Uridine Triacetate

医药开发在当今的时代正在经历着一日千里的快速挺进，众多适应症，包括肿瘤学、炎症与免疫和代谢疾病，都在不断地孕育出机制更新、疗效更好的超巨产品。然而以阿尔茨海默病（AD）为代表的中枢神经系统疾病却在这样的时代背景下遭受着“十年生死两茫茫”的困窘。除了卫材/渤健的Leqemibi和礼来的Kisunla为患者提供了黑暗中的点点星光之外，AD疗法开发绝大多数都陷入了“三十功名尘与土”的结局。这也导致了其他疗法开发正抟扶摇而上的同时，AD疗法开发还如同潜龙在渊一样等待破局的时机。 正如《易传》解释爻辞所说的“水流湿，火就燥；云从龙，风从虎”那样，任何疗法开发的突破都是以靶点的验证作为基础的，就像代谢疾病的GLP-1，肿瘤学的PD-(L)1那样。AD疗法开发的受困正源于靶点的确认与验证，在研新机制的AD疗法的成败得失背后的靶点才引发整个行业的高度关注。   01   最新AD靶点开发面临失败 过去二十多年，β淀粉样蛋白（Aβ）一直是疾病修饰治疗最重要的研发方向。经历无数次临床失败之后，卫材和渤健开发的Leqembi以及礼来开发的Kisunla相继获批上市，首次证明清除Aβ能够延缓疾病进展，使Aβ成为目前唯一完成临床验证并获得监管批准的疾病修饰治疗靶点。 不过，这并不意味着阿尔茨海默病研发已经找到最终答案。两款药物虽然能够延缓认知功能下降，但总体临床获益仍然有限，仅能减缓疾病进展，尚不能阻止神经退行性改变持续发生。同时，治疗过程中还伴随淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA）等安全性风险，对患者筛选、影像监测以及治疗管理均提出了较高要求。因此，寻找疗效更好、安全性更高的新机制药物，依然是全球神经退行性疾病研发的重要方向。 近年来，Tau蛋白、神经炎症、微胶质细胞、补体系统、溶酶体功能以及神经保护等多个新机制不断进入临床开发。随着遗传学、单细胞测序和空间转录组等技术的发展，越来越多新的候选靶点被发现，整个领域一度进入"百花齐放"的发展阶段。然而，与基础研究不断取得突破形成鲜明对比的是，新靶点的临床验证却远比预想更加困难。 2026年7月，葛兰素史克（GSK）宣布终止与Alector于2021年达成的神经退行性疾病合作。这项总金额22亿美元、包含7亿美元预付款的合作曾是神经退行性疾病领域最受关注的授权交易之一。随着双方共同开发的两款核心产品先后在额颞叶痴呆和阿尔茨海默病临床试验中失败，Sortilin-Progranulin通路也成为近年来又一个未能完成临床验证的新治疗机制。   02   五年Progranulin通路开发，穷途而哭 回顾2021年GSK与Alector的合作，很难将其视为一次激进押注。彼时，Aβ疗法仍未取得突破，整个行业都在寻找新的疾病修饰策略。Alector围绕神经免疫建立了一系列研发项目，其中最受关注的正是Progranulin（PGRN）通路。GSK最终支付7亿美元预付款，并约定最高22亿美元合作金额，并非因为这一机制具有某种概念上的新颖性，而是因为它同时具备了大型药企最看重的几项研发依据：明确的遗传学证据、完整的作用机制以及可以直接验证的药效学生物标志物。 Progranulin是一种分泌型糖蛋白，广泛参与溶酶体稳态、神经炎症调节以及神经元存活等多种生物学过程。真正推动这一领域快速发展的，是遗传学研究取得的突破。研究发现，GRN（Granulin Precursor）基因功能缺失突变会导致Progranulin表达下降，并直接引起家族性额颞叶痴呆。这一发现的重要意义在于，它提供的不是统计学相关性，而是较为明确的因果关系：当Progranulin不足时，神经退行性疾病可以发生。 对于药物研发而言，这类遗传学证据具有特殊价值。许多靶点只是与疾病风险相关，而GRN突变则直接参与疾病发生，因此恢复Progranulin水平自然成为一种具有明确理论基础的疾病修饰策略。 但AD新机制开发从来都是命运多舛，Progranulin也不例外。如果目标是提高脑内Progranulin水平，为什么不直接补充Progranulin蛋白？理论上，这是最直接的方案，但真正实施却面临多重困难。作为一种相对较大的分泌蛋白，Progranulin在体内分布广泛，直接给药不仅需要解决半衰期问题，还必须克服血脑屏障限制，难以在脑组织维持稳定而有效的药物浓度。相比直接补充蛋白，更合理的思路是减少机体自身Progranulin的降解，提高内源性蛋白水平。 随后，研究人员发现了这一策略的关键调控节点Sortilin。Sortilin是一种跨膜受体，能够与Progranulin结合，并介导其进入细胞内运输至溶酶体降解。换句话说，Sortilin更像是Progranulin的"回收系统"。如果能够阻断两者结合，Progranulin便不会被快速清除，脑内浓度即可自然升高。 这一机制很快得到动物实验支持。多项研究显示，阻断Sortilin后，脑组织内Progranulin水平明显升高，同时伴随神经炎症减轻、溶酶体功能改善以及部分神经病理改变缓解。这意味着整个研发逻辑形成了完整闭环：遗传学解释疾病发生，作用机制解释药物为何有效，动物实验进一步验证了这一假设。 正是在这一背景下，GSK决定与Alector合作，共同开发两款抗Sortilin单克隆抗体。其中，latozinemab首先用于额颞叶痴呆，希望纠正GRN突变导致的Progranulin缺乏；nivisnebart则进一步拓展至患者数量远更多的阿尔茨海默病，希望验证这一机制是否能够成为更广泛适用的疾病修饰策略。从当时来看，这几乎是一条顺理成章的发展路径。如果两项研究能够成功，Sortilin-Progranulin通路有望成为继Aβ之后又一个获得临床验证的神经退行性疾病治疗机制。   03   两项临床失败，Sortilin靶点兴勃亡忽 真正的转折首先出现在额颞叶痴呆。latozinemab进入III期临床后，研究者原本寄予较高期待。与阿尔茨海默病相比，GRN基因异常导致的额颞叶痴呆具有更加明确的遗传学基础，因此理论上更容易验证提高Progranulin水平是否能够改变疾病进程。如果连这一适应症都无法获益，那么整个机制都会受到挑战。 最终公布的结果并不理想。虽然latozinemab能够显著提高患者体内Progranulin水平，证明药物确实命中了预期靶点，也实现了设计中的药效学目标，但患者疾病进展并未因此得到明显改善，研究未能达到主要临床终点。 这一结果引发业内广泛讨论，但并没有立即宣判整个机制失败。一部分研究者认为，额颞叶痴呆患者数量有限，疾病进展速度快，临床终点本身存在较大挑战；此外，不同GRN突变患者之间仍存在明显异质性，因此一次Ⅲ期失败尚不足以完全否定Sortilin-Progranulin策略。 真正决定这一机制命运的，是随后开展的阿尔茨海默病研究。2026年4月，Alector和GSK宣布，nivisnebart治疗阿尔茨海默病的II期临床研究在预先设定的中期分析中，被独立数据监察委员会认定继续完成试验也极有可能无法达到减缓疾病进展的主要终点，因此建议提前终止研究。与latozinemab不同，这一次失败发生在阿尔茨海默病这一更大的适应症，也意味着Sortilin-Progranulin策略在两种不同神经退行性疾病中均未能证明疾病修饰作用。 值得注意的是，两项研究失败的共同点并非药物没有发挥生物学作用。无论是latozinemab还是nivisnebart，都能够按照预期调节Progranulin水平，说明药物本身能够有效结合Sortilin，也能够改变预期的生物学通路。从药物设计角度来看，抗体完成了它应该完成的任务。真正失败的是整个研究的关键基础，即这种生物学变化没有转化为患者能够感受到的临床获益。这也是近年来阿尔茨海默病创新药研发不断出现的一种现象。越来越多项目能够证明"命中靶点（target engagement）"，能够改变相关生物标志物，却始终无法证明这种改变足以延缓疾病进展。 随着nivisnebart研究终止，业内对于Sortilin-Progranulin机制的预期迅速降温。虽然GSK直到2026年7月才正式终止双方合作协议，但实际上，在II期研究宣布失败后，多数分析机构已经认为，这项合作继续推进的意义已经十分有限。 对于GSK而言，这意味着2021年支付的7亿美元预付款最终未能转化为研发成果；对于Alector而言，则意味着协议中超过15亿美元潜在研发及商业化里程碑付款也随之化为泡影。一项曾被认为有望开启阿尔茨海默病新机制时代的合作，最终以两款核心产品相继失败而告终。   04   后Aβ时代，新靶点验证道阻且长 Sortilin-Progranulin并不是近年来唯一在临床受挫的新机制。 Leqembi和Kisunla相继获批之后，Aβ假说终于完成了长达二十余年的临床验证，也证明清除Aβ能够带来一定程度的疾病修饰作用。然而，这一成功并没有降低其他新靶点的研发难度，反而使整个行业更加关注一个问题：Aβ之后，下一个能够完成临床验证的新机制究竟是谁？ 目前来看，这个答案仍然没有出现。其中，Tau蛋白一直被认为是最有希望接替Aβ的治疗靶点。与Aβ相比，Tau病理与神经元丢失及认知功能下降的相关性更强，因此不少研究者认为，直接阻断Tau异常聚集或传播，理论上有望获得比Aβ疗法更明显的临床获益。 过去几年，多家企业围绕Tau开展了大量临床研究，包括抗Tau单克隆抗体、Tau疫苗以及抑制Tau聚集的小分子药物等不同技术路线。然而，截至目前，多数Tau单抗项目未能达到主要临床终点，部分项目已经停止开发，也有部分项目调整了研发策略或终止特定适应症研究。虽然仍有一些产品继续推进临床开发，但Tau机制至今尚未完成决定性的临床验证，也没有产品获得监管批准。 Tau的经历与Sortilin-Progranulin有着相似之处。二者都拥有较充分的疾病生物学依据，都能够通过药物干预影响目标通路，也都曾被认为有望成为Aβ之后的新一代疾病修饰策略。然而，当真正进入人体长期临床试验后，这些理论优势并没有稳定转化为患者认知功能改善或疾病进展延缓。 类似情况也出现在神经炎症和先天免疫相关研究中。近年来，微胶质细胞功能调控、补体系统、TREM2等多个方向均获得遗传学研究支持，也推动了一批创新药物进入临床开发。但截至目前，这些机制仍处于持续探索阶段，真正完成关键临床验证的项目仍然十分有限。 这些结果共同反映出阿尔茨海默病研发正在发生变化。过去二十年，行业最大的挑战是寻找新的疾病机制。随着人类遗传学、单细胞测序、空间生物学等技术快速发展，这一问题正在逐步得到解决，越来越多新的候选靶点不断出现。 真正困难的环节已经转向另一端，如何证明一个看似合理的疾病机制，能够真正改变患者长期疾病进程。 今天，一个新的阿尔茨海默病靶点往往拥有比十年前更加充分的证据支持。它可能具有遗传学关联，可以在动物模型中改善病理变化，也能够在患者体内改变脑脊液或PET等生物标志物。但是，这些证据都无法替代最终的临床终点。 阿尔茨海默病是一种持续数十年演进的复杂疾病。当患者出现临床症状时，神经元损伤往往已经积累多年，多种病理过程相互交织。调节其中某一条生物学通路，未必能够改变整个疾病演进轨迹。另一方面，不同患者的疾病驱动机制可能并不完全一致，同一种药物很难对所有患者产生相同程度的获益。 从这个角度来看，Sortilin-Progranulin策略的失败，并不能简单理解为一个靶点选择错误，更像是当前阿尔茨海默病创新药研发所面临共同挑战的缩影。   写在最后   Sortilin-Progranulin通路的临床失败，并没有否定Progranulin在神经退行性疾病中的生物学作用，也不意味着相关基础研究失去价值。Alector已经将研发重点逐步转向血脑屏障递送平台，希望利用新的技术路径继续开发神经退行性疾病疗法，其他企业也仍在围绕Tau蛋白、神经免疫以及补体系统等方向持续探索。但GSK终止22亿美元合作再次提醒整个行业，阿尔茨海默病研发已经进入一个新的阶段。 今天，真正困难的已经不是提出新的治疗假说，而是完成严格的临床验证。从遗传学发现，到动物模型，再到生物标志物改善，每一步都能够提高一个靶点成功的可能性，却无法代替随机对照临床试验给出的最终答案。 Aβ仍然是目前唯一完成临床验证的疾病修饰靶点，而Sortilin-Progranulin则成为又一个倒在终点线前的新机制。对于整个领域而言，这不仅是一项22亿美元合作的结束，更再次说明，在后Aβ时代，寻找新靶点或许越来越容易，但验证一个新靶点，却变得越来越困难。 Ref. Waldron, J. GSK cut losses on $700M upfront Alzheimer’s collab with Alector following 2 clinical failures. Fierce Biotech. 09. 07. 2026.  近期活动  第12届 BiG IMPACT年会10月23-24日将在上海张江正式启幕，本次年会汇聚哈佛院士、RA Capital等全球顶级产学研投力量，打造中国创新对话世界的稀缺跨境平台；早鸟6折优惠截至8月31日，点击报名锁定国际前沿盛宴！ 时间及地点：10月23-24日 （周五-周六）上海-张江希尔顿； 规模：800-1000人  报名入口 ▼ 参会通道 VIP 门票：3000 元 / 人；含：全部论坛 + 闭门会 + 23 日晚宴 + 24 日午餐 会议门票：1000元/人；含：10月23-24日公开会议 * 以上付费门票 8月31日 前可享早鸟价 6折 优惠 会员 / 特邀通道：免费；审核制（限 BiG 会员 / 特邀 / 往届 speaker），权益同VIP门票 院校 / 临床通道：免费；审核制（仅含10月23-24公开会议，不含午餐及晚宴） 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？