ICT-01

6月29日，益普生宣布以最高17.5亿美元的总对价收购美国Kartos Therapeutics。在这笔交易中，益普生将支付高达4.5亿美元的现金首付款，以及高达13亿美元的后续里程碑付款。 本次交易的核心目标是一款处于临床III期阶段的口服、高选择性MDM2抑制剂navtemadlin（KRT-232）。 图源：公司官网 如果仅从机制来看，这笔交易甚至有些“反常识”。 MDM2几乎是肿瘤领域最早一批被系统验证的经典靶点之一，作为重要抑癌蛋白p53的关键负调节因子，MDM2抑制剂一度被寄予厚望，但随着罗氏、赛诺菲、默沙东、勃林格殷格翰等MNC接连败退，这条“曲线救国”路径陷入了长期沉寂。 益普生17亿美元的“豪赌”，与其说押注的是MDM2，不如说看重的是Kartos已经验证过、被放进明确临床缝隙里的潜在产品。 01 navtemadlin的智慧不是替代标准治疗，而是依附标准治疗，延长既有治疗标准的“生命线”。 navtemadlin是一款口服MDM2抑制剂，其核心机制是阻断MDM2与p53之间的相互作用，从而恢复p53的肿瘤抑制功能。 真正让这款产品脱颖而出的，并非机制，而是开发策略。 过去大多数MDM2项目都希望凭借单药实现抗肿瘤疗效，但Kartos从一开始就切入了骨髓纤维化（MF）这一高度细分的血液瘤赛道，并且将navtemadlin定位为“黄金配角”。 目前，全球MF临床的一线标准治疗绝对霸主是Incyte的JAK抑制剂芦可替尼（Jakafi）。长期随访数据显示，绝大多数患者在接受治疗后的3至5年内，都会因为耐药、疾病进展或严重的血小板减少等亚临床毒性而被迫终止治疗。一旦Jakafi治疗失败或被迫中断，患者的中位生存期往往仅剩十余个月。 这一大增量市场，正是navtemadlin要切入的“临床缝隙”。 通过联合用药和后线递进的方式，navtemadlin瞄准了那些已经接受Jakafi治疗、却仍存在脾脏肿大或症状控制不佳的患者。 Kartos首席医学官Srdan Verstovsek指出：“navtemadlin独特的机制在于能够修复内源性p53的肿瘤压制功能，通过与JAK抑制剂的协同联用，能够精准地将那些原本处于非缓解状态的骨髓纤维化患者，重新转化为临床获益的响应者。” 这种“借力打力”的思路在临床上得到了充分验证。 在Kartos此前公布的Ib/II期临床研究中，针对19名对Jakafi产生次优应答的晚期MF患者，联合navtemadlin治疗24周后，高达42%的患者实现了脾脏体积缩小（SVR）25%以上，32%的患者达到了注册研究常用终点SVR35（脾脏体积缩小≥35%），同时有32%的患者实现了总症状评分（TSS）改善超过50%。 凭借这一惊艳的早期桥接表现，Kartos直接开启了代号为POIESIS的全球注册性III期临床试验，拟招募超过600名伴有TP53野生型且对Jakafi疗效欠佳的中高危MF患者，是目前MDM2领域规模最大的关键临床研究之一。 益普生此番斥巨资接手，看中的也是这一即将于2027年揭晓顶线数据、且有望在2028年直接转化为商业现金流的确定性未来。 目前全球骨髓纤维化市场仍由Jakafi主导，其全球销售额长期维持在数十亿美元规模，而随着患者治疗时间延长，如何延缓耐药、延长获益时间，已经成为下一阶段竞争的核心方向。 如果POIESIS研究成功，navtemadlin有望成为首个针对Jakafi疗效不足患者的标准联合方案。益普生CEO David Loew直言，navtemadlin最快有望于2028年上市，公司预计此次收购将在2029年开始增厚核心经营利润。 从战略层面看，益普生近年来正通过激进的外部并购不断扩充其肿瘤管线。 仅在肿瘤领域，益普生此前已经通过与Foreseen Biotechnology、先声再明等合作引入ADC资产，也曾以约10亿欧元收购ImCheck Therapeutics，拿下其靶向BTN3A的实验性单抗ICT01。 公司研发负责人Christelle Huguet认为：“最卓越的创新往往孕育在公司外部，益普生的定位就是做这些前沿创新的商业加速器。” 因此，好靶点并不天然等于好资产。真正被大药企买单的，往往是那些已经找到临床窄门、并且有机会穿过去的资产。 02 从“明星靶点”到“高危赛道”：为什么17.5亿美元最终属于Kartos？ 1992年，英国科学家David Lane在《Nature》上将p53称为“the guardian of the genome”，也就是“基因组守护者”。这是人体内最重要的一大抑癌蛋白，p53可以诱导细胞周期阻滞、DNA修复、衰老或凋亡，从而阻止异常细胞继续扩增。 但在许多肿瘤中，p53通路会被破坏：有些肿瘤通过TP53突变直接让p53失活；另一些肿瘤则保留TP53野生型，却通过MDM2扩增或过度表达压制p53功能。 后者恰恰为MDM2抑制剂提供了理论空间：只要用小分子抑制MDM2，就有机会重新激活p53，从而让肿瘤细胞走向凋亡。 图源：公开资料 这个逻辑如此诱人，以至于各大药企很早就前赴后继。 最具代表性的失败案例之一是罗氏。 一代RG7112虽然证明了MDM2抑制剂能够激活p53通路，但血液学毒性限制了其进一步开发；被寄予厚望的第二代产品idasanutlin一度推进至复发/难治急性髓系白血病的III期MIRROS研究。但2020年，罗氏宣布该研究未达到主要终点，idasanutlin未能改善患者总生存期，最终被叫停开发。 另一个重要案例是milademetan。 该药最早来自第一三共，后来成为Rain Oncology的核心资产。Rain将其推向针对去分化脂肪肉瘤的关键III期MANTRA研究，但2023年，MANTRA研究同样未达到主要终点，公司随后被Pathos收购。 这个失败尤其值得注意，因为去分化脂肪肉瘤是MDM2扩增较为典型的肿瘤类型之一，理论上应当是MDM2抑制剂更有机会的场景，但现实却给了行业重重一击。 此外，勃林格殷格翰的Brigimadlin、赛诺菲的SAR405838、默沙东的MK-8242、诺华的Siremadlin等MDM2相关项目，也都在临床上败下阵来。 问题并非MDM2机制错误，而是治疗窗始终难以突破——激活p53不仅作用于肿瘤细胞，也会影响正常造血细胞，因此血小板减少、中性粒细胞减少等骨髓毒性几乎成为所有MDM2抑制剂无法逾越的难题。 今天还留在牌桌上的MDM2项目，开发策略已经明显不同于早期“广谱抗肿瘤”的想象。 目前全球p53相关研发主要形成两条技术路线： 一条是以Kartos、亚盛等公司为代表的MDM2抑制剂；二是以PMV（rezatapopt）、加科思（JAB-30355）为代表的p53再激活剂，通过直接修复突变型p53蛋白功能，均已进入临床阶段。 亚盛医药自主研发的APG-115（alrizomadlin）是中国首个进入临床开发的MDM2-p53抑制剂，也是目前全球临床布局最广泛的产品之一。 亚盛不仅在推进APG-115针对黑色素瘤、腺样囊性癌、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤等多种实体瘤的开发，同时还在探索其与PD-1抗体、Bcl-2抑制剂lisaftoclax等联合治疗方案。 在2026年ASCO大会上，公司首次公布了APG-115在儿童实体瘤中的临床数据：联合lisaftoclax治疗17例可评估患者，客观缓解率（ORR）达到23.5%，包括1例完全缓解（CR）和3例部分缓解（PR），疾病控制率（DCR）达70.6%。 如果站在BD的视角观察，APG-115与navtemadlin代表着两种完全不同的资产形态。 亚盛更像在打造一个平台型产品，希望通过多个瘤种、多种联合方案不断拓宽适应症边界；而Kartos则几乎把所有资源集中在MF这一单一适应症，围绕Jakafi疗效不足这一明确临床痛点持续推进，临床路径、目标患者和潜在上市时间都相对清楚。 对于希望在未来三到五年持续推出新品的益普生而言，一个已经初具“产品形态”的管线，比一个拥有更多想象空间的平台资产，可能更符合自身战略节奏。 这也是今年多项收购案例反映出的共同点——跨国药企真正愿意支付高溢价购买的，并不一定是“First-in-Class”“Best-in-Class”等技术标签，而是一种能够嵌入公司商业版图、兑现商业价值的确定性。 注：资料转载自各大公司官网、公开信息源。版权归原作者所有，仅供读者学习、研究或者欣赏，不得用于商业用途，如涉及作品内容、版权和其他问题，请在30日内联系删除；本公众号对转载、分享的内容、陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的真实可靠性或完善性提供任何明示或暗示的保证，仅供读者学习、参考。本文仅为行业分析，不构成投资建议。股市有风险，投资需谨慎。 推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。 ©2021 医药速览 保留所有权利 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版） 综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记 PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学

【制药网 企业新闻】近日，益普生发布公告，将正式收购Kartos Therapeutics，交易总额高达17.5亿美元(包括预付4.5亿美元+剩余监管及里程碑款项)。 　　据悉，此次收购，益普生将获得一款处于III期临床试验阶段的晚期罕见血液癌症候选药物——navtemadlin，针对骨髓纤维化的血液肿瘤。此前, 其Ib/II期试验KRT-232-109表明，在ruxolitinib次优反应患者中加用navtemadlin具有显著临床意义。 　　此次收购有助于扩充益普生肿瘤学产品组合管线，实际上，近年来其一直在通过收购/合作加速布局肿瘤管线。如2022年收购罕见癌症疗法企业埃皮佐姆，资料显示，埃皮佐姆是一家致力于通过新型表观遗传药物重构癌症和其他严重疾病治疗方法的生物制药公司。 　　收购的重点产品包括EZH21抑制剂Tazverik  (tazemetostat)，该药已获批用于复发或难治性滤泡性淋巴瘤 (FL) 成人；口服 SETD2抑制剂EZM0414，已被FDA 授予快速通道地位，被收购时正针对患有复发或难治性多发性骨髓瘤和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤(DLBCL)的成人进行I/Ib期试验。 　　2025年10月，益普生宣布以高达10亿欧元(约12亿美元)的价格收购ImCheck Therapeutics及其主要在研药物ICT01。该交易聚焦于不适合接受强化化疗的急性髓系白血病(AML)患者的一线治疗，旨在通过创新γδ T细胞激活机制重塑肿瘤治疗标准。 　　ICT01是一种靶向BTN3A(一种在癌症中广泛表达的关键免疫调节分子)的同类首创单克隆抗体，已于2025年7月份获得美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局的孤儿药资格认定。 　　2025年12月，益普生与先声药业附属公司先声再明签订独家授权许可协议，益普生将获得由江苏再明开发、靶向LRRC15的抗体药物偶联物(ADC)SIM0613在大中华区以外地区的全球独家开发、生产及商业化权利。授权方有权收取高达10.6亿美元的款项，其中包括4500万美元的首付款以及研发、监管及商业化里程碑付款，另可收取分级销售特许权使用费。 　　SIM0613是一种靶向富含亮氨酸重复序列的蛋白15(LRRC15)的新型ADC，通过内吞进入肿瘤细胞，释放细胞毒性有效载荷，从而杀死肿瘤细胞，同时较少影响正常细胞，在多种临床前体内模型中均展现出显著的抗肿瘤活性，有望治疗某些临床需求迫切的实体肿瘤。 　　除了收购，益普生的肿瘤管线也有不少调整，在2026年4月，Ojemda®在欧盟获批，这是益普生今年头个获批上市的创新肿瘤产品；2026年3月，公司基于正在进行的SYMPHONY-1 Ib/III期滤泡性淋巴瘤试验中出现的安全性数据，自愿在所有适应症和市场中撤回了达唯珂®。 　　总的来看，益普生在肿瘤领域的动作，清晰地展现了其在通过外部收购来加强后期管线，同时内部推进新药上市并果断剔除风险项目的战略。 　　免责声明：在任何情况下，本文中的信息或表述的意见，均不构成对任何人的投资建议。