Resminostat

摘要 蕈样肉芽肿和Sézary综合征是最常见的皮肤T细胞淋巴瘤类型。本系列文章结合病理生理学新证据与治疗进展，提供了更新的管理视角。及时识别早期血液受累，以及纳入大细胞转化的新型预后模型，已显示出其在完善现有分期系统中的重要性。新型单克隆抗体已成为治疗突破，但异基因造血干细胞移植仍是唯一潜在治愈手段，其适应症的相关证据日益增多。尽管治疗取得进展，最优治疗排序、移植患者选择及维持治疗策略仍是未满足的需求。 关键词：皮肤淋巴瘤，免疫治疗，蕈样肉芽肿，Sézary综合征，移植 背景与当前未满足需求 皮肤T细胞淋巴瘤是一组异质性非霍奇金淋巴瘤，特征为T淋巴细胞在皮肤内克隆性增殖。蕈样肉芽肿表现为局限性皮损且进展缓慢（年进展率6%），而Sézary综合征具有白血病样血液受累且预后更差。治疗取决于分期，目标为症状控制、生活质量改善和诱导缓解，因治愈性结果仍罕见。早期（I-IIA期）以皮肤定向治疗为主，晚期（IIB-IV期）或难治性病例需系统性治疗，异基因造血干细胞移植仅适用于特定病例（表1）。尽管近十年治疗取得进展，关键差距依然存在。首先，“晚期疾病”（IIB-IV期）定义欠佳：肿瘤期（IIB）与红皮病期（III）或白血病期（IV）差异显著，但分期相同的患者疾病演变截然不同。类似地，现行指南将Sézary综合征定义为T4N2/3/xM0B2，但无典型红皮病的Sézary综合征患者并不少见，现有分期未能体现此异质性。此外，尚无独立分类涵盖“前Sézary状态”，例如无蕈样肉芽肿病史的红皮病患者存在循环克隆但未达B2标准。局限性还延伸至B分类的预后准确性。实践中，B2患者的初始管理可受绝对循环肿瘤负荷影响；处于B2下限的患者可能与负荷显著更高者（如>10000个恶性细胞/μL）管理不同，尽管无明确数据证实其预后轨迹存在显著差异。因此，新诊断高疾病负荷患者的最优治疗排序仍不确定，而移植因缺乏时机、资格及移植前方案的共识面临更多挑战。桥接治疗策略差异巨大，从化疗（单药或多药）到全身电子束照射或新药（如维布妥昔单抗），唯一随机试验中使用的组合方案超过十种。最后，维持治疗的作用仍未明确，尚无方案显示一致优越性。迄今仅resminostat在随机试验中用于维持治疗评估。本文通过四种临床情景阐述不同治疗策略的理论基础。需注意，各中心及国家对皮肤T细胞淋巴瘤的获批及超说明书用药可及性存在差异，所述策略并非普遍适用，应结合当地监管批准情况解读。 表1 蕈样肉芽肿与Sézary综合征的分期系统（根据Olsen等修订） *血液分期进一步定义为：B0=<250/μL CD4+/CD26-或CD4+/CD7-细胞；B1=未达B0或B2标准；B2=≥1000/μL CD4+/CD26-或CD4+/CD7-细胞或流式细胞术识别的其他异常淋巴细胞群体。 †疾病特异性生存率。 低度血液受累的困境 情景 58岁男性诊断为IB期蕈样肉芽肿（T2N0M0B1）。初始口服贝沙罗汀，因6个月后临床反应有限，加用每周皮下聚乙二醇干扰素α。但后续流式细胞术显示血液受累进展至B2状态（CD4+CD26-细胞：1160/μL；CD4/CD8比值10.4），分期上调至T2bN0M0B2（IVA期）。随后换用标准剂量莫格利珠单抗，循环克隆T细胞群快速清除。B0状态维持超过1年。T细胞受体基因重排分析显示克隆频率显著下降：TCRβ Db2-Jb2从29%降至10%，TCRγ Vy8-JyP从33%降至3%。血液学缓解后皮肤病变缓慢但持续改善，最终实现完全皮肤缓解。患者完全缓解已超过3年（图1）。 图1 低度血液受累患者治疗反应图示 评述 蕈样肉芽肿的B1血液受累（定义为低血液肿瘤负荷，>5%或250-999个Sézary细胞/μL）并不常见。早期疾病中，B1在IA期患者中占比2.0%，B0与B1患者生存无显著差异；欧洲前瞻性皮肤淋巴瘤国际预后指数数据亦显示斑片/斑块或肿瘤期患者中B1比例较低（5.9%）。B1状态对预后和管理的影响仍在研究中。尽管肿瘤负荷较低，B1中Sézary细胞的出现可能预示更具侵袭性的病程，并影响预后和治疗计划。因此，早期准确检测血液受累至关重要。流式细胞术和分子谱分析是诊断核心，尤其用于表征异常T细胞群（如CD4+CD7-和CD4+CD26-）及评估克隆性。尽管各中心检测组合不同，蕈样肉芽肿/Sézary综合征的最小流式细胞术组合应包括CD3、CD4、CD7、CD8、CD26和CD45。克隆性评估现利用T细胞受体β链恒定区1和2（TRBC1和TRBC2）的互斥表达；基于TRBC1的单管检测可可靠识别克隆性Sézary细胞，常无需单独T细胞克隆性检测。B1疾病是否需系统性治疗仍有争议。MAVORIC试验中，莫格利珠单抗在伴血液受累的蕈样肉芽肿（包括B1）中显示明确疗效：B0-B1患者皮肤缓解率约20%，无进展生存期和至下次治疗时间延长至8-12个月以上，改良严重程度加权评估工具改善达43.5%。这些发现支持对B1患者进行流式细胞术密切随访，并强调将血液分类纳入初始治疗决策的价值。 高循环肿瘤负荷的挑战 情景 81岁女性首次诊断为Sézary综合征，分期为T4N1M0B2伴大细胞转化。初诊时表现为狮面征，血液受累显著，循环恶性细胞超过40000/μL。初始单药吉西他滨实现部分血液学缓解（恶性细胞降至18115/μL），但皮肤改善甚微且伴中性粒细胞减少。随后换用莫格利珠单抗，克隆群持续下降，1年内Sézary细胞降至234/μL。之后将莫格利珠单抗维持治疗间隔延长至每3个月。超过3.5年后，患者皮肤和血液均维持完全缓解（B0：121个异常细胞/μL）（图2）。 图2 高循环肿瘤负荷患者治疗反应图示 评述 晚期蕈样肉芽肿和Sézary综合征的治疗需根据疾病范围和患者特征个体化调整。目前化疗因免疫抑制特性及与新药相比无生存获益，不再作为常规一线推荐。但在特定情景中仍有价值，如巨大淋巴结或内脏受累、具有侵袭性临床行为的大细胞转化、以及对皮肤定向治疗无反应的有症状高肿瘤负荷。新型生物制剂纳入一线方案已重塑治疗模式，多项研究显示联合治疗结局更优。莫格利珠单抗作为人源化抗CCR4单克隆抗体，在侵袭性成人T细胞白血病/淋巴瘤中显示前景。即使在老年患者中，含莫格利珠单抗方案仍显著改善结局，中位生存期达18.1个月，2年总生存率45%。该结局与该药靶向机制及较历史多药化疗更可控的毒性特征一致。但41%患者报告任何原因导致的3-4级不良事件，最常见为皮疹。老年患者、肾功能不全或高白血病负荷者需谨慎监测肿瘤溶解综合征。大细胞转化的未满足需求仍多：缺乏标准化诊断标准，病理医师间差异超过25%。目前治疗主要依赖CD30靶向药物（如维布妥昔单抗，尤其CD30阳性者），亦可联合化疗。值得注意的是，维布妥昔单抗在大细胞转化患者中较医师选择方案显著延长无进展生存期。相反，MAVORIC试验未纳入大细胞转化患者，真实世界数据显示仅2.9%接受莫格利珠单抗患者有大细胞转化证据。最新证据支持在维持阶段考虑剂量间隔或逐步停用莫格利珠单抗。患者达到B0状态后，持续强化给药可能非必需。近期多中心研究证实，即使短期治疗后，对缓解患者逐步停药可减少不良事件风险、成本及继发耐药可能性。早期停药后仍观察到无进展生存期超过16个月的持续缓解，且无获得性耐药证据。需更大规模前瞻性研究验证此策略。 联合治疗模式 情景 72岁女性诊断为滤泡性蕈样肉芽肿，面部出现肿瘤性皮损。全身分期检查（CT扫描及流式细胞术）排除淋巴结和血液受累。分期为IIB（T3N0M0B0）。低剂量放疗（2×4Gy）联合聚乙二醇干扰素α（135μg）后实现完全缓解。两种方案耐受良好，无显著毒性（图3）。 图3 联合治疗模式患者治疗反应图示 评述 聚乙二醇干扰素α-2a在欧洲已成为重要系统性治疗选择，取代已退市的重组干扰素α。欧洲癌症研究与治疗组织-皮肤淋巴瘤肿瘤组等机构数据确立其作为有效且耐受性良好的替代方案，现已纳入指南，特别适用于曾接受标准干扰素α治疗者。联合皮肤定向治疗（如光疗或放疗）可最大化缓解率，被视为标准治疗。该药缓解率40%-80%，在早晚期疾病中均有吸引力。每周一次给药方案较旧方案更具实用性。个体化给药（通常起始135或180μg）至关重要，尤其对老年或合并症患者，因潜在不良事件（如流感样症状、抑郁、骨髓抑制、肝毒性和甲状腺功能异常）。非甾体抗炎药或对乙酰氨基酚可用于症状控制，但常需根据疗效和耐受性调整剂量，严重抑郁或血液学毒性时建议停药。低剂量放疗作为蕈样肉芽肿高效治疗方式重新兴起，可单用或联合系统性治疗。通常分2-3次给予8-12Gy，1年局部控制率≥92%。相反，4Gy等超低剂量疗效较差。对更广泛病变（>10%体表面积）患者，低剂量全身电子束照射可降低毒性，并允许复发患者再次治疗。选择性病例（如移植前诱导缓解、巨大皮损或对标准低剂量放疗反应不足者）可使用更高剂量（至24Gy）。联合全身电子束照射与系统性药物的多模式治疗可进一步改善结局，尤其对多线治疗患者。维布妥昔单抗是另一系统性选择，在T3疾病中尤其有价值。用药前需CD30检测，即使低表达水平（<10%）亦报告良好反应。其优先用于晚期T3疾病，尤其快速减瘤、作为移植桥接或危机干预。还可整合入多模式策略，如联合全身电子束照射，优化疾病控制并为后续治疗步骤做准备。 异基因移植的作用与复发后管理 情景 65岁男性诊断为Sézary综合征（IVA1期），初诊表现为红皮病、严重瘙痒及显著白血病样血液受累（B2），Sézary细胞从14500/μL迅速升至43500/μL（95%为克隆性CD4+CD26- T细胞）。因莫格利珠单抗等新药当时未获批，初始使用吉西他滨缓解症状，但皮肤和血液反应均欠佳。随后接受6周期CHOP方案，所有受累部位实现完全缓解，继而在减低强度、含塞替派的预处理后，接受10/10全相合供者异基因造血干细胞移植。完全缓解维持超过1年。此后入组resminostat维持治疗临床试验。新斑片出现后，阿维A和氯芥凝胶治疗实现部分缓解。3年后疾病进展，斑片和斑块累及>10%体表面积（T2N0M0B0）。重复皮肤活检排除大细胞转化，确认皮肤复发为典型斑片-斑块型蕈样肉芽肿。给予低剂量全身电子束照射（12Gy），实现新完全缓解。目前以低剂量贝沙罗汀维持治疗（图4）。 图4 异基因移植患者治疗反应图示 评述 异基因造血干细胞移植仍是晚期蕈样肉芽肿和Sézary综合征唯一潜在治愈手段，但其作用复杂且临床实践中常难界定。荟萃分析报告1年和3年总生存率分别为51%和40%，1年和3年无进展生存率分别为42%和33%。尽管具治愈潜力，复发率仍高达47%，中位复发时间8个月。非复发死亡率显著（18%），移植相关并发症常见，急慢性移植物抗宿主病发生率分别为45%和40%。前瞻性CUTALLO试验为移植价值提供新证据。该研究纳入至少符合一项不良预后标准的晚期患者：≥1线系统性治疗后复发/难治、诊断2年内大细胞转化或N3/内脏受累。仅完全或部分缓解者纳入。研究利用10/10全相合无关供者可及性作为移植组自然分配。中位随访12.4个月，移植组1年无进展生存率显著更高（50.5% vs 14.3%）。移植组1年累积复发率45%，对照组86%。移植受者生活质量指标亦显著改善。更新生存分析显示，移植组55例中16例（29%）、对照组44例中22例（50%）死亡。移植组中位总生存期未达到，对照组为51.5个月，死亡风险比0.40，支持移植。这些发现证实，与标准治疗相比，异基因移植随时间推移具有显著生存优势。但临床实践问题仍存：哪些患者获益最大、最佳移植时机及年龄上限。试验中移植对蕈样肉芽肿获益似乎优于Sézary综合征，可能因莫格利珠单抗对白血病样受累（非移植组更常见）疗效更佳。鉴于移植相关并发症常见，与耐受性良好且可能持久的替代方案（如莫格利珠单抗单用或联合体外光分离置换法）比较时需谨慎评估。临床经验显示，巨大病变患者（尤其血液肿瘤负荷极高者，如B>10000/μL，或广泛大细胞转化）因固有预后差，多为移植最佳候选者。2025年起，莫格利珠单抗和维布妥昔单抗等靶向药物通常优先于细胞毒化疗用于移植前实现有效缓解。治疗仍需个体化，尤其老年及显著合并症者。移植后复发常见（常较初诊时侵袭性低），建议将低剂量全身电子束照射作为皮肤复发管理的安全有效选择。 近期预后评估证据 基于TNM系统的临床分期长期是皮肤T细胞淋巴瘤预后评估基础，指导治疗决策并提供患者疾病进展信息。但近期证据质疑现有分期充分性。2007年与2022年血液分期指南比较显示，新标准可能遗漏部分低肿瘤负荷Sézary综合征患者。既往指南初始识别更多最终确诊患者。现行分期框架的预后局限性亦从真实世界登记数据显现。前瞻性皮肤淋巴瘤国际预后指数队列中，5年总生存率分别为：IIB期50.0%、IIIA期64.8%、IIIB期43.9%、IVA1期50.8%、IVA2期25.9%、IVB期36.9%。为克服TNM系统预后能力不足，新预后工具基于年龄>60岁、血清乳酸脱氢酶升高、N3淋巴结状态及基线大细胞转化等因素，将患者分为低、中、高风险，可补充TNM分期并作为独立风险分层工具。澳大利亚研究强化大细胞转化预后意义，识别三种风险组：单灶皮肤、多灶皮肤及皮肤外病变，中位总生存期分别为4.6年、2.5年和1.1年。这些发现提示，基于大细胞转化的风险组应整合入未来分期系统，指导预后评估和治疗规划 未来治疗与最终思考 近年多款新药进入研究。靶向PD-1/PD-L1轴的免疫检查点抑制剂总体疗效有限：24例晚期患者中帕博利珠单抗（每3周一次，最长24个月）总缓解率38%，与PD-L1表达无关。23例复发/晚期患者中，度伐利尤单抗联合来那度胺总缓解率58%，单药36%。欧洲癌症研究与治疗组织-1652-CLTG试验中，阿特珠单抗符合方案人群总缓解率17.6%，PD-L1表达无预测价值。抗KIR3DL2抗体lacutamab在II期评估中持续显示前景：2025年TELLOMAK更新显示皮肤、血液、淋巴结缓解率分别为52.4%、50.8%、28.8%。展望未来，最优治疗需依赖皮肤科、血液科和放疗科紧密协作；利用现有疗法优化长期疾病控制的联合策略；广泛采用免疫表型和分子谱分析以完善风险分层和指导选择；鉴于疾病罕见性和晚期预后差，优先参与临床试验和前瞻性登记以扩大可及性并生成高质量证据。 参考文献：Stadler R, Quaglino P, Roccuzzo G. How I manage mycosis fungoides and Sézary syndrome: Current controversies and unmet needs. Br J Haematol. 2026 Jan 19. doi: 10.1111/bjh.70308. Epub ahead of print. PMID: 41555738. 版权声明：本文供医学专业人士参考，未经著作人许可，不可出版发行。同时，欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网页版权所有内容，须获得授权。 免责声明：本公众号私信自动回复功能由AI生成，AI基于公众号文献集进行训练，仅为互动参考，不代表本公众号运营方的正式观点与态度。如涉及专业问题，请以专业人士及官方信息为准。 编辑：ZZZ 审核：CSY

学术成果1. AAVLINK技术：突破AAV包装限制的长基因递送新方法2. 感知出血、原位成胶的智能“活胶水”实现炎症性肠病精准治疗3. 具有连续垂直二维离子通道的柔性固态电解质的构建4. 突破标注依赖的强泛化医学病灶自动定位模型5. 抗体偶联间充质干细胞治疗自身免疫性疾病6. 揭示Resminostat靶向HDAC1凝聚体克服脑胶质瘤耐药的机制7. 拓扑声镊8.“AI科学家团队”，加速新材料创制9.仿酶催化剂“接力”实现高效绿氨合成10.表面化学主导的超越尺寸互补的纳米颗粒蛋白腔体精准靶向机制11.多模态融合学习实现癌症患者精准生存预测12.靶向CMKLR1信号重塑睾丸巨噬细胞代谢稳态延缓男性生殖衰老13.跨物种转录元件智能设计平台开发14.常规心脏电影成像实现4D心肌应变定量新方法15.生物老化微塑料的“特洛伊木马”效应16.基于注意力增强BT-YOLO框架的海岸蓝眼泪藻华实时监测向上滑动查看更01AAVLINK技术：突破AAV包装限制的长基因递送新方法点睛一句：开发AAVLINK技术，高效灵活递送长基因，突破基因治疗关键瓶颈。中国科学院深圳先进技术研究院医工所、医学成像科学与技术系统全国重点实验室路中华团队和北京大学第一医院姜玉武团队，合作开发了名为AAVLINK的基因递送技术，在Cell上发表了题为“AVLINK: A potent DNA-recombination method for large cargo delivery in gene therapy”的研究成果。该研究报道了名为AAV with translocation LINKage（AAVLINK）的全新技术策略，依托Cre/lox介导的分子间DNA重组机制，实现体内分段长基因的高效、精准重构，从技术层面解决了传统AAV递送长基因的核心难题。功能验证显示，该技术成功在体内重构并表达完整的孤独症致病基因Shank3、癫痫致病基因SCN1A，分别有效改善Shank3缺失小鼠的孤独症样行为表型，以及Scn1a突变小鼠的癫痫发作症状；同时，其还能高效递送碱基编辑器、转录调控器等CRISPR基因编辑工具，拓展了基因治疗的应用范围。为提升技术的临床转化可行性，研究团队进一步研发出AAVLINK2.0版本，通过引入易降解的Cre蛋白降低生物安全风险；同时，构建了通用型载体资源库，覆盖193个与孤独症、癫痫等疾病相关的长基因及5种CRISPR基因编辑工具。该研究建立的AAV长基因载荷递送新范式，为相关疾病基因治疗提供了全新技术策略，有望加速基因治疗技术的临床转化进程。路中华研究员、姜玉武教授、深圳先进院刘太安副研究员为论文的共同通讯作者，中国科学院大学博士研究生林剑邦、林韵萍，北京大学第一医院儿童医学中心刘娜娜博士为论文的共同第一作者。图1AAVLINK介导的基因大载荷高效递送技术技术Cell | 深圳先进院等攻克长基因递送难题 基因治疗有了新策略02感知出血、原位成胶的智能“活胶水”实现炎症性肠病精准治疗点睛一句：靶向病灶的“智能活胶水”：针对炎症性肠病的活体治疗新策略。中国科学院深圳先进技术研究院合成所、定量合成生物学全国重点实验室钟超团队联合深圳大学医学部黄鹏团队提出一种面向炎症性肠病治疗的“智能活胶水”新策略，在Nature Biotechnology上发表了题为“Engineered living glues secrete therapeutic proteins for treatment of inflammatory bowel disease”的研究成果。在生物医学快速发展的背景下，传统医用材料缺乏环境感知与自适应能力，难以应对复杂病理微环境（如炎症性肠病相关肠道出血）。合成生物学通过改造细胞并与材料体系耦合，催生出工程活材料，使材料具备动态响应与功能自调控潜力，但其在活体内诊疗应用仍处探索阶段。本研究开发了一种基因编程的“活胶水”，通过在益生菌中整合出血感知、定向黏附与修复治疗三大模块，使其具备疾病感知与治疗能力。在DSS及IL-10⁻/⁻ 炎症性肠病动物模型中，该“活胶水”实现了“感知—定位—持续治疗”一体化干预，显著改善炎症与屏障修复。研究工作为炎症性肠病精准长效治疗提供新策略，并为可编程智能治疗材料奠定基础。钟超研究员、深圳先进院安柏霖副研究员、黄鹏教授为论文的共同通讯作者，深圳先进院钟超课题组原科研助理葛昌浩与深圳大学江珊珊博士为共同第一作者。图2 智能活胶水用于精准靶向与治疗炎症性肠病Nature Biotechnology | 智能“活胶水”助力炎症性肠病精准治疗03具有连续垂直二维离子通道的柔性固态电解质的构建点睛一句：新结构设计，新离子通道，高离子传导、柔性复合固态电解质。中国科学院深圳先进技术研究院碳中和所成会明、彭晶团队联合华南理工大学胡仁宗团队，提出了一种新型复合固态电解质的结构设计，获得了高达10.2 mS cm-1的室温离子电导率，同时兼备良好柔韧性。在Nature Nanotechnology上发表了题为"Superionic composite electrolytes with continuously perpendicular-aligned pathways for pressure-less all-solid-state lithium batteries"的研究成果。为克服复合固态电解质面临的离子传导性能与机械柔性难以兼得的固有矛盾，研究团队提出了一种复合固态电解质的结构设计新思路，实现了离子传导与机械柔性的解耦。其复合结构由垂直排列的LixMyPS3纳米片层与聚氧化乙烯层交替堆叠而成：前者构建了垂直连续的二维离子传导通道，后者则确保了材料的柔韧性及界面相容性。该电解质不仅具有超高离子电导率，同时能与电极保持紧密的机械接触，使全固态电池即使在无外压条件下也能稳定工作，摆脱了传统高离子电导固态电解质对高外部堆叠压力的依赖。成会明院士、彭晶副研究员、胡仁宗教授为论文的共同通讯作者，深圳先进院博士后兰雪侠、深圳先进院-中国科学技术大学联合培养硕士生李圳为论文的共同第一作者。图3 具有垂直的连续二维离子通道的复合电解质的结构设计Nature Nanotechnology | 深圳先进院成会明院士团队基于垂直连续二维离子通道构建超离子电导柔性固态电解质04突破标注依赖的强泛化医学病灶自动定位模型点睛一句：基于影像与文本多层次语义对齐的自监督病灶定位新模型。中国科学院深圳先进技术研究院医工所、医学成像科学与技术系统全国重点实验室王珊珊团队联合清华大学、澳门科技大学等单位，提出了一种兼具强泛化能力且无需人工标注的自监督多模态视觉语言模型AFLoc（Annotation-Free Localization），在Nature Biomedical Engineering上发表了题为“A multimodal vision–language model for generalizable annotation-free pathology localization”的研究成果。该研究的核心创新在于提出了一种跨医学影像与临床文本的多层级语义对齐机制，构建了一个无需人工标注即可实现病灶自动定位的自监督学习框架。该方法充分利用临床实践中易于获取的影像报告作为诊断语义来源，有效规避了传统深度学习方法对人工标注数据的强依赖，显著提升了医学影像数据的利用效率与模型的泛化能力，实现了多应用场景下的病灶自动定位与精准诊断。结果显示，AFLoc在病灶定位与零样本诊断任务中优于现有方法，部分任务甚至超过人类专家水平。其自监督学习范式为医学影像人工智能从“标注依赖”迈向“自监督学习”提供了切实可行的技术路径，也为构建更加鲁棒、可推广的临床医学智能系统奠定了坚实基础。王珊珊研究员、澳门科技大学医学人工智能研究所张康教授为论文的共同通讯作者，深圳先进院博士生杨浩、清华大学助理教授周洪宇为论文的共同第一作者。研究工作同时得到了郑海荣院士的指导与支持。图4 AFLoc模型的预训练与推理流程图Nature Biomedical Engineering | 让 AI 自己找病灶 医学影像诊断或将告别“手工标注时代”05抗体偶联间充质干细胞治疗自身免疫性疾病点睛一句：用抗体“导航”、干细胞“送药”，实现自免疾病靶向治疗。中国科学院深圳先进技术研究院医工所王言团队与东南大学生命科学与技术学院陈磊团队合作，开发了一种面向自身免疫疾病的“抗体偶联MSC递药系统（AcM-DDS）”策略，在Nature Communications上发表了题为“Antibody-conjugated mesenchymal stromal cell drug delivery system for the treatment of autoimmune diseases in mice”的研究成果。针对间充质干细胞在体内归巢效率低、病灶滞留难的临床瓶颈，研究团队利用生物正交点击化学，将靶向抗体锚定于干细胞膜表面，同时让细胞装载治疗药物，将其改造为可主动识别并迁移至病灶的“活体载药体”。该研究在银屑病和关节炎两种小鼠模型中都验证了其显著疗效，能精准抑制致病性Th17细胞分化，有效缓解皮肤与关节的炎症及损伤。该方法构建简便、理论上可通过更换抗体快速切换靶点，为包括银屑病、类风湿关节炎在内的多种自身免疫性疾病提供了全新的精准治疗平台；该技术平台获得2025年江苏省“创青春”生物医药产业链大赛三等奖。王言副研究员、深圳先进院谢倩助理研究员、东南大学陈磊教授为论文的共同通讯作者，谢倩助理研究员、深圳先进院沈燕妮研究助理为论文的共同第一作者。图5 AcM-DDS的构建思路Nature Communications | 抗体偶联间充质干细胞治疗自身免疫性疾病06揭示Resminostat靶向HDAC1凝聚体克服脑胶质瘤耐药的机制点睛一句：超分辨成像揭示新机制，有望克服脑胶质瘤治疗耐药。中国科学院深圳先进技术研究院医工所、医学成像科学与技术系统全国重点实验室董鹏团队与中山大学中山医学院赵蔚团队合作，揭示了Resminostat靶向HDAC1凝聚体克服脑胶质瘤耐药的分子机制，在Nature Chemical Biology上发表了题为"Deacetylase-Independent HDAC1 Condensation Defines Temozolomide Response in Glioblastoma"的研究成果。研究团队基于3D-ATAC-STORM超分辨成像技术，发现替莫唑胺（TMZ）耐药的胶质母细胞瘤（GBM）细胞染色质可及性降低，其原因是TMZ诱导形成HDAC1-CTCF凝聚体，从而限制染色质开放。为逆转耐药，团队建立筛选体系并发现小分子Resminostat可特异性破坏该凝聚体。在耐药GBM的PDX模型中，Resminostat联合TMZ能显著抑制肿瘤进展。机制上，Resminostat并非通过抑制HDAC1经典酶活性，而是干扰其固有无序区域介导的相分离，破坏HDAC1-CTCF凝聚体的形成与稳定性，进而抑制DNA修复复合物在损伤位点的组装。这导致DNA修复效率下降、损伤积累增加，从而恢复肿瘤对TMZ的敏感性。该研究不仅揭示了HDAC1-CTCF凝聚体在TMZ耐药中的关键作用，也为靶向相分离克服耐药提供了新策略。赵蔚教授、董鹏研究员为论文的共同通讯作者，中山大学张钦凯博士、邱茹博士与南方医科大学鲁冰教授为论文的共同第一作者。图6 替莫唑胺治疗诱导胶质母细胞瘤产生耐药性以及Resminostat克服耐药性的分子机制Nat Chem Biol | 揭示Resminostat靶向HDAC1凝聚体克服肿瘤耐药的药理机制07拓扑声镊点睛一句：构建声学高速公路，操控颗粒智能避障波浪式前进。中国科学院深圳先进技术研究院医工所、医学成像科学与技术系统全国重点实验室郑海荣、李飞团队与华中科技大学祝雪丰团队等合作提出突破性方案：在拓扑波导中构建“声学高速公路”，实现精准、动态、稳定的颗粒输运。在Science Advances上发表了题为"Demonstration of topological acoustic tweezing for robust mass transport"的研究成果。同期还配发了特邀评论文章“Sound matters: Using acoustics to move material”。该系统采用谷-霍尔拓扑声子晶体，通过两组旋转方向相反的钢柱阵列相接形成界面，该界面诱导出拓扑保护的界面态，形成高效波导。声波沿此波导传播时，即使遇到尖角或缺陷也不会发生背向散射，实现了声能的低损耗稳定传输，如同声波的“专用高速公路”。通过编程调控两个声源的相对相位延迟，在拓扑界面上可形成高度局域化的驻波场，并实现压力反节点的连续位移。微粒可被捕获于这些移动的反节点中，沿可编程“声学传送带”稳定输运。该研究奠定了动态拓扑声场物质操控的基础，相关策略可扩展至声表面波、弹性波和光波等体系，并能与片上微流控技术结合，在生物医学领域具有广阔应用前景。郑海荣院士、李飞研究员、祝雪丰教授为论文的共同通讯作者，深圳先进院助理研究员黄来鑫、华中科技大学博士研究生向霄与深圳先进院博士后李宗霖为论文的共同第一作者。图7 拓扑声镊操控颗粒示意图Science Advances | 拓扑声镊操控粒子智能避障波浪前进08“AI科学家团队”，加速新材料创制点睛一句：多AI-多机器人协同智能体系统用于微胶囊等多种新材料的创制。中国科学院深圳先进技术研究院材料所喻学锋团队成功打造了一支“AI科学家团队”，即命名为“MARS”的“多AI-多机器人”协同智能体系统，并将其用于微胶囊（封装微球）等多种新材料的创制，在Matter上发表了题为"Knowledge-Driven Autonomous Materials Research via Collaborative Multi-Agent and Robotic System"的研究成果。该研究中，MARS创新性地构建了包含19个大模型智能体的层级化架构，并与包含移动机器人、导轨机器人等在内的“异构机器人集群”深度集成。受人类研发团队多角色分工启发，该系统构建了包含“PI”“设计师”“编程师”“实验师”“分析师”五大技术职能组，就像一支分工明确、配合默契的“AI科学家团队”。团队成员各司其职，通过自然语言交互实现任务规划、逻辑推理与决策制定，实现了从任务规划-实验设计-代码编程-实验执行-数据分析的全流程闭环的自主材料探索。在实验中，MARS展现了多AI与多机器人之间的高效协同，在极短时间内实现了微胶囊等功能性材料的快速创制与性能优化，将原本4个月的研发时间压缩至4小时。这种人机协同的科研新范式有望将科学家从重复性劳动中解放出来，为新材料等领域的突破提供高效的智能化解决方案。喻学锋研究员、深圳先进院高级工程师江国来为论文的共同通讯作者，深圳先进院博士后史桐雨、博士生李玉堂、副研究员王占龙为论文的共同第一作者。图8 MARS（多智能体与机器人系统）的整体架构Matter | 深圳先进院打造“AI科学家团队” 加速新材料创制09仿酶催化剂“接力”实现高效绿氨合成点睛一句：新型多活性位点仿酶催化剂，实现高效绿氨合成与发电双重功能。中国科学院深圳先进技术研究院碳中和所杨新春团队与北京理工大学化学化工学院孙建科团队和湖南大学材料学院杨建校团队合作，首次设计并构建了具有铁团簇-磷化铁镍纳米粒子双活性位点的仿酶催化剂，通过“接力式”协同催化机制实现高效绿氨合成与发电的双重功能，在Angewandte Chemie International Edition上发表了题为"Enzyme-mimicking Metal Phosphide Tandem Catalytic Centers for Efficient Electrochemical Nitrate-to-Ammonia Conversion and Zinc-Nitrate Battery"的研究成果。研究团队首次构建了具有多重活性位点的 Fe–FexNi2-xP/CeO2 仿酶催化剂模拟了酶催化级联过程：Fe团簇作为“硝酸盐还原酶”位点，凭借其对氧物种的强吸附能力，优先催化硝酸盐脱氧生成亚硝酸盐；邻近的 FexNi2-xP 纳米粒子则充当“亚硝酸盐还原酶”位点，利用其优异的加氢性能，将扩散而来的亚硝酸盐快速还原为氨。 CeO2纳米棒载体不仅稳定了双活性位点，还作为“质子池”调控局域反应微环境，抑制竞争性析氢反应，从而保障了氨合成反应的高效和高选择性。得益于空间耦合的多活性位点，该仿酶催化剂展现出优异的制氨性能，其峰值氨产率达到 43.5 mg h−1 cm−2，并能在800 mA cm⁻2的工业级电流密度下稳定运行超100小时，法拉第效率始终保持在90%以上。研究团队进一步将该催化剂集成至可充电锌-硝酸盐电池中，不仅能输出21.1 mW cm-2的高功率密度，还能在阴极同步实现高效氨合成，从而将“发电”与“合成氨”一体化。本研究为实现高效、可持续的绿氨合成提供了新策略，也为高性能锌-硝酸盐电池体系的开发奠定了重要的材料基础。杨新春副研究员、孙建科教授、杨建校副教授为论文的共同通讯作者，深圳先进院-湖南大学联合培养研究生谢欣楠、博士后钟义为论文的共同第一作者。图9 仿酶催化剂微结构与“接力”催化制氨机制示意图Angewandte Chemie | 仿酶催化剂“接力”实现高效绿氨合成10表面化学主导的超越尺寸互补的纳米颗粒蛋白腔体精准靶向机制点睛一句：提出残基微环境主导的蛋白腔体纳米靶向分子识别新机制。中国科学院深圳先进技术研究院医药所李洋团队提出由蛋白腔体残基微环境主导的纳米材料分子识别新机制。在Journal of the American Chemical Society上发表了题为"Amino Acid Residue-Driven Nanoparticle Targeting of Protein Cavities: Surface Chemistry Dictates Binding Specificity beyond Size Complementarity"的研究成果。部分蛋白表面腔体因其结构浅、尺度大，而难以被小分子稳定靶向，被视为“不可成药”区域。团队前期发现，尺寸匹配的氧化铈纳米颗粒可插入SARS-CoV-2刺突蛋白中央腔体，为纳米材料靶向蛋白腔体提供证据。本研究以刺突蛋白为模型，在控制尺寸前提下，对比表面化学不同的氧化铈和金纳米颗粒的腔体靶向行为。两类纳米颗粒均与刺突蛋白结合发挥抗病毒作用，但靶向腔体和分子机制不同。氧化铈颗粒靶向富含天冬氨酸残基的中央腔体，阻断宿主受体识别；金颗粒则靶向富含精氨酸残基的侧向腔体，干扰刺突蛋白的酶切激活过程。据此，团队提出：几何匹配前提下，纳米颗粒对蛋白腔体的选择性靶向由表面化学与局部氨基酸残基微环境共同决定，建立了纳米材料精准调控蛋白功能的通用设计原则。李洋研究员为论文的通讯作者，深圳先进院刘芳芳博士、张国芳副研究员和王晓峰工程师为论文的共同第一作者。图10 氨基酸残基主导的纳米颗粒对SARS-CoV-2刺突蛋白腔体的选择性靶向机制JACS | 揭示材料表面化学在蛋白腔体识别中的作用机制11多模态融合学习实现癌症患者精准生存预测点睛一句：激活低维稀疏临床信息语义价值，提升多模态诊断性能。中国科学院深圳先进技术研究院医工所、医学成像科学与技术系统全国重点实验室秦文健团队，提出一种将低维稀疏临床信息提示整合进多模态预后预测框架的方法，提升癌症生存预测精度。在npj Digital Medicine上发表了题为"Multimodal deep learning for cancer prognosis prediction with clinical information prompts integration"的研究成果。传统多模态研究多聚焦病理影像与基因组数据，而年龄、肿瘤分期等临床信息因离散、低维的特性常被忽略。受图像-文本对比学习研究的启发，研究团队设计“临床文本模板”，并借助视觉-语言基础模型编码为高维向量，激活临床数据的深层语义价值。病理图像和基因组数据分别通过基础大模型进行特征编码，随后与高维临床特征一同输入提出的SurvPGC模型。该模型采用双路径结构，每一路均基于跨模态双向注意力机制，将病理图像分别与临床信息或基因组数据进行融合，从而充分挖掘不同模态之间的互补信息。SurvPGC在三种癌症数据集上进行验证，在预测准确性和临床患者生存风险分层评估都有良好的表现。研究团队使用跨模态注意力可视化，进一步分析了临床信息与转录组数据关注的组织病理区域的异同。秦文健研究员为论文的通讯作者，深圳先进院博士生侯嘉馨为论文的第一作者。图11 本研究所提出的多模态生存预测工作流npj Digital Medicine | 多模态融合学习助力癌症精准预后12靶向CMKLR1信号重塑睾丸巨噬细胞代谢稳态延缓男性生殖衰老点睛一句：靶向CMKLR1重塑睾丸免疫代谢，干预男性生殖衰老。中国科学院深圳先进技术研究院医药所张键团队在Advanced Science上发表题为"Targeting the CMKLR1-Mediated Signaling Rebalances Immunometabolism State in Middle-Age Testicular Macrophages"的研究成果。研究团队整合单细胞转录组测序、人–鼠同源性数据库挖掘、以及基于受体拮抗肽和生活方式干预的多种动物模型，系统解析了中年期肥胖相关代谢信号与男性性腺衰老之间的内在联系。研究发现，脂肪因子Chemerin可通过其受体CMKLR1调控睾丸组织驻留巨噬细胞的免疫代谢命运。在中年阶段，CMKLR1信号异常激活，驱动睾丸巨噬细胞发生代谢与功能重编程，促炎反应增强，从而干扰精子发生。进一步研究表明，利用自主创新开发的多肽P12C5靶向抑制CMKLR1或采用高强度间歇运动干预，均可有效重塑睾丸免疫代谢稳态，为延缓男性生殖衰老提供新的干预思路。值得注意的是，这一变化在人与小鼠之间具有进化保守性。在高BMI的老年男性睾丸中，同样检测到 CMKLR1⁺CD206LoMHCIIHi巨噬细胞的促炎代谢重编程特征，提示肥胖相关代谢信号可能共同驱动人和小鼠的性腺免疫衰老。张键研究员、深圳先进院杨雅莉高级工程师、暨南大学医学院公共卫生与预防医学系唐佳教授为论文的共同通讯作者，深圳先进院博士研究生朱震东为论文的第一作者。图12 CMKLR1在睾丸巨噬细胞代谢重编程的关键作用及干预方法示意图Advanced Science | 研究揭示“脂肪组织–CMKLR1–睾丸巨噬细胞”轴调控男性生殖衰老机制13跨物种转录元件智能设计平台开发点睛一句：模块化、可扩展的原核生物转录调控定量设计方案。中国科学院深圳先进技术研究院合成所、定量合成生物学全国重点实验室陈业团队首次揭示调控函数在基因表达空间中的“等效家族”结构，为模型的泛化能力与参数可解释性提供了理论基础。在Nucleic Acids Research上发表题为"A unified computational framework for quantitative design and optimization of transcriptional regulation across bacterial species"的研究成果。基因线路的跨宿主稳定表达是合成生物学实现从“读”到“写”转变的核心挑战之一。传统定向进化方法成本高、周期长，而基于深度学习方式则普遍依赖大规模数据、可解释性较弱，新场景泛化能力有限等问题。为应对这一难题，研究团队开发了统一计算框架—T-Pro。该框架基于热力学原理，将转录调控过程解耦为独立的生物物理参数，具备“白箱”机制，能够辨识系统关键参数，展现出优异的兼容性与扩展性。实验表明，将该框架应用于大肠杆菌、枯草芽孢杆菌与谷氨酸棒状杆菌等细菌时，仅需三轮“设计‑构建‑测试‑学习”循环，即可显著提升其综合转录性能指标（Fmax∗FC）（最高可达20倍）。此外，多物种细菌通讯线路的设计案例，进一步验证了该框架的实用性和普适性。该研究为开发智能程度更高、跨底盘兼容性更强的合成生物系统提供方法论。陈业研究员为论文的通讯作者，深圳先进院博士生汪天泽、研究助理谢荣辉为论文的共同第一作者。图13 T-Pro平台优化过程示意图Nucleic Acids Research | 模型“领航”：开发跨物种转录元件智能设计平台14常规心脏电影成像实现4D心肌应变定量新方法点睛一句：精准心肌应变定量，支撑心肌病早筛分型的新思路。中国科学院深圳先进技术研究院医工所、医学成像科学与技术系统全国重点实验室胡战利团队联合中国医学科学院肿瘤医院深圳医院罗德红团队以及深圳市宝安区松岗人民医院梁久平团队，提出一种基于常规心脏磁共振成像序列的时空一致4D心肌应变定量新方法，在Medical Image Analysis上发表了题为"Unlocking 2D/3D+T myocardial mechanics from cine MRI: a mechanically regularized space-time finite element correlation framework"的研究成果。研究团队面向常规cine MRI条件下4D心肌应变难以精准测量这一关键问题，提出一种时空一致的4D心肌应变定量新方法。该方法融合长短轴信息重建一致的体图像序列，随后以时空有限元建模表征心肌随时间的运动，同时引入力学正则化约束组织变形合理性，从而在不依赖专用序列的前提下实现更可靠的4D心肌应变定量。研究团队在多个公开与临床数据集上对该方法进行了系统验证，并与传统特征跟踪/配准方法及深度学习基线模型对比。结果表明，该方法可更稳定地恢复全心范围的时空一致运动场与应变场，提升多视角几何一致性与应变定量可靠性，为心肌病早筛、分型评估与随访提供可推广的定量支撑。胡战利研究员、罗德红主任、梁久平主任为论文的共同通讯作者，深圳先进院-中国医学科学院肿瘤医院深圳医院联培博士后刘海洲、深圳市宝安区松岗人民医院医生覃雪玲、中国医学科学院肿瘤医院深圳医院副主任医师刘周为论文的共同第一作者。图14 面向磁共振电影成像的时空一体化4D心肌运动定量新方法Medical Image Analysis | 实现面向常规心脏磁共振电影成像的四维心肌应变定量新技术15生物老化微塑料的“特洛伊木马”效应点睛一句：系统解析了微塑料肠道长期暴露后的老化效应及其促炎新机制。中国科学院深圳先进技术研究院医药所李洋团队系统分析了微塑料在体内长期滞留过程中的“生物老化”理化表征变化及其所赋予的“特洛伊木马”效应，阐明了其通过激活非经典炎症信号通路加重炎症病理的关键机制。在Environmental Science & Technology上发表了题为"Trojan Horse Effect of Biologically Aged Microplastics-An Intracellular Carrier of LPS for Licensing Noncanonical Inflammasome Activation"的研究成果。研究首次系统揭示了微塑料在生理环境中的长期生物老化过程，及其对颗粒界面性质与炎症信号传递能力的重塑作用。生物老化改变了微塑料的表面特性，使其从相对“惰性颗粒”转变为能够“携带并递送促炎信号”的载体，产生“特洛伊木马效应”。载体被巨噬细胞摄取后，可将表面结合的促炎分子转移至细胞内部，从而在细胞内触发并放大免疫反应，最终加剧炎症并扩展组织损伤。研究成果从环境毒理学角度阐明：颗粒物的健康风险并非仅由其初始理化性质决定。李洋研究员，深圳先进院张国芳副研究员、河北科技大学王英泽教授、河北师范大学常彦忠教授为论文的共同通讯作者，巴塞罗那自治大学-深圳先进院联培博士生李奇、深圳先进院工程师王晓峰、河北师范大学-深圳先进院联培已毕业硕士徐雅晴为论文的共同第一作者。图15 生物老化微塑料携带脂多糖进入巨噬细胞并放大炎症反应的“特洛伊木马效应”机制ES&T | 微塑料的生物老化及促炎新机制16基于注意力增强BT-YOLO框架的海岸蓝眼泪藻华实时监测点睛一句：创新AI算法实时监测蓝眼泪藻华，保障生态与公共安全。中国科学院深圳先进技术研究院集成所李剑平团队提出基于注意力机制的BT-YOLO框架，构建首个真实场景蓝眼泪藻华数据集BT3.8k，实现藻华现象的实时检测与分割。在Ecological Informatics上发表了题为"BT-YOLO: An attention-enhanced framework for monitoring bioluminescent algal blooms in coastal tourism zones"的研究成果。蓝眼泪藻华（Bioluminescent Algal Blooms, BT）是海岸旅游区常见的生态现象，因其夜间发光特性吸引游客，但传统监测方法受限于夜间低光环境、缺乏实时数据及公开训练集。团队通过社交平台用户上传视频，构建了包含3827张图像的BT3.8k数据集，覆盖多种光照、海况和视角，解决了数据稀缺问题。研究结果显示，BT-YOLO框架在YOLOv11基础上集成卷积块注意力模块（CBAM），在BT3.8k数据集上达到Dice分数85%、IoU 77%、AP@50 80%的分割性能，检测mAP为64%，推理速度达90 FPS，优于YOLOv8、Mask R-CNN等模型。该模型能有效区分藻华发光与人工光源干扰，提升低光环境下的鲁棒性。研究意义在于为海岸生态监测提供可扩展的实时解决方案，支持蓝眼泪藻华的动态评估，促进生态旅游管理、公共安全预警和海洋保护政策制定，符合联合国可持续发展目标（SDG 14）。研究展望包括未来通过域适应技术优化监控摄像头部署，并整合环境数据实现藻华预测模型。李剑平正高级工程师为论文的通讯作者，深圳先进院硕士研究生Naseeb Abbas为论文的第一作者。图16 不同自然场景中算法模型对视频中蓝眼泪的检测分割结果监测“蓝眼泪”有新技术！深圳先进院研发视频分析新算法 赋能海岸生态智慧管理来源｜科研处责编｜余  融审校｜余  融、林一程、冯  春