An Open-Label Phase 1b/2a Study to Evaluate the Safety and Tolerability of Oral SVG103 (Paxalisib) in Adults With Focal Cortical Dysplasia Type II (FCD-II), Tuberous Sclerosis Complex (TSC) or Hemimegalencephaly (HME)

This is a multinational, open-label, single-arm trial of adjunctive SVG103 (paxalisib) treatment in adults with FCD-II, TSC, and HME.

开始日期2026-07-14

申办/合作机构

SoVarGen Co., Ltd.

NCT07447076

/ Recruiting临床2期IIT

A Platform Study of Novel Therapies for Children, Adolescents and Young Adults With Recurrent/Progressive Atypical Teratoid Rhabdoid Tumor (ATRT)

This is a multi-treatment arm study that will be conducted through the Pacific Pediatric Neuro-oncology Consortium (PNOC).The study will assess the safety and efficacy of novel therapies and combinatorial strategies for participants with recurrent or progressive ATRT.

开始日期2026-06-17

申办/合作机构

The University of California, San Francisco

[+2]

NCT07391215

/ Recruiting临床1/2期IIT

5G-PEARL: Paxalisib in Combination With Temozolomide in Patients With High Grade Malignant Brain Tumours Within the 5G Platform

The purpose of this clinical trial is to evaluate the safety and tolerability of paxalisib in combination with temozolomide and to determine the preliminary antitumour activity of the combination therapy. In the Phase 1b of this study parallel biomarker defined arms will be opened in the front-line unmethylated MGMT setting, enrolling 10 patients onto each arm. These patients will be treated with paxalisib in combination with temozolomide (TMZ). The starting dose of paxalisib will be 45mg once a day (OD) with the option of increasing to 60 mg (30 mg BD) in Cycle 2. TMZ will be administered once daily by mouth on days 1 to 5 in a 28-day cycle, with a starting dose of 150mg/m2 during cycles 1 and 2, and subsequent dose escalation to 200mg/m2 at the start of cycle 3 if cycles 1 and 2 have been well tolerated with no significant toxicity.

开始日期2026-01-19

申办/合作机构

The Institute of Cancer Research: Royal Cancer Hospital

[+4]

100 项与帕沙利西布相关的临床结果

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100 项与帕沙利西布相关的转化医学

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100 项与帕沙利西布相关的专利（医药）

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项与帕沙利西布相关的文献（医药）

2026-02-01·Autophagy

Activation of chaperone-mediated autophagy suppresses glioblastoma by promoting wild-type IDH1/isocitrate dehydrogenase 1 degradation

Article

作者: Zhu, Zhiyuan ; Kiang, Karrie M ; Leung, Gilberto Ka-Kit ; Tang, Wanjun ; Ng, Cherry Tsz-Yee ; Ho, Philip Wing-Lok ; Zheng, Qiyu ; Chen, Bo

Glioblastoma is the most aggressive form of primary brain malignancy and is defined as IDH/isocitrate dehydrogenase wild-type tumors. Upregulation of IDH1 is associated with poor prognosis; however, the mechanisms that regulate IDH1 expression in glioblastoma pathogenesis are poorly understood. In this study, we identified chaperone-mediated autophagy (CMA) as a critical regulator of IDH1 in glioblastoma progression. We determined that wild-type IDH1 contained a conserved CMA-targeting motif and directly interacted with the CMA chaperone HSPA8/HSC70 (heat shock protein family A (Hsp70) member 8). Our findings indicated that genetic or pharmacological inhibition of CMA resulted in IDH1 accumulation, which in turn increased α-ketoglutarate (α-KG) production. This metabolic shift upregulated CCND1 (cyclin D1), disrupted the RB1 (RB transcriptional corepressor 1) cell cycle checkpoint, and accelerated the G₁-S phase transition, thereby promoting tumor growth. Analysis of clinical glioma specimens revealed widespread CMA dysfunction concurrent with IDH1 overexpression. This phenotype was further exacerbated by chronic temozolomide treatment in both in vitro and in vivo glioblastoma models. Notably, CMA-activating compounds, including the RARA (retinoic acid receptor alpha) antagonist CA77.1, the class I phosphoinositide 3-kinase (PI3K) inhibitor paxalisib, and metformin, effectively reduced IDH1 and CCND1 levels while suppressing glioblastoma cell growth. Together, our findings suggest that dysfunction of the CMA-IDH1-CCND1 regulatory cascade drives progression of IDH1-wild-type glioblastoma and provide a mechanistic basis for repurposing CMA activators as potential therapeutic agents for these tumors.Abbreviations: α-KG: α-ketoglutarate; CCND1: cyclin D1; CMA: chaperone-mediated autophagy; E2F1: E2F transcription factor 1; GSC: glioblastoma stem cells; HSPA8/HSC70: heat shock protein family A (Hsp70) member 8; LAMP1: lysosomal associated membrane protein 1; LAMP2A: lysosomal associated membrane protein 2A; IDH1: isocitrate dehydrogenase (NADP(+)) 1; PI3K: phosphoinositide 3-kinase; RARA: retinoic acid receptor alpha; RB1: RB transcriptional corepressor 1; TMZ: temozolomide.

2025-11-01·BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS

Synthesis and evaluation of pyrimidine derivatives for Glioblastoma Multiforme inhibition

Article

作者: Zheng, Chaonan ; Shao, Dong ; Zhang, Jie ; Hong, Rui ; Zhang, Li ; Yu, Rongrong ; Qu, Yanghui ; Yin, Nengjing ; Ma, Zhen ; Wang, Yuan

Glioblastoma Multiforme (GBM) is a fatal brain tumor with limited treatment options. Here, we report KJ-25, a novel pyrimidine-based dual PI3K/mTOR inhibitor designed to overcome the limitations of current therapies like GDC-0084 (Paxalisib). Through structure-oriented optimization, the efficacy of KJ-25 on human GBM cell lines and primary tumor cells of Hras-shTp53-driven mouse model is higher than that of GDC-0084. In terms of mechanism, KJ-25 exhibits superior inhibition of the PI3K/mTOR signaling pathway and almost completely inhibits phosphorylation of AKT (Ser473) and its downstream effectors at low nanomolar concentrations. In an orthotopic transplantation GBM model, compared with GDC-0084, KJ-25 significantly suppressed tumor growth. These results suggest that KJ-25 is a promising candidate drug for the treatment of GBM, providing a strategy for improving the prognosis of this refractory malignant tumor.

2025-10-01·MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS

Depleting the Action of EZH2 through PI3K–mTOR Inhibition to Overcome Metastasis and Immunotherapy Resistance in Triple-Negative Breast Cancer

Article

作者: Zhang, Shaoqian ; Prasanna, Thiru ; Anandam, Aravind ; Miranda, Mariska ; Chaudhary, Sumit ; Hartel, Gunter ; Vandermeide, John ; Tu, Wen Juan ; Proctor, Martina ; Chaudhary, Ramesh Kumar ; Melino, Michelle ; Yip, Desmond ; Bain, Amanda L. ; Srihari, Sriganesh ; Nottage, Michelle ; Malik, Laeeq ; Dahlstrom, Jane E. ; Goh, Sal Lee ; Rao, Sudha ; Bielefeldt-Ohmann, Helle ; Seal, Jonathan T. ; Nallan, Gahyathiri ; Nguyen, Tam Hong ; Ives, Amy ; Eastgate, Melissa ; Ahuja, Taniya ; Sinha, Debottam

Abstract:

Almost half of patients with triple-negative breast cancer develop distant metastases, heralding unfavorable outcomes. Here, we provide novel insights into the contribution of the PI3K–mTOR pathway to the triple-negative breast cancer phenotypes that promote growth, migration, metastasis, and therapy resistance. Specifically, we demonstrate that dual targeting of PI3K and mTOR but not PI3K alone inhibits cancer cell proliferation and migration in vitro. Dual PI3K–mTOR inhibition with paxalisib not only promotes a favorable mesenchymal-to-epithelial phenotype but also inhibits signatures associated with metastasis-initiating cells, including the highly aggressive cancer stem cell phenotype, persister cancer cell phenotype (p65, FOXQ1, NRF2, and NNMT), and a cancer drug resistance signature (ABCB5, SNAIL, and ALDH1). In vivo, paxalisib overcomes immunotherapy resistance to reduce primary tumor burden, circulating tumor cells, and direct and indirect indicators of metastasis with a favorable toxicity profile. Gene expression and spatial analyses show that paxalisib profoundly affects the immune microenvironment in tumors, reducing adaptive immune phenotypes associated with immunotherapy resistance (exhausted T cells and regulatory T cells) and protumor innate immune populations such as mast cells. PI3K–mTOR blockade acts upstream of EZH2, impacting both the classic repressive catalytic p85β–EZH2–H27ME3 and active EZH2–NF-κB pathways. Our data suggest that dual targeting of the PI3K–mTOR pathway disrupts both the catalytic and noncatalytic axes of EZH2 to inhibit metastasis and enhance cancer immune visibility, potentially increasing the utility of immunotherapy in resistant individuals.

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项与帕沙利西布相关的新闻（医药）

1 小时之前

·汇聚南药

刚刚！AKT赛道，国产入局！

8月12日，来凯医药自主研发的1类创新药盐酸阿氟色替片（afuresertib，LAE002）的新药上市申请（NDA）已获受理，该药联合氟维司群拟用于治疗转移阶段至少接受过一线内分泌治疗后疾病进展，或在辅助治疗期间或完成辅助治疗后12个月内复发的激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-），且伴有任何PIK3CA/AKT1/PTEN改变的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者，其有望成为首个获批上市的国产AKT抑制剂。 0 1 为什么AKT是不可绕过的靶点？ PI3K/AKT/mTOR通路在约70%的卵巢癌及多种实体瘤中异常激活。AKT处于通路中枢：上游接收RTK/PIK3CA/PTEN等异常信号，下游磷酸化FOXO、GSK3β等底物，驱动增殖、抗凋亡、代谢重编程及免疫逃逸。泛AKT抑制剂（Afuresertib/Capivasertib）覆盖AKT1/2/3三亚型——AKT1主导增殖（E17K突变常见于乳腺癌），AKT2调控糖代谢（抑制致高血糖），AKT3介导耐药（TNBC中扩增），泛抑制策略可杜绝亚型逃逸。对比PI3K抑制剂（直接干扰葡萄糖摄取、升糖效应更强）和mTOR抑制剂（解除负反馈致AKT再激活），靶向AKT既能截断多重上游信号汇聚，又规避了“按下葫芦浮起瓢”的反馈悖论，成为众多药企持续深耕该赛道的核心原因。 AKT抑制剂的作用原理 0 2 谁在领跑，谁在追赶？卡匹色替（capivasertib，Truqap）：由Astex Pharmaceuticals原研、AstraZeneca主导开发的ATP竞争性泛AKT抑制剂，全球首个获批。2023年11月获FDA批准联合氟维司群治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌（同步批准FoundationOne CDx），2026年6月再获批准联合阿比特龙治疗PTEN缺失mHSPC（同步批准Ventana PTEN伴随诊断）。目前仍在非霍奇金淋巴瘤（II期，CAPITAL研究因疗效有限提前终止）、EGFR突变NSCLC（联合奥希替尼，I/II期）等多方向拓展。阿氟色替（afuresertib，LAE002）：来凯医药开发的泛AKT抑制剂，NDA已于2026年8月12日获CDE受理。除乳腺癌外，针对前列腺癌的临床研究也在加速推进中。中国区权益以最高20.45亿元license-out授予齐鲁制药。 NTQ-1062：南京正大天晴自主研发的pan-AKT抑制剂。III期试验（CTR20254562）2025年11月启动，联合氟维司群治疗HR+/HER2-乳腺癌。帕克利塞（paxalisib）：Roche原研、Kazia Therapeutics与海南先声药业合作的PI3K/mTOR双重抑制剂（覆盖PAM通路），核心优势是可穿透血脑屏障，III期主攻胶质母细胞瘤。 WGI-0301（浙江海昶生物）：由Rexahn Pharmaceuticals原研、海昶生物引进开发的反义寡核苷酸AKT-1抑制剂，通过特异性结合AKT-1 mRNA降低其蛋白表达。已获NMPA和FDA临床试验批准，属于核酸类药物范畴。 ATV-1601（Atavistik Bio）：口服变构AKT1选择性抑制剂，采用“一靶点两领域”双轨策略——AKT1 E17K突变实体瘤I期（含乳腺癌）+ HHT I/II期。其他早期管线还包括： TAS-0612（Taiho）：RSK/AKT/S6K三靶点抑制剂，临床前/早期临床阶段 ALTA-2618（Alterome）：AKT1 E17K突变选择性共价变构抑制剂，I期（AKTive-001） VAD-044/engasertib（Vaderis）：AKT1/2选择性变构抑制剂，HHT适应症已进入全球III期（HEROIC研究） SM-020（DermBiont）：局部外用AKT抑制剂，脂溢性角化病II期，已拓展至基底细胞癌等皮肤癌适应症 ALM-301（Almac Discovery）：AKT1/AKT2选择性变构抑制剂，临床前阶段同时也有一些曾被终止开发的药物。罗氏/基因泰克的Ipatasertib（帕他色替）曾在乳腺癌、前列腺癌、NSCLC等适应症开展多项临床试验。前列腺癌III期（NCT03072238）及多项联合方案均未达主要终点，核心原因在于缺乏有效的生物标志物驱动患者分层，在未筛选人群中获益不足以支撑审批，2026年被彻底移出罗氏管线。默沙东的变构AKT1/2/3抑制剂MK-2206完成了40余项早期临床试验，但变构机制药效窗口窄，且观察到耐药问题，最终未进入III期。全球AKT抑制剂核心管线来源：Pharma ONE药物研发大数据平台,中国医药工业信息中心从适应症布局来看，AKT抑制剂目前的重心仍集中在乳腺癌和前列腺癌两大瘤种。紧随其后的是卵巢癌、NSCLC、胃癌、肝癌等实体瘤的延伸布局，如卡匹色替联合奥希替尼的I/II期试验（NCT07486648）及WGI-0301在肝癌中的II期研究。此外，AKT靶点正从肿瘤向非肿瘤领域系统性拓展，TER-4480靶向HHT（遗传性出血性毛细血管扩张症），目前处于IND enabling阶段，临床前可完全阻断动静脉畸形；SM-020用于皮肤癌已进入II期，应用边界正被持续打破。全球AKT抑制剂适应症版图来源：Pharma ONE药物研发大数据平台,中国医药工业信息中心 0 3 20亿大单与百亿市场 2025年11月，来凯医药与齐鲁制药签订了独家许可协议，齐鲁制药获得在中国进行afuresertib的研究、开发及商业化的独家许可。根据协议，来凯有资格获得总计最高人民币20.45亿元的前期付款及里程碑付款，并有权按许可区域内afuresertib未来净销售额的百分之十几到百分之二十几的分级比例收取特许权使用费。从市场视角看，全球AKT抑制剂市场预计到2033年将达到60-80亿美元，复合年增长率约15%。更广泛的PI3K/AKT信号通路抑制剂市场2026年估值约81.6亿美元，预计2030年达103.9亿美元，年复合增长率6.2%。在乳腺癌这一核心适应症领域，PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂市场将从2025年的约5亿美元增长至2033年的15亿美元。afuresertib作为国产首发AKT抑制剂，将直接受益于这一多层级市场的全面扩容。全球AKT抑制剂市场规模预测来源：Pharma ONE药物研发大数据平台,中国医药工业信息中心信息来源：医药地理往期推荐 ! 免责声明 “汇聚南药”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请在留言栏及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。本平台不对转载文章的观点负责，文章所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示暗示的保证。喜欢的点个“看一看”和"喜欢"吧不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~

2026-08-07

·乳腺王医生Tumour Time

PI3K/AKT/mTOR信号通路的活化机制、靶向药物与临床研究进展

引言磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路——简称PAM通路——是高等真核细胞中高度保守的信号转导网络，在促进细胞存活、生长和增殖中发挥着核心作用。该通路响应外部生长因子等刺激信号，通过级联磷酸化反应将信号从细胞膜传递至细胞核，调控细胞代谢、蛋白质合成、自噬、凋亡及免疫调节等一系列关键生物学过程。然而，PAM通路也是人类癌症中最常被异常激活的信号通路。据估计，约50%的肿瘤中存在PAM通路的异常改变。通路的过度激活不仅驱动肿瘤的发生与进展，还广泛参与治疗耐药的产生。正因如此，PAM通路的三个关键节点——PI3K、AKT和mTOR——已成为抗肿瘤药物研发中最受关注的靶点之一。本文将从活化机制、靶向药物及临床试验三个维度，系统梳理PAM通路的研究现状。一、PAM通路的活化机制1.1 通路的启动：PI3K的激活 PAM通路的激活始于细胞膜水平。当生长因子（如胰岛素、胰岛素样生长因子、表皮生长因子等）与细胞表面的受体酪氨酸激酶（RTK）或G蛋白偶联受体结合后，受体发生二聚化和自磷酸化，产生磷酸化酪氨酸位点。这些位点成为PI3K的p85调节亚基的SH2结构域的结合平台，将PI3K的p110催化亚基招募至细胞膜附近。 PI3K家族中，I类PI3K是PAM通路激活的核心成员。I类PI3K由调节亚基（p85）和催化亚基（p110，包括p110α、p110β、p110δ和p110γ四种异构体）组成。被招募至细胞膜的PI3K催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP₂）转化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP₃）。PIP₃作为第二信使，在细胞膜上形成“停靠位点”，招募含有PH结构域的蛋白，其中最重要的便是AKT和PDK1。值得注意的是，PIP₃的水平受到PTEN（磷酸酶与张力蛋白同源物）的负向调控——PTEN将PIP₃去磷酸化回PIP₂，从而终止信号传导。PTEN的功能缺失是PAM通路异常激活的最常见机制之一。1.2 信号的中枢：AKT的磷酸化与活化 AKT（又称PKB）是PAM通路的核心激酶，在哺乳动物中存在AKT1、AKT2和AKT3三种亚型。AKT通过其PH结构域与细胞膜上的PIP₃结合，被招募至细胞膜。在细胞膜上，AKT首先在Thr308位点被PDK1磷酸化，随后在Ser473位点被mTORC2磷酸化。两个位点的完全磷酸化才能使AKT达到最大活性。活化的AKT从细胞膜释放至细胞质和细胞核，通过磷酸化超过100种底物来调控广泛的生物学功能。这些底物包括：促进细胞存活的BAD和Caspase-9（抑制凋亡）、调控代谢的GSK3β和FoxO转录因子、以及最重要的——激活下游mTOR信号通路的TSC2和PRAS40。1.3 信号的执行：mTOR复合物的功能 mTOR是PAM通路的终端效应器，以两种不同的复合物形式存在：mTORC1和mTORC2。 mTORC1对雷帕霉素敏感，由mTOR、Raptor、mLST8等亚基组成，主要调控细胞生长和代谢。AKT通过磷酸化并抑制TSC1/TSC2复合物（TSC2是mTORC1的负调控因子），以及磷酸化PRAS40（解除其对mTORC1的抑制），双重机制激活mTORC1。活化的mTORC1磷酸化其下游两个关键底物——S6K1和4E-BP1，从而促进核糖体生物合成和蛋白质翻译，驱动细胞生长和增殖。 mTORC2对雷帕霉素不敏感，由mTOR、Rictor、mLST8等亚基组成，主要调控细胞增殖、存活和迁移。mTORC2的主要功能之一是磷酸化AKT的Ser473位点，构成一个正反馈环路。此外，mTORC2还参与调控细胞骨架组织和细胞存活。1.4 通路异常激活的分子机制 PAM通路在癌症中的异常激活主要通过以下几种机制实现： PIK3CA功能获得性突变：PIK3CA基因编码p110α催化亚基，其突变导致PI3Kα持续活化。PIK3CA突变在乳腺癌（尤其是HR+/HER2-亚型）、卵巢透明细胞癌、子宫内膜癌和结直肠癌中高频出现。 PTEN功能缺失：PTEN是PAM通路最重要的负调控因子，其失活导致PIP₃堆积和AKT过度激活。 AKT的激活突变或扩增：AKT1的E17K突变可导致AKT持续定位于细胞膜并被异常激活。上游RTK的过表达或激活突变。1.5 通路的负反馈调控与耐药机制 PAM通路内部存在复杂的负反馈调节网络，这也是靶向治疗耐药的重要机制之一。当使用mTOR抑制剂（如依维莫司）抑制mTORC1时，会解除对上游PI3K的负反馈抑制，导致AKT反馈性过度激活，从而削弱抗肿瘤效果。类似地，AKT抑制剂单药治疗时，mTOR信号通路的恢复被证实是早期驱动耐药的主要机制。最新研究表明，在PTEN缺失的前列腺癌中，AKT抑制后mTOR信号的恢复可通过多种分子改变实现，导致mTOR负调控因子的缺失，而联合mTOR抑制剂可恢复对AKT抑制的敏感性。此外，抑制PAM通路的反馈环还会导致包括PI3K、AKT和ERK在内的多条代偿通路过度激活，进一步加剧耐药。这些发现为联合靶向策略提供了重要的理论依据。二、基于PAM通路开发的靶向药物基于上述活化机制，研究者针对PI3K、AKT和mTOR三个节点开发了多类抑制剂。截至2026年，已有多个药物获批上市，更多候选药物处于不同阶段的临床开发中。2.1 PI3K抑制剂 PI3K抑制剂根据靶向范围可分为泛PI3K抑制剂和亚型选择性抑制剂。（1）亚型选择性PI3Kα抑制剂 Alpelisib（BYL719 是首个获批的选择性PI3Kα抑制剂，在美国、欧洲和中国获批用于PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌。然而，PI3Kα抑制剂存在固有的“类效应”毒性，包括高血糖、腹泻和皮疹等，其中高血糖症尤其限制了糖尿病或糖尿病前期患者的使用。 Inavolisib（伊那利塞）是罗氏开发的新一代PI3Kα抑制剂，于2025年3月在中国获批上市。INAVO120研究数据显示，伊那利塞联合CDK4/6抑制剂和内分泌治疗显著延长了患者的中位无进展生存期，降低了57%的疾病进展或死亡风险。伊那利塞也是中国首个且目前唯一获批的高选择性PI3Kα抑制剂。瑞索利塞（CYH33）是由海和药物自主研发的高选择性PI3Kα抑制剂，于2025年6月获得日本厚生劳动省孤儿药认定，用于治疗携带PIK3CA基因突变的卵巢透明细胞癌（OCCC）。这是全球首个用于OCCC的单药靶向治疗药物。其上市许可申请基于CYH33-G201关键II期研究的有效性和安全性数据。临床前研究显示，CYH33可高效、特异地抑制PI3Kα激酶活性，对PIK3CA突变的肿瘤模型具有强效抗肿瘤作用。 Tersolisib（LY4064809/STX-478）是一种口服、变构、可穿透中枢神经系统的泛突变选择性PI3Kα抑制剂。PIKALO-1试验的最新数据显示，截至2026年1月6日，共193例PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者接受了治疗。值得注意的是，54%的患者伴有糖尿病或糖尿病前期。Tersolisib单药或联合氟维司群±CDK4/6抑制剂展现了良好的耐受性，PI3K抑制剂类毒性（皮疹和口腔炎）发生率较低，且在基线血糖正常的患者中未观察到3级高血糖事件。在疗效方面，Tersolisib联合氟维司群的客观缓解率达35%，疾病控制率达87%。基于这些积极数据，III期PIKALO-2试验（NCT07174336）正在计划中。 JYP0035 是嘉越医药研发的新一代高选择性PI3Kα抑制剂，其独特之处在于兼具PI3Kα抑制剂和突变型PI3Kα降解剂的双重功能。这种机制有望通过降低对野生型PI3Kα的影响来减少高血糖等副作用。2025年3月，JYP0035联合氟维司群（伴或不伴哌柏西利）治疗PIK3CA突变、HR+/HER2-乳腺癌的临床试验获NMPA批准。 JS105 是君实生物与润佳医药合作开发的PI3Kα口服小分子抑制剂，主要用于PIK3CA突变的实体瘤治疗，包括乳腺癌、宫颈癌等妇科肿瘤。 ETX-636 是昂胜医药开发的泛突变选择性PI3Kα抑制剂，其全球I/II期临床研究已在中国完成首例患者给药，用于评估其在携带PIK3CA突变的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。（2）PI3Kδ选择性抑制剂 Leniolisib（CDZ173）是PI3Kδ选择性抑制剂，主要用于活化PI3Kδ综合征（APDS）的治疗，已在美国获批用于12岁及以上APDS患者。2.2 AKT抑制剂 AKT处于PAM通路的核心枢纽位置，抑制AKT可同时阻断上游PI3K信号和下游mTOR信号。 Capivasertib（卡匹色替，Truqap）是全球首个获批的AKT激酶抑制剂，可同时抑制AKT1、AKT2和AKT3三种亚型。其获批适应症为PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的HR+/HER2-晚期乳腺癌。2026年6月12日，美国FDA进一步批准Capivasertib联合阿比特龙和泼尼松用于PTEN缺陷的转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）成人患者，使其成为首个且唯一获批用于该适应症的靶向治疗药物。常见不良反应包括血糖升高、腹泻及皮肤反应，多为1～2级，总体可耐受。2025年12月，卡匹色替被纳入中国国家医保目录。 Afuresertib（LAE002）是一种口服AKT强效抑制剂，可抑制所有三种AKT亚型（AKT1、AKT2及AKT3），是全球两种处于晚期临床开发阶段的针对乳腺癌的AKT抑制剂之一。其III期临床试验AFFIRM-205（联合氟维司群治疗HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌伴PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变患者）已于2025年12月完成入组。来凯医药计划于2026年上半年公布顶线数据，并于同年提交新药上市申请。2025年11月，来凯医药与齐鲁制药签订了最高可达20.45亿元的中国地区独家许可协议。Afuresertib有望成为首个国产AKT抑制剂。 Ipatasertib（GDC-0068）是另一种泛AKT抑制剂。TAKTIC Ib期研究探索了Ipatasertib联合氟维司群和哌柏西利在CDK4/6抑制剂经治的HR+/HER2-转移性乳腺癌中的疗效。研究显示，中位无进展生存期为5.5个月，联合方案显示了初步临床疗效及可接受的安全性。此外，NCI-MATCH试验的子方案Z1K正在评估Ipatasertib在携带AKT基因突变癌症患者中的疗效。 TAS-117（Pifusertib）是一种口服、选择性、非ATP竞争性变构AKT抑制剂，在I期研究中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。其II期研究在携带胚系PTEN失活突变的晚期实体瘤患者中评估了安全性和临床获益，推荐II期剂量为16 mg每日一次。 MK-2206 是变构性AKT抑制剂，在急性髓系白血病的临床前研究中显示出活性，但单药临床抗白血病活性不足。 ATV-1601 是Atavistik Bio开发的变构选择性AKT1 E17K抑制剂，专门针对携带AKT1 E17K突变的实体瘤患者，已于2025年启动I期临床试验。2.3 mTOR抑制剂（1）第一代mTOR抑制剂（雷帕霉素类似物） Everolimus（依维莫司）和Temsirolimus（替西罗莫司）是雷帕霉素的衍生物，主要抑制mTORC1。Everolimus联合内分泌治疗在HR+乳腺癌中显示了临床获益（基于BOLERO-2试验）。Temsirolimus已在美国和欧洲获批用于晚期肾细胞癌的治疗。此外，mTOR抑制剂在结节性硬化症（TSC）相关难治性癫痫的治疗中也显示出潜力。值得关注的是，mTOR抑制剂在延缓衰老、预防慢性疾病和延长健康寿命方面的潜力也正在被积极探索。（2）第二代mTOR抑制剂（ATP竞争性抑制剂，靶向mTORC1/2） TAK228（Sapanisertib）是一种强效、高选择性的ATP竞争性mTORC1/mTORC2抑制剂。在铂耐药卵巢癌中，早期研究提示TAK228与紫杉醇存在协同作用。DICE试验正在评估TAK228联合紫杉醇周疗在晚期/复发性上皮性卵巢癌中的疗效。此外，多节点抑制策略提示同时靶向mTORC1、mTORC2和PI3Kα可能是更优的选择。 Onatasertib（ATG-008）是口服mTORC1/2双重抑制剂，在TORCH-2试验中联合特瑞普利单抗治疗CPI耐药宫颈癌患者，客观缓解率达22.2%，疾病控制率达85.2%。最新研究进一步显示，mTORC1/2抑制剂联合PD-1抗体在晚期实体瘤中具有协同增效作用，且在宫颈癌等适应症中显示出优势。（3）mTORC1选择性抑制剂 RMC-5552 是一种双作用（bi-steric）、mTORC1选择性抑制剂，可强效抑制mTORC1底物4E-BP1和S6K的磷酸化，同时对mTORC2具有选择性。其I期临床试验已在晚期实体瘤中完成。研究验证了RMC-5552在临床中选择性抑制mTORC1的可行性，克服了传统mTOR抑制剂因mTORC2抑制导致的高血糖副作用。未来需进一步在II期试验中评估其单药或联合治疗的疗效。2.4 多靶点PAM通路抑制剂 Gedatolisib 是一种强效的多靶点PAM通路抑制剂，可同时靶向所有四种I类PI3K亚型（α、β、δ、γ）以及mTORC1和mTORC2，实现PAM通路的全面阻断。与仅靶向通路中单一节点的药物相比，Gedatolisib具有更优越的临床前效力和细胞毒性。目前，Gedatolisib已在美国递交新药申请（NDA），用于治疗HR+/HER2-/PIK3CA野生型晚期乳腺癌患者，FDA预计于2026年7月17日做出审评决定。 Paxalisib 是一种具有血脑屏障穿透性的PI3K/mTOR双重抑制剂，正在开发用于多种脑部肿瘤的治疗。此外，该药也在探索联合奥拉帕利或帕博利珠单抗治疗晚期乳腺癌。 Omipalisib（GSK2126458）是PI3K/mTOR双重抑制剂，已完成I期临床试验。三、关键临床试验进展3.1 PI3K抑制剂相关临床试验 INAVO120 是伊那利塞的关键III期试验，基于该研究中无进展生存期具有统计学意义和临床意义的显著改善，FDA和NMPA批准了伊那利塞联合哌柏西利和氟维司群用于PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌。伊那利塞进入临床实践后，正在改变PIK3CA突变乳腺癌的治疗格局。此外，INAVO123研究正在探索伊那利塞在已扩散的乳腺癌中的疗效。 EPIK-O/ENGOT-ov61（NCT04729387）是一项III期临床试验，旨在评估Alpelisib联合奥拉帕利对比单药化疗在铂耐药或难治、无BRCA突变的高级别浆液性卵巢癌中的疗效。该试验于2025年报告了主要分析结果。 CYH33-G201 是一项多国、多中心、开放的II期单臂临床试验，评估瑞索利塞（CYH33）用于既往化疗后进展或复发的PIK3CA突变卵巢透明细胞癌患者的疗效和安全性。基于该研究的积极数据，瑞索利塞已在日本申请上市许可。 PIKALO-1 是一项I/II期试验，评估Tersolisib在PIK3CA突变晚期实体瘤中的安全性和疗效。截至2026年1月6日，193例患者接受了治疗，Tersolisib展现了良好的耐受性和有前景的临床活性，支持进入III期PIKALO-2试验。 JYP0035联合用药试验于2025年3月获NMPA批准，将评估JYP0035联合氟维司群（伴或不伴哌柏西利）治疗PIK3CA突变、HR+/HER2-乳腺癌的疗效与安全性。3.2 AKT抑制剂相关临床试验 CAPItello-291 是一项全球、多中心、双盲、随机对照的III期临床试验，共纳入708例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。结果显示，在总人群中，卡匹色替联合氟维司群组中位PFS为7.2个月，而安慰剂联合氟维司群组为3.6个月（HR=0.60，p＜0.001）。在伴有AKT通路改变的患者中，两组中位PFS分别为7.3个月和3.1个月（HR=0.50）。基于此研究，Capivasertib获得FDA和NMPA批准。2025年12月，卡匹色替被纳入中国国家医保目录。 CAPItello-281 是基于CAPItello-291研究的积极结果，支持了Capivasertib在PTEN缺陷的前列腺癌中的进一步探索。2026年6月12日，FDA正式批准Capivasertib联合阿比特龙和泼尼松用于PTEN缺陷的转移性激素敏感性前列腺癌。 FAKTION研究是一项II期试验，评估卡匹色替联合氟维司群治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌。在ITT人群中，中位PFS分别为10.3个月和4.8个月（HR=0.56）；在PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的患者中，中位PFS分别为12.8个月和4.6个月（HR=0.44）。 AFFIRM-205 是Afuresertib（LAE002）的关键III期临床试验，评估其联合氟维司群治疗HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌伴PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变患者。该试验已于2025年12月完成入组，计划于2026年上半年公布顶线数据。Afuresertib有望成为首个国产AKT抑制剂。 TAKTIC研究是一项Ib期临床研究，评估Ipatasertib联合抗雌激素药物（联合或不联合哌柏西利）治疗CDK4/6抑制剂经治的HR+/HER2-转移性乳腺癌。结果显示，推荐II期剂量为Ipatasertib 400 mg联合哌柏西利100 mg和氟维司群，中位PFS为5.5个月。该研究发表于《Lancet Oncology》。 IPATential150 是一项III期试验，评估Ipatasertib联合阿比特龙治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。在PTEN缺失的患者中，联合治疗显著降低了疾病进展风险。 NCI-MATCH（Z1K）是一项II期治疗试验，测试Ipatasertib在携带AKT基因突变癌症患者中的疗效。3.3 mTOR抑制剂相关临床试验 BOLERO-2 是Everolimus的关键III期试验，证实了依维莫司联合内分泌治疗在HR+晚期乳腺癌中的获益。 evERA（NCT05306340）是一项III期试验，评估口服SERD药物Giredestrant联合Everolimus对比标准内分泌治疗联合Everolimus在ER+/HER2-晚期乳腺癌中的疗效。该试验于2025年ESMO大会报告了结果，显示Giredestrant联合Everolimus显著改善了PFS，尤其在ESR1突变患者中获益更为明显。 UNIRAD试验评估了在高危早期luminal乳腺癌患者中，内分泌治疗基础上加用2年Everolimus的辅助治疗效果，但未能显示总体获益。 DICE试验是一项国际多中心随机II期研究，在134例铂耐药卵巢癌患者中比较紫杉醇周疗联合TAK228与紫杉醇周疗单药的疗效。主要终点为PFS。 TORCH-2试验评估ATG-008（mTORC1/2抑制剂）联合特瑞普利单抗治疗CPI耐药宫颈癌，ORR达22.2%，DCR达85.2%。最新研究进一步证实了mTORC1/2抑制剂联合PD-1抗体在晚期实体瘤中的协同增效作用。 RMC-5552 I期试验评估了双作用mTORC1选择性抑制剂RMC-5552在晚期实体瘤中的安全性、耐受性和初步疗效。研究验证了选择性抑制mTORC1的可行性，并显示其克服了传统mTOR抑制剂因mTORC2抑制导致的高血糖副作用。3.4 多靶点PAM通路抑制剂临床试验 VIKTORIA-1 是Gedatolisib的关键III期临床试验，也是首个证明全面阻断PAM通路相较于仅靶向单一节点可显著改善患者预后的III期研究。 PIK3CA野生型队列的结果于2025年ESMO大会首次公布。该队列共纳入392例HR+/HER2-/PIK3CA野生型晚期乳腺癌患者。中位随访10.1个月。三联方案（Gedatolisib+哌柏西利+氟维司群）组中位PFS为9.3个月，而氟维司群单药组为2.0个月（HR=0.24，p＜0.0001）。双联方案（Gedatolisib+氟维司群）组中位PFS为7.4个月（HR=0.33，p＜0.0001）。客观缓解率在三联组为32%（含1例完全缓解），双联组为28.3%，而单药组仅为1%。中期总生存期分析显示，三联组HR为0.69，双联组HR为0.74。安全性方面，≥3级治疗相关不良事件包括中性粒细胞减少症（三联组62.3% vs. 双联组0.8%）、口腔炎（19.2% vs. 12.3%）、皮疹（4.6% vs. 5.4%）和高血糖症（两组均为2.3%）。因治疗相关不良事件停药率较低（三联组2.3%，双联组3.1%）。这些数据支持Gedatolisib联合方案可能成为HR+/HER2-/PIK3CA野生型晚期乳腺癌二线治疗的新标准。 PIK3CA突变队列的结果于2026年ASCO年会公布。该队列共入组700多例患者。双联方案（Gedatolisib+氟维司群）组中位PFS为11.3个月，而标准治疗（Alpelisib+氟维司群）组为5.6个月（HR=0.51，即疾病进展或死亡风险降低49%）。三联方案（Gedatolisib+哌柏西利+氟维司群）组中位PFS为11.1个月（HR=0.50）。客观缓解率方面，双联组为35.7%，三联组为48.9%，而标准治疗组为26.0%。中位缓解持续时间在双联组为24.2个月，三联组为15.7个月，标准治疗组为7.5个月。安全性方面，因治疗相关不良事件导致停药的比例在三联方案组为2.6%，两联方案组为3.8%，均低于Alpelisib组的7.1%。Jefferies分析师指出，这种程度的PFS改善“将改变临床实践”。Celcuity公司已向FDA递交gedatolisib的上市申请，预计2026年7月17日做出审评决定。 VIKTORIA-2（NCT06757634）是另一项正在进行的III期临床试验，旨在评估Gedatolisib联合CDK4/6抑制剂和氟维司群作为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的疗效。 CELC-G-201 是一项I/II期试验，评估Gedatolisib联合雄激素受体通路抑制剂Darolutamide治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。PAM通路抑制剂与雄激素受体通路抑制剂的联合可能在前列腺癌中产生协同抗肿瘤效应。 NTQ1062 是中国生物制药旗下南京正大天晴开发的AKT抑制剂，已于2026年3月完成III期临床首例患者入组给药。随着精准治疗的发展，NCCN/CSCO指南均推荐CDK4/6抑制剂经治后患者按PAM通路突变状态进行后线治疗。结语 PI3K/AKT/mTOR信号通路作为细胞生命活动的核心调控网络，其在肿瘤中的异常激活为靶向治疗提供了坚实的理论基础。从PI3K抑制剂Alpelisib、Inavolisib、瑞索利塞、Tersolisib，到AKT抑制剂Capivasertib、Afuresertib、Ipatasertib，再到mTOR抑制剂Everolimus、TAK228、RMC-5552，以及多靶点抑制剂Gedatolisib，针对PAM通路的药物研发已从“单个节点阻断”走向“全面通路抑制”的新阶段。VIKTORIA-1研究的成功标志着全面阻断PAM通路的治疗策略在临床上获得了验证。 2025年至2026年，PAM通路靶向治疗迎来了多个里程碑式的进展：Capivasertib获批用于PTEN缺陷前列腺癌；伊那利塞和卡匹色替被纳入中国国家医保目录；Gedatolisib在PIK3CA突变和野生型两个队列中均取得阳性结果；Afuresertib完成III期入组，有望成为首个国产AKT抑制剂；Tersolisib等新一代PI3Kα抑制剂展现了更优的安全性特征。然而，PAM通路抑制剂仍面临诸多挑战：固有的“类效应”毒性（如高血糖、皮疹、腹泻）限制了药物的耐受性和治疗窗口；通路内和通路间的代偿性反馈激活导致耐药性的产生；以及如何通过生物标志物精准筛选获益人群。未来，开发更具选择性的新一代抑制剂（如突变选择性PI3Kα抑制剂和mTORC1选择性抑制剂）、探索合理的联合治疗策略、以及基于基因检测指导下的精准治疗，将是PAM通路靶向治疗的研究重点。参考文献 1. He Y, Sun MM, Zhang GG, et al. PI3K/AKT/mTOR signaling transduction pathway and targeted therapies in cancer. *Molecular Cancer*, 2023, 22: 138. 2. The PI3K/Akt/mTOR Signaling Pathway: An In-depth Technical Guide to Its Role in Human Diseases. BenchChem, 2025. 3. PI3K/Akt/mTOR信号通路在调控细胞增殖、分化等关键生物学过程中的作用. *中南药学*. 4. 史蕤, 张艳华. 乳腺癌治疗新药AKT抑制药——Capivasertib. *中国临床药理学杂志*, 2025(06): 886-889. 5. 海和药物高选择性PI3Kα抑制剂瑞索利塞出海——正式申请日本上市许可. *phirda.com*, 2025. 6. 嘉越医药新一代PI3Kα抑制剂JYP0035胶囊联合用药临床试验获批准. *pharnexcloud.com*, 2025. 7. 临研寻踪丨吹尽狂沙始到金，从临床研究看卡匹色替的乳腺癌探索之路. *medlive.cn*, 2025. 8. Hurvitz SA, et al. Gedatolisib + fulvestrant ± palbociclib vs fulvestrant in HR+/HER2-/PIK3CA wild-type advanced breast cancer: First results from VIKTORIA-1. *Annals of Oncology*, 2025, 36(Suppl 2): S1562-S1563. 9. 激素受体阳性/HER2阴性/PIK3CA野生型晚期乳腺癌 gedatolisib联合氟维司群加或不加哌柏西利治疗均获益. *J Clin Oncol*, 2026年3月9日在线版. 10. Gedatolisib + fulvestrant ± palbociclib vs standard of care in HR+/HER2−/PIK3CA-mutant advanced breast cancer (VIKTORIA-1 Study 2). ASCO, 2026. 11. Jhaveri K, et al. A phase 1/2 trial of tersolisib (LY4064809/STX-478), a pan-mutant-selective PI3Kα inhibitor, in PIK3CA-mutant advanced solid tumors: Updated results from PIKALO-1. ASCO, 2026. 12. 来凯LAE002 (AFURESERTIB) III期临床试验完成入组. *pharnexcloud.com*, 2025. 13. Wander SA, et al. TAKTIC study: Ipatasertib plus fulvestrant and palbociclib in heavily pretreated HR+/HER2− metastatic breast cancer. *Lancet Oncol*, 2026, 27: 580. 14. FDA approves capivasertib with abiraterone and prednisone for PTEN-deficient prostate cancer. FDA, 2026. 15. Uncoupling of Akt and mTOR signaling drives resistance to Akt inhibition in PTEN loss prostate cancers. *Science*, 2025. 16. Schram AM, Naqash AR, Haura EB, et al. The Bi-steric, mTORC1-Selective Inhibitor, RMC-5552, in Advanced Solid Tumors: A Phase 1 Trial. *Clin Cancer Res*, 2025. 17. HR+晚期乳腺癌后CDK4/6i时代，从机制到临床研究看靶向PI3K-AKT-mTOR的治疗格局. *medlive.cn*, 2024. 18. PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂相关高血糖的管理. *medlive.cn*, 2026. 19. 医药生物行业靶向PAM通路潜在百亿美元市场. *stock.finance.sina.com.cn*, 2026. 20. 中国生物制药NTQ1062完成Ⅲ期临床首例患者入组给药. *bydrug.pharmcube.com*, 2026.

2026-08-07

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针对脑肿瘤临床痛点，实现从常规 CDX 到跨越血脑屏障原位肿瘤和脑转移模型的升级

◆ 核心要点摘要脑肿瘤建模的第一约束是血脑屏障（BBB）：皮下 CDX 仅作初筛，颅内原位模型才能确认药物暴露与真实疗效。分子分型（IDH / MGMT / EGFRvIII / BRAF / MET / H3 K27M）直接决定细胞系与靶点模型的选择。近 3 年脑穿透型靶向药集中获批（vorasidenib、tovorafenib、伯瑞替尼、dordaviprone），临床前必须匹配“可入脑”模型。云桥璞瑞已建立覆盖 11 种脑胶质瘤细胞系，脑肿瘤模型体系覆盖 CDX / 颅内原位 / 脑转移（BBB 完好）/ 同基因，配套 SOC 与 BBB 暴露评价数据。选型原则：按“药物类型 → 靶点/分子特征 → 模型类型”分层，多模型互补。一、脑肿瘤简述与分子分型脑肿瘤是一类异质性强、治疗预后极差的恶性肿瘤群，其中胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）约占所有恶性原发性脑肿瘤的 48% 左右，是成人最常见的原发性恶性脑肿瘤。尽管标准治疗（最大范围安全切除 + 放疗 + 替莫唑胺 + 肿瘤电场治疗 TTFields）不断优化，新诊断 GBM 的中位总生存期仍仅约 14–16 个月，临床需求仍远未满足。脑肿瘤的病理与分子分型高度复杂，且直接决定治疗路径。2021 年 WHO 中枢神经系统肿瘤分类（WHO CNS5）以分子特征为核心，将成人型胶质瘤主要分为 IDH 突变型星形细胞瘤、IDH 突变且 1p/19q 共缺失少突胶质细胞瘤、IDH 野生型胶质母细胞瘤三类。关键分子标志物包括 IDH1/2 突变、MGMT 启动子甲基化（预测替莫唑胺疗效）、TERT 启动子突变、EGFR 扩增 / EGFRvIII 重排、PTEN 缺失、TP53 等。分子特征已成为胶质瘤分类与预后判断的首要依据，而 EGFRvIII、BRAF V600E 等则指向可成药的靶向方向。二、近 3–5 年获批新药与突破性进展脑肿瘤治疗格局正被分子分型驱动的精准靶向与免疫治疗重塑。临床进展的意义不只是“选择更多”，更在于它改变了临床前研究要回答的问题——从单纯观察肿瘤体积抑制，扩展到 BBB 穿透性、颅内微环境、免疫浸润与联合机制验证。 2.1 IDH1/2 突变：vorasidenib 改写低级别胶质瘤路径 2024 年 8 月，FDA 批准脑穿透型双 IDH1/2 抑制剂 vorasidenib（VORANIGO）用于 12 岁及以上、携带易感 IDH1/2 突变的 2 级星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤（术后），是脑肿瘤领域首个靶向代谢酶突变的口服小分子[1]。其成药前提正是稳定透过 BBB。 2.2 BRAF 异常：儿童低级别胶质瘤靶向进入标准路径 dabrafenib + trametinib（Novartis）于 2023-03-16 获 FDA 批准用于 1 岁及以上、BRAF V600E 突变儿童低级别胶质瘤[3]；tovorafenib（OJEMDA）于 2024-04-23 获 FDA 加速批准，用于 6 月龄及以上、复发/难治 BRAF 融合或重排、或 V600 突变儿童低级别胶质瘤，为 FDA 首个专门获批用于复发/难治 BRAF 融合或重排 pLGG 的系统性疗法[2]。二者均为可过 BBB 的小分子。 2.3 MET 融合：伯瑞替尼打开脑胶质瘤 MET 靶向 2024-04-23，NMPA 批准鞍石生物伯瑞替尼（万比锐）肠溶胶囊用于携带 PTPRZ1-MET 融合基因的 IDH 突变型高级别星形细胞瘤，为全球首个获批的脑胶质瘤 MET 靶向小分子[4]。该药可穿透 BBB；在复发胶质瘤单臂研究中，中位 OS 由历史对照的 3.38 个月延长至 6.31 个月（非随机对照试验），是“脑穿透型小分子”路线的又一印证。 2.4 H3 K27M：dordaviprone 填补弥漫性中线胶质瘤空白 2025-08-06，FDA 加速批准 dordaviprone（Modeyso）用于 1 岁及以上、H3 K27M 突变的弥漫性中线胶质瘤，为该人群首个系统性疗法[5]。这一获批说明，按 H3 K27M 等分子标志物定义的罕见胶质瘤人群，正在进入以分子分型和脑内暴露为前提的系统治疗阶段。 2.5 免疫治疗瓶颈：血脑屏障与特殊免疫微环境中枢神经系统具有特殊免疫微环境（传统上曾被称为“免疫豁免”器官）。GBM 免疫检查点抑制剂 III 期研究（CheckMate 143/498/548）均未达到主要终点，低突变负荷、免疫抑制微环境、髓系细胞主导、T 细胞浸润不足与 BBB/BTB 递送限制是核心障碍。但这并不意味着所有免疫治疗失败，而是提示 GBM 需要新的递送策略及联合治疗；CAR-T、溶瘤病毒等颅内局部疗法正在早期临床快速推进，但“机制创新必须叠加递送创新”已成共识。三、常见脑肿瘤临床前模型种类及特点脑肿瘤药物评价的核心约束是血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）——药物必须先进入大脑，才谈得上疗效。据此，脑肿瘤临床前模型主要按以下大类组织，各有适用边界。 3.1 人源 CDX 模型：早期药效筛选主力，但不能替代颅内验证将人源脑肿瘤细胞系接种于免疫缺陷小鼠皮下，是脑肿瘤药物研发中常用的早期药效模型，具有成瘤稳定、周期较短、成本相对较低和便于肿瘤体积监测等优势，适合候选药物的初筛、剂量探索、药效评价及机制研究。但皮下 CDX 的核心局限在于肿瘤位于脑外，缺乏脑内解剖环境及脑肿瘤特异性微环境，因此无法直接回答药物能否进入 CNS、能否达到有效的脑内暴露，以及在颅内环境中是否仍具有药效。因此，皮下 CDX 更适合作为早期筛选模型，其结果不能替代颅内原位模型对脑内暴露和疗效的进一步验证。 3.2 颅内原位模型：高临床相关性，验证颅内暴露与疗效将脑肿瘤细胞、GSC 或患者来源肿瘤组织接种于脑实质内，可在颅内解剖位置上重现肿瘤与脑组织、脑血管及局部微环境之间的相互作用，并在一定程度上模拟脑肿瘤相关 BBB/BTB 改变。与皮下 CDX 相比，颅内原位模型具有更高的脑部临床相关性，是评价脑肿瘤药物颅内药效、脑内暴露及药物递送的重要临床前模型。需要注意的是，颅内接种本身可能造成局部组织和血管屏障扰动，且肿瘤形成后 BBB/BTB 的完整性也具有明显的时空异质性。因此，原位模型并不能简单等同于“完整 BBB 模型”，在评价 BBB 穿透性时仍应结合药物脑/血浆暴露、组织分布及屏障完整性指标进行综合判断。 3.3 脑转移模型：模拟血行播散与脑定植，评价 BBB/BTB 相关药物递送通过颈动脉注射、左心室注射等方式建立实验性脑转移模型，可模拟肿瘤细胞经循环系统到达脑部并形成脑转移灶的过程。部分早期脑转移灶可以保留较完整的 BBB 特征，但随着转移灶进展，肿瘤细胞及肿瘤血管会进一步重塑 BBB/BTB，因此不同病灶的屏障通透性存在明显异质性。该类模型特别适合研究肿瘤细胞跨越脑血管屏障、脑内定植和转移灶形成，并可进一步评价药物在不同阶段脑转移灶中的脑内暴露及抗肿瘤疗效。需要注意的是，颈动脉或左心室注射等实验性模型主要用于研究脑部定植和脑转移形成过程，并不能完全重现临床自发性转移的全过程。 3.4 同基因模型：免疫完整背景下的 IO 与联合治疗 POC 将小鼠或大鼠同源胶质瘤细胞接种于免疫健全的同品系动物，可保留相对完整的宿主免疫系统和肿瘤免疫微环境，是研究脑肿瘤免疫生物学及免疫治疗的重要模型。典型模型如 GL261 等，可用于 PD-1/PD-L1、CTLA-4 抑制剂以及免疫联合治疗的体内概念验证。对于人源 CAR-T、双抗等依赖人源靶点或人源免疫系统的疗法，同基因模型通常更适合作为机制和免疫微环境层面的 POC，后续仍需结合人源化模型或其他人源模型进行验证。 3.5 患者来源与人源化模型：兼顾分子异质性与人源免疫评价患者来源 PDX、GSC/PDOX 等模型能够在一定程度上保留患者肿瘤的组织学及分子特征，对于 IDH 突变、H3 K27M 等天然稳定细胞系相对稀少的分子背景，具有重要价值。在此基础上进一步构建人源化免疫模型，可将患者来源肿瘤与人源免疫系统结合，用于评价抗体、ADC、双抗、CAR-T 等依赖人源免疫系统的治疗策略。近年来已有患者来源 GBM 与人源化小鼠结合的研究，用于分析人源免疫细胞浸润及免疫治疗反应。四、云桥璞瑞脑肿瘤模型体系布局作为已服务超过 180 家生物医药企业的临床前 CRO，云桥璞瑞的原位肿瘤模型库规模约 100 种，覆盖 >17 种肿瘤类型。云桥璞瑞的实验室已通过 AAALAC 国际认证，配备 SPF 级小动物实验室（笼位数 >2500）和配套的小动物活体成像系统（IVIS Spectrum 3D），支持脑肿瘤模型的多模态影像评价（荧光、生物发光）。云桥璞瑞在脑肿瘤临床前评价领域积累了系统化的模型资源与技术经验。其肿瘤药理平台已建立包含 11 种脑胶质瘤相关细胞系的 CDX 模型库，并在此基础上延伸至原位模型、脑转移模型和同基因模型，形成从体外筛选到体内验证的完整评价链条。云桥脑肿瘤模型体系以人源 CDX 为基础，覆盖胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤等主要人源脑肿瘤类型，并辅以小鼠/大鼠同基因胶质瘤模型承接免疫评价。五、应用场景与模型选择建议脑肿瘤模型选择应坚持“药物类型 → 靶点/分子特征 → 模型类型”的分层路径。下面两层可直接指导选型，并标注云桥体系中可用的对应模型。 5.1 第一层：按药物类型分层——能否穿透 BBB 是第一道门槛绝大多数候选药物的评价路径最终都需在颅内原位模型中验证；人源脑肿瘤原位模型可基本模拟病人肿瘤微环境与药物穿透性；局部给药等少数路径除外。 5.2 第二层：按靶点与分子特征匹配细胞系脑肿瘤（尤其 GBM）并非单一细胞系可概括：EGFR/EGFRvIII、MGMT 甲基化、PTEN、TP53、IDH1/2 等分子特征直接影响模型对靶向药、TMZ、放化疗联合与免疫治疗的响应。六、云桥数据展示以下为云桥璞瑞脑肿瘤模型体系代表性评价数据示例数据1：U87 皮下与 U251-LG 原位胶质瘤模型 SOC 药效评价数据2：MCF-7-luc 颈动脉注射脑转移模型动态成瘤验证数据3：GL261-LR 同基因原位脑肿瘤模型成瘤稳定性验证数据4：脑原位肿瘤模型中候选化合物 BBB 穿透及脑肿瘤组织暴露评价七、行业趋势与结语脑肿瘤领域新药开发正聚焦以下方向：细胞治疗：EGFRvIII CAR-T、B7-H3 CAR-T、IL13Rα2 CAR-T 等靶向抗原 CAR-T 疗法靶向药物：Vorasidenib（IDH）、Tovorafenib（BRAF）、Paxalisib（PI3K/mTOR）表观/代谢：ONC201 / ONC206（DRD2 拮抗剂，用于 H3 K27M 弥漫中线胶质瘤）递送技术：BBB 穿透纳米载体、聚焦超声开放 BBB、Convection-Enhanced Delivery（CED）脑肿瘤药物开发没有万能模型，唯有基于分子分型、作用机制、研发阶段与屏障特性的理性选型，并采用多模型互补策略，才能最大化资源效率与转化潜力。云桥璞瑞致力于提供各类新药脑肿瘤模型评价解决方案，共同探索更精准的脑肿瘤治疗未来。常见问题 FAQ Q1：为什么脑肿瘤药物评价必须做颅内原位模型？ A：BBB 是药物入脑的第一道门槛；皮下 CDX 缺乏 BBB 与真实颅内微环境，无法回答药物暴露与颅内疗效，绝大多数候选药需在颅内原位模型确认。 Q2：皮下 CDX 能否替代原位模型？ A：不能。CDX 仅适合苗头化合物初筛与机制研究；原位模型才是验证颅内暴露与真实疗效的金标准（局部给药等少数路径除外）。 Q3：替莫唑胺（TMZ）敏感性用什么模型评价？ A：以 MGMT 启动子甲基化状态为核心，建立甲基化（如 U87-MG、LN229）/ 非甲基化（如 U118 MG、T98G、LN18）配对模型，评价敏感与耐药机制。 Q4：脑转移模型为什么要求 BBB 完好？ A：临床脑转移病人 BBB 多保持完好；只有 BBB 完好的模型才能真实评价新药穿透 BBB 递送到脑部肿瘤组织的动态，与病人状态一致。 Q5：评价 CAR-T / 免疫治疗应优先选用什么模型？ A：“免疫冷”肿瘤 T 细胞浸润极少是核心瓶颈，建议同基因模型（如 GL261、C6）做 POC，再过渡到人源化模型评价抗原逃逸与免疫抑制微环境。参考引用 [1] Mellinghoff IK, van den Bent MJ, Blumenthal DT, et al. Vorasidenib in IDH1- or IDH2-mutant low-grade glioma. N Engl J Med. 2023;389(7):589-601. doi:10.1056/NEJMoa2304194. [2] FDA. OJEMDA (tovorafenib) prescribing information. 2024-04-23. [3] FDA. Tafinlar (dabrafenib) + Mekinist (trametinib) approval for pediatric low-grade glioma. 2023-03-16. [4] 新京报. 鞍石生物 MET 抑制剂伯瑞替尼新适应症获批用于脑胶质瘤. 2024-04-23. [5] FDA. Modeyso (dordaviprone) prescribing information. 2025-08-06.返回搜狐，查看更多

100 项与帕沙利西布相关的药物交易

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11869	-	-	DB15186

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
胶质母细胞瘤	临床3期	-	江苏先声药业有限公司	-
IDH1突变胶质瘤	临床3期	美国	Kazia Therapeutics Ltd.	-
局灶性皮质发育不良	临床2期	澳大利亚	SoVarGen Co., Ltd.	2026-07-14
Taylor型局灶性皮质发育不良	临床2期	澳大利亚	SoVarGen Co., Ltd.	2026-07-14
半侧巨脑畸形	临床2期	澳大利亚	SoVarGen Co., Ltd.	2026-07-14
结节性硬化症	临床2期	澳大利亚	SoVarGen Co., Ltd.	2026-07-14
复发性胶质母细胞瘤	临床2期	美国	Kazia Therapeutics Ltd.	2022-02-14
非霍奇金淋巴瘤	临床2期	美国	Kazia Therapeutics Ltd.	2021-06-01
难治性中枢神经系统淋巴瘤	临床2期	美国	Kazia Therapeutics Ltd.	2021-06-01
HER2阳性乳腺癌	临床2期	美国	Kazia Therapeutics Ltd.	2019-02-25

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03765983 (CTgov)	临床2期	HER2阳性乳腺癌	17	Trastuzumab+GDC-0084 (Cohort A: GDC-0084 Plus Trastuzumab for HER2+ MBC With CNS Metastases)	選範餘淵願築壓齋鑰網 = 廠簾醖廠構鹹憲築遞憲淵鹽餘鬱淵壓餘簾鏇顧 (夢鹽襯淵鬱鹹遞夢鏇遞, 廠夢遞艱衊窪築窪襯觸 ~ 構廠製觸網願淵積鑰範) 更多	-	2026-05-27
NCT03765983 (CTgov)	临床2期	HER2阳性乳腺癌	17	Trastuzumab+GDC-0084 (Cohort A Safety Run-In Dose Level 1: GDC-0084 (45 mg) Plus Trastuzumab)	觸簾糧觸簾網積憲鹹襯(製夢夢鹽鑰壓顧憲顧網) = 構窪窪選憲顧願顧範顧簾廠構鏇選襯觸鬱憲網 (鏇窪蓋艱範繭襯糧衊鏇, 獵艱膚顧鹹醖簾簾積繭 ~ 憲築獵構觸膚襯糧鹽膚) 更多	-	2026-05-27
ACTRN12624001340527 (NEWS) 人工标引	临床1期	转移性三阴性乳腺癌	-	Paxalisib+标准化疗+帕博利珠单抗	願築獵製範鏇獵鑰醖顧(構範夢艱鬱齋蓋艱夢醖) = 衊獵範鏇齋廠壓鏇餘膚淵餘獵壓餘遞齋醖製窪 (艱淵憲蓋衊蓋衊網製蓋 )	积极	2025-07-17
NCT03522298 (GBM AGILE, CTgov)	临床2期	多形性胶质母细胞瘤 \| 胶质母细胞瘤	30	Paxalisib (Dose-escalating Cohort 1: Paxalisib 60mg)	醖壓願夢遞範積獵構夢 = 獵壓窪廠願觸壓淵膚選衊齋繭鏇鬱鏇觸鹹願鏇 (餘簾顧鑰窪鬱淵鑰願顧, 膚網壓廠衊艱膚壓鑰鹹 ~ 糧築襯願鹽窪鏇蓋糧選) 更多	-	2025-03-24
NCT03522298 (GBM AGILE, CTgov)	临床2期	多形性胶质母细胞瘤 \| 胶质母细胞瘤	30	Paxalisib (Dose-escalating Cohort 2: Paxalisib 75 mg)	醖壓願夢遞範積獵構夢 = 艱選簾遞鬱醖製願膚鹽衊齋繭鏇鬱鏇觸鹹願鏇 (餘簾顧鑰窪鬱淵鑰願顧, 壓積積鹽糧選積壓壓獵 ~ 餘醖淵鹽糧淵獵鏇蓋繭) 更多	-	2025-03-24
NCT04192981 (CTNI-43, SNO2024)	临床1期	脑转移瘤 PI3K pathway alterations \| PIK3CA mutations \| PTEN deletion	21	Paxalisib 45mg/day	糧夢壓膚醖鹹蓋選淵觸(艱膚願獵鹽網齋壓願壓) = 窪鹽衊膚艱壓窪艱餘衊齋夢鏇網膚衊淵壓製憲 (製艱憲積獵襯淵鏇糧製 )	积极	2024-11-11
NCT04192981 (CTNI-43, SNO2024)	临床1期		21	Paxalisib 60mg/day	糧夢壓膚醖鹹蓋選淵觸(艱膚願獵鹽網齋壓願壓) = 糧簾築築憲築艱憲憲遞齋夢鏇網膚衊淵壓製憲 (製艱憲積獵襯淵鏇糧製 )	积极	2024-11-11
NCT03522298 (GBM AGILE, PRNewswire) 人工标引	临床2/3期	胶质母细胞瘤辅助	313	Paxalisib (newly diagnosed unmethylated (NDU) patients)	構獵醖襯膚鬱餘糧鬱選(製憲壓夢齋鬱膚窪選鹹) = 淵窪網製觸膚鏇鹽鹹構廠淵簾窪網膚網醖餘鑰 (衊膚構糧製淵顧醖鬱繭 ) 更多	积极	2024-07-10
NCT03522298 (GBM AGILE, PRNewswire) 人工标引	临床2/3期	胶质母细胞瘤辅助	313	Standard of Care (SOC) (newly diagnosed unmethylated (NDU) patients)	構獵醖襯膚鬱餘糧鬱選(製憲壓夢齋鬱膚窪選鹹) = 構鹽願淵選廠衊遞糧艱廠淵簾窪網膚網醖餘鑰 (衊膚構糧製淵顧醖鬱繭 ) 更多	积极	2024-07-10
NCT05009992 (SNO2023) 人工标引	临床2期	弥漫性中线胶质瘤	68	ONC201+paxalisib	築積鹹蓋衊觸遞衊齋遞(齋壓顧廠網願醖積夢簾) = 襯憲壓鏇艱蓋鬱選夢齋簾糧艱築餘糧衊製鬱簾 (網觸範夢獵願齋繭醖構, lower 11.6) 更多	积极	2023-11-10
NCT04906096 (PRNewswire) 人工标引	临床2期	原发性中枢神经系统淋巴瘤	14	Paxalisib	鹹鏇鑰衊網簾蓋獵鬱窪(膚鏇餘鏇鏇鹽構構願積) = preliminarily observed in enrolled patients, including partial responses and stable disease 繭築廠齋醖遞選齋簾鹽 (築餘窪積顧簾簾繭餘餘 ) 更多	积极	2023-11-01
NCT03522298 (ESMO2022)	临床2期	胶质母细胞瘤	30	Paxalisib	顧鏇網憲製遞廠製餘範(簾觸遞繭願觸築鏇製廠) = 遞蓋餘顧廠鏇範獵網構鑰顧觸選淵願憲艱齋壓 (鹽製鹽醖選糧艱顧襯鑰 ) 更多	-	2022-09-09
NCT04192981 (Corporate Publications) 人工标引	临床1期	脑转移瘤 PIK3CA Mutation	12	radiotherapy+paxalisib	顧構壓築網觸壓範壓鏇(願糧鑰築顧築壓淵範鏇) = Paxalisib 45mg daily in combination with radiotherapy 膚膚鹹憲顧憲鑰廠夢廠 (遞鏇選繭鹽淵鏇獵蓋簾 )	积极	2022-08-08
NCT03522298 (ASCO2022)	临床2期	胶质母细胞瘤	30	Paxalisib	鬱淵範夢艱願鹽鹹鑰膚(蓋獵選憲鹽鹹築範觸壓) = 顧網窪憲觸廠蓋憲憲構積構糧夢獵膚簾觸艱蓋 (衊齋膚簾觸憲鬱製淵範 ) 更多	-	2022-06-02