Miconazole Nitrate

【摘要】 该指南基于近15 年循证证据更新，聚焦手足癣临床诊治难点、耐药管理、复发防控与特殊人群诊疗策略，旨在为临床提供规范化指导。指南制定采用改良德尔菲法，经临床问题凝练、证据整合、三轮线上德尔菲法投票及两轮专家委员会面对面会议，最终形成一致推荐意见与共识。指南明确规范了真菌学检查：推荐所有疑似病例行真菌直接镜检，难治复发者需进行真菌培养并保留菌株；提倡在传统方法基础上合理应用分子诊断和基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱法（matrix-assisted laser desorption ionization time-of-flight mass spectrometry，MALDI-TOF MS）等新技术。无实验室条件时，可依据典型临床分型（水疱型、间擦糜烂型、鳞屑角化型）及“两足一手”特征进行鉴别诊断，必要时可予经验性抗真菌治疗，并尽早确诊。治疗以局部外用抗真菌药物为首选，需根据临床分型选择适宜剂型，以及药理学特性选择药物种类，并坚持足疗程规范用药；对于鳞屑角化型、反复发作、广泛皮损、合并甲真菌病、免疫功能低下或疑似耐药患者，推荐系统使用抗真菌药物，期间需监测肝功能并评估药物间相互作用。合并细菌感染时建议分阶段治疗，湿疹化或癣菌疹应抗炎与抗真菌并重。老年人、儿童、孕妇及哺乳期妇女等特殊人群应优先选择安全性高的外用治疗方案。指南还规范了疗效评估与随访流程，强调患者健康教育，通过确保足疗程用药、加强个人卫生管理、防控交叉感染等措施以降低复发率，全面提升手足癣的临床诊治与防治水平。 诊疗指南·中国手足癣诊疗指南（2026版） 中国手足癣诊疗指南工作组，中国人体健康科技促进会皮肤病专业委员会 【摘要】 该指南基于近15 年循证证据更新，聚焦手足癣临床诊治难点、耐药管理、复发防控与特殊人群诊疗策略，旨在为临床提供规范化指导。指南制定采用改良德尔菲法，经临床问题凝练、证据整合、三轮线上德尔菲法投票及两轮专家委员会面对面会议，最终形成一致推荐意见与共识。指南明确规范了真菌学检查：推荐所有疑似病例行真菌直接镜检，难治复发者需进行真菌培养并保留菌株；提倡在传统方法基础上合理应用分子诊断和基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱法（matrix-assisted laser desorption ionization time-of-flight mass spectrometry，MALDI-TOF MS）等新技术。无实验室条件时，可依据典型临床分型（水疱型、间擦糜烂型、鳞屑角化型）及“两足一手”特征进行鉴别诊断，必要时可予经验性抗真菌治疗，并尽早确诊。治疗以局部外用抗真菌药物为首选，需根据临床分型选择适宜剂型，以及药理学特性选择药物种类，并坚持足疗程规范用药；对于鳞屑角化型、反复发作、广泛皮损、合并甲真菌病、免疫功能低下或疑似耐药患者，推荐系统使用抗真菌药物，期间需监测肝功能并评估药物间相互作用。合并细菌感染时建议分阶段治疗，湿疹化或癣菌疹应抗炎与抗真菌并重。老年人、儿童、孕妇及哺乳期妇女等特殊人群应优先选择安全性高的外用治疗方案。指南还规范了疗效评估与随访流程，强调患者健康教育，通过确保足疗程用药、加强个人卫生管理、防控交叉感染等措施以降低复发率，全面提升手足癣的临床诊治与防治水平。 【关键词】 手癣;足癣;诊断;治疗;耐药;抗真菌药物;指南 手足癣是一种常见的皮肤癣菌病，主要由红色毛癣菌和须癣毛癣菌等感染引起[1-5]，其临床表现为手足部位不同程度的瘙痒、脱屑、水疱、糜烂等症状。该病具有传染性和复发性，是全球性的公共卫生问题之一，患病率为15%～25%[1-2]，且在运动员、军人等特定职业人群中发病率更高[6-7]。临床实践中，医生常面临诸多诊治挑战，包括传统诊断方法敏感性不足、在缺乏真菌学检查时与临床表现相似的非真菌感染性皮肤病（如湿疹、汗疱疹、掌跖脓疱病等）鉴别困难、临床耐药现象增多，以及老年人和肥胖、糖尿病、HIV 等免疫功能低下特殊人群的管理难题[8]。本指南在2017版和2020 版基础上进行了更新，旨在为临床提供更全面、实用的指导。 本指南的制定基于系统文献调研，并采用改良德尔菲法。以“手癣”“足癣”等中英文关键词，主要检索了PubMed、CNKI、万方、维普等数据库近15 年的文献，共筛选出英文文献55 篇、中文文献57 篇。文献纳入优先考虑Meta 分析、系统评价及大样本随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。若无此类文献，则纳入队列研究、横断面研究或其他RCT 研究。最终纳入文献51 篇。所有纳入文献采用GRADE（Grades of Recommendation Assessment, Development, and Evaluation）体系评估证据等级：先依据文献研究类型确定初始证据等级（随机对照试验为高等级，观察性研究为低等级），再评估5 项降级因素（偏倚风险、不一致性、间接证据、不精确和发表偏倚）与3 项升级因素（大效应、剂量-效应梯度、所有可能的残余混杂），最终得出证据质量等级（A 高、B 中、C 低、D 极低）[9]。 指南推荐意见的形成过程包括：临床问题凝练、证据整合、三轮线上德尔菲法投票，及两轮专家委员会面对面会议。专家推荐等级划分如下：（1）强推荐：绝大多数患者、医生和共识制定者会采纳该方案；（2）中等推荐：多数人会采纳该方案，但部分人可能不采纳，需要结合患者具体情况及其价值观和意愿作出决策；（3）弱推荐：证据尚不充分，需患者与医生共同讨论决定。推荐意见的证据等级依据所引用文献按GRADE 标准评定，以单条推荐下所有引文的最高证据等级为该条目的最终等级[10]。首轮德尔菲调研针对8 个临床问题，90%专家同意率达6 项，80%达2项；第二轮针对34 个推荐意见划分等级，对30 个意见达成共识；第三轮对剩余4 个意见确定了最终推荐等级。临床问题1 手足癣真菌实验室检查方法与注意事项 针对皮肤癣菌感染的规范化诊疗，实验室病原学诊断至关重要。随着流行病学特征变迁及抗真菌药物耐药现象的出现，国内外指南均强调应在坚持传统真菌镜检与培养的基础上，合理引入新技术，以实现精准诊断与治疗[8,11]。 推荐意见1-1：建议对所有疑似手足癣患者均应进行真菌直接镜检；具备条件的实验室，推荐采用真菌荧光染色以提高检出率。（证据等级A，强推荐） 真菌直接镜检是诊断皮肤癣菌感染最基础、最常用的方法，应作为疑似病例的首选检查[11]。真菌荧光染液[如钙荧光白染色（calcofluor white staining，CFW）]能与真菌细胞壁几丁质结合，在荧光显微镜下呈现清晰形态，其镜检灵敏度和阳性率显著高于传统10%KOH 湿片镜检法[12]。 推荐意见1-2：对难治性、复发性或疗效不佳病例，建议进行真菌培养并保留菌株。（证据等级B，强推荐） 真菌培养是诊断的金标准，与直接镜检互补，提升病原学诊断准确率。对临床治疗反应不佳、反复发作或病程迁延的病例，进行真菌培养能明确致病菌种，鉴别是否存在混合感染、特殊病原体（如非皮肤癣菌霉菌）或耐药问题。培养菌株可为药敏试验及调整治疗方案提供直接依据[8,13]。 推荐意见1-3：真菌检查应重视采样时机与部位的规范化，合理选择培养基及培养条件。（证据等级B，中等推荐） 采样前应停用外用抗真菌药物1～2 周、口服抗真菌药物至少停用4 周[11,14]。采样部位应优先选择活动性皮损（如病变边缘），并获取足量的皮屑标本。推荐使用含抗生素（如氯霉素）的沙氏葡萄糖琼脂培养基（SDA），在28～30℃条件下培养，观察时间不少于2 周（建议观察至4 周）。 推荐意见1-4：根据实验室条件合理引入新技术检测方法。（证据等级B，中等推荐） 对真菌培养结果形态学鉴定困难的菌株，建议采用ITS 序列测定进一步鉴定菌种。MALDI-TOF MS 对培养阳性的皮肤癣菌可以快速准确鉴定到种属[14-15]。PCR 或多重PCR 可作为皮肤癣菌感染的辅助诊断方法，以缩短诊断时间[13-14]。在病原复杂、传统培养阴性或免疫功能低下患者中，可酌情采用宏基因组测序（mNGS/tNGS）或目标捕获测序作为补充检测手段。以上新型检测方法可作为传统真菌镜检和培养的重要补充，而非替代方法。 推荐意见1-5：推荐采用EUCAST E.Def 11.0 或CLSI M38（第三版）标准开展皮肤癣菌体外药敏试验，用于耐药监测及个体化治疗指导。（证据等级B，强推荐） 随着皮肤癣菌对特比萘芬等药物耐药报道增多，药敏试验的价值日益凸显[8,16-17]。采用国际通用的EUCAST E.Def 11.0 和CLSI M38（第三版）标准进行药敏试验，能够规范测定特比萘芬、伊曲康唑等药物的最低抑菌浓度（MIC），是开展耐药流行病学监测和指导临床个体化用药的重要基础[17-18]。对于首次分离或疑似耐药的菌株，应规范保存以备耐药流行病学监测和临床回溯分析[8,18]。 临床问题2 在没有真菌实验室检查的情况下，手足癣的临床鉴别诊断线索 推荐意见2-1：在没有真菌实验室检查的情况下，手足癣的临床鉴别诊断主要依据其典型的临床表现。（证据等级C，强推荐） 手足癣临床表现多样，典型的分为水疱型、间擦糜烂型和鳞屑角化型。其中水疱型多见于足跖中部或趾间，手掌、手指侧面及指端，表现为深在性小水疱，伴瘙痒[20-22]；间擦糜烂型常见于趾间，表现为皮肤浸渍发白、松软，甚至糜烂，瘙痒明显，但此型在手癣中临床少见[22-23]；鳞屑角化型则表现为皮肤增厚、粗糙和脱屑，瘙痒不明显[22-23]。手癣常为单侧发病，临床观察有“两足一手”现象，即双侧足癣合并单侧手癣[20]。熟悉并识别这些典型临床表现是进行初步鉴别诊断的基础。 推荐意见2-2：手足癣需与一系列临床表现相似的皮肤病进行鉴别，包括但不限于特应性皮炎、湿疹、接触性皮炎、掌跖银屑病、掌跖角化病、掌跖脓疱病、汗疱疹、其他感染性皮肤病等[23]（见表1）。（证据等级C，强推荐） 表1 手足癣主要需鉴别的皮肤病及鉴别要点表 推荐意见2-3：在无法进行真菌检查的情况下，若临床高度怀疑手足癣，可外用抗真菌药物进行经验性治疗。若治疗1～2 周内瘙痒、水疱和脱屑等症状明显改善，可支持手足癣的临床诊断[23]。但此方法不能替代真菌学检查，一旦有条件，应尽早进行镜检或培养以确诊。（证据等级C，强推荐）临床问题3：外用抗真菌药物治疗手足癣 局部外用抗真菌药物是手足癣的主要治疗方法。治疗方案需根据临床分型、皮损特点、药物特性及疗程进行综合制定。 推荐意见3-1：基于临床分型和皮损特点选择抗真菌药物的剂型。（证据等级A，强推荐） （1）水疱型：以小水疱为主者，推荐选用刺激性较小的外用抗真菌溶液或乳膏。张力性大疱者，可在无菌条件下刺破疱壁、排除疱液并保留疱壁，外用抗真菌药物。应避免使用刺激性强的酒精制剂或单纯的激素制剂，以防病情加重[11,14-15]。 （2）间擦糜烂型：治疗初期应以收敛干燥为主，可选用散剂、粉剂、糊剂或溶液湿敷，待渗液减少后，再外用抗真菌乳膏。治疗过程中保持局部干燥是增进疗效和防止复发的关键。 （3）鳞屑角化型：由于角质层明显增厚、药物渗透受限，单独外用治疗效果可能不佳。此时，推荐联合口服抗真菌药物（如特比萘芬或伊曲康唑，详见临床问题4）和/或联合外用角质剥脱剂以增强局部疗效[11-12,14,24]。 推荐意见3-2：基于药理学特性选择抗真菌药物的种类，需综合考虑其抗菌谱、药代动力学/药效学特性及安全性等因素。（证据等级A，强推荐） （1）咪唑类药物：具有广谱抗真菌活性（皮肤癣菌和念珠菌），对皮肤癣菌主要为抑菌作用。多种咪唑类药物（如咪康唑、酮康唑、联苯苄唑、克霉唑、奈康唑、硫康唑、益康唑、舍他康唑、卢立康唑、氟曲马唑等）被广泛用于治疗皮肤癣菌病[25-33]。其中，咪康唑散剂兼具吸湿与抗真菌作用，尤其适用于间擦糜烂型足癣。部分咪唑类药物（如咪康唑、益康唑、克霉唑、硫康唑、联苯苄唑）对部分革兰阳性球菌有抗菌作用；另一些（如酮康唑、联苯苄唑、舍他康唑）兼具一定的抗炎作用[33]。临床可根据患者的具体情况（如皮损类型、是否合并细菌感染或显著炎症）选择治疗方案。 （2）丙烯胺类药物：包括特比萘芬、布替萘芬、萘替芬，对皮肤癣菌具有杀菌活性，疗程相对较短。Meta 分析证实其疗效显著优于安慰剂[34-37]。此类药物在角质层滞留时间长（48～72 h），每日1 次给药有助于提高患者依从性。1%特比萘芬成膜液等特殊剂型可能提供更长的药物驻留时间[38]。但需注意其对念珠菌的活性相对较弱。 （3）吗啉类药物：对皮肤癣菌（尤其须癣毛癣菌）活性强，对部分其他类真菌也有抑制作用（如阿莫罗芬）[26]。 （4）其他药物：①环吡酮胺：羟基吡啶酮类，具备广谱抗真菌（皮肤癣菌、念珠菌）和抗细菌活性，兼有抗炎作用[23,39]。②利拉萘酯：硫代氨基甲酸酯类，具有广谱抗真菌活性（尤其对皮肤癣菌）[40]。③角质剥脱剂：通过剥脱含菌角质层发挥作用，适用于鳞屑角化型手足癣，常作为辅助治疗与抗真菌药物联用。使用时需注意药物浓度和作用时间，避免用于皮肤明显破损处[11,23,41]。 推荐意见3-3：考虑两种不同作用机制的外用抗真菌药物联合治疗。（证据等级B，中等推荐） 对于标准单一疗法治疗效果不佳的顽固性手足癣，可考虑采用两种不同作用机制的抗真菌药物联合外用，或选择相应的复方制剂，以期通过协同或相加效应提升疗效。但是国外指南中较少推荐常规使用两种抗真菌药物联合外用。国内Meta 分析表明，萘替芬酮康唑乳膏治疗浅部真菌病总体有效率（95.00%）显著高于对照组（81.67%），且复发率低[42]。 推荐意见3-4：短期联合外用抗真菌药物与糖皮质激素。（证据等级C，中等推荐） 对炎症反应明显、起病急或进展迅速的水疱型手足癣，在规范抗真菌治疗的基础上，可考虑短期（通常≤1 周）联合外用弱至中效糖皮质激素，或使用相应的复方制剂（如曲安奈德益康唑乳膏、咪康唑醋酸曲安奈德乳膏等），以快速控制炎症反应、缓解症状[43]。然而，必须强调的是： （1）不应将糖皮质激素或含糖皮质激素的外用复方制剂作为手足癣的常规治疗手段。 （2）较长期外用糖皮质激素或含糖皮质激素的复方制剂会增加皮肤癣菌的耐药风险，并导致激素相关不良反应（如皮肤萎缩、毛细血管扩张、激素依赖性皮炎等）[44-45]。 （3）外用糖皮质激素或含糖皮质激素复方制剂时，务必确保同时有强效的抗真菌治疗，并在炎症控制后及时停用。 推荐意见3-5：规范足疗程用药。（证据等级B，强推荐） 外用抗真菌药治疗手足癣需坚持足疗程（通常2～6 周），并在临床症状消失后继续用药1～2 周，以巩固疗效、降低复发率[41]。疗程不足是复发的主要风险因素，数据显示约55%的足癣复发由疗程不足1 周导致；症状消失后继续外用药1 周可显著降低复发风险[41]。疗程因临床分型而异，间擦糜烂型可能1 周见效，而鳞屑角化型需持续4 周以上[1,23]。临床问题4 口服抗真菌药物治疗手足癣的适应证与不良反应管理 推荐意见4-1：口服抗真菌药物在手足癣治疗中通常被视为二线选择。然而，在特定临床情况下，系统治疗具有不可替代的价值[11,14-15,24]，推荐在以下情况使用。（证据等级A，强推荐） （1）局部治疗失败或复发/反复发作患者：经规范外用抗真菌药物治疗后仍未获得临床或真菌学治愈，或反复发作者，推荐采用系统治疗。初发足癣病例使用特比萘芬（250 mg/d），而难治性病例则首选伊曲康唑（200～400 mg/d，分次服用）。研究显示，局部治疗失败后转为系统治疗，总体有效率可达80%以上[14,24]。 （2）广泛或弥漫性病变患者：皮损累及整个足底、掌面或呈弥漫性分布，尤其伴明显角化增厚（严重鳞屑角化型）时，外用药物渗透受限，系统治疗更有利于提高疗效[11,14-15]。 （3）症状严重或快速扩展的水疱型手足癣：短期口服药物有助于快速控制真菌感染与炎症[14-15]。 （4）合并甲真菌病的患者：推荐对合并甲真菌病的患者给予口服抗真菌药物治疗，以提高整体治愈率[11-12,14,24]。 （5）免疫功能受损患者：糖尿病、周围血管疾病、HIV 感染或其他免疫抑制状态，易继发细菌感染等并发症，应积极考虑系统治疗，以降低并发症风险[14-15]。 （6）疑似或确诊耐药患者：近年来以印度毛癣菌为代表的耐药皮肤癣菌感染增多，对特比萘芬反应不佳。对于疗效不佳或高度怀疑耐药的患者，应结合真菌培养、药敏试验，调整抗真菌药物种类、延长疗程或联合其他类抗真菌药[11,16-17]。 （7）口服和外用抗真菌药物联合治疗：对上述情况，常推荐口服与外用抗真菌药物联合治疗，以提高疗效、缩短疗程。常选择一种外用和一种口服抗真菌药的联合方法[14-15]。优先选择不同作用机制的药物，以期获得更广谱的抗真菌覆盖，增加疗效并降低耐药风险。 推荐意见4-2：口服抗真菌药物治疗期间，应加强不良反应及药物相互作用的监测，治疗前后应进行肝功能评估。（证据等级B，强推荐） 口服抗真菌药物总体安全性良好，但仍可能引起肝毒性、胃肠道反应、过敏反应及药物相互作用等不良事件。多项指南及专家共识均强调，应在规范评估基础上合理用药[14-15,24]。 （1）肝毒性监测：治疗前应检测ALT、AST、总胆红素等肝功能基线指标。若ALT 或AST 超过正常上限2～3 倍，或存在活动性肝病史，应避免使用系统抗真菌药物。建议初始治疗后2～4 周复查肝功能，治疗期间根据个体风险（如肝病史、长期用药）每4～8 周复查。如出现黄疸、乏力、厌食、右上腹痛或深色尿等症状，应立即停药并复查肝功能[14-15]。 （2）胃肠道及过敏反应：常见恶心、腹泻、腹部不适、头痛等，多为轻中度，一般不影响继续治疗。若出现皮疹应密切观察；皮疹加重或出现呼吸道症状等明显过敏反应时，应立即停药并及时就医[14,24]。 （3）药物相互作用：伊曲康唑是强效CYP3A4 抑制剂，与多种药物存在明显相互作用，还可能影响心功能，因此有心力衰竭或左心室功能减退的患者应慎用。特比萘芬主要经CYP2D6 代谢，药物相互作用相对较少。因此，系统用药前应全面评估患者当前合并用药情况[15,24]。 （4）其他注意事项：伊曲康唑为脂溶性药物，脂餐可显著促进其吸收，提升药物生物利用度和临床疗效，故建议随餐或餐后立即服用。临床问题5 手足癣伴有合并症时的治疗策略 推荐意见5-1: 临床高度怀疑或微生物学证实手足癣合并急性细菌感染时，推荐先控制细菌感染再行抗真菌治疗的分阶段治疗策略。（证据等级C，强推荐） 对于急性严重细菌感染（如丹毒、蜂窝织炎），应首先系统使用敏感抗生素控制感染，待细菌感染控制后再行抗真菌治疗[20]。对于轻度局部细菌感染，可先局部使用抗生素，待糜烂、渗液等皮肤状况改善后改用外用抗真菌药[20]。无论何种情况，均应积极治疗手足癣原发灶以预防复发[41]。对于手足癣合并不同部位的细菌感染，建议同时进行抗细菌和抗真菌治疗。 推荐意见5-2:手足癣合并湿疹化、癣菌疹时，推荐抗炎与抗真菌治疗并重。（证据等级B，强推荐） 手足癣湿疹化多因炎症剧烈或外用药物治疗不当引起。癣菌疹为机体对真菌代谢产物的变态反应。这两种情况临床治疗需同时抗炎与抗真菌[41]。急性期建议口服抗真菌药联合外用糖皮质激素，或直接外用抗真菌－糖皮质激素复方制剂。若湿疹化伴糜烂、渗液，需先以3%硼酸溶液湿敷，待局部收敛干燥后再外用抗真菌－糖皮质激素复方制剂；瘙痒明显者，可短期联合抗组胺药物等对症治疗[11,23]。临床问题6 特殊人群（老年人、儿童、孕妇、哺乳期、免疫低下人群）的手足癣治疗 推荐意见6-1：儿童手足癣推荐局部外用抗真菌药物作为一线治疗。儿童皮肤代谢快，局部治疗通常反应良好。应全程选用温和、低刺激、安全性高的抗真菌药物和剂型。谨慎推荐口服抗真菌药物治疗，需按体重精准计量[46]。（证据等级B，强推荐） 推荐意见6-2：老年手足癣患者推荐首选外用抗真菌药。仅在局部治疗失败、病变广泛或顽固病例中才考虑系统抗真菌治疗[46-47]。健康评估后谨慎推荐口服抗真菌药，需考虑合并疾病以及药物相互作用风险[48]。兼顾老年人皮肤干燥特点，可在外用抗真菌药的同时使用保湿剂。（证据等级B，强推荐） 推荐意见6-3：孕期及哺乳期妇女手足癣的治疗：对于孕期患者，一线治疗推荐选用风险较低的FDA 妊娠B 级外用抗真菌药物[46,49]。哺乳期外用抗真菌药物仍是常用方法，推荐选择Hale 哺乳期用药分级中L1 或L2 级别的药物[41,49]。治疗应重点关注药物经乳汁分泌的风险和婴儿暴露的安全性。（证据等级C，强推荐） 推荐意见6-4：免疫低下人群手足癣的治疗，推荐采用局部与系统联合治疗方案（推荐意见4-1），并根据患者免疫状态、皮损改善情况个体化延长疗程[50]。（证据等级C，强推荐）临床问题7 手足癣治疗疗效评估 推荐意见7-1：手足癣治疗的疗效评估流程应同时结合临床和真菌学标准，并进行规范化随访（见表2）。 表2 手足癣疗效评估标准和推荐意见表 （续表） 推荐意见7-2：手足癣足疗程规范治疗后疗效不佳时的处理路径，需从诊断准确性、致病菌特性、宿主因素及治疗依从性/环境因素等多维度进行综合分析，制定个体化调整方案（见图1）。 图1 手足癣足疗程规范治疗后疗效不佳的处理路径临床问题8 手足癣患者的健康教育 推荐意见8-1：系统、持续的健康教育是手足癣管理的重要组成部分，可提升患者治疗依从性，降低复发风险[11,14-15]。健康教育应贯穿诊疗全程，并重点包括足疗程规范治疗、个人卫生管理、交叉感染防控及合并症管理（见表3）。 表3 手足癣患者健康教育核心内容表 参考文献 [1] Ilkit M, Durdu M.Tinea pedis: the etiology and global epidemiology of a common fungal infection[J].Crit Rev Microbiol,2015, 41（3）: 374-388. 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联合用药在现代临床治疗中日益普遍，随之而来的药物-药物相互作用(DDI)问题对用药安全构成严峻挑战，精准DDI预测对于药物研发与临床监管至关重要。然而，现有方法在处理分子数据固有的不确定性以及交互建模中的注意力噪声方面存在局限。 为解决上述问题，青岛科技大学于彬教授团队于2026年7月1日在《IEEE Transactions on Neural Networks and Learning Systems》上发表文章，题为 “A Unified Differential Denoising Learning Framework With a Pre-Trained Model and Fuzzy Graph Networks for Drug–Drug Interaction Prediction”。文章提出了一种新颖的联合预训练模型和模糊图网络的差分降噪框架UDPF-DDI，用于药物-药物相互作用预测。 UDPF-DDI代码仓库： https://github.com/xiaofeng-codes/UDPF-DDI 背景 随着现代医学发展，联合用药已经成为临床治疗的重要方式之一。然而，多种药物在患者体内同时存在时，可能产生相互作用，即药物-药物相互作用(Drug-Drug Interaction,DDI)。DDI可能导致药物疗效减弱、毒副作用增强，甚至引发严重的不良药物事件，对患者的生命安全构成严重威胁。新药的大量上市使得药物组合的数量爆炸式增长，通过传统临床或者实验室湿实验来验证并筛选所有DDI组合在时间和成本上都变得极为困难。因此，开发更高效、精准的计算方法来预测未知DDI，已经成为生物信息学领域至关重要且极具挑战性的研究课题。 近年来，得益于强大的端到端表征学习优势与高效的拟合性能，深度学习方法在DDI 预测中展现出巨大潜力。现有主流方法在特征提取上各具优势，但它们主要建立在一个共同的潜在前提之上：将药物分子或知识图谱视为静态的离散结构。这种确定性的建模方式虽然计算高效，但在处理复杂生物医药数据方面，现有方法似乎仍面临一定挑战。从生物化学的角度来看，分子结构往往表现出一种固有的不确定性。此外，除了数据本身的不确定性，特征提取过程中的信号干扰也是值得关注的问题。在利用基于注意力机制的模型处理长序列分子特征时，标准注意力机制可能会面临难以精准聚焦药效团核心区域的挑战，从而产生注意力噪声。这种噪声可能会稀释真正决定相互作用的关键特征，进而影响模型的判别能力。本文提出一种探索性框架——UDPF-DDI，该框架采用多视角建模策略，分别从药物内部化学环境、外部网络拓扑和高维特征降噪三个视角进行学习。最终，通过动态自适应模块对三通道信息进行融合，得到DDI预测结果。 方法 UDPF-DDI遵循端到端的学习范式，其核心在于多层次、三通道的特征学习流程，整体框架如图1所示。首先，该模型首先构建多源初始特征：利用RDKit为每个药物分子编码低维原子级图结构。同时，借助强大的分子预训练模型Uni-Mol2处理 SMILES序列，以生成高维原子级与分子级嵌入。其次，基于所有药物的分子级嵌入，模型构建一个全局分子相互作用网络，并从中为每个药物提取网络级子图。然后，这些不同尺度的特征被送入三路并行的编码器中进行深度学习。原子模糊图编码器负责从低维原子图中学习分子内部的化学环境，分子模糊图编码器则从网络子图中解析药物间的拓扑关系，而差分编码器则对药物高维原子嵌入进行降噪降维，以捕捉更有效的上下文信息。最后，将三路编码器输出的特征向量各自通过独立的读出层进行信息聚合，由动态自适应融合模块进行加权整合，通过相应任务的损失函数得到药物-药物相互作用预测概率。 图1 UDPF-DDI网络框架。(a)在数据预处理阶段，利用RDKit和Uni-Mol2提取药物的多源初始特征。(b) 原子级模糊图编码器(AFG-Encoder)和分子级模糊图编码器(MFG-Encoder)分别利用深层模糊图卷积神经网络(DFGCNN)处理分子图表示和网络拓扑图表示。通过可学习的隶属度函数，将图特征转换为模糊表示。(c)差分编码器(Diff-Encoder)通过新颖的差分注意力机制处理序列化的原子特征，通过计算特征间的差异来实现内部降噪，从而提炼出信噪比更高的精炼特征。(d)图读出与自适应融合模块计算各编码器的独立交互分数，根据具体任务(二分类或多分类)自适应加权融合后导向相应的预测头，使用特定的损失函数分开优化。 实验 数据集 为全面评估UDPF-DDI模型的性能，本研究设计二分类和多分类两种药物-药物相互作用(DDI)预测任务。分别在两个任务上使用相应的损失函数优化模型参数，并调整最后的输出层用来输出正确的类别分数。本文选择在三个真实数据集上进行大量实验，包括两个二分类数据集ZhangDDI和ChCh-Miner，关系用来指示药物对之间是否存在相互作用。以及一个多分类数据集Deng’s dataset，包含65种作用类型，且药物对之间至多只存在一种作用类型。数据集详细统计信息如表1所示。 表1 数据集统计信息 实验结果和性能分析 从二分类任务的实验结果可以看出，UDPF-DDI在ZhangDDI和ChCh-Miner数据集上的各项指标均优于对比基线。在ZhangDDI数据集上，UDPF-DDI取得85.05%的准确率和91.37%的AUC值，相较于表现次优的模型分别取得3.92%和3.15%的性能提升。UDPF-DDI结合3D预训练特征与宏观网络拓扑，弥补传统方法仅关注局部子结构的不足，在密集网络中获得更全面的分子表征。相比于依赖确定性图特征的基线方法，UDPF-DDI采用模糊图编码器通过映射模糊逻辑空间，更有效地处理分子结构的内在不确定性。在更为稀疏的ChCh-Miner数据集上，UDPF-DDI的准确率达到 87.95%，比次优模型高出3.9%。特别是在AUC和AP这两个对模型排序和区分能力要求更高的指标上，UDPF-DDI分别达到94.29%和93.44%，展现其强大的预测能力和泛化性。 表2 通过五折交叉验证UDPF-DDI和基线模型在ZhangDDI和ChCh-Miner数据集上的性能评估 在更具挑战性的多分类任务中，评估模型预测DDI具体类型的精细能力。从表3可以清楚看到，UDPF-DDI模型在四项评估指标上超越所有基线方法，展现其在复杂分类场景下卓越的综合性能和强大的特征学习能力。在整体准确率上，UDPF-DDI达到 90.39%，相较于表现次优的方法，取得稳定性能提升。基于Transformer的模型虽然引入注意力机制，但也引入冗余关注带来的噪声。UDPF-DDI的差分 Transformer通过计算不同注意力图的差异来消除共模噪声, Macro-Pre指标提升表明，这种去噪机制有效抑制无关特征的干扰，使模型能够更精准捕捉特定交互类型的细微关键信号。在宏平均召回率上，UDPF-DDI取得77.25%的最佳成绩，表明模型能够有效识别各个相互作用类型中的大多数正样本，具有出色的样本发现能力。最终，在综合精确率和召回率的宏平均F1分数上，UDPF-DDI以79.11%的分数，显著领先所有基线模型，证明其在预测性能上的最佳平衡性和整体优越性。 表3 通过五折交叉验证UDPF-DDI和基线模型在Deng’s dataset数据集上的性能评估 为更全面地评估模型在不同分类阈值下的性能，考察其在处理类别不均衡问题时的表现，本文引入ROC曲线和PR曲线进行分析。从图2中可以看到，UDPF-DDI模型在两个数据集上的两类性能曲线均表现出最优性能。在ROC曲线中，UDPF-DDI非常靠近左上角的理想点，其在ZhangDDI数据集AUC值为91.68%，在ChCh-Miner数据集上的AUC值达到94.58%。这表明UDPF-DDI在各种阈值下均具有很强的区分正负样本的能力。同样，在PR曲线中，UDPF-DDI也处于最优位置，在任何召回率水平上，达到最高精确率，在两个数据集上均超过所有基线方法。两项结果表明，UDPF-DDI不仅在整体分类能力上具有优越性，而且在精确识别正负样本任务中也具有很强的性能和鲁棒性。 图2 UDPF-DDI和基线方法在ZhangDDI和ChCh-Miner数据集上的ROC曲线和PR曲线。 消融实验 为验证UDPF-DDI模型中各个核心组件的必要性和有效性，本研究设计一系列消融实验。通过移除或替换模型中的特定模块来构建五种变体，并在三个数据集上评估其性能。可视化结果如图3所示。从消融实验结果可以看出，所有组件均为正向贡献，与完整UDPF-DDI模型相比，五种消融变体在所有数据集和关键指标上均表现出性能下降，证明三通道并行以及模糊逻辑机制的有效性。Uni-Mol2提供的3D构象与先验知识有效弥补单一2D拓扑的局限，大幅提升模型在稀疏网络中的泛化能力。分子模糊图编码器与差分编码器在捕捉宏观拓扑特征及特征去噪提纯方面发挥关键作用，对于处理复杂的多分类任务尤为重要。原子模糊图编码器则从微观化学环境中提取不可或缺的互补特征，使决策更加全面。此外，将模糊GCN替换为标准GCN会导致核心指标显著下滑，证实对分子系统不确定性的显式建模能极大增强特征表达力。这些创新设计相辅相成，共同构筑模型强大的DDI预测性能。 图3 UDPF-DDI在三个数据集上的消融实验对比。 模型可解释性分析 为更直观、清晰地展示模型分类能力，本研究对两个任务的三个数据集进行可视化与聚类分析。将三个数据集中测试数据最终表示进行t-SNE降维，并且使用NMI和ARI 评估聚类性能。本文提取模型训练初期和完整训练后，在三个数据集中的测试数据中生成最终药物对表示向量。应用t-SNE算法将其从高维空间降维至二维平面，便于可视化展示。如图4所示，相较于训练初期，经过完整训练的UDPF-DDI模型拥有更为优秀的分类能力。在三个数据集上均形成边界清晰的簇，分别对应不同类别，证明模型成功学习到具有高度判别力的特征表示。并且聚类评估结果显示，完整训练的模型在两项指标上均存在很大提升，证明模型为不同类别的DDI生成具有显著区分度的嵌入，展示出良好分类性能。 图4 不同训练阶段中三个数据集上药物对表示的t-SNE可视化及聚类性能评估。 为探究UDPF-DDI模型在分子相互作用网络中的特征提取能力，验证分子模糊图编码器的有效性，本文对分子网络级特征进行可视化分析。该分析旨在揭示模型是否能够利用药物在全局DDI网络中的拓扑关系来辅助其预测。首先，从测试集中选取三个被模型成功预测为正样本的药物对。对于每个药物，追溯其在分子模糊图编码器中学习到的网络级特征权重。这些权重反映在其局部子图中，哪些邻居药物对中心药物的最终表示贡献最大。将这些贡献度最高的邻居节点进行高亮，从而可视化模型的“决策依据”。从图5可以清晰地观察到，对于给定的药物对，模型会显著地关注具有相似相互作用模式的邻居药物。这表明，UDPF-DDI模型不仅在孤立地分析药物本身，而在有效利用网络拓扑信息。这一发现证明分子模糊图编码器成功从复杂DDI网络中提取到有意义的关系型特征，并将其作为关键补充信息，实现准确预测，证明本文多视角架构设计的合理性。 图5 三个目标药物对的子图交互网络可视化结果，节点颜色根据权重变化，共同节点标示黄色圆边。 为探究并验证UDPF-DDI模型在原子级别的特征提取能力，本文进行原子特征可视化。该研究旨在揭示模型在进行DDI预测时，是否能够准确地识别出药物分子中关键功能性原子或官能团。首先，从测试集中选取三个代表性的药物对样本进行可视化分析。通过追踪模型内部的注意力权重，识别并高亮模型在做决策时认为最重要的原子。如图6所示，UDPF-DDI模型展现出卓越的微观特征识别与构效关系捕获能力。在预测苯佐卡因与赛克力嗪的协同中枢抑制风险时，模型精准定位前者的芳香环和氨基药效团，以及导致后者产生副作用的哌嗪环和连接碳。同样，在处理复杂的神经毒性及药代动力学相互作用时，模型不仅准确锁定甲氟喹与氟桂利嗪中决定其代谢与亲脂性的关键基团，还成功捕获了桂利嗪与咪康唑发生CYP450酶抑制作用的核心位点。这些结果充分证实，UDPF-DDI能够有效从微观原子层面解析导致不同类型DDI 的关键理化特征。 图6 三个样本对的可视化结果，重要原子红色高亮。 案例分析 为进一步考察UDPF-DDI模型在真实世界场景中的泛化能力和实用性，本文从 DrugBank数据库下载药物相关数据及相互作用信息，构建分别包含28种药物的二分类DDI网络和多关系DDI网络。二分类网络包含劳拉西泮(DB00186)和与其具有相互作用的15种药物，以及12种未观测到相互作用的负样本药物。将其作为测试集，使用 ChCh-Miner作为训练集在二分类任务上进行训练。多关系网络包含安非他明 (DB00182)和与其产生12种不同相互作用的27种药物。将其作为测试集，使用 Deng’s Dataset作为训练集在多分类任务上进行训练。通过在两个任务上跟踪模型预测过程，将最终相互作用分数进行归一化处理。结果显示，UDPF-DDI在二分类网络上达到92.59%的准确率，在多分类网络上达到88.89%的准确率。 图7 目标药物与正负样本的相互作用分数预测结果，彩色表示不同类别的正样本，灰色表示负样本，绿色表示目标药物。灰色实线表示正确识别的相互作用，红色虚线表示未正确识别的相互作用，数字为预测分数。 总结 药物-药物相互作用(DDI)预测对于保障临床用药安全、优化治疗方案以及加速新药研发流程至关重要。为突破传统清晰表示无法捕捉数据不确定性以及标准注意力机制存在注意力噪声的双重局限，本研究提出一个联合预训练模型和模糊图网络的差分降噪学习框架用于药物-药物相互作用预测(UDPF-DDI)。该模型创新地融合模糊图网络、差分注意力和大规模分子预训练模型(Uni-Mol2)，实现对DDI问题的多层次协同建模。模型通过三个并行编码器通道进行特征学习：原子模糊图编码器利用模糊逻辑捕捉分子内部化学环境的不确定性；分子模糊图编码器从全局DDI网络的子图中学习药物关系型拓扑特征；差分编码器则对单个药物高维特征进行内部降噪与提纯。最终，三通道输出信息通过动态自适应模块融合，生成高度可靠的DDI预测结果。尽管 UDPF-DDI在同质网络的预测中表现优异，但药物在生物体内的作用机制往往涉及复杂异质关系。 未来工作将构建包含多源生物实体的异质图网络，引入“元路径”与协同注意力机制以强化特征表示。同时，在网络结构层面将结合基于近似生成贝叶斯学习的链接社群发现机制，通过这种“特征-结构”双流驱动策略，精准解析药物相互作用的内在机理与多重模式。 原文链接： https://doi.org/10.1109/TNNLS.2026.3705863. --------- End 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