This study is open to adults with solid tumours who received at least 4 cycles of treatment with brigimadlin in a previous study. The goal of this study is to find out how well people with solid tumours tolerate long-term treatment with brigimadlin. Brigimadlin is a so-called MDM2 inhibitor that was being developed to treat cancer.
All participants take brigimadlin as tablets once every 3 weeks at the study site. At study visits, doctors check participants' health and take note of any unwanted effects. At some study visits, doctors also check the size of the tumour and whether it has spread to other parts of the body. Participants are in the study as long as they benefit from treatment and can tolerate it.

开始日期2024-12-30

申办/合作机构

Boehringer Ingelheim GmbH

NCT06370871

/ Withdrawn临床3期

Brightline-3: A Phase III, Randomized, Open-label, Multi-center Trial of Brigimadlin + Ezabenlimab Compared to Gemcitabine + Docetaxel for Second-line Treatment of Patients With Advanced TP53 Wild-type Soft Tissue Sarcoma Subtypes

This study is open to adults with specific types of advanced soft tissue sarcoma. People with undifferentiated pleomorphic sarcoma (UPS) or myxofibrosarcoma (MFS) can join the study if they have a normal version of the TP53 gene. This is a study for people whose earlier treatment isn't working anymore, and their doctors suggest a new treatment to stop the sarcoma from getting worse.
The purpose of this study is to compare a medicine called brigimadlin in combination with another medicine called ezabenlimab with chemotherapy. Brigimadlin is a so-called MDM2-p53 antagonist that is being developed to treat cancer. Ezabenlimab is an antibody that may help the immune system fight cancer.
Participants are put into 3 groups by chance:
* Ezabenlimab group: Participants receive ezabenlimab as an infusion into a vein every 3 weeks
* Brigimadlin + ezabenlimab group: Participants take brigimadlin as tablets and receive ezabenlimab as an infusion into a vein every 3 weeks
* Chemotherapy group: Participants get chemotherapy as an infusion into a vein on 2 days every 3 weeks. Chemotherapy is a combination of gemcitabine and docetaxel which is often used in the treatment of sarcoma.
There are twice as many participants in the brigimadlin + ezabenlimab group and in the chemotherapy group, compared to those in the ezabenlimab group.
Participants can continue treatment in the study as long as they benefit from it and can tolerate it.
Doctors regularly check the size of the tumor and check whether it has spread to other parts of the body. The doctors also regularly check participants' health and take note of any unwanted effects. Participants in this study use an app on a mobile phone to regularly answer questions about their health and well-being. This is to find out if their quality of life is changing.

开始日期2024-06-27

申办/合作机构

Boehringer Ingelheim GmbH

NCT06084689

/ Withdrawn临床2期IIT

Targeting MDMD and PD1 in Tumors With Tertiary Lymphoid Structures

Phase II, multicenter, open-label, multi-cohort proof-of-concept study designed to evaluate the safety and efficacy of Ezabenlimab combined with BI 907828 in patients with unresectable, locally advanced or metastatic solid tumors.

开始日期2024-06-14

申办/合作机构

Institut Bergonié

[+1]

100 项与 Brigimadlin 相关的临床结果

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100 项与 Brigimadlin 相关的转化医学

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100 项与 Brigimadlin 相关的专利（医药）

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项与 Brigimadlin 相关的文献（医药）

2026-07-01·Neural Regeneration Research

MDM2–GPX4–ferroptosis regulatory axis exerts neurotoxic effects in intracerebral hemorrhage

Article

作者: Song, Yuanmei ; Jiang, Rongcai ; Cao, Fang ; Cai, Yunpeng ; Liu, Tao ; Yu, Yunhu ; Zhou, Hang

Ferroptosis plays a key role in nerve injury in intracerebral hemorrhage and is associated with the upregulation of murine double minute 2. Investigating the mechanism underlying murine double minute 2-related ferroptosis could help identify new therapies for intracerebral hemorrhage. An in vitro intracerebral hemorrhage model was established by treating BV2 microglial cells with oxygen-glucose deprivation combined with hemin. The role of murine double minute 2 in regulating ferroptosis was investigated via transduction with RNA interference and lentivirus overexpression. Furthermore, intracerebral hemorrhage mouse models were constructed with and without an murine double minute 2 inhibitor (brigimadlin), and behavioral assays were performed to assess the learning ability and cognitive function. Murine double minute 2 dysregulation was associated with oxygen-glucose deprivation combined with hemin-induced BV2 microglial cell ferroptosis and M1/M2 polarization. The results suggested that murine double minute 2 induced glutathione peroxidase 4 ubiquitination and degradation to regulate ferroptosis and inflammatory responses in BV2 microglial cells. Mechanistically, Wilms tumor 1-associated protein induced murine double minute 2 N6-methyladenosine (m6A) modification and regulated ferroptosis and inflammatory responses. In vivo analysis showed that brigimadlin improved neurological deficits and spatial memory in mice with intracerebral hemorrhage. In summary, the results indicate that Wilms tumor 1-associated protein regulates murine double minute 2 m6A modification, and murine double minute 2 induces glutathione peroxidase 4 ubiquitination and degradation. This regulation promotes ferroptosis and inflammatory responses in oxygen-glucose deprivation combined with hemin-induced BV2 microglial cells, suggesting that the murine double minute 2-glutathione peroxidase 4-ferroptosis regulatory axis exerts neurotoxic effects. These findings identify glutathione peroxidase 4 as a potential gene therapy target for intracerebral hemorrhage-related brain injury.

2026-01-12·Neuro-oncology advances

Pharmacokinetic-pharmacodynamic-efficacy modeling of the MDM2 inhibitor brigimadlin in glioblastoma patient-derived xenografts

Article

作者: Decker, Paul A ; Kosel, Matt L ; Sarkaria, Nicole R ; Oh, Ju-Hee ; Hu, Zeng ; Sarkaria, Jann N ; Jain, Sonia ; Vaubel, Rachael A ; Carlson, Brett L ; Talele, Surabhi ; Sini, Patrizia ; Eckel-Passow, Jeanette E ; Bakken, Katrina K ; Mladek, Ann ; Elmquist, William F ; Burgenske, Danielle M ; Karbhari, Nishika ; Zhang, Wenjuan ; Ott, Lauren L ; Pasa, Tugce ; Waller, Katie L

Abstract:

Background:

Murine double minute 2 (MDM2) inhibitors reactivate wild-type p53 and are a promising therapy for glioblastoma, IDH-wildtype (GBM). Brigimadlin is a highly potent MDM2 inhibitor being tested in a phase 0/1 clinical trial in combination with radiation in GBM.

Methods:

Brigimadlin pharmacokinetics, pharmacodynamics, and efficacy were evaluated in GBM patient-derived xenografts (PDXs).

Results:

In vitro, brigimadlin impaired viability in TP53 wild-type GBM with an IC50 of 0.8-6.6 nmol/L, but sensitivity did not correlate with MDM2 amplification. In vivo, MDM2 amplification was highly correlated with efficacy. In subcutaneous PDXs, 1 or 2 mg/kg brigimadlin dosed weekly was highly effective in 2 MDM2-amplified PDXs. At 2 mg/kg, brigimadlin delayed tumor regrowth by >5-fold in the MDM2-amplified PDXs compared to 1.5-fold in a non-amplified PDX. In orthotopic PDXs, efficacy was more limited, but 2 mg/kg brigimadlin enhanced the response to fractionated radiation in MDM2-amplified PDXs. Consistent with blood-brain barrier efflux limiting drug distribution, 2 mg/kg brigimadlin extended survival by >5-fold in an MDM2-amplified orthotopic PDX established in Rag1−/−Abcb1a−/− Abcg2−/− mice. In pharmacodynamic studies, p53 target genes were upregulated at both subtherapeutic and therapeutic dose levels, and the extent of activation did not correlate with MDM2 status. Concentrations of brigimadlin in tumor tissue were approximately 10-fold higher in MDM2-amplified tumors, and intracellular drug levels directly correlated with drug-dependent MDM2 upregulation, suggesting target binding affects drug accumulation.

Conclusions:

Brigimadlin is highly effective in MDM2-amplified GBM when adequate drug levels are achieved in tumor tissue. MDM2 amplification impacts both treatment efficacy and intratumoral drug accumulation.

2025-12-01·MOLECULAR BIOLOGY REPORTS

Brigimadlin (BI-907828) and napabucasin (BBI608) cooperatively trigger apoptosis in chronic lymphocytic leukemia cells by simultaneous inhibition of MDM2 and STAT3

Article

作者: Aptullahoglu, Erhan

BACKGROUND:

Chronic lymphocytic leukemia (CLL) remains largely incurable, particularly in elderly or treatment-resistant patients. Although MDM2 inhibitors restore p53-mediated apoptosis in p53-functional CLL, single-agent activity is limited by resistance mechanisms. Signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) signaling also promotes CLL survival and immune evasion, suggesting that concurrent blockade of both pathways may enhance cell death.

METHODS AND RESULTS:

Here, the synergistic potential of the oral MDM2 antagonist BI-907828 (brigimadlin) and the STAT3 inhibitor BBI608 (napabucasin) was evaluated in two CLL cell lines with distinct TP53 (Tumor Protein p53, the gene encoding p53 protein) status: p53-wild-type EHEB and p53-mutant/17p-deleted MEC-1. Monotherapy with BI-907828 induced marked p53 stabilization, upregulation of p21^WAF1, PARP cleavage, and caspase-3/7 activation in EHEB cells, whereas MEC-1 cells remained unresponsive. BBI608 alone reduced cell viability in both lines in a dose-dependent manner, with its effect in MEC-1 cells suggesting a p53-independent mechanism. When combined, BI-907828 and BBI608 synergistically enhanced apoptotic markers in EHEB cells (δ synergy score > 17) but elicited no synergy in MEC-1, underlining the requirement for intact p53.

CONCLUSION:

These findings establish a mechanistic rationale for the concurrent targeting of the MDM2 and STAT3 axes and provide preclinical evidence for a promising, non-genotoxic therapeutic strategy in p53-functional CLL. A limitation of this study is the lack of in vivo validation and clinical data, which are necessary to further assess the safety, optimal dosing, and efficacy, particularly in elderly or unfit patients with limited treatment options.

项与 Brigimadlin 相关的新闻（医药）

2026-07-18

·药创新

17.5亿美元的“逆势”豪赌，MDM2这么难做为何还要砸？

一个被反复试错的老靶点，只要找到正确的临床需求缝隙，依然可以焕发出惊人的价值。撰文丨拿铁近日，法国生物制药巨头益普生（Ipsen）宣布，已与美国临床阶段生物制药公司Kartos Therapeutics（下称“Kartos”）达成最终合并协议，将以4.5亿美元首付款+最高13亿美元里程碑付款的总交易金额收购后者。 Kartos的核心资产是一款极具潜力的口服MDM2抑制剂——Navtemadlin，旨在解决骨髓纤维化（MF）治疗中巨大的未满足临床需求。 MDM2作为一个已被验证二十余年的经典靶点，曾让罗氏、赛诺菲、默沙东、勃林格殷格翰等跨国药企接连折戟，整个赛道沉寂已久。如今，益普生豪掷4.5亿美元首付款，逆势押注，背后有何考量？这一BD事件，对于同样在MDM2-p53等靶点上深耕的中国药企而言，带来什么启示？一个“老靶点”的漫长沉寂 MDM2是肿瘤领域最早被系统验证的靶点之一，它是人体内最重要抑癌蛋白p53的关键负调控因子，MDM2通过与p53蛋白结合，抑制其转录激活功能，并作为E3泛素连接酶促进p53降解，从而压制p53的肿瘤抑制功能。理论上，只要用小分子阻断MDM2与p53的结合，就能重新激活p53的抑癌功能，让肿瘤细胞走向凋亡。这一逻辑如此清晰，以至于各大药企很早就前赴后继地投入研发。然而，现实远比理论残酷。过去二十年间，MDM2抑制剂在实体瘤领域的单药治疗尝试几乎全军覆没。最具代表性的失败案例来自罗氏，其第二代产品idasanutlin曾推进至复发/难治急性髓系白血病的III期MIRROS研究，但2020年该研究未达到主要终点，未能改善患者总生存期，最终被叫停开发。另一个重要案例是Rain Oncology的milademetan，该药针对MDM2扩增典型的去分化脂肪肉瘤开展III期MANTRA研究，2023年同样未达到主要终点，公司随后被收购。勃林格殷格翰的Brigimadlin也在去分化脂肪肉瘤的III期试验Brightline-1中失败，公司随后终止了所有适应症的开发。赛诺菲的SAR405838曾进入实体瘤临床开发阶段，但最终因耐药突变和疗效有限而终止。这些产品失败的根源不在于MDM2机制本身，而在于治疗窗始终难以突破——MDM2抑制剂不仅会激活肿瘤细胞中p53的活性，也会增强正常细胞中p53的活性，可能导致血小板减少、中性粒细胞减少等骨髓毒性，这几乎成为所有MDM2抑制剂无法逾越的难题。 Navtemadlin的差异化策略：不颠覆，只补充在众多MDM2项目折戟的背景下，Kartos的navtemadlin走出了一条截然不同的路径。其核心智慧在于：不试图替代标准治疗，而是依附标准治疗，延长既有治疗方案的“生命线”。 navtemadlin选择的适应症是骨髓纤维化，而非此前大多数MDM2项目瞄准的实体瘤。骨髓纤维化患者体内的CD34+异常细胞依赖MDM2过表达存活，p53功能被抑制导致异常克隆扩增，MDM2正是驱动这一异常克隆存活的关键开关，靶点与适应症之间存在直接的致病性关联。当前骨髓纤维化的一线标准治疗是Incyte的JAK抑制剂芦可替尼，但长期随访数据显示，约50%至75%的患者在治疗三年后因耐药或不良反应停药，停药后中位生存期仅剩一到两年。这一巨大的临床空白，正是navtemadlin所致力攻克的切入点。 Kartos将navtemadlin定位为芦可替尼的追加联合治疗，瞄准那些疗效欠佳的患者。在Ib/II期临床研究中，针对19名对芦可替尼产生次优应答的晚期患者，联合navtemadlin治疗24周后，32%的患者脾脏体积缩小超过35%，32%的患者症状评分改善超过50%，同时还观察到驱动突变等位基因频率下降和骨髓纤维化程度改善的分子层面信号。这意味着navtemadlin的潜力不止于缓解症状，还有可能触及疾病进程本身。基于这一数据，Kartos启动了代号为POIESIS的全球注册性III期临床试验，拟招募超过600名合并TP53野生型且对芦可替尼疗效欠佳的中高危骨髓纤维化患者，这是目前MDM2领域规模最大的关键临床研究，顶线数据预计2027年读出。如果数据顺利，navtemadlin有望成为全球首个获批上市的MDM2抑制剂，并于2028年上市。益普生的算盘：买的不是靶点，是确定性益普生此次支付的17.5亿美元总对价中，包含4.5亿美元现金首付款和最高13亿美元的里程碑付款，创下近期血液肿瘤领域并购金额新高。对一家年销售额不足30亿欧元的药企而言，这确实是一场豪赌，但背后的逻辑异常清晰。首先，益普生面临核心产品断层的压力。公司核心产品兰瑞肽（Lanreotide，商品名：索马杜林/Somatuline，适应症：肢端肥大症、胃肠胰神经内分泌肿瘤、类癌综合征）正遭遇仿制药竞争，增长动能明显衰减，2028年前后正是收入缺口的关键节点，届时若没有新的支柱产品顶上，业绩将面临断崖式下降。navtemadlin的商业化时间表恰好与这一窗口期重合：2028年上市，2029年贡献核心经营利润。其次，骨髓纤维化市场足够诱人。全球骨髓纤维化药物市场2025年规模约16.4亿美元，预计2032年达到31.5亿美元。navtemadlin若能在目标人群中取得合理渗透率，美国峰值销售额基准情形下有望落在5亿至8亿美元，足以覆盖收购投入。更重要的是，navtemadlin已是MDM2赛道中进度最靠前的资产，临床价值、注册路径与商业天花板均已轮廓清晰，是一个已经走到兑现边缘的确定性资产。益普生CEO David Loew和研发负责人Christelle Huguet多次强调，最卓越的创新往往孕育在公司外部，益普生的定位就是做前沿创新的商业加速器。近年来，益普生已通过多笔收购不断扩充肿瘤管线，navtemadlin的加入使其罕见病乃至血液肿瘤版图进一步扩张。同靶点，不同命运：资产形态决定价值值得关注的是，MDM2赛道上并非只有Kartos一家。亚盛医药自主研发的APG-115是中国首个进入临床开发的MDM2-p53抑制剂，也是全球临床布局最广泛的产品之一，正在探索黑色素瘤、腺样囊性癌、神经母细胞瘤等多个适应症，以及联合抗PD-1抗体、Bcl-2抑制剂等多种治疗方案。在2026年ASCO大会上，APG-115联合Bcl-2抑制剂（lisaftoclax）治疗儿童实体瘤的I期数据显示，客观缓解率（ORR）达23.5%，疾病控制率（DCR）达70.6%。但从BD视角看，APG-115与navtemadlin代表着两种截然不同的资产形态。亚盛更像在打造一个平台型产品，通过多瘤种、多联合方案不断拓宽适应症边界，拥有更多想象空间；而Kartos则几乎将所有资源集中在骨髓纤维化这一单一适应症上，围绕明确临床痛点（芦可替尼疗效不足）持续推进，临床路径、目标患者和潜在上市时间都相对清楚。对于希望在未来三到五年内推出新品，填补收入断层的益普生而言，一个已经初具“产品形态”的管线，比一个拥有更多想象空间的平台资产，更符合自身战略节奏。给中国药企的三重启示益普生收购Kartos，以及近期礼来63亿美元收购Centessa Pharmaceuticals（针对发作性睡病）、Neurocrine 29亿美元收购Soleno（针对小胖威利症）等系列交易，彻底宣告了医药并购逻辑的重塑。对于中国药企，尤其是持有小众靶点管线的Biotech，这带来了深刻的启示：启示一：好靶点不等于好资产，找准“窄门”胜过广谱撒网。MDM2-p53的理论基础极其诱人，但广谱单药开发走入了死胡同。Kartos的成功证明，小众靶点不等于没人看，关键是要在立项和临床开发时，摒弃“泛泛而谈的早期平台想象力”，寻找靶点与疾病之间最直接的致病性关联（如MF中MDM2过表达驱动异常克隆），在窄而深的适应症里切出足够精准的市场。启示二：定位“黄金配角”，做标准治疗的加用疗法。在红海赛道中与JAK抑制剂等成熟标准治疗硬刚，往往面临极难的挑战。 navtemadlin的智慧在于“依附而非替代”，瞄准标准治疗耐药或不耐受的后线增量市场。中国药企在开发难成药靶点时，应优先考虑与现有疗法的协同联用，将原本非缓解状态的患者转化为响应者，这不仅在临床上更易成功，在商业上也更容易借势现有的支付和诊疗路径。启示三：收敛临床信号，为BD而设计临床。当前MNC极度焦虑于专利悬崖，他们愿意溢价购买的，是那些机制风险已被排除、离现金流仅一步之遥的确定性资产。中国Biotech必须停止平庸的多元化管线铺摊子，将资源All-in在核心管线的概念验证（PoC）上；在临床试验设计中，不仅要为获批考虑，更要预判潜在买家的尽调需求，用最少的样本证明最大的确定性，让信号尽早收敛为一条清晰的MNC愿意支付溢价的注册与商业化通道。创新药市场里，有价值的机制从来不缺，真正稀缺的，是把机制变成确定性路径的能力。在小众靶点这条路上，navtemadlin用精准的适应症选择和巧妙的定位策略证明了：一个被反复试错的老靶点，只要找到正确的临床需求缝隙，依然可以焕发出惊人的价值。益普生17.5亿美元的支票，买下的正是这种确定性，这也是中国药企走向全球BD舞台最需补上的一课。 END

并购临床3期引进/卖出蛋白降解靶向嵌合体临床1期

2026-06-30

·医药速览

“高危”靶点迎来新解，17.5亿美元豪赌为何没砸向亚盛？

6月29日，益普生宣布以最高17.5亿美元的总对价收购美国Kartos Therapeutics。在这笔交易中，益普生将支付高达4.5亿美元的现金首付款，以及高达13亿美元的后续里程碑付款。本次交易的核心目标是一款处于临床III期阶段的口服、高选择性MDM2抑制剂navtemadlin（KRT-232）。图源：公司官网如果仅从机制来看，这笔交易甚至有些“反常识”。 MDM2几乎是肿瘤领域最早一批被系统验证的经典靶点之一，作为重要抑癌蛋白p53的关键负调节因子，MDM2抑制剂一度被寄予厚望，但随着罗氏、赛诺菲、默沙东、勃林格殷格翰等MNC接连败退，这条“曲线救国”路径陷入了长期沉寂。益普生17亿美元的“豪赌”，与其说押注的是MDM2，不如说看重的是Kartos已经验证过、被放进明确临床缝隙里的潜在产品。 01 navtemadlin的智慧不是替代标准治疗，而是依附标准治疗，延长既有治疗标准的“生命线”。 navtemadlin是一款口服MDM2抑制剂，其核心机制是阻断MDM2与p53之间的相互作用，从而恢复p53的肿瘤抑制功能。真正让这款产品脱颖而出的，并非机制，而是开发策略。过去大多数MDM2项目都希望凭借单药实现抗肿瘤疗效，但Kartos从一开始就切入了骨髓纤维化（MF）这一高度细分的血液瘤赛道，并且将navtemadlin定位为“黄金配角”。目前，全球MF临床的一线标准治疗绝对霸主是Incyte的JAK抑制剂芦可替尼（Jakafi）。长期随访数据显示，绝大多数患者在接受治疗后的3至5年内，都会因为耐药、疾病进展或严重的血小板减少等亚临床毒性而被迫终止治疗。一旦Jakafi治疗失败或被迫中断，患者的中位生存期往往仅剩十余个月。这一大增量市场，正是navtemadlin要切入的“临床缝隙”。通过联合用药和后线递进的方式，navtemadlin瞄准了那些已经接受Jakafi治疗、却仍存在脾脏肿大或症状控制不佳的患者。 Kartos首席医学官Srdan Verstovsek指出：“navtemadlin独特的机制在于能够修复内源性p53的肿瘤压制功能，通过与JAK抑制剂的协同联用，能够精准地将那些原本处于非缓解状态的骨髓纤维化患者，重新转化为临床获益的响应者。” 这种“借力打力”的思路在临床上得到了充分验证。在Kartos此前公布的Ib/II期临床研究中，针对19名对Jakafi产生次优应答的晚期MF患者，联合navtemadlin治疗24周后，高达42%的患者实现了脾脏体积缩小（SVR）25%以上，32%的患者达到了注册研究常用终点SVR35（脾脏体积缩小≥35%），同时有32%的患者实现了总症状评分（TSS）改善超过50%。凭借这一惊艳的早期桥接表现，Kartos直接开启了代号为POIESIS的全球注册性III期临床试验，拟招募超过600名伴有TP53野生型且对Jakafi疗效欠佳的中高危MF患者，是目前MDM2领域规模最大的关键临床研究之一。益普生此番斥巨资接手，看中的也是这一即将于2027年揭晓顶线数据、且有望在2028年直接转化为商业现金流的确定性未来。目前全球骨髓纤维化市场仍由Jakafi主导，其全球销售额长期维持在数十亿美元规模，而随着患者治疗时间延长，如何延缓耐药、延长获益时间，已经成为下一阶段竞争的核心方向。如果POIESIS研究成功，navtemadlin有望成为首个针对Jakafi疗效不足患者的标准联合方案。益普生CEO David Loew直言，navtemadlin最快有望于2028年上市，公司预计此次收购将在2029年开始增厚核心经营利润。从战略层面看，益普生近年来正通过激进的外部并购不断扩充其肿瘤管线。仅在肿瘤领域，益普生此前已经通过与Foreseen Biotechnology、先声再明等合作引入ADC资产，也曾以约10亿欧元收购ImCheck Therapeutics，拿下其靶向BTN3A的实验性单抗ICT01。公司研发负责人Christelle Huguet认为：“最卓越的创新往往孕育在公司外部，益普生的定位就是做这些前沿创新的商业加速器。” 因此，好靶点并不天然等于好资产。真正被大药企买单的，往往是那些已经找到临床窄门、并且有机会穿过去的资产。 02 从“明星靶点”到“高危赛道”：为什么17.5亿美元最终属于Kartos？ 1992年，英国科学家David Lane在《Nature》上将p53称为“the guardian of the genome”，也就是“基因组守护者”。这是人体内最重要的一大抑癌蛋白，p53可以诱导细胞周期阻滞、DNA修复、衰老或凋亡，从而阻止异常细胞继续扩增。但在许多肿瘤中，p53通路会被破坏：有些肿瘤通过TP53突变直接让p53失活；另一些肿瘤则保留TP53野生型，却通过MDM2扩增或过度表达压制p53功能。后者恰恰为MDM2抑制剂提供了理论空间：只要用小分子抑制MDM2，就有机会重新激活p53，从而让肿瘤细胞走向凋亡。图源：公开资料这个逻辑如此诱人，以至于各大药企很早就前赴后继。最具代表性的失败案例之一是罗氏。一代RG7112虽然证明了MDM2抑制剂能够激活p53通路，但血液学毒性限制了其进一步开发；被寄予厚望的第二代产品idasanutlin一度推进至复发/难治急性髓系白血病的III期MIRROS研究。但2020年，罗氏宣布该研究未达到主要终点，idasanutlin未能改善患者总生存期，最终被叫停开发。另一个重要案例是milademetan。该药最早来自第一三共，后来成为Rain Oncology的核心资产。Rain将其推向针对去分化脂肪肉瘤的关键III期MANTRA研究，但2023年，MANTRA研究同样未达到主要终点，公司随后被Pathos收购。这个失败尤其值得注意，因为去分化脂肪肉瘤是MDM2扩增较为典型的肿瘤类型之一，理论上应当是MDM2抑制剂更有机会的场景，但现实却给了行业重重一击。此外，勃林格殷格翰的Brigimadlin、赛诺菲的SAR405838、默沙东的MK-8242、诺华的Siremadlin等MDM2相关项目，也都在临床上败下阵来。问题并非MDM2机制错误，而是治疗窗始终难以突破——激活p53不仅作用于肿瘤细胞，也会影响正常造血细胞，因此血小板减少、中性粒细胞减少等骨髓毒性几乎成为所有MDM2抑制剂无法逾越的难题。今天还留在牌桌上的MDM2项目，开发策略已经明显不同于早期“广谱抗肿瘤”的想象。目前全球p53相关研发主要形成两条技术路线：一条是以Kartos、亚盛等公司为代表的MDM2抑制剂；二是以PMV（rezatapopt）、加科思（JAB-30355）为代表的p53再激活剂，通过直接修复突变型p53蛋白功能，均已进入临床阶段。亚盛医药自主研发的APG-115（alrizomadlin）是中国首个进入临床开发的MDM2-p53抑制剂，也是目前全球临床布局最广泛的产品之一。亚盛不仅在推进APG-115针对黑色素瘤、腺样囊性癌、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤等多种实体瘤的开发，同时还在探索其与PD-1抗体、Bcl-2抑制剂lisaftoclax等联合治疗方案。在2026年ASCO大会上，公司首次公布了APG-115在儿童实体瘤中的临床数据：联合lisaftoclax治疗17例可评估患者，客观缓解率（ORR）达到23.5%，包括1例完全缓解（CR）和3例部分缓解（PR），疾病控制率（DCR）达70.6%。如果站在BD的视角观察，APG-115与navtemadlin代表着两种完全不同的资产形态。亚盛更像在打造一个平台型产品，希望通过多个瘤种、多种联合方案不断拓宽适应症边界；而Kartos则几乎把所有资源集中在MF这一单一适应症，围绕Jakafi疗效不足这一明确临床痛点持续推进，临床路径、目标患者和潜在上市时间都相对清楚。对于希望在未来三到五年持续推出新品的益普生而言，一个已经初具“产品形态”的管线，比一个拥有更多想象空间的平台资产，可能更符合自身战略节奏。这也是今年多项收购案例反映出的共同点——跨国药企真正愿意支付高溢价购买的，并不一定是“First-in-Class”“Best-in-Class”等技术标签，而是一种能够嵌入公司商业版图、兑现商业价值的确定性。注：资料转载自各大公司官网、公开信息源。版权归原作者所有，仅供读者学习、研究或者欣赏，不得用于商业用途，如涉及作品内容、版权和其他问题，请在30日内联系删除；本公众号对转载、分享的内容、陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的真实可靠性或完善性提供任何明示或暗示的保证，仅供读者学习、参考。本文仅为行业分析，不构成投资建议。股市有风险，投资需谨慎。推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。 ©2021 医药速览保留所有权利往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版）综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记 PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学

2026-06-30

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17.5亿美金启示录：中型Pharma的管线焦虑，正打开新BD窗口

问AI · 中型Pharma为何更偏爱临床后期资产？6月29日，法国药企Ipsen宣布收购美国私营生物技术公司Kartos Therapeutics。4.5亿首付，最高13亿美元里程碑。17.5亿美元总价不算高，但也不算低。Ipsen看中的核心资产navtemadlin，是一款靶向MDM2-p53通路的口服小分子药物。该赛道已有罗氏idasanutlin、诺华siremadlin、BI的brigimadlin、Rain/第一三共的milademetan、以及亚盛医药alrizomadlin/APG-115等布局。这其中，大部分项目聚焦MDM2扩增实体瘤，navtemadlin的看点在于切入骨髓纤维化，直接对标的治疗格局则是JAK抑制剂和BET抑制剂等血液肿瘤后线/联合治疗方案。表面上看，这是一笔围绕血液肿瘤后期资产的常规并购。但Ipsen买下Kartos更像是一个信号：一批中型Pharma正在加速用外部交易修补自己的未来增长曲线。这类公司有成熟商业化体系，也有稳定现金流，但研发纵深和产品组合厚度无法与头部MNC相比。他们的管线储备厚度不如MNC，花钱任性度也比不过后者，在当下BD愈发频繁之下反映出来的需求特点就是：追求更高的管线匹配度，以及临床落地的确定性。而对中国biotech而言，BD市场里的买方，未必只有辉瑞、默沙东、罗氏、诺华这类巨头，也包括Ipsen、Lundbeck、Jazz、Recordati、Chiesi、Sobi、Incyte、UCB等中型专科药企。它们出手的几率相对小，但一但出手确定性会更高。-01-中型Pharma的焦虑Ipsen是典型的欧洲中型Pharma：2025年收入约36.75（+8%）亿欧元，业务集中在肿瘤、罕见病和神经科学三大方向，大概占比是70%、5%、25%。和头部跨国药企相比，Ipsen的产品组合更窄，对少数核心产品的依赖更高，内部研发体系能够提供的后期资产也更有限。核心单品Somatuline，是一款长效生长抑素类似物主要用于肢端肥大症、胃肠胰神经内分泌肿瘤等适应症，去年销售规模为11.4亿欧元。由于竞争有限叠加上专利即将到期，Ipsen近几年的动作也不得不加快：剥离消费者健康业务，重新聚焦专科药；提高研发投入；同时明显加快外部交易节奏。从Epizyme的Tazverik、Albireo的Bylvay，到ImCheck的肿瘤免疫资产，再到这次Kartos的navtemadlin。Ipsen的BD思路很清楚：围绕肿瘤、罕见病和神经科学，买入能够嵌入现有商业化体系、上市时间相对可见、患者人群相对集中的资产。和头部MNC相比，它不需要铺满所有热门技术平台，更需要能快速、高效、有确定性能补上未来3-5年收入曲线的具体产品。这也是Ipsen收购Kartos的核心逻辑。Navtemadlin不是一个早期概念资产。它已经进入后期开发、适应症清楚、商业化路径相对明确：虽然竞争很多，对应的骨髓纤维化也算不上大市场，但患者群体明确、医生网络集中、未满足需求强。这背后也是一种对“商业确定性”的诉求，至于能不能卖好，ipsen相信自己的商业运营能力。这也是中型Pharma和头部MNC在BD策略上最大的差异：偏好临床中后期、需要能嵌入现有能力圈、交易结构更重视风险分摊，偏好“低首付+高里程碑”的模式。他们不太会去做各种“押注下一个时代”的事，会更加务实。-02-还有哪些“Ipsen”？市场都喜欢讲二八定律：20%头部企业掌握着全市场80%需求，但这个世界不止是由头部企业组成。中腰部才是整个体量的支撑。这里面BD的套利空间还是相当大的。以Ipsen为代表的中型pharma共同点是治疗领域聚焦、产品组合相对集中、对外部BD依赖度较高。但每家公司焦虑的方向、可能需要的资产类型，又各有差异。以下是一些盘点：Lundbeck：神经科学版IpsenLundbeck是一家丹麦药企，长期聚焦中枢神经系统疾病。2024年，Lundbeck宣布以约26亿美元收购Longboard Pharmaceuticals，核心资产bexicaserin主要面向发育性癫痫性脑病。这个案例和Ipsen收购Kartos非常接近：都是中型专科药企买入临床后期资产，都是围绕自身优势治疗领域补强，都是提前为2028年前后的产品接力做准备。Lundbeck的潜在需求很清楚：神经系统疾病、罕见癫痫、精神疾病新机制药物，以及能够体现差异化疗效和安全性的后期资产。对中国biotech而言，神经科学过去不是最热的出海赛道，但如果有明确临床信号、海外开发路径清晰，反而可能被这类专科买方认真评估。Jazz Pharmaceuticals：外部BD驱动型专科药企Jazz是美国中型specialty pharma的代表，重点领域包括神经科学和肿瘤。它的成长路径高度依赖外部交易。Jazz曾以72亿美元收购GW Pharmaceuticals，拿下大麻二酚药物Epidiolex，强化其神经系统和罕见癫痫业务。之后，Jazz又通过与Zymeworks合作获得HER2双抗zanidatamab，也就是后来的Ziihera，进一步扩展肿瘤管线。Jazz的特点是商业化能力较强，也愿意围绕重点领域做大额交易。它未必只追逐早期平台，更看重资产是否已经具备临床确定性，是否能进入其现有业务体系。所以，对于国内供给方来讲，如果资产在肿瘤、罕见病、神经系统等领域已有扎实数据，即使公司本身规模不大，也可能通过license-out、共同开发或区域授权进入全球商业化网络。Recordati：罕见病专科药企的典型样本Recordati是一家意大利药企，业务覆盖专科药和罕见病。过去几年，它通过收购EUSA Pharma等方式持续强化罕见病布局。Recordati的意义在于，它代表了另一类中型Pharma：不追求全科扩张，而是围绕小患者群、高未满足需求、高定价空间建立商业化优势。罕见病患者规模有限，但医生网络集中、诊断路径相对清晰、支付体系可以形成较高单价，因此特别适合中型专科药企经营。这类公司可能关注的资产包括罕见肿瘤、内分泌罕见病、代谢罕见病、儿童罕见病，以及已有孤儿药资格或具备申请潜力的项目。Chiesi：家族药企的专科扩张路径Chiesi同样来自意大利，是一家家族控股的中型药企，重点领域包括呼吸、新生儿专科和罕见病。2023年，Chiesi收购Amryt Pharma，交易金额约14.8亿美元，核心目的就是强化罕见病业务。和Recordati类似，Chiesi并不依赖超大适应症打开增长，而是依托专科医生网络、稳定商业化能力和较清晰的患者路径，持续补充可以消化的产品。Chiesi可能关注的资产包括呼吸系统疾病、罕见病、复杂制剂、新生儿相关专科药，以及有欧洲商业化潜力的中后期资产。5.Incyte：核心产品依赖下的接棒压力Incyte是美国中型biopharma代表，强项在血液肿瘤和炎症免疫。它最典型的特点是对核心产品Jakafi依赖度较高。当一家公司的估值和现金流高度依赖少数核心产品，资本市场就会持续追问后续接棒产品在哪里。Jakafi增长、专利周期、竞争格局和后续管线兑现情况，都会直接影响市场对Incyte的判断。Incyte这类公司可能关注血液肿瘤新机制、小分子靶向药、皮肤免疫、JAK后周期产品，以及能够补强现有医生网络的资产。核心产品之后的接棒问题一直是单品依赖公司的刚需，这里面有一层“焦虑溢价”。所以，BD谈判中，资产不应只被描述为“一个好药”，还要被放进买方现有产品周期里解释。6.Almirall：医学皮肤科专科买方Almirall是西班牙中型药企，聚焦医学皮肤科。它的产品组合和商业化团队都围绕皮肤病领域展开。这类公司对资产的需求很垂直：银屑病、特应性皮炎、慢性荨麻疹、斑秃、痤疮、外用创新制剂、皮肤免疫生物药等，都是可能关注的方向。Almirall的参考意义在于，它代表了“专科深耕型”中型Pharma。它们的BD半径不宽，但一旦资产落在其核心科室网络里，就可能具有很高匹配度。7.UCB：免疫与神经双轮驱动UCB是比利时中型biopharma，重点领域包括免疫和神经。近年来，UCB通过Bimzelx、Fintepla、Rystiggo等产品构建增长曲线，也曾通过收购Zogenix强化罕见癫痫布局。UCB比Ipsen体量更大一些，但仍然具备中型专科药企的典型特征：治疗领域聚焦，重视差异化产品，外部并购和授权是管线建设的重要手段。前段时间，UCB分别从Candid——岸迈/嘉和的NewCo公司、以及德琪手里一共拿到三款TCE双抗，算是这一批“中型Pharma”里拥抱中国创新药资产很典型的一个代表。TCE于自免还不算是一个确定性非常高的品类，至少知道如今都还缺少商业化验证。但UCB把相当大的未来押注在这一方向，并且都选择了来自中国创新药的资产，这还是需要一定魄力的。如果成了，这又是一个借助中国供给来加速全球竞争力的一个案例典型。-03-从“巨头崇拜”转向“痛点匹配”MNC的BD窗口期还在，但中国biotech做海外BD，不用完全只盯头部MNC。在国内的支付生态完善之前，在创新药大面积出海建立销售渠道之前，BD仍将是当下创新药领域的核心逻辑。头部大厂的订单单价高，但随着恒瑞、信达、石药等一系列“平台化技术授权”模式的流行，留给国内中腰部创新药公司的需求窗口相对会变少。因此，从真实交易生态看，在继续留意大厂的管线后续发展的同时，中型Pharma可能是更高频、更务实、也更匹配许多中国资产的买方。这也带来国内创新药资产供给分的一些BD思路上的变化：“技术先进”要让步与治疗领域的匹配度；后期的数据比机理/分子的前瞻性要重要；“同质化竞争”不一定是一个贬义词，它是确定性的体现。“务实”常常和“长期主义”相对更挂钩一点。在双抗、ADC和减重这几类资产消耗掉全球头部供需双方的BD订单数后，中腰部的公司们围绕“中国的供给”和“全球创新药市场”之间匹配或许才刚刚开始。这些“匹配”在资本市场不一定性感，却是这个行业长期发展所需要的。延申阅读：创新药BD，正在从惊喜变成日常

100 项与 Brigimadlin 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
局部晚期软组织肉瘤	临床3期	-	Boehringer Ingelheim GmbH	2024-06-27
粘液样MFH	临床3期	-	Boehringer Ingelheim GmbH	2024-06-27
去分化脂肪肉瘤	临床3期	中国	Boehringer Ingelheim GmbH	2022-03-31
去分化脂肪肉瘤	临床3期	比利时	勃林格殷格翰（中国）投资有限公司	2022-03-31
去分化脂肪肉瘤	临床3期	捷克	勃林格殷格翰（中国）投资有限公司	2022-03-31
去分化脂肪肉瘤	临床3期	丹麦	勃林格殷格翰（中国）投资有限公司	2022-03-31
去分化脂肪肉瘤	临床3期	丹麦	Boehringer Ingelheim GmbH	2022-03-31
去分化脂肪肉瘤	临床3期	芬兰	勃林格殷格翰（中国）投资有限公司	2022-03-31
去分化脂肪肉瘤	临床3期	法国	勃林格殷格翰（中国）投资有限公司	2022-03-31
去分化脂肪肉瘤	临床3期	法国	Boehringer Ingelheim GmbH	2022-03-31

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05218499 (Brightline-1, CTgov)	临床2/3期	去分化脂肪肉瘤	400	Brigimadlin (Brigimadlin 30 mg q3w)	築淵齋糧衊觸遞積願齋(壓糧網鹹獵獵蓋鹹襯淵) = 夢觸鹽範鑰範願觸蓋範鹹鑰積範鹽顧窪積齋醖 (製艱願鹹衊齋鏇夢糧衊, 繭醖鏇範糧襯積鏇繭觸 ~ 網積蓋簾遞蓋艱繭網窪) 更多	-	2025-07-04
				Brigimadlin (Brigimadlin 45 mg q3w)	築淵齋糧衊觸遞積願齋(壓糧網鹹獵獵蓋鹹襯淵) = 製襯鬱糧製醖顧壓網製鹹鑰積範鹽顧窪積齋醖 (製艱願鹹衊齋鏇夢糧衊, 窪簾餘積憲鏇壓鹽鑰衊 ~ 簾範築醖網餘膚膚糧衊) 更多
NCT03449381 \| NCT05512377 \| NCT03964233 (WCLC2024) 人工标引	临床1/2期	晚期肺腺癌 MDM2 Amplification	16	Brigimadlin 45 mg q3w	願範觸觸鏇製簾衊醖網(鬱衊淵構衊鑰襯淵淵網) = In patients who received brigimadlin 45 mg q3w in the Phase Ia/Ib monotherapy (n=140)/combination trials (n=74), the most common any-grade treatment-related adverse events (TRAEs) were nausea (67.9%/70.3%) and fatigue (53.6%/39.2%), respectively. 鑰蓋衊積膚願積醖構壓 (積鑰夢衊築齋範糧鹽鹹 ) 更多	积极	2024-09-09
				brigimadlin + ezabenlimab (Phase Ia/Ib)
NCT03449381 (ESMO_SRC2024) 人工标引	临床1期	脂肪肉瘤 MDM2 Amplification	190	Brigimadlin (BI 907828) 45 mg q3w	餘蓋餘衊網顧鑰範願網(窪願鏇蓋鏇鏇艱膚願鏇) = 鏇齋衊選鹹製蓋鑰膚醖鹹糧積選構糧遞蓋遞顧 (簾積鬱夢構廠鹽觸醖襯 ) 更多	积极	2024-03-15
NCT03449381 (ESMO_SRC2024) 人工标引	临床1期	去分化脂肪肉瘤	90	Brigimadlin	鏇遞獵艱築窪鏇獵遞構(繭範顧夢鏇鹽遞鏇壓選) = 糧衊齋鹹鑰鏇顧鑰鬱窪築壓觸齋窪糧糧糧醖遞 (獵鬱艱觸壓餘憲遞構糧 ) 更多	积极	2024-03-14
NCT05512377 (ESMO2023)	临床1期	肺癌 \| 实体瘤 \| 胰腺导管腺癌 ... 更多	-	BI 907828	壓淵築艱艱蓋襯餘獵窪(蓋範餘範範齋簾糧艱衊) = 餘選衊積鹹遞夢鹹鏇襯壓鹹夢糧積衊願觸齋衊 (簾鑰範鏇鹽蓋襯窪鏇觸 ) 更多	-	2023-10-23
NCT03449381 (ASCO2023) 人工标引	临床1期	去分化脂肪肉瘤	73	BI 907828 45 mg	鏇築淵築糧選廠願積膚(遞構蓋築鹽壓願齋鏇願) = 願齋範襯憲糧齋積鏇築蓋鹽淵顧顧襯餘餘構廠 (淵糧範齋蓋觸夢顧積積 ) 更多	积极	2023-05-31
NCT03449381 \| NCT03964233 (ASCO_GI2023) 人工标引	临床1期	晚期胆管癌 MDM2 Expression	8	BI 907828	網製鹹憲鏇選醖憲遞觸(範繭餘蓋憲網齋蓋淵獵) = 網鏇淵蓋廠艱餘蓋憲獵窪範衊製網築構壓艱廠 (醖鏇餘鹽膚廠積簾鹹襯 ) 更多	积极	2023-01-24
				BI 907828+Ezabenlimab 240 mg±BI 754111	艱艱廠觸淵獵鏇製顧蓋(齋膚餘餘鹹築觸窪顧襯) = 壓觸鑰鏇蓋膚鏇餘製齋製醖遞夢製壓遞餘窪簾 (範鬱鹹製艱膚獵鏇廠構 ) 更多
NCT03449381 (ESMO2022) 人工标引	临床1期	肿瘤 MDM2 Amplification \| TP53 Wild-type	94	BI 907828 45 mg	窪壓積積築衊獵壓鑰簾(顧觸鬱憲憲齋網製蓋淵) = 餘簾膚鹽壓糧餘鹹膚製構範鹹窪鏇構築繭觸觸 (鹹膚製鏇繭餘網齋衊簾 ) 更多	积极	2022-09-10
				BI 907828 45 mg (DDLPS)	淵鑰構鹹襯壓顧餘鹹鏇(淵製獵糧願鏇憲顧鏇鬱) = 選蓋襯繭構襯膚醖鏇積製衊獵遞憲齋蓋窪觸窪 (構蓋願構構膚蓋鏇鬱簾 ) 更多
NCT03964233 (ASCO2022) 人工标引	临床1期	HR阳性/HER2低表达实体瘤	26	BI 907828+ezabenlimab+BI 754111	艱鏇積膚鑰壓遞憲選築(鹽鏇襯製鹹餘製觸構糧) = 衊構艱衊糧範簾積壓糧淵蓋願築選齋製築窪鏇 (願鏇蓋遞網窪鬱構鑰鬱 ) 更多	积极	2022-06-02
				BI 907828+ezabenlimab	艱鏇積膚鑰壓遞憲選築(鹽鏇襯製鹹餘製觸構糧) = 蓋範鬱餘鹹鏇獵醖糧鏇淵蓋願築選齋製築窪鏇 (願鏇蓋遞網窪鬱構鑰鬱 ) 更多
NCT03449381 (ASCO2022) 人工标引	临床1期	实体瘤 \| 晚期脂肪肉瘤	90	BI 907828	遞夢襯積襯糧願鑰製遞(網構鬱築願壓鏇廠鏇齋) = 憲窪醖鏇夢廠鏇築獵膚鑰鹽網築醖鬱築襯範蓋 (鹹願選選糧觸淵構壓觸 ) 更多	积极	2022-06-02
				BI 907828 (DDLPS)	製淵範蓋築淵衊網願顧(淵製窪壓鹽襯製鹽艱顧) = 鏇鏇廠鑰觸餘鹹獵築壓鑰鹽築襯夢淵製鑰鹹蓋 (製艱膚窪蓋鑰獵獵鑰獵 ) 更多