳态的关键调节枢纽，其通过同步抑制纤维化进展、诱导 LSECs 窗孔恢复以及维持肝细胞代谢分区，发挥“稳态守门员”的重要作用；在代谢相关脂肪性肝炎等代谢性肝病中靶向 HSCs 可能有害［29］。 4. 保护肝细胞功能的新理念：肝细胞约占肝脏细胞总数的 65%、肝总体积的 80%，是肝脏最重要的细胞组分，其损伤修复过程在肝纤维化发生、发展中发挥重要作用，恢复肝脏实质细胞的生理稳态同样是门静脉高压治疗不可或缺的核心环节。近 20 年来，笔者团队系统开展上调肝细胞核因子（hepatocyte nuclear factors，HNFs）表达促进肝细胞正常表型和功能恢复的基础与临床研究［30-32］。研究发现 HNF4α 和 HNF1α 均可保护肝细胞功能，显著抑制多种模型肝纤维化、逆转早期肝硬化［31-32］，进而提出以保护肝细胞功能为核心的抗肝纤维化治疗新策略。然而，以腺病毒等为载体的治疗方法在肝硬化等慢性肝病的临床治疗中缺乏可行性。近年来，信使核糖核酸（messenger ribonucleic acid，mRNA）技术的发展为 HNFs 治疗肝纤维化提供了新的技术和方法。研究表明，脂质纳米颗粒包裹 HNF4α mRNA 静脉注射可显著减轻多种模型小鼠肝纤维化［33］，并且脂质纳米颗粒相较于病毒载体的不良免疫反应更少，治疗更安全。尽管此类线性 mRNA 药物目前仍面临在肝细胞内表达时间较短等临床转化壁垒，但随着靶向生物递送技术的迭代优化以及环状 RNA 等技术的不断成熟，这种以保护肝细胞为主的治疗新策略，有望为慢性肝病与门静脉高压的靶向治疗开辟全新的路径。 5. 靶向肠-肝轴稳态失衡的干预新策略：肠-肝轴稳态失衡既是肝硬化门静脉高压的结果，同时肠道菌群失调和细菌易位引发的系统性炎症，也会加剧内脏血管扩张和肝内血管收缩、诱发急性失代偿，肠道炎症与门静脉高压之间存在互为因果的动态反馈机制［34］。目前微生态制剂（如益生菌）与粪菌移植在恢复微生物多样性及改善肠道屏障功能方面已展现出一定潜在价值，但其在门静脉高压防治中的高等级循证证据仍处于探索阶段［35］。 利福昔明作为肠道非吸收性抗生素，其作用机制涵盖重塑肠道元基因组网络、抑制细菌易位及激活孕烷 X 受体以减轻系统性炎症等多个维度［36-38］。目前利福昔明联合乳果糖已被国际权威指南推荐为预防显性肝性脑病复发的一线方案，该联合干预方案不仅能显著降低血氨水平，更在调节肠-肝轴稳态及改善系统性炎症方面展现出重要作用［39］。然而利福昔明能否直接降低门静脉压力，目前的临床研究结果仍有争议。一项纳入 28 例肝硬化患者的单臂研究显示，4 周的利福昔明（1 200 mg/d）可通过减少内毒素血症有效降低 HVPG（中位降幅 19.5%）［40］；另一项纳入 64 例患者的随机对照试验表明，普萘洛尔联合利福昔明（1 200 mg/d，3 个月）组的血流动力学应答率高达 87.5%，显著优于单用普萘洛尔的56.2%［41］。但另外一项纳入 54 例失代偿期伴腹水患者的双盲随机对照试验表明，4 周的利福昔明（1 100 mg/d）治疗并未能改善血流动力学，其 HVPG 仅从基线 16.8 mmHg 降至 16.6 mmHg（P=0.94）［42］，其阴性结果可能和用药时间较短相关。尽管目前利福昔明对肝硬化门静脉高压的治疗作用尚存争议，其潜在的治疗价值和应用前景仍值得开展大样本临床试验进一步探索，其使用时机、剂量、疗程及长期应用的安全性等还需要更多循证医学证据支持。 6. 靶向门静脉系统的干预新靶点与“中向血流学说”（midward flow theory）：门静脉作为供养肝脏的重要血管并决定门静脉压力，同时作为肠道与肝脏交换物质的主要途径，其本身在门静脉高压症病理生理过程中的作用一直未得到重视。我们近期研究结果表明，肠源性五羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）可通过激活门静脉平滑肌细胞表达的五羟色胺受体 1A（5-HT receptor 1A，HTR1A），进而调控门静脉收缩并参与门静脉高压症的病理生理过程；选择性 HTR1A 拮抗剂或敲除门静脉平滑肌细胞上的 Htr1a 基因均可抑制门静脉收缩张力，进而降低模型动物门静脉高压并减少侧支循环形成，而对肝纤维化和全身系统性血流动力学无明显影响，提示门静脉平滑肌细胞 HTR1A 介导的门静脉收缩在门静脉高压进展中发挥重要作用［43］。此外，临床现有的解痉药物阿尔维林即为一种有效的 HTR1A 拮抗剂，可通过拮抗 HTR1A 活性显著改善模型动物门静脉高压症［43］。初步临床转化研究亦取得了较好的疗效。2 例原发性胆汁性胆管炎合并肝硬化门静脉高压症患者分别服用复方枸橼酸阿尔维林胶囊治疗 20 周或 96 周后，门静脉压力分别下降18.4% 和30.9%，有效预防肝硬化失代偿事件发生，其中 1 例患者中-重度食管静脉曲张完全缓解；该方案对体循环血压及心率无明显影响，且长期应用未见明显药物相关不良反应，展现出良好的安全性与耐受性［44］。我们正在开展阿尔维林治疗肝硬化门静脉高压的系列研究，初步结果也表明，阿尔维林可明显降低 HVPG，显著改善患者生活质量。 超过 90% 的外周 5-HT 由肠嗜铬细胞合成，色氨酸羟化酶 1 是肠源性 5-HT 合成限速酶［45］。我们进一步研究发现，利福昔明通过减少肠道菌群产生脱氧胆酸，抑制色氨酸羟化酶 1 合成 5-HT，进而抑制门静脉平滑肌细胞的主动收缩，改善肝硬化门静脉高压［46］。这一发现不仅为利福昔明的降压效应提供了全新的机制解析，更将利福昔明的应用前景从单一的抗炎、抗菌作用，拓展至靶向门静脉局部血流动力学调节的新领域。 基于门静脉系统本身在肝硬化门静脉高压中的重要作用和靶向门静脉治疗策略初步临床应用结果，笔者团队在肝硬化门静脉高压症发病机制两大经典理论——“后向血流学说”（backward flow theory，即肝内血管阻力病理性升高）和“前向血流学说”（forward flow theory，即内脏微动脉扩张以及系统循环高动力状态导致的门静脉血流量增加）的基础上，提出了“中向血流学说”的假说。该假说强调，在门静脉高压症病理生理过程中，门静脉系统本身在主动、动态调节其内部血流和压力方面发挥关键作用：门静脉不仅是被动的血液通道、门静脉高压的“受害者”，更是一个能够独立感知血流动力学变化并主动调节管壁张力的功能器官；其功能失衡是门静脉高压发生和持续恶化的重要中介机制。靶向门静脉局部调节的创新策略将与传统的 NSBBs 等治疗方法形成互补，有望成为未来门静脉高压药物治疗的重要方向。 三、结语与展望 综上所述，传统的降压治疗虽已取得较大进展，显著改善了患者预后，但仍难以满足肝硬化门静脉高压患者的整体治疗需求。未来的药物研发与临床实践应建立在精准病因分型的基础上，持续挖掘针对微血栓形成、代谢紊乱、局部炎症及门静脉系统主动调节功能等不同机制的新靶点，并研发具有高度选择性且与机制互补优势的新药物，从而推动肝硬化门静脉高压的治疗从同质化的血流动力学调节迈向个体化的精准治疗。目前，诸多新靶点与新药物在临床前模型或初步临床观察中已展现出良好的应用前景，但从基础机制发现到临床广泛应用仍任重而道远，其疗效与安全性尚需更多前瞻性、多中心、大样本的临床试验加以验证。相信随着病理生理学机制的深入探究，RNA 等治疗技术的不断完善，以及更多高质量临床研究的开展，肝硬化门静脉高压的药物治疗必将不断取得突破，最终为改善肝硬化患者的远期预后、提高生存质量带来新的希望。 参考文献 [1] Guixe-Muntet S, Zhu CP, Xie WF, et al. 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