MSDC-0602K

GRAND RAPIDS, Mich., June 1, 2026 /PRNewswire/ -- Cirius Therapeutics, Inc., a developer of innovative therapies for people suffering from diseases caused by mitochondrial dysfunction and insulin resistance, today announced that clinical data on the treatment of type 2 diabetes (T2D) with investigational drug CIR-0602K will be highlighted in a poster presentation at the upcoming American Diabetes Association (ADA) 86th Scientific Sessions, June 5-8, in New Orleans, LA. The presentation, "New Insulin Sensitizer CIR-0602K Potential to Expand Treatment Options to Manage Diabetes," will discuss emerging evidence supporting CIR-0602K as a novel therapeutic approach to directly treat insulin resistance and bring more persons with T2D to their HbA1c goals. Recent population-based studies suggest that even as new classes of drugs have become available to treat T2D, the proportion of people meeting the HbA1 goal of <7% has markedly declined.1 One reason for this is ineffective treatment of intrinsic insulin resistance in many, even those who are successful in overcoming other factors, such as obesity / overweight.2 By targeting mitochondrial dysfunction, CIR-0602K directly addresses intrinsic insulin resistance in these persons with T2D. "Unresolved intrinsic insulin resistance is preventing patients from achieving optimal HbA1c goals. Even with the use of modern therapies, over half of people with type 2 diabetes in the U.S, still do not reach the minimally acceptable level of 7% in a real-world setting," said Jerry Colca, Ph.D., Chief Scientific Officer of Cirius. "The clinical data we're presenting support the potential for CIR-0602K to complement existing therapies, including GLP-1 agents, and enable more of them to achieve their HbA1c goals and hopefully live longer, healthier lives. Furthermore, addressing intrinsic insulin resistance with this mechanism can work synergistically with weight loss therapies." CIR-0602K is a next-generation insulin sensitizer inhibiting mitochondrial pyruvate carrier (MPC), a mechanism which reduces mitochondrial dysfunction, metabolic inflammation and insulin resistance without the side effects associated with 1st generation insulin sensitizers. The resulting ability to reduce HbA1c, while also reducing plasma insulin levels is particularly attractive for treating diabetes mellitus in its many forms. "T2D is the single largest diabetes segment, afflicting an estimated 35 million American, and the data to be presented suggest that CIR-0602K can be an essential weapon in the battle against it. Other diabetes segments, however, such as type 1 diabetes (T1D) and gestational diabetes (GDM), involve mitochondrial dysfunction and insulin resistance and impact millions as well," added Robert Beardsley, Ph.D., President and Chief Executive Officer of Cirius. "This data also adds to the case for CIR-0602K in persons with T1D, which is being tested in an ongoing Phase 2 with support from Breakthrough T1D, and in women who suffer GDM during pregnancy, where the Gates Foundation is helping support potential clinical trials exploration." Cirius and academic collaborators involved in the studies presented will be available at the poster (1794-P) from 12:30-1:30 PM CDT this Sunday, June 7. Presentation Details: Title: 1794-P - New Insulin Sensitizer CIR-0602K Potential to Expand Treatment Options to Manage Diabetes [Board No. 1794] Authors: M. Abu-Farha, I. Al Khairi, J.A. Abubaker, R.A. DeFronzo, M. Abdul-Ghani, L. Norton, J.R. Colca, F. Al-Mulla, K.S. McCommis Date & Time: Sunday, June 7, at 12:30 AM CT (poster will be up throughout meeting) Location: Poster Hall (Halls D-E) Findings presented in this poster build on prior studies demonstrating improvements in insulin sensitivity and glycemic control, notably in participants already receiving background standard-of-care therapies like GLP-1s. References: 1 Hu, et al., Acta Diabetologica, 2026. 2 Abdul-Ghani, et al., Lancet Diabetes Endocrinology, 2024. About Cirius Cirius is a clinical-stage pharmaceutical company focusing on metabolic health via targeting mitochondrial pyruvate carrier (MPC), addressing the mitochondrial dysfunction that causes insulin resistance and the organ pathologies associated with type 2 diabetes (T2D), type 1 diabetes (T1D) and obesity/overweight. Its lead product candidate, CIR-0602K, is a potential best-in-class novel small molecule being developed as a once-daily oral therapy designed to selectively inhibit the mitochondrial target MPC, which plays a central role in selecting mitochondrial energy substrates. MPC inhibition reprograms mitochondrial metabolism, reducing insulin resistance in cells and driving metabolic benefits in organs throughout the body. This markedly improves glycemic control in diabetes, body composition in obesity, liver function and fibrosis in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH), and outcomes in cardiometabolic disorders. About CIR-0602K CIR-0602K has completed 7 US clinical trials including a 52-week placebo-controlled Phase 2b study in 392 participants with MASH with and without T2D, and a 28-day placebo-controlled Phase 2a study in 129 participants with T2D. In those clinical studies it lowered HbA1c and insulin levels, and reduced liver injury and MASH – including on top of existing GLP-1 therapy. A pilot clinical study also showed CIR-0602K markedly reduces HbA1c, insulin levels and fat in muscle, and increases muscle metabolic function in people with obesity & T2D. A Phase 2a study in people with type 1 diabetes (T1D) and supported by Breakthrough T1D began enrolling participants in early 2026. Cirius also recently announced that the Gates Foundation is providing a grant to inform initiating clinical studies as a potential postpartum therapeutic for women with a history of gestational diabetes mellitus (GDM). Preclinical studies also demonstrate increased lean muscle mass, strength and metabolic function, together with metabolically beneficial shifts in adipose tissue phenotype ("bad fat" to "good fat"), both alone and on top of GLP-1 and GLP-1/GIP agonists. In combination with GLP-1/GIP dual agonist tirzepatide, the synergistic transformation of subcutaneous adipose tissue includes dramatic reduction in adipocyte size and increase in "beiging." Selectively targeting MPC – while avoiding PPAR-γ activation – CIR-0602K harnesses the real-world proven efficacy of 1st generation insulin sensitizers, such as pioglitazone, but without their side effect concerns. Directly correcting a major underlying pathophysiology of chronic metabolic disease, CIR-0602K has the potential to become a cornerstone of therapy. Coupling this potent pharmacology with that of the GLP-1s could particularly benefit people with T2D, T1D, obesity/overweight, MASH and other cardiometabolic diseases. Contact: [email protected] SOURCE Cirius Therapeutics 21% more press release views with Request a Demo

肝脏纤维化是一种常见的病理过程，可导致终末期肝病的发生。其诱因包括病毒性肝炎、代谢相关脂肪性肝病（MASLD）及胆汁淤积等。鉴于肝脏纤维化对个体健康的重大影响及其相关的死亡率，有效管理该病症对于改善公共卫生至关重要。尽管临床前研究和临床试验日益增多，但目前仍缺乏系统的综合论述。本综述首先概述了肝脏纤维化的分子全景，涵盖慢性肝损伤的致病驱动因素、关键的细胞参与者、核心信号通路及细胞外基质（ECM）动态变化。处于临床前或临床阶段的治疗干预措施被系统地分为两大类：作为基础方法的病因学治疗和基于机制的抗纤维化疗法。同时，文章还探讨了针对肠-肝轴、肠道微生物群及基于细胞的疗法等新兴和未来治疗策略及其面临的固有挑战。此外，文章强调了以精准医疗、联合疗法、新靶点发现及先进药物递送系统为核心的未来展望。本综述全面介绍了肝脏纤维化的病因、诊断方法、致病机制、当前抗纤维化药物的研发现状及未来的治疗方向。1. 引言 慢性肝病已成为全球紧迫的公共卫生问题，自2000年以来受影响人数增加了13%。几乎所有慢性肝病进展均伴有肝脏纤维化，这是一种由持续性肝损伤引发的病理性修复过程。肝脏纤维化的病理生理机制主要涉及炎症反应、胶原合成与分泌、细胞外基质（ECM）重塑、纤维组织增生及肝细胞结节性再生。若纤维化过程持续存在，慢性肝病将进展为不可逆的肝硬化甚至肝细胞癌（HCC）。新兴试验数据证实，曾经被认为不可逆的肝脏纤维化可通过靶向治疗实现消退。 虽然生活方式改变通常被认为是安全的且能有效管理肝脏纤维化，但患者，尤其是合并潜在代谢紊乱的患者，可能难以维持长期依从性或无法在预期时间框架内达到预期效果，特别是在疾病晚期。在此背景下，合理的药物干预不可或缺，旨在影响肝脏纤维化进展的所有关键步骤。但目前，仅Resmetirom获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）相关的肝脏纤维化。这表明进一步工作应集中于识别纤维化的新治疗靶点，这对于减轻慢性肝病对发病率和死亡率的影响至关重要。因此，系统总结肝脏纤维化的分子发病机制和治疗干预措施显得尤为关键。 本综述首先阐明诱发肝脏纤维化的致病驱动因素及其启动和促进纤维化的具体机制。随后，介绍了诊断和评估策略的现状及最新研究进展。此外，系统总结了当前的治疗策略及其相应的药物研发阶段，并将候选药物分类为“病因治疗”和“靶向抗纤维化疗法（基于机制）”。值得注意的是，针对不同致病驱动因素的策略表现出疾病异质性，并在“病因治疗”章节中进行了总结。在“靶向抗纤维化疗法（基于机制）”章节中，则总结了无论病因如何，针对肝脏纤维化共同机制的策略。最后，讨论了抗纤维化药物开发的挑战及未来展望。 2. 肝脏纤维化的分子发病机制 为了更好地理解肝脏纤维化的发生与发展，文章讨论了触发纤维化的致病驱动因素，包括代谢相关脂肪性肝病（MASLD）、病毒性肝炎和胆汁淤积。此外，在上述因素启动后，进一步探讨了肝细胞、胆管细胞、免疫细胞和肝星状细胞（HSCs）等关键细胞类型如何促进纤维化进展，以及相关核心通路和分子机制。此外，作为肝脏纤维化的基本特征之一，ECM动态的调控和变化在疾病进展中起关键作用，并可作为治疗靶点。 2.1 慢性肝损伤的致病驱动因素 代谢相关脂肪性肝病（MASLD）是一种普遍的慢性肝病。肥胖和脂肪病变是MASLD的主要原因，伴随胰岛素抵抗、2型糖尿病（T2DM）、血脂异常和高血压等代谢紊乱。脂质代谢紊乱是MASLD的典型特征。肝脏脂肪堆积和MASLD的发展涉及膳食来源的脂肪酸（FA）增加、新生脂肪生成以及脂肪组织中脂肪分解的增加。此外，导致脂质调节异常的原因还包括FA摄取增强、脂肪酸合酶和FA β-氧化异常以及肝脏胆固醇浓度升高。脂质过载诱导的脂毒性进一步引起氧化应激、炎症、肝细胞死亡和HSC激活，从而促进MASLD向MASH和肝脏纤维化进展。 酒精性肝病（ALD）的发展受多种因素影响。最重要的是乙醇及其主要代谢产物乙醛的直接毒性作用，导致氧化应激、炎症和直接肝细胞损伤。除酒精代谢产物的毒性作用外，肠道菌群的显著变化和内毒素的释放也在诱导ALD炎症反应中起关键作用。这些机制相互作用，通过激活枯否细胞（KCs）和募集中性粒细胞放大肝损伤。 病毒性肝炎源于各种肝炎病毒感染，每种病毒具有独特的结构特征和复制策略。例如，乙型肝炎病毒（HBV）和丁型肝炎病毒通过钠-牛磺胆酸共转运多肽受体进入肝细胞。进入细胞后，病毒移动至细胞核，其双链松弛环状DNA转化为共价闭合环状DNA，然后在DNA聚合酶的辅助下不断复制新的病毒。先天免疫系统作为第一道防线可迅速检测到扩增的病毒。病毒性肝炎引起的肝损伤主要由宿主免疫反应介导，而非病毒的直接细胞病变效应。免疫系统在试图清除感染病毒的肝细胞时对肝组织造成损伤。具体而言，细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）识别感染肝细胞上的病毒抗原，导致这些细胞凋亡。然而，这种免疫反应也会诱导炎症和坏死，这是导致肝纤维化和肝硬化的主要原因。除CTL介导的损伤外，免疫细胞释放的细胞因子如干扰素、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素可诱导肝细胞凋亡，激活HSCs，加重肝损伤并增加ECM产生。 胆汁淤积发生在肝内或肝外胆管胆汁流动减少时。这通常源于胆汁酸合成、分泌和排泄受损。持续性胆汁淤积导致胆汁淤积性肝损伤，主要包括两个亚型：原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）。胆汁淤积性肝损伤的病因涉及多种因素，如遗传因素、胆石症、血吸虫病、胆管进行性破坏和持续性肝内炎症。肝脏中胆汁酸积累可诱导肝细胞氧化应激损伤，并促进损伤相关分子模式（DAMPs）的释放。Toll样受体可响应DAMPs，促进关键炎症因子的表达并激活肝细胞相关炎症信号通路。此外，肝细胞特异性炎症反应促进骨髓源性巨噬细胞浸润至肝脏非实质区域，导致胆汁流动和胆汁酸代谢中断。此外，肝脏中升高的胆汁酸水平诱导管状反应，特征是胆管细胞增殖、炎性细胞浸润和门静脉周围纤维化。管状反应可进一步诱导胆管细胞分泌转化生长因子-β（TGF-β）等细胞因子，进而激活HSCs。 MASLD、病毒性肝炎和胆汁淤积性疾病中的纤维化具有不同的驱动因素。尽管代谢功能障碍、炎症和胆汁淤积均参与不同病因诱导的纤维化，但它们对疾病进展的贡献因病因而异。例如，针对脂质/葡萄糖代谢可能是缓解MASLD和MASH患者肝纤维化更有效的策略。在PBC和PSC患者中，调节胆汁酸代谢可预防肝纤维化。而免疫调节对所有类型病因诱导的肝纤维化治疗都至关重要。 2.2 关键的细胞参与者 在理解肝脏纤维化病理生理过程方面已取得显著进展，目标是创造更有效的抗纤维化治疗。在上述因素启动下，肝纤维化早期涉及能量代谢、葡萄糖/脂质代谢、氧化应激、内质网应激（ERS）和免疫反应的破坏。这些病理变化最终可导致多种类型的细胞死亡，包括凋亡、坏死、焦亡和铁死亡，以及肝实质细胞（如肝细胞和胆管细胞）的细胞衰老。这些受损细胞释放的一系列DAMPs，如高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、线粒体DNA（mtDNA）和ATP，以及其他纤维化/炎症介质和细胞外囊泡（EVs），可激活KCs和淋巴细胞等免疫细胞。这些细胞被DAMPs激活后释放炎症细胞因子如IL-1β、TNF-α、PDGF和TGF-β，以及趋化因子包括CCL2和CXCL10，进一步募集外周单核细胞和其他免疫细胞至损伤部位。这些单核细胞分化为炎症性巨噬细胞群，通过分泌基质金属蛋白酶（MMPs）参与组织重塑，加重肝纤维化。同时，肝脏免疫微环境由Th2和Th17反应主导，进一步促进炎症和组织纤维化。此外，KCs和单核细胞分泌的TNF-α、IL-1β、PDGF、TGF-β、IL-4和IL-22可通过TGF-β/Smad、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和Hedgehog（Hh）等途径直接激活HSCs。激活的HSCs随后转化为肌成纤维细胞，分泌过量的I型和III型胶原蛋白，导致ECM产生增加。肝细胞、免疫细胞与HSCs不仅在肝纤维化中起关键作用，还通过分泌各种EVs建立复杂的细胞间通讯网络，促进肝纤维化进展。 2.3 核心信号通路与分子机制 驱动纤维化的核心通路在此总结。HSCs是核心的致纤维化细胞，其激活机制已被广泛研究。如上所述，多种细胞因子参与HSC激活；其中，最强的致纤维化细胞因子TGF-β由多种肝细胞类型（包括激活的HSCs本身）释放。TGF-β结合后，I型受体磷酸化，激活SMAD蛋白并促进I型和III型胶原转录。SMAD通路的激活还上调其他促纤维化基因，包括编码α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）和结缔组织生长因子的基因。此外，TGF-β激活MAPK信号通路以促进HSC增殖。另一个因子PDGF可激活HSCs上特定的酪氨酸激酶受体PDGF受体-β（PDGFRβ），启动细胞内信号转导，并调节HSC的增殖和迁移。此外，肝细胞产生的血管内皮生长因子（VEGF）促进HSC激活和增殖，导致ECM蛋白和TGF-β的产生增加。 除配体外，HSCs上的受体及细胞内多条信号通路也调节其激活。HSCs表面表达Notch受体，与相应配体结合允许Notch胞内域易位入核并结合RBP-Jκ，从而调节下游基因表达以激活HSCs，如ACTA2和COL1A1。Wnt信号通过其激活β-连环蛋白发挥作用。通过阻止β-连环蛋白降解，β-连环蛋白的核易位增加，进一步促进参与HSC激活的基因表达。经典的Hh通路也是保守且高度复杂的信号级联。当Hh配体与Patched受体结合时，激活Smoothened信号转导蛋白，触发通路并促使转录因子GLI2在核内积累。这驱动了胶质瘤相关癌基因同源物1（GLI1）及其靶基因的转录，参与调节HSC激活。Hippo通路效应分子YAP在HSCs早期激活期间在核内积累。抑制YAP可防止HSC激活和纤维化，并降低α-SMA和I型胶原的表达。 2.4 ECM动态 在健康肝脏中，I、III和V型胶原主要位于Disse间隙、门静脉束周围及中央静脉壁旁，而IV型胶原主要存在于窦状小管壁并有助于形成血管基底膜。随着病理性的纤维化进展，门脉成纤维细胞和HSCs来源的肌成纤维细胞持续产生ECM，导致纤维状胶原特别是I型和III型胶原增加，以替代肝细胞丢失的区域。ECM的改变也调节HSC激活，整合素信号传导作为关键介质并形成正反馈回路。此外，生长因子如PDGF、HGF、FGF、EGF和VEGF储存在ECM中，可进一步促进HSCs增殖，加速肝纤维化进展。 理解ECM生物合成、沉积和降解的机制可能为改善纤维化管理提供策略。对于ECM生物合成，编码I型胶原的基因如COL1A1和COL1A2被转录。随后，La核糖核蛋白结构域家族成员6和miRNA29参与COL1A1和COL1A2转录本的转录后修饰。翻译后修饰由葡萄糖调节蛋白78（GRP78）、GRP94和蛋白质二硫键异构酶等蛋白介导。胶原成熟发生在细胞外。一旦前胶原分泌到细胞外空间，其N端和C端肽被几种蛋白酶切割，这由骨形态发生蛋白1和ADAMTS家族某些成员完成，导致成熟胶原分子的形成。这些前胶原分子自发聚集，经历分子间和分子内交联，赖氨酰氧化酶（LOX）催化最终胶原纤维的形成。由于纤维状胶原紧密缠绕的螺旋结构，大多数蛋白水解酶无法有效降解它们。这些胶原的降解主要依赖于MMPs。然而，MMPs的活性受到组织抑制剂（TIMPs）的抑制，特别是TIMP1-4家族。通常在肝纤维化中，MMPs下调，而TIMPs上调。 目前，针对ECM生物合成、沉积和降解关键基因的药物正在开发中。Luangmonkong等人的详细综述指出，大多数药物开发处于临床前阶段。值得注意的是，靶向HSP47的BMS-986263和靶向LOXL的Simtuzumab已进入临床试验。BMS-986263在对药物有良好耐药性的晚期纤维化患者中显示出有希望的结果。在临床试验中，Simtuzumab（一种抗LOXL2单克隆抗体）未显示出令人满意的抗纤维化疗效，并已停止II期临床试验，这归因于大分子抗体难以穿过ECM并占据结合胶原的LOXL2。 3. 诊断与评估策略 目前，临床诊断肝纤维化的金标准仍然是侵入性检测方法――肝活检，结合组织学评分系统。然而，由于肝纤维化的隐匿性，早期诊断疾病十分困难。因此，基于非侵入性方法识别早期肝纤维化也是临床诊断的关键部分。 3.1 金标准：肝活检与组织学评分系统 肝活检被用作评估慢性肝损伤分期和程度的“金标准”，也用于确定肝病的原因，是一项在临床中应用已久的技术。肝活检通常采用经皮方式，也可使用腹腔镜、经颈静脉或内镜等方法。特定技术的选择取决于多种因素，包括胸壁厚度和患者的临床状态，特别是是否存在血小板减少症或凝血病。通过肝活检获得肝组织后，进行病理测试以评估炎症、脂肪变性和纤维化的程度和模式。由于肝活检样本缺乏组织学对照，肝活检解读的可重复性至关重要。此外，大多数患者需要随着肝病进展进行多次连续组织学测试。为了便于不同研究间的比较并评估治疗期间的变化，病理学家开发了分类评分系统来对炎症和脂肪变性进行分级，并对纤维化进行分期。 Ishak评分和Metavir评分是国际广泛用于病毒性肝炎患者肝组织炎症坏死分级和纤维化分期的评分系统。具体而言，Ishak系统最常用于各种类型肝炎患者的纤维化分期，采用F0至F6的量表。通过增加纤维化分期类别数量，该系统显著提高了区分纤维化阶段的准确性。Ishak系统主要用于需要详细纤维化分级的研究（如药物开发），但在常规临床诊断中较少使用。Metavir评分系统由法国研究团队专门为慢性丙型肝炎开发。它最常用于各种类型肝炎患者的纤维化分期，量表范围为F0至F4。它现被视为全球肝病指南中的金标准，并被广泛采用，特别是在慢性病毒性肝炎和MASLD的评估中。由于皮肤和组织损伤的风险，医生通常仅对有特定症状的患者限制肝活检。此外，抽样误差和观察者间差异会降低诊断可靠性。单个肝活检样本可能无法捕获异质性分布的纤维化病变，导致可能不具有代表性的结果。 3.2 非侵入性检测 早期纤维化仍然可逆，但前提是必须及时发现并进行适当治疗。鉴于早期肝纤维化的无症状性质，侵入性操作如肝活检并非最佳诊断方法。因此，开发用于评估和诊断早期肝纤维化的创新非侵入性方法至关重要。与肝活检相比，非侵入性诊断工具更安全、耐受性更好且患者更易接受。此外，非侵入性技术可在治疗期间提供反馈，使医生能够及时调整治疗。 技术进步导致多种非侵入性技术被研究，分为两类：基于成像的方法和血清标志物。基于成像的方法包括超声、磁共振弹性成像（MRE）和瞬时弹性成像。值得注意的是，振动控制瞬时弹性成像和MRE被用于测定肝纤维化患者的肝脏硬度（LS），其准确性高于目前的血清标志物。通过弹性成像技术测量的LS已成为各种小分子临床疗效评估中纤维化负担的有价值指标。例如，二维剪切波弹性成像最近已开发并用于临床实践。非侵入性血液检测可分为两类：间接标志物和直接标志物。间接标志物包括天冬氨酸氨基转移酶与血小板比率指数、纤维化-4指数和NAFLD纤维化评分。直接标志物包括增强型肝纤维化评分、FibroTest和FibroMete。越来越多的单一血清学生物标志物已被鉴定。例如，血浆Follistatin-like蛋白1、PRO-C3、IV型胶原7S和血小板反应蛋白-2可以准确识别晚期肝纤维化。然而，这些生物标志物大多仍需在大规模多中心队列中进行严格验证，才能可靠地转化为临床应用。此外，许多这些生物标志物也可能作为潜在的治疗靶点。 4. 病因治疗（治疗的基础） 如前所述，肝纤维化由多种病因触发，目前，侧重于病因治疗的治疗策略旨在通过针对其根本驱动因素来预防疾病。对于不同的病因，其特征各不相同，针对性的治疗方法也因此而异。对于MASLD、MASH、PBC和PSC患者，靶向调节代谢紊乱（包括脂质、葡萄糖和胆汁酸代谢）是当前的主要方法。此外，减少病毒数量或抑制病毒感染引发的免疫级联反应是丙型肝炎病毒（HCV）和乙型肝炎病毒（HBV）相关肝纤维化的治疗策略。本节全面讨论了关注这些机制的相关临床前研究和临床试验。 4.1 代谢调节剂 对于MASLD和MASH诱导的肝纤维化，当前的病因治疗主要集中在针对疾病进展的关键病理机制。脂毒性与这些代谢相关肝病的纤维化发展密切相关。此外，葡萄糖代谢功能障碍（特别是胰岛素抵抗）驱动纤维化进展。此外，以胆汁酸外流受损为特征的失调胆汁酸稳态是此类慢性肝病的常见特征，导致纤维化改变。因此，对于MASLD、MASH和PBC诱导的肝纤维化，目前的病因治疗方法主要集中在调节脂质代谢、葡萄糖代谢和胆汁酸代谢。在此，我们总结了具有潜在临床用途的靶向脂质代谢、葡萄糖代谢和胆汁酸代谢的化合物，以及靶向胆汁酸代谢的传统中药用于治疗肝纤维化。 4.1.1 靶向过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）介导的脂质代谢的化合物 过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）是核激素受体超家族的成员，通过与视黄醇X受体形成异二聚体并结合靶基因中的特定DNA区域作为配体激活的转录因子。鉴于其在脂质代谢、葡萄糖平衡和炎症反应中的调节作用，PPAR是缓解由代谢紊乱和炎症驱动的肝纤维化的重要治疗靶点。PPAR有三个亚型：PPARα、PPARδ和PPARγ，各自具有不同的组织分布和靶基因特异性。 PPARα主要在肝肝细胞中表达，通过调节脂蛋白脂肪酶、载脂蛋白基因以及参与FA转运和氧化的基因的表达来调节FA的氧化和能量代谢。作为一种选择性PPARα调节剂，非诺贝特减轻了乙酰辅酶A羧化酶（ACC）抑制诱导的血脂异常，当与法尼醇X受体（FXR）激动剂Cilofexor和Firsocostat（ACC抑制剂）联合使用时，显著改善了MASH患者的肝纤维化。值得注意的是，据报道Pemafibrate和非诺贝特改善了MASLD/MASH个体的HSC激活和肝硬度，而未显著降低肝脏脂质含量。值得注意的是，非诺贝特和己酮可可碱的联合使用在改善MASLD患者的生化参数和LS方面显示出比非诺贝特单药治疗更大的益处，为肝纤维化提供了更多的治疗选择。基于上述证据，Pemafibrate和非诺贝特已成为降脂药物联合治疗的候选药物。 PPARγ激活促进葡萄糖利用并减少糖异生以调节血糖水平。它还增强肝脏葡萄糖摄取，从而改善肝纤维化患者的胰岛素敏感性。吡格列酮是一种口服PPARγ激动剂，主要用于T2DM，在肝纤维化中显示出潜在的治疗效果。患有MASH和糖尿病前期或T2DM的患者服用吡格列酮18个月后，MASLD/肝纤维化评分显著改善。另一项研究补充说，与无T2DM的MASH患者相比，吡格列酮在伴有T2DM的MASH患者中显示出对肝纤维化和胰岛素敏感性的更大改善。然而，吡格列酮的临床应用受到PPARγ相关副作用的限制，如水肿和体重增加。PXL065是一种新型氘代稳定的R-吡格列酮对映体，不仅保留了吡格列酮在MASH患者中的疗效，减少了PPARγ驱动的副作用的潜力，而且显示出更高的生物利用度。MSDC-0602K是一种第二代胰岛素协同剂，通过靶向线粒体丙酮酸载体并最小化与转录因子PPARγ的直接相互作用，在MASH患者的临床试验中显示出降低与第一代胰岛素增敏剂相关副作用的有效性。此外，正在进行的研究包括开发PPARγ激动剂，如罗格列酮和Farglitazar。 PPARδ广泛分布于全身，在脂质代谢和胰岛素敏感性中起作用。PPARδ激动剂GW501516已被证明可减少患有脂肪性肝炎小鼠的体重。然而，其对肝脏组织学的影响可能不显著，这可能归因于治疗时间短暂。另一种PPARδ激动剂Seladelpar在成人PBC患者中显示出良好的安全性特征和临床显着疗效，使其成为PBC的一种有前途的二线治疗药物。 除了上述选择性PPAR激动剂外，一些双重PPAR激动剂或泛PPAR激动剂显示出更好的治疗效果。Saroglitazar是一种新型PPARα/γ激动剂，可纠正胆碱缺乏、高脂饮食（HFD）诱导的MASH和四氯化碳（CCl4）诱导的纤维化小鼠模型中的脂质介导的氧化应激、炎症和受损的线粒体生物生成。值得注意的是，在MASH模型中，Saroglitazar观察到的MASLD总活动评分的降低显著大于吡格列酮和非诺贝特。此外，在一项II期临床试验中，观察到Saroglitazar可降低MASLD患者的丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平和肝脏脂肪含量，并改善胰岛素抵抗和热脂血症。目前，印度药物管制总局已批准Saroglitazar用于治疗MASH。这一批准预计将显著降低肝纤维化患者的发病率并改善预后，特别是肝炎患者。另一种双重PPARα/δ激动剂Elafibranor因其在治疗MASH患者方面的潜力而备受关注。为期1年的II期临床试验结果显示，接受Elafibranor治疗的MASH患者未出现纤维化恶化的人数比例高于接受安慰剂的患者。此外，在Elafibranor组观察到肝脏酶和全身炎症标志物的显着降低。Elafibranor是第三个被批准用于治疗PBC的药物，也是过去十年中该适应症获批的第一个新药。它也是第一个被批准用于治疗PBC的PPAR激动剂。在新药开发中，Lanifibranor同时激活所有三种PPAR亚型，有望成为美国FDA批准的第一个治疗MASH的口服药物，具有抑制纤维化的潜力。与选择性PPARα（非诺贝特）、PPARγ（吡格列酮）和PPARδ（GW501516）激动剂相比，泛PPAR激动剂Lanifibranor结合了它们的有益作用，改善了由硫代乙酰胺处理、胆碱缺乏、氨基酸定义的HFD、西方饮食和CCl4诱导的各种动物模型中的肝纤维化。最令人鼓舞的是，Lanifibranor在II期试验中治疗导致MASH患者的炎症和纤维化水平显着改善，特别是在具有高活性的MASH伴中度或晚期肝纤维化患者中。这些积极结果支持Lanifibranor进一步推进III期试验，旨在评估其减缓或逆转疾病进展和改善F2/3期MASH患者肝纤维化的潜力。 成纤维细胞生长因子21（FGF21）是一种关键的代谢信使，主要由肝脏中的PPARs控制，通过β-Klotho激活FGF受体调节葡萄糖-脂质稳态。最近，几种延长半衰期的FGF21类似物已进入临床开发阶段，用于逆转代谢紊乱患者的纤维化。例如，Pegbelfermin通过将PEG分子偶联到重组FGF21蛋白上延长其半衰期，在IIb期临床试验中显着降低了继发于MASH的3期（桥接）纤维化患者的纤维化评分。作为一种二价FGF21类似物，Efruxifermin将人IgG的Fc结构域与重组FGF21偶联，从而获得比Pegbelfermin更长的半衰期和增强的肝脏靶向能力。在功能上，Efrux