Donidalorsen

2026年7月9日，两条坏消息在同一天砸向Ionis。 当天，Ionis与AstraZeneca宣布，eplontersen治疗转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病（ATTR-CM）的三期CARDIO-TTRansform研究未达到主要终点。几乎与此同时，Roche致信亨廷顿病患者社区，宣布终止tominersen的二期GENERATION HD2研究。 五天后的7月14日，Biogen又在阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上公布了diranersen（BIIB080）二期CELIA研究的完整数据。这项研究虽然显示出临床和生物标志物信号，却没有达到预设的主要终点，而且最明显的疗效出现在最低剂量组。 一周之内，三款源自Ionis的药物相继受挫。社交媒体上很快出现了“反义寡核苷酸（ASO）不行了”的说法。受到连续三次暴击的影响，Ionis股价在一周内暴跌。 但把三项结果拆开看，结论并没有这么简单：它们面对的是三种不同的问题，并不能被粗暴归结为同一个技术平台的崩塌。 真正贯穿三项研究的共同主题是：靶点被成功调控，并不等于疾病一定会被改变。01 | 先认识一下Ionis：反义寡核苷酸的开山鼻祖 Ionis Pharmaceuticals（纳斯达克代码：IONS）成立于1989年，是反义寡核苷酸技术最早的系统性开发者之一。 ASO通常是一段人工合成的单链核酸，通过与特定RNA结合，改变RNA剪接或者降低目标蛋白的生成。与传统小分子和抗体相比，它理论上可以干预一批过去难以成药的基因靶点。 让Ionis真正建立行业地位的是nusinersen（Spinraza）。这款与Biogen合作开发的药物于2016年获批，用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA），一度成为年销售额超过20亿美元的重磅产品。 Spinraza的意义不仅是商业成功。它证明了ASO可以通过鞘内注射进入中枢神经系统，并对一种严重遗传性神经疾病产生具有临床意义的病程改善。后来tominersen和diranersen所走的，正是这条技术路线。 Ionis长期采用“平台发现+合作授权”的商业模式：由Ionis发现候选药物，再交给大型药企完成后期开发和商业化，Ionis获得首付款、里程碑和销售版税。tominersen授权给Roche，diranersen授权给Biogen，pelacarsen授权给Novartis；eplontersen则由Ionis与AstraZeneca共同开发，在美国共同商业化。 近几年，Ionis又开始建设自己的商业化体系，推出了TRYNGOLZA和DAWNZERA等自主产品。 因此，这一周的三项事件主要打击的是Ionis的合作或共同开发管线及其平台估值溢价，但三者对公司经济价值的影响并不相同。02 | 一周内三个失败的临床结果① eplontersen（Wainua）｜ATTR-CM｜7月9日 ATTR-CM的病因并不直接始于心脏。TTR是一种主要由肝脏合成的运输蛋白，正常情况下以稳定的四聚体形式存在。但随着年龄增长或受到TTR基因突变影响，四聚体可能解离，形成容易错误折叠的单体。这些异常蛋白逐渐聚集成淀粉样纤维并沉积在心肌中，使心室壁增厚、变硬，最终导致心脏舒张功能下降、心力衰竭以及反复住院。 eplontersen是一款肝靶向反义寡核苷酸。它通过与肝细胞中的TTR mRNA结合并促使其降解，同时降低野生型和突变型TTR的合成。通俗地说，它不是直接清除心脏中已经形成的沉积物，而是从肝脏这个“生产源头”减少新的TTR供应，希望减缓淀粉样蛋白继续在心肌中沉积。 这与tafamidis等TTR稳定剂的作用方式不同：稳定剂是让已经生成的TTR四聚体不容易解离，而eplontersen则是直接减少TTR的生产。前者相当于“防止蛋白散架”，后者相当于“减少蛋白出厂”。 CARDIO-TTRansform是一项全球三期研究，共入组1,432名ATTR-CM患者，比较每四周一次的eplontersen与安慰剂。CARDIO-TTRansform希望回答的问题是：在大量患者已经接受TTR稳定剂治疗的情况下，进一步从源头降低TTR，是否还能减少心血管死亡和复发性心血管事件。 遗憾的是，研究没有达到主要终点：截至第140周，eplontersen未能显著降低心血管死亡和复发性心血管事件组成的复合终点。 这里有一个重要背景：两组均有57%的患者在入组时已经使用TTR稳定剂，另有24%的患者在研究期间开始使用稳定剂。也就是说，这项研究很大程度上检验的是：在现代标准治疗基础上，再加入一种TTR沉默剂能否带来额外获益。 在未使用稳定剂的预设亚组中，eplontersen出现了名义统计学显著的获益，但亚组结果不能替代整体研究的主要终点，也不足以单独构成确证性证据。完整结果预计将在2026年8月的欧洲心脏病学会年会上公布。 这项失败没有证明“TTR沉默机制无效”。同样通过降低TTR的vutrisiran已经凭借HELIOS-B研究获批ATTR-CM。 但CARDIO-TTRansform仍然回答了一个真实而重要的商业问题：在tafamidis、acoramidis和vutrisiran已经改变治疗格局之后，eplontersen还能否证明足够明确的增量价值？目前的答案是否定的。 因此，它不能简单被归结为“对照组太强”或者“试验设计出了问题”。对于一个后来者而言，证明在现有标准治疗基础上的额外获益，本来就是进入市场所必须完成的任务。② tominersen｜亨廷顿病｜7月9日 tominersen的结果更令人失望。 亨廷顿病是一种由HTT基因异常引起的遗传性神经退行性疾病。患者体内会产生突变型亨廷顿蛋白（mHTT），这种异常蛋白逐渐损伤纹状体和大脑皮层中的神经元，最终导致不自主运动、认知下降、精神行为异常和日常功能丧失。 tominersen是一款鞘内注射的反义寡核苷酸，通过与HTT信使RNA结合，减少亨廷顿蛋白的生成。其治疗逻辑非常直接：既然mHTT被认为是疾病的源头，那么降低它，理论上就可能延缓疾病进展。不过，tominersen并不能区分突变型和正常型HTT，因此会同时降低两者，这也可能限制其治疗窗口。 tominersen此前已在三期GENERATION HD1研究中失败。2021年的事后分析曾提示，年龄更轻、疾病负荷更低的患者，或许可能从更低剂量和更长给药间隔中获益。二期GENERATION HD2正是为验证这一假设而设计。 GENERATION HD2最终显示，tominersen能够显著降低mHTT和神经丝轻链（NfL），但在运动、认知和日常功能等临床指标上，与安慰剂相比没有出现有意义的改善。换句话说，药物命中了靶点，神经损伤标志物也下降了，患者的疾病进展却没有明显减慢。 这并不能彻底否定所有HTT降低策略，因为正常HTT被同时降低、关键脑区药物暴露不足、干预时间过晚或随访时间有限，都可能影响结果。但连续两项大型研究失败，已经对“非选择性降低HTT可以改变亨廷顿病进程”构成了严重挑战。 同一天，Roche还终止了另一款由Ionis发现的亨廷顿病ASO——RG6496。RG6496是一款等位基因选择性药物，终止原因来自独立的动物研究：非临床数据提示其不适合长期重复给药。Roche强调，两项决定相互独立，只是恰好在同一天公布。 tominersen的结果对亨廷顿病领域构成了严重打击，但仍然不宜直接宣布“降低亨廷顿蛋白的假说已经被彻底证伪”。tominersen会同时降低正常型和突变型亨廷顿蛋白。现有结果最多能够说明： 在GENERATION HD2所采用的人群、剂量、给药方式和观察时间内，非等位基因选择性降低亨廷顿蛋白没有产生临床获益。 正常亨廷顿蛋白被同时降低、药物在不同脑区的分布、疾病干预时点、疗程长度和临床量表敏感性，都仍可能影响最终结果。 即便如此，连续两次大规模失败已经使tominersen本身基本失去继续开发的空间，也迫使整个HTT降低领域重新审视分子选择性、脑区暴露和最佳干预窗口。③ diranersen（BIIB080）｜阿尔茨海默病｜7月14日 diranersen的结果最为复杂。 阿尔茨海默病最典型的两类病理变化，是脑外的β淀粉样蛋白斑块和神经元内部的tau蛋白缠结。正常tau蛋白参与维持神经元内部结构，但在疾病状态下，异常tau会聚集并沿神经网络扩散，与神经元损伤、脑萎缩和认知下降密切相关。相比出现更早的淀粉样蛋白，tau病理与患者症状严重程度的相关性通常更直接。 diranersen是一款通过腰椎穿刺进行鞘内注射的反义寡核苷酸。它与编码tau蛋白的MAPT信使RNA结合，从源头减少tau蛋白的生成。其作用逻辑是：减少新的tau供应，进而减缓异常tau的聚集和传播，希望最终延缓认知衰退。它降低的是多种形式的tau，而不是只识别已经异常聚集的tau，也不是直接把脑内现有的神经原纤维缠结“清除掉”。 二期CELIA研究共纳入416名轻度认知障碍或轻度阿尔茨海默病患者，比较三种给药方案：60 mg每24周一次、115 mg每24周一次，以及115 mg每12周一次。主要终点是观察第76周临床痴呆评定量表总框评分（CDR-SB）是否呈现明确的剂量—疗效关系。 60 mg，每24周一次； 115 mg，每24周一次； 115 mg，每12周一次。 结果显示，diranersen在各剂量下均明显降低了脑脊液tau和tau PET所显示的脑内tau病理，但研究没有达到主要终点。原因在于，疗效并未随着剂量提高而增强：临床信号最明显的反而是最低剂量组，而两个更高剂量组的获益较弱，最高剂量组的严重不良事件也更多。 因此，这组数据与tominersen的“生物标志物成功、临床完全不动”并不相同。diranersen确实出现了认知下降减缓的信号，但这种信号缺乏正常的剂量—反应关系，因而难以判断它代表真实疗效、最佳低剂量效应，还是统计波动。 如何解读这组数据？ 首先，它在统计学上确实失败了，因为主要终点没有达到。其次，它又不能被简单视为“药物完全无效”，因为最低剂量组在多项认知指标上出现了方向一致的信号，并伴随明确的tau降低。 真正的问题在于：疗效没有随着剂量增加而增强。 这种非单调的剂量—疗效关系可能代表存在一个较低的最佳生物学剂量，也可能受到耐受性、样本波动、多重比较或偶然因素的影响。在进入三期之前，Biogen必须解释为什么最低剂量效果最好，以及这种信号是否足够稳定、可重复。 因此，CELIA更准确的定性是： 主要终点未达，但出现了值得进一步验证的临床信号。这不是一次干净的成功，也不是一次彻底的失败。 Biogen决定推进注册性开发并非毫无依据，但三期项目的统计和执行风险仍然很高。03 | 三次受挫，暴露的是三种不同问题 项目 数据已经证明什么 主要问题 对ASO平台的含义 eplontersen 在现代标准治疗背景下，整体人群未获得显著增量获益 ATTR-CM竞争格局和临床定位受损；单药亚组仍待完整数据解释 不否定TTR沉默机制，但显著降低该适应症的商业价值 tominersen HTT和NfL下降没有转化为临床疗效 非选择性降低HTT的治疗策略受到严重挑战 靶点命中不等于疾病改变，但尚不能据此否定所有HTT降低策略 diranersen tau显著下降，最低剂量出现认知信号，但主要剂量—反应终点未达 剂量关系反常，疗效的稳定性和可重复性仍不确定 平台尚未被否定，但临床转化证据仍不充分 把三项研究并排看，共同点并不是“ASO没有进入组织”或者“ASO不能降低目标蛋白”。 相反，三项研究都显示了明确的靶点调控或生物标志物变化。 真正的共同难题是： 这种分子层面的变化，是否发生在正确的组织、正确的患者和正确的疾病阶段，并且幅度足够大、持续时间足够长，最终能够改变患者真正关心的临床结局？ 这道从“靶点命中”到“临床获益”的鸿沟，并非ASO独有。抗体、小分子、基因疗法和RNA药物都必须跨越它。 只是对Ionis而言，当三项大型研究在一周内同时暴露出这道鸿沟，市场自然会重新评估其平台溢价。04 | 熊与牛：到底应该有多悲观熊的一面 首先，eplontersen的ATTR-CM失败具有最直接的经济影响。 WAINUA已经获批并用于ATTRv-PN，现有适应证并没有受到影响。但ATTR-CM的患者规模和市场机会远大于ATTRv-PN，CARDIO-TTRansform失败意味着Ionis和AstraZeneca失去了一项重要的适应证扩张机会。 其次，tominersen和diranersen同时暴露了中枢神经系统ASO的转化难题。 Spinraza曾经证明鞘内ASO能够改变遗传性神经疾病。但亨廷顿病和阿尔茨海默病的病理更加复杂，药物成功降低目标蛋白，并不能保证已经逆转了长期积累的神经元损伤。 第三，平台型公司的估值不仅来自已经上市的产品，也来自市场对其未来持续产出新药的信心。即使合作方承担了多数开发费用，连续负面结果仍会降低合作管线的期权价值，并压缩Ionis的技术平台溢价。牛的一面 三项事件并没有直接摧毁Ionis目前的自主商业化主线。 2026年6月24日，FDA提前批准TRYNGOLZA用于成人重度高甘油三酯血症，在降低甘油三酯的同时，适应证还包括降低急性胰腺炎风险。Ionis此前已将TRYNGOLZA在这一适应证的年度峰值销售预期上调至30亿美元以上。 截至2026年一季度末，Ionis持有约19亿美元现金及短期投资。TRYNGOLZA和DAWNZERA已经开始贡献自主产品收入，公司正在从一家主要依靠合作收入和版税的技术平台，转向一家拥有自主商业化能力的生物制药公司。 此外，三项资产的估值影响并不相同： eplontersen对近期价值的影响最大，因为ATTR-CM原本是一个重要的商业扩张机会； tominersen在2021年三期失败后，市场预期早已被大幅下调，本次二期失败的边际冲击相对有限； diranersen尚未退出管线，Biogen仍计划推进后期开发，因此资产价值是明显下调，而不是归零。 所以，更准确的结论不是“基本面毫发无损”，而是： 三项事件削弱了Ionis合作管线的期权价值和平台溢价，但尚未破坏由TRYNGOLZA、DAWNZERA及后续自主产品构成的商业化主线。05 | 下一个真正重要的答案是pelacarsen 如果要寻找Ionis平台的下一次关键检验，最值得关注的是授权给Novartis的pelacarsen。 pelacarsen是一款靶向载脂蛋白(a)的ASO，通过降低Lp(a)水平，希望减少心肌梗死、缺血性卒中和其他主要心血管事件。 其三期Lp(a) HORIZON研究入组8,323人，是最受关注的Lp(a)心血管结局试验之一。研究采用事件驱动设计，Novartis和Ionis此前预计在2026年读出；截至本文撰写时，正式结果尚未公布。 pelacarsen同样面对“生物标志物能否转化为硬终点”的问题，但它与tominersen并不是完全相同的一场赌博。 Lp(a)作为心血管风险因素，拥有较强的人类遗传学和流行病学支持；pelacarsen的靶点位于肝脏，药物暴露和靶点调控也比中枢神经系统更容易测量。研究终点是心血管死亡、心肌梗死和卒中等相对客观的临床事件。 但即使风险因子具有因果性，降低它是否足以在既定人群和随访时间内减少事件，仍然只能由随机对照结局试验回答。 pelacarsen成功，将证明Ionis的技术平台仍然可以把大幅、持续的靶点降低转化为硬终点获益；如果失败，市场才会进一步质疑：Ionis擅长的究竟是“降低蛋白”，还是“开发能够真正改变疾病的新药”。06 | 结语 “一周三次受挫”对Ionis并不是无关痛痒的小插曲。 eplontersen失去了一项重要商业扩张机会；tominersen让非选择性降低亨廷顿蛋白的策略遭受重创；diranersen则留下了一组令人感兴趣、但尚不足以令人放心的数据。 但这也不是ASO平台整体崩塌的证据。 更准确的说法是：一家能够把分子生物学和核酸化学做到极致的公司，正在被临床开发反复提醒一件事： 在药物研发中，命中靶点从来只是开始。真正的终点，是让患者活得更久、功能保持得更好，或者疾病进展得更慢。 这也是所有平台型生物科技公司最终都必须面对的考题。 如果你喜欢这类深度内容，欢迎加入我的知识星球。我在那里分享更多宏观经济、医药产业、社会观察相关的研究资料、数据和思考。 主要参考资料 Ionis：CARDIO-TTRansform三期研究更新，2026年7月9日 Roche：GENERATION HD2与POINT-HD患者社区信函，2026年7月9日 Biogen：CELIA二期研究AAIC完整数据，2026年7月14日 FDA：TRYNGOLZA获批用于重度高甘油三酯血症并降低急性胰腺炎风险，2026年6月24日 Ionis：2026年第一季度财务结果与管线进展 FDA：AMVUTTRA获批用于ATTR-CM，2025年3月20日 Novartis：Lp(a) HORIZON研究设计与项目进度 本文为分析性内容，不构成医疗或投资建议。