Finasteride

2026.07.08 Online 近日，中国药科大学焦宇/陈亚东/陆涛团队联合先声药业在药物化学权威期刊 Journal of Medicinal Chemistry（庆祝中国药科大学建校90周年专刊）上发表了一篇题为“Novel Dual Soft Drug Strategy Enables Development of Topical Androgen Receptor Antagonists with Enhanced Efficacy and Optimized Safety for Androgenetic Alopecia”的研究论文。该研究创新性地提出了一种 “双软药设计策略”，成功开发出在局部具有强效促生发作用，且全身系统性毒性风险极低的新一代局部雄激素受体（AR）拮抗剂，为雄激素性脱发（AGA）的治疗提供了全新范式。 图文摘要 01 INTRODUCTION 研究背景 雄激素性脱发（AGA）是一种进行性脱发疾病，影响全球数亿人的外貌与心理健康。在过去三十年里，FDA仅批准了米诺地尔（Minoxidil）和非那雄胺（Finasteride）用于治疗AGA。非那雄胺等口服药物虽然有效，但存在全身暴露带来的不良反应风险。因此，开发局部外用的AR拮抗剂成为了研发热点（如临床在研的Pyrilutamide和Clascoterone）。 然而，局部AR拮抗剂的开发面临着一个关键障碍：如何平衡治疗效果与降低全身毒性风险。高清除率已成为局部外用药设计的关键标准，但具有药理活性的代谢物仍是个问题。例如在团队前期的研究的30a （J. Med. Chem. 2024, 67, 1, 322–348）作为高效 AR 拮抗剂，尽管其全身代谢迅速，但其 N-脱烷基代谢物 M8 仍保留了 AR 拮抗活性且血浆清除率降低，最终诱导了全身毒性。而第一代基于酯-羧酸软药策略的AR拮抗剂 14-P1 表现出良好的安全性，但在体内的AR拮抗活性处于次优水平，需要较高剂量才能达到与Pyrilutamide相当的疗效。因此，开发同时满足“强效AR拮抗、高体内/体外清除率、代谢物无药理活性”的新一代候选药物迫在眉睫。 02 RESULTS AND DISCUSSION  ①针对先导化合物14-P1的结构优化与分子对接分析 为了提升第一代软药14-P1的内在AR拮抗活性，研究者基于已报道的AR蛋白晶体结构数据，对硫代乙内酰脲骨架进行了精细的结构修饰。通过引入环化策略，研究团队设计了一系列新分子，以期在保留快速代谢特性的同时，增强分子与AR靶点的关键氢键和疏水相互作用。 ②首创“双软药设计策略”及候选化合物的筛选 在骨架优化的基础上，团队创造性地实施了双软药（Dual Soft Drug）设计策略。通过测试不同的软药设计途径，研究人员合成了多系列目标化合物。首先基于酯基软药策略，合成了一系列酯衍生物以及它们的羧酸代谢物，相较于酯衍生物，羧酸衍生物均表现出较差的AR拮抗活性，证明了酯基软药策略的可行性。受硫醚代谢氧化的启发，我们用甲基硫代取代了三氟甲基和甲氧基，使得该系列化合物在HLM/MLM中快速代谢，甲基硫氧基依次氧化为无活性的亚砜。通过酯基和甲硫基的同时结合，构建得到化合物15。这种双重软性药物策略增强了代谢清除率，同时确保了代谢物的快速失活，从而显著降低了全身毒性风险体外评价。最后对化合物15中的酯部分进一步结构修饰，化合物 39 脱颖而出，不仅表现出强效的AR拮抗活性（IC50 = 20.6 ± 2.3 nM），且在代谢稳定性测试中表现出理想的快速清除特性。 ③候选化合物39在体外/体内的快速代谢与极低系统暴露  “双软药策略”的核心在于双重代谢失活。实验证明，化合物39在发挥强效局部AR拮抗作用后，一旦进入血液循环，能够极其迅速地被代谢酶水解，生成完全没有药理活性的惰性代谢物。这种机制从根本上切断了由于活性代谢物累积而导致的全身系统性毒性（如对雄性生殖器官的影响），实现了局部外用药物的“高清除、低毒性”设计初衷。 ④动物模型中的卓越促毛发生长效力与安全性验证 研究者进一步在小鼠毛发生长模型中评估了化合物39的体内药效。结果令人振奋：仅需 0.5% 浓度的化合物 39，就实现了与 0.5% 吡鲁他胺（Pyrilutamide）相当的毛发促进效果。更重要的是，化合物39展现出了更快的起效动力学——仅需14天即可观察到显著生发响应，而对照组Pyrilutamide则需要21天。同时，在长期的连续给药过程中，化合物39组的小鼠保持了极佳的安全性，未观察到明显的系统毒性。 图片来源：ACS 总结与展望 自然界中寻找兼顾高效与高安全性的局部皮肤用药极具挑战。本研究创新性地将硫代乙内酰脲骨架优化与双重代谢失活（双软药）策略相结合，成功克服了局部AR拮抗剂开发的瓶颈。优选化合物39不仅显著提升了内在AR拮抗效力，加快了促生发起效时间，更通过快速生成惰性代谢物，实现了极低的系统性毒性风险。 总体而言，这项双软药设计策略成功调和了“治疗效力”与“系统毒性风险”之间的矛盾，为下一代用于治疗雄激素性脱发及其他皮肤疾病的局部AR拮抗剂开发提供了一个极具价值的全新设计范式。 文献详细全面信息请跳转原文阅读： https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c03640 信息来源：药研视角 往期推荐 ! 免责声明 “汇聚南药”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请在留言栏及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 本平台不对转载文章的观点负责，文章所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示暗示的保证。  喜欢的点个“看一看”和"喜欢"吧 不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~

油腻型头皮脂溢性皮炎是由头部皮脂溢出形成的慢性、复发性、炎症性皮肤病，为脂溢性皮炎的局部病变，临床以头发油腻多脂、瘙痒起白屑甚则脱发为特征表现。因此对于毛发油腻、瘙痒白屑等症状，可参照头皮脂溢性皮炎进行诊断治疗。近5年的相关文献显示，现阶段针对该病，除日常使用清洁控油类洗护产品进行养护外，临床常用抗菌剂、抗炎剂、免疫抑制剂以及物理疗法、中药汤药内服、中药煎汤外洗、中西医结合等药物及方法进行治疗。文章将对此进行总结论述。 现代医学对油腻型头皮脂溢性皮炎的研究 现代医学尚未明确以毛发油腻、瘙痒结痂为主症的头皮脂溢性皮炎的发病机制，现阶段认为其与头皮表面以马拉色菌为代表的真菌定植、免疫抑制、内分泌紊乱、表皮屏障破坏等因素有关。对于头皮脂溢性皮炎的治疗方法多样，现代医学以局部外用抗真菌药和抗炎药物最为常见，其次为免疫调节法、光疗法、煤焦油洗法等，也被广泛应用于临床。 01 抗菌及抗炎类药物 （1）一线药物 抗菌类药物中，酮康唑和二硫化硒是治疗头皮脂溢性皮炎的一线药物。 Massiot等将头皮脂溢性皮炎患者分为对照组和试验组，试验组使用酮康唑洗剂初步治疗1个月后再使用二硫化硒洗剂继续治疗1个月，对照组仅使用酮康唑洗剂治疗2个月。结果显示，酮康唑和二硫化硒均能明显减少头皮表面马拉色菌定植，且使用酮康唑后继续使用二硫化硒，抑菌效果更为显著。在临床试验中，酮康唑和二硫化硒既可单独使用作为对照组，以评估新药物或多药物联合使用的治疗效果；也可以联合其他药物使用治疗疾病。 胡友红等分析酮康唑洗剂联合钙泊三醇倍他米松软膏治疗头皮脂溢性皮炎的效果，以单用酮康唑洗剂作为对照组，均治疗4周，结果联合治疗组有效率达87.5%，高于对照组的70.0%。 其他临床常用抗菌药物包括硝酸咪康唑、伊曲康唑、特比萘芬等。研究表明，硝酸咪康唑治疗头皮脂溢性皮炎的效果接近酮康唑，可作为其替代药物。 （2）抗炎药物 临床常用的抗炎药物有糖皮质激素、吡咯酮醇胺、甘草次酸以及阿伐他汀等。 Sobhan等使用5%阿伐他汀洗剂治疗头皮脂溢性皮炎，并与使用倍他米松洗剂治疗作比较；结果显示，阿伐他汀能较好地改善疾病症状、降低油脂分泌，可作为本病的替代疗法。 02 免疫调节剂 含有他克莫司或吡美莫司等成分的免疫抑制剂，可通过抑制钙调神经磷酸酶治疗脂溢性皮炎。 临床试验表示，0.03%他克莫司乳膏的临床疗效与2%硝酸舍他康唑软膏等激素类药物疗效相近，能明显改善脂溢性皮炎所导致的红斑、瘙痒、油腻脱垢症状。 03 物理疗法 目前临床所用物理疗法主要包括光动力疗法和臭氧水疗法。 吴泳等以临床患者左侧头皮作为治疗组进行红光动力治疗，以右侧头皮为对照组不照光。治疗4周后，治疗组头皮油脂分泌数值下降效果优于对照组，证明该疗法有效抑制了头皮的油脂分泌。 唐桦等予治疗组油腻型头皮脂溢性皮炎患者臭氧水疗，予对照组患者2%酮康唑洗剂外洗治疗。结果显示，臭氧水疗能迅速、高效地抑制皮脂分泌，且复发率相对较低，能更好地提高本病治疗效果。 04 小结与局限 对于头皮脂溢性皮炎的治疗，现代医学疗法起效迅速，短期应用效果良好。 单独使用抗菌剂易产生耐受性，且会刺激头皮形成慢性复发； 外用抗炎药物多为糖皮质激素类药物，容易引起激素性皮炎和反跳现象； 物理疗法相关研究较少，临床应用较为狭窄。 故现阶段趋向于寻找不良反应更低的成分，以治疗此类疾病。相关研究表明，与传统药物对比，在洗剂中加入植物提取物，如大麻提取物或蔷薇花瓣提取物，对头皮脂溢性皮炎有更好的治疗效果且不良反应相对较少，更为安全。 中医学对油腻型头皮脂溢性皮炎的研究 头皮脂溢性皮炎归属于中医学“白屑风”“纽扣风”范畴，其主要病机为风热血燥、血热和湿热。现代医家对本病的研究各有特色。2020年的《脂溢性皮炎中医治疗专家共识》将脂溢性皮炎分为三个证型，即血虚风燥证、血热风燥证、脾胃湿热证，其中以头发油腻结痂为主要临床特征的是脾胃湿热蕴结证。针对油腻型头皮脂溢性皮炎，中医学主要有内外两种治法。 01 中医外治法 脾胃湿热蕴结型头皮脂溢性皮炎 对于脾胃湿热蕴结型头皮脂溢性皮炎，中医以外治法为主，临床以洗剂最为常用，其次为散剂和酊剂。外治法局部用药可直达病所，具有起效迅速、不良作用低、安全有效的优势，且更具针对性和可行性，较内治法推广应用更广泛。 唐磊自拟脂溢洗剂（藿香6g，白鲜皮10g，苦参10g，鱼腥草10g，艾叶、防风各6g，藁本6g，侧柏叶10g，菊花、薄荷、甘松、蔓荆子、荆芥各6g，当归10g，基质适量）治疗湿热型头皮脂溢性皮炎，对照组采用酮康唑洗剂治疗，每周1次，观察治疗4周。结果显示，自拟脂溢洗剂组患者头皮油腻、瘙痒等症状明显改善且起效时间短、复发率低，治疗总体有效率为86.20%，明显高于对照组的60.71%，临床效果更为显著。 何涯含从《疡科心得集》中选取苦参汤（苦参30g，野菊花30g，金银花20g，黄柏15g，蛇床子30g，地肤子15g，白芷10g，石菖蒲10g）外洗治疗，并与单用酮康唑洗剂作为对照，观察4周。结果显示，苦参汤洗剂在改善瘙痒、鳞屑以及皮脂溢出方面优于酮康唑洗剂，总体有效率达85.72%，高于酮康唑洗剂治疗的79.41%，且复发率低。 卢熙福予治疗组自制“控油一号方”（苦参10g，黄柏10g，地肤子10g，桑白皮10g，桑叶10g，侧柏叶20g，荆芥10g，艾叶20g，干姜20g，透骨草20g，香茅20g，山苍子60g）外用熏蒸或沐头治疗，予对照组单用酮康唑洗剂治疗，结果治疗组头油黏腻程度降低明显且总有效率达98.00%，明显高于对照组的70.00%。 02 中医内治法 湿热蕴结证头皮脂溢性皮炎 本病中医内治法以疾病病机为依据，从相应脏腑着手，通过较长周期服用汤药调理患者机体，从而改善其外在的头发油腻等症状。头皮脂溢性皮炎湿热蕴结证的临床治疗多从脾胃入手，将经典的清热祛湿方加减、联合以祛湿清热，从本质上着手改善、治疗。 陈达灿教授以四君子汤为基础方，油腻明显者加白鲜皮、茵陈等药以利湿祛脂，临床疗效良好。陈彤云临床用参苓白术散和茵陈蒿汤加减，治疗皮脂分泌过多、头发油腻厚重的患者，可使其头皮油脂分泌恢复正常。 朱仁康从风论治头皮脂溢性皮炎，认为头面部油腻渗出的脾胃湿热证型之病机应责于湿热内蕴兼外感风邪，治疗上将龙胆泻肝汤精简化裁，选取生地黄、黄芩、赤茯苓、泽泻、车前子、木通、六一散组成利湿清热方，油腻明显、湿热较甚者加茵陈以清利湿热，临床应用取得了良好效果。 中西医结合治疗 油腻型头皮脂溢性皮炎现代医家不局限于中医、西医，在脂溢性皮炎等疾病的治疗上有中西医结合的发展趋势。 伊珍自拟中药抑脂汤（生地黄20g，丹参15g，蒲公英15g，桑椹12g，女贞子12g，墨旱莲12g，桑叶9g，白鲜皮9g，茯苓15g，白花蛇舌草15g，土茯苓20g，甘草6g）治疗头皮脂溢性皮炎，联合2%酮康唑洗剂外用，治疗3周，在改善患者头皮鳞屑、溢脂等方面效果良好，有效率为85.7%，明显高于单用酮康唑洗剂组的62.2%，且试验过程中仅1例患者出现轻度头皮灼烧感，未经处理自愈。 孙瑞丽等将使用自制脱脂洗剂（皂角刺30g，透骨草30g，蒲公英30g，白鲜皮30g，苦参10g）外洗联合口服伊曲康唑胶囊作为治疗组，将单用伊曲康唑胶囊作为对照组，进行临床试验。经4周治疗后，治疗组抑制真菌效果更佳且治疗总有效率达91.86%，明显高于对照组的81.71%；同时复发率仅5.81%，不良反应轻微，安全性上明显优于对照组，临床应用安全高效。 中西医结合治疗综合了中、西医之优点，比单用中医或西医治疗更为有效，且一定程度上降低单一方法的不良作用，更为安全高效，有较好的应用前景。 日常清洁控油 护理油性发质者及油腻型头皮脂溢性皮炎患者，在日常生活中多选用清洁控油类洗护产品，以改善油脂分泌过多造成的油腻外观。 市场上的洗发产品多含有月桂硫酸钠、月桂基聚氧乙烯醚硫酸钠等化学成分，清洁能力强，能快速清洁头皮油脂，使用相对便捷，但长期使用容易刺激头皮。现代研究趋向于寻找更为安全高效的成分用于洗护。 赵暕等治疗雄激素秃发临床试验中，在外用非那雄胺的前提下，对照组患者外用普通洗发水，试验组外用含吡硫翁锌、醣丁体等成分的洗发产品。结果显示，试验组患者头皮出油、瘙痒等症状改善程度优于对照组，临床耐受性良好。 胡杏林等采用前后对照法，外用水杨酸洗发露治疗头皮脂溢性皮炎患者，结果显示该洗护产品能减少头皮油脂分泌、缓解瘙痒等症状，且使用过程中无明显刺激。 此外，含植物成分的洗护产品研究也逐渐受到重视。 卢伊娜等将蔓荆子、龙胆、何首乌三味天然中药提取物制成洗发水，发现其具有良好的抗炎、抗菌作用，能有效改善皮脂溢出症状，可推广应用于头皮清洁产品的研发。 总结和展望 中、西医治疗以及日常清洁洗护产品在一定程度上都能改善本病的相关症状，但各有其优缺点。 现代医学治疗中，日常洗护短期效果良好、见效迅速，但因成分多为化学物质，长期使用易刺激头皮；药物治疗，尤其是激素类药物，则易引起其他疾病和反跳现象；物理疗法临床效果较好但目前研究较少；中医学治疗所用药剂成分天然，对头皮、头发刺激相对较低，临床不良反应较少，但治疗周期较长，而中药汤剂外洗操作较为复杂，患者依从性差，坚持完成足疗程治疗较为困难。 因此将中医治疗安全性高、不良作用相对较低的优势，与现代医学治疗成效快的优点相结合，是必然趋势。中西医结合治疗与开发加入中药成分的日常洗护产品以增加效果的研究，理应被重视。除此之外，多学科融合是疗法创新、进步的重要因素。结合现代科学技术，在后续药物开发中融入中医药精华，研发新剂型药物，也是新的研究方向和思路。同时，对于疾病带来的心理影响也应进行相应干预，贯彻落实生物-心理-社会医学模式。 参考文献： [1]熊杏,杜雨君,孔婧妍.近5年油腻型头皮脂溢性皮炎的研究进展[J].中国中医药现代远程教育,2025,23(1):181-183. 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