Gallium Dotatate Ga-68

题目：Comparison of Radionuclide Drug Conjugates With Boron Neutron Capture Therapy: An Overview of Targeted Charged Particle Radiation Therapy 作者：Yingjun Zhang 1, Paolo Coghi 2 3, Zimo Ren 2, et al. 出处：Med Res Rev. 2025 May;45(3):867-886. doi: 10.1002/med.22093. Epub 2024 Dec 17. 摘要 靶向α、β 带电粒子放射疗法作为新型治疗手段，现已应用于临床放射治疗，用于杀灭或抑制肿瘤细胞增殖。α 粒子可通过放射性核素衰变反应原位生成，亦可借助硼中子俘获这类核裂变反应产生。科研人员基于临床所用 α 粒子放射源，开发多种策略以提升放射剂量对肿瘤细胞的靶向递送选择性，进而降低治疗副作用。靶向 α 粒子疗法凭借大量基础研究与临床试验取得的卓越成果，获得越来越多的关注与研发投入，业界普遍认为α 粒子疗法有望提升恶性肿瘤的治疗效果。本文综述对比放射性药物偶联物（RDC）与硼中子俘获治疗（BNCT），系统梳理靶向 α 粒子放射治疗领域的最新研究进展。 1 引言 1.1 放射治疗分类 放射治疗是利用 X 射线、γ 射线、质子、中子、α 粒子、β 粒子、俄歇电子等能量波或粒子损伤、杀灭癌细胞的临床治疗手段。放射治疗分为体外放疗（又称远距离放疗）与体内放疗（近距离放疗）两类。体外放疗依靠直线加速器产生高能射线，精准对准患者体内病灶实施照射。近距离放疗是临床常用的体内放射治疗手段，由医护人员将小型固体放射植入物放置于肿瘤内部或邻近区域。依据体内放射源置入方式，近距离放疗可分为组织间近距离放疗、腔内近距离放疗、管腔内放射治疗，以及经静脉注射放射性标记分子疗法。近距离放疗可有效治疗子宫、阴道、眼部等部位肿瘤，临床应用广泛 [1]。 但放射治疗在杀伤癌细胞的同时，也会损伤正常健康细胞。因此放射治疗医师与物理师必须精准规划放射方案，规避未受累的重要脏器与组织。此外，为提升肿瘤细胞杀伤选择性、减少健康组织损伤，靶向放射治疗成为各类癌症的前沿研发方向。本文综述体内放射治疗最新进展，重点介绍经静脉给药的放射性标记分子药物。 依据放射性核素衰变类型，临床靶向放射治疗药物可分为以下四类 [2,3]： 1.α 放射治疗药物 [3]：释放 α 粒子的放射性核素，包括 radium (²²³Ra)、actinium (²²⁵Ac)、thorium (²²⁷Th)、astatine (²¹¹At)、lead (²¹²Pb)、bismuth (²¹³Bi) 等； 2.β 放射治疗药物 [4]：释放 β⁻粒子的放射性核素，包括 lutetium (¹⁷⁷Lu)、iodine (¹³¹I)、yttrium (⁹⁰Y)、copper (⁶⁷Cu)、rhenium (¹⁸⁸Re) 等； 3.γ 放射治疗药物 [5]：释放 γ 射线的放射性核素，包括 cobalt (⁶⁰Co)、iodine (¹³¹I)、iridium (¹⁹²Ir)、lanthanum (¹⁴⁰La) 等； 4.俄歇电子（AEs）放射治疗药物 [6]：依靠电子捕获衰变的放射性核素，包括 iodine (¹²⁵I)、indium (¹¹¹In) 等。 α 粒子具备高线性能量传递（LET）、电离辐射强度高、细胞杀伤效率强、射程短的特性。尽管 α 粒子能量高，可在接触物质时沉积大量能量，但穿透能力远弱于 β 射线与 γ 射线。α 粒子带正电、质量大，因此与物质相互作用极强、射程极短，在生物组织内的穿透距离约 40–100 μm（不足 10 个细胞直径）。α 粒子高线性能量传递特性可使肿瘤细胞核 DNA 双链发生不可逆断裂，诱导细胞凋亡，且所需放射剂量极低；仅少量 α 粒子穿过细胞核即可造成细胞死亡 [7]。 α 粒子有多种生成途径：一是放射性核素 α 衰变，核反应方程式见式 (1)[8]；二是中子俘获核裂变反应，见式 (2)[9]；三是质子俘获核裂变反应，见式 (3)[10,11]。相较于其他放射源，α 发射核素最核心优势为极高的线性能量传递（LET）与相对生物学效应（RBE）[12]，在肿瘤放射治疗优化方案中，α 发射核素是不可或缺的核心选择 [13]。值得注意的是，部分 α 发射同位素（如 ²²⁵Ac、²¹³Bi）仅能通过 ²²⁹Th 衰变少量获取，虽可借助回旋加速器制备，但产能受限 [3,14–16]。²¹²Pb 半衰期适配、螯合化学成熟、可商业化供应，同样是理想的 α 发射核素 [17,18]。 β粒子是高能自由电子，线性能量传递（LET）远低于α粒子，但穿透能力更强，可穿过生物组织内数百个细胞，产生交叉辐射效应，清除周边肿瘤细胞[19]。 γ射线是原子核释放的高能光子，与α、β粒子不同，无实体粒子结构，不具备质量与电荷。γ射线穿透能力远超α、β射线，凭借极强的体内穿透性、电离损伤低的特点，常应用于诊断成像。但临床β放射治疗所用部分核素会同步释放γ射线，例如用于β治疗的lutetium (¹⁷⁷Lu)可发射γ射线，临床可通过γ相机或单光子发射计算机断层成像（SPECT）体外检测该射线，用于治疗监测、放射剂量评估与患者诊断[20]。γ射线射程长、穿透性强，靶向性较差，辐射能量不仅沉积于肿瘤组织，还会损伤周边正常组织，安全风险更高；同时γ射线与物质相互作用弱，需极高放射性活度才能杀伤肿瘤。 γ射线除用于放射治疗外，临床更多用于诊断。例如¹⁸F这类释放γ射线的放射性同位素，可应用于正电子发射断层成像（PET）与单光子发射计算机断层成像（SPECT），评估肿瘤、心血管及神经系统疾病。成像流程为：向患者注射放射性示踪剂（如¹⁸F标记氟代脱氧葡萄糖[21]），示踪剂富集于待检测区域；γ相机捕捉示踪剂释放的射线，配套计算机处理数据，生成病灶二维、三维影像用于诊断，单次成像平均耗时半小时。本文不涵盖新型放射性示踪剂等放射诊断技术相关进展。 俄歇电子由非放射性跃迁产生，能量低，作用射程远小于α、β粒子，可精准作用于病灶，不损伤周边细胞。其线性能量传递（LET）低于α粒子，但显著高于β粒子；通过直接或间接破坏肿瘤细胞DNA、破坏细胞膜发挥治疗作用[6,22]。 1.2 放射性药物偶联物（RDC） 放射性药物偶联物（RDC）是靶向核医学治疗领域极具前景的研发方向，在肿瘤诊疗中兼具精准靶向肿瘤细胞、强效细胞毒性的双重作用，是诊疗一体化核心工具。如图1a所示，RDC由四大核心组分构成：靶向配体（小分子、抗体或多肽）、连接臂、螯合剂、放射性同位素[23]。依据靶向配体类型，可分为抗体偶联核素药物（ARC）、小分子偶联核素药物、多肽偶联核素药物（PRC）。 仅替换放射性同位素、保留相同靶向配体与连接臂结构，即可将RDC改造为诊疗两用制剂：例如耦合gallium (⁶⁸Ga)可制备诊断药物，耦合actinium (²²⁵Ac)可制备治疗药物。该模块化设计推动诊疗一体化平台开发，是当前RDC研发的核心趋势。 市场报告数据显示，2023年全球核医学市场规模达100.2亿美元，预计2024–2030年复合年增长率11.8%。市场增长驱动力包括丰富的产品管线、各国利好政策；伴随RDC等新型核药快速迭代、诊疗一体化理念普及，治疗类核药将成为市场增长核心引擎。2016年至今，美国食品药品监督管理局（FDA）共批准9款RDC药物，其中7款为肿瘤诊断制剂、2款为肿瘤治疗制剂，核心靶点集中于前列腺特异性膜抗原（PSMA）与生长抑素受体（SSTR）[25]。 诺华Lutathera (¹⁷⁷Lu-dotatate)与Pluvicto (¹⁷⁷Lu-PSMA-617)是全球两款标杆RDC药物，临床疗效突出，带动全球RDC研发热潮，开启精准肿瘤诊疗放射性药物新时代[26,27]。 抗体药物偶联物（ADC）是另一类靶向肿瘤治疗药物[28,29]，由三大组分构成：靶向抗体（引导药物富集于癌细胞）、细胞毒性载荷（杀灭细胞的化疗药物）、专用连接臂（连接抗体与载荷，实现可控精准递送）。FDA已批准13款ADC肿瘤治疗药物，其中葛兰素史克Blenrep (Belantamab mafodotin)已撤出美国市场[30]。 相较于ADC，RDC具备独特竞争优势： 1. ADC需通过胞吞进入细胞，经溶酶体降解后释放活性载荷才能起效；RDC无需进入肿瘤细胞、无需降解连接臂释放载荷，依靠核素衰变产生的辐射即可杀伤靶细胞，提升药物体内稳定性与安全性。 2. RDC对耐药肿瘤疗效更优：依靠辐射杀伤肿瘤，辐射范围内即便细胞无对应抗原，也可作用于肿瘤基质细胞、切断肿瘤营养供给，发挥间接抗肿瘤效果。 3. 简化肿瘤早期诊断、治疗与术后评估流程：同一RDC配体可分别耦合诊断、治疗用核素，实现诊疗一体化。 此外，RDC依托特异性生物靶点提升疗效、降低副作用，属于精准医疗范畴，相较于传统非靶向放疗优势显著。随着肿瘤生物学研究深入，靶向疗法逐步纳入主流肿瘤治疗方案；多靶点RDC可通过多通路协同杀伤肿瘤，降低肿瘤适应与耐药概率，进一步提升治疗效果[31,32]。 放射性同位素方面，¹⁷⁷Lu是目前RDC最常用核素，同时释放β射线与γ射线，半衰期6.7天，适用于清除微小肿瘤与转移灶；近2年²²⁵Ac逐步进入临床，同步释放α、β射线，半衰期9.9天。前文已提及，α粒子质量更大、穿透弱，但杀伤能力远强于β、γ射线。因此，若配体靶向性优异，RDC可在低辐射剂量下实现更高抗肿瘤活性，同时减少正常组织损伤。目前尚无含²²⁵Ac的商业化药物上市。 1.3 硼中子俘获治疗（BNCT） 硼中子俘获治疗（BNCT）适用于局部晚期侵袭性肿瘤，如原发性脑黑色素瘤、复发性头颈部肿瘤等[9,33]，核心原理基于¹⁰B中子俘获与衰变反应（式2）。非放射性同位素¹⁰B吸收慢中子后生成激发态¹¹B*，激发态¹¹B*发生核裂变，释放高能⁴He原子核（α粒子）与⁷Li原子核。这类高线性能量传递（LET）电离粒子可贯穿肿瘤细胞，破坏DNA/RNA双链，造成不可逆致死损伤。 天然存在的¹⁰B性质稳定、无放射性，天然丰度19.9%，因此BNCT所用含¹⁰B药物相较于其他放射性药物，储运操作更安全、简便。 ¹⁰B中子俘获截面高达3837靶恩，是组织内氧、氢、氮等元素的1000倍，捕获慢热中子能力极强，是BNCT技术的核心基础。反应释放的α粒子与⁷Li原子核射程不足10 μm，近似单个细胞直径，因此硼中子俘获反应仅能杀伤含硼细胞，具备物理与生物双重靶向属性[34–36]。 BNCT治疗分为两步：向患者注射肿瘤靶向含¹⁰B药物；待肿瘤组织¹⁰B浓度达到最优水平后，采用热中子照射病灶。热中子可由核反应堆或加速器生成。¹⁰B原子捕获中子后发生激发衰变，释放高能α粒子杀灭癌细胞。 BNCT疗效的核心前提：¹⁰B可选择性大量富集于肿瘤组织，正常组织摄取极低。理想治疗要求绝大多数¹⁰B聚集于肿瘤，实现靶向杀伤；正常组织耐受BNCT损伤的能力，取决于组织内氢、氮与¹⁰B中子俘获反应产生的辐射剂量。同时，硼药物需具备低细胞毒性、良好的吸收、分布、代谢与排泄（ADME）特性。 临床BNCT主流药物为富集¹⁰B的L-4-二羟基硼苯丙氨酸（L-BPA）[37]与巯基十二硼烷二钠盐（BSH, Na₂B₁₂H₁₁SH），大量临床试验采用两种药物静脉给药，待病灶富集足量药物后施以慢中子照射，提升疗效[38]。L-¹⁸FBPA药代动力学特征与L-BPA匹配，可作为BNCT配套PET示踪剂，用于肿瘤筛查、预判L-BPA摄取量与治疗效果[39]。 尽管L-BPA与BSH已投入临床，但仍存在缺陷，因此科研人员大力开发新一代硼药物，小分子、宏观/纳米复合硼载体均为研究热点[33,35,36,40,41]，但目前多数候选药物仍处于临床前阶段，FDA尚未批准新型硼载体或相关研究性新药（IND）。 国内BNCT产业持续发展，厦门弘爱医院、东莞总医院等机构建成新型中子装置；仙乐健康科技股份有限公司等企业已按照药品生产质量管理规范（GMP）工业化合成L-BPA用于临床，预计中国将在该领域取得重要突破。 2 α/β粒子放射性药物偶联物（RDC）的临床试验挑战与研究现状 RDC与抗体药物偶联物（ADC）、小分子药物偶联物（SMDC）既有共性也存在差异，可视为融合ADC与SMDC双重特征的复合型疗法。三者结构存在相似性，但载药体系存在本质区别：RDC将小分子替换为放射性核素；医用核素可分别用于成像或治疗，部分核素兼具两种功能。全球获批放射性核素偶联药物数量少、临床研发项目有限；但对比小分子药物偶联物，RDC新药上市成果突出。 靶点布局方面，RDC管线以PSMA靶点项目最多，同时覆盖ADC热门靶点人表皮生长因子受体2（Her2）；适应症均以肿瘤为主，但RDC额外具备影像诊断功能，是区别于ADC、SMDC的核心特征，充分体现诊疗一体化优势。 2016年至今FDA共批准9款RDC药物，分别为Lutathera、Pluvicto、Locametz、Illuccix、Pylarify、Detectnet、Netspot、Gallium Ga68 gozetotide、Gallium dotatoc Ga68，这类药物大多采用β发射核素，可通过PET完成成像检测。 2.1 β粒子型放射性药物偶联物 2.1.1 靶向PSMA受体的β粒子RDC 2.1.1.1 Pluvicto (¹⁷⁷Lu-PSMA-617) Pluvicto (¹⁷⁷Lu-PSMA-617)是FDA最新批准的β放射治疗药物[42]，特异性结合前列腺癌细胞表面PSMA受体，用于晚期转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。作用机制分为三步： 1. ¹⁷⁷Lu-PSMA-617结合前列腺癌细胞表面PSMA受体； 2. 癌细胞通过受体介导胞吞作用内化¹⁷⁷Lu-PSMA-617； 3. ¹⁷⁷Lu释放β粒子直接造成癌细胞DNA损伤[43]。 临床配套采用PSMA PET显像剂gallium-68 gozetotide（Locametz[42]）完成诊断筛查。临床数据证实该疗法可延长患者生存期、推迟疾病进展、改善生活质量[26]。2021年VISION三期临床（NCT03511664）公布阳性结果[44]：入组患者均为PSMA阳性mCRPC，既往接受新一代雄激素受体信号抑制剂联合1–2种紫杉烷类化疗。试验组采用标准治疗（SOC）联合¹⁷⁷Lu-PSMA-617（每6周7.4 GBq，共6周期），对照组仅接受标准治疗。所有关键次要终点均具备统计学显著性，试验组获益更优：独立中心评估客观缓解率（ORR）29.8% vs 1.7%；疾病控制率（DCR）89.0% vs 66.7%；首次症状性骨相关事件中位时间11.5个月 vs 6.8个月[44]。 Emmett等人开展开放标签对照二期临床（NCT04419402），纳入澳大利亚15家医院患者，对比单用恩杂鲁胺（每日160 mg）、恩杂鲁胺联合自适应剂量静脉¹⁷⁷Lu-PSMA-617（每6–8周7.5 GBq，2–4次给药）[45,46]。中位随访20个月中期分析显示：联合治疗组前列腺特异性抗原（PSA）无进展生存期中位13.0个月（95%置信区间11.0–17.0），单药组7.8个月（95%置信区间4.3–11.0），证实¹⁷⁷Lu-PSMA-617联合恩杂鲁胺可提升mCRPC抗肿瘤活性。加拿大已批准该药物用于进展性PSMA阳性mCRPC，临床试验证实可显著延长患者生存期[47]。 2.1.1.2 ¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T ¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T（又称¹⁷⁷Lu-PNT2002）对PSMA阳性肿瘤具备抗肿瘤活性，FDA授予其治疗mCRPC快速通道资格[49]，现已进入三期临床。PSMA在前列腺肿瘤细胞及多种实体瘤中高表达，该药物对mCRPC患者的PSMA亲和力、剂量学、药代动力学、安全性均与¹⁷⁷Lu-PSMA-617相当[50]。二者差异：¹⁷⁷Lu-PSMA-617全身、泪腺摄取更高，肾脏摄取低于¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T；但两者肿瘤平均吸收剂量无明显区别。 Heck团队开展mCRPC临床研究，采用每6–8周7.4 GBq给药，最多6周期，38名患者PSA下降幅度≥50%；中位临床无进展生存期（cPFS）4.1个月，中位总生存期（OS）12.9个月[51]。开放标签三期SPLASH试验（NCT04647526）正在开展，对比¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T放射治疗与阿比特龙（Zytiga，每日口服1000 mg，联用泼尼松5 mg每日两次或地塞米松0.5 mg每日一次）、恩杂鲁胺（Xtandi，每日口服160 mg）用于经雄激素受体靶向治疗进展后的mCRPC患者，评估疗效与安全性[52]。 其他靶向PSMA的β型RDC包括：¹⁷⁷Lu标记抗PSMA单克隆抗体J591 (¹⁷⁷Lu-J591，一期/二期临床)[53]、¹⁷⁷Lu-EB-PSMA-617（一期临床）[54–56]、¹⁷⁷Lu-LNC-1003（一期临床）[56]、¹⁶¹Tb-PSMA-617[57]、¹⁶¹Tb-PSMA-I&T（一期/二期临床）[58]，均获FDA批准开展临床试验，用于mCRPC一期/二期疗效评估，结果将决定是否推进三期、商业化上市。初步数据显示部分候选药物抗肿瘤潜力突出，有望成为PSMA靶向放射治疗标准方案；全新¹⁷⁷Lu基PSMA RDC持续涌现，例如¹⁷⁷Lu-P17-087、¹⁷⁷Lu-P17-088，临床试验编号NCT05603559[59,60]。给药后，¹⁷⁷Lu-P17-087组5例患者中3例PSA下降，¹⁷⁷Lu-P17-088组4例患者中3例PSA下降，无显著临床不良反应，证实两款药物可用于mCRPC放射性核素治疗[59]。 2.1.2 靶向生长抑素受体（SSTR）的β粒子RDC 大环配体DOTATATE（1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸（DOTA）-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr）是成熟的生长抑素受体（SSTR）靶向多肽偶联载体，可标记⁶⁸Ga、⁹⁰Y、¹⁷⁷Lu等多种核素，分别用于快速诊断与治疗性放射性药物研发[61–63]。 ¹⁷⁷Lu标记RDC释放低能短程β粒子，相较于⁹⁰Y等核素，可在更短距离内沉积更高放射剂量，因此¹⁷⁷Lu标记生长抑素类似物（如¹⁷⁷Lu-DOTATATE）治疗神经内分泌肿瘤（NET）微小转移灶疗效更佳、耐受性更好[64–66]。 更新临床试验长期随访数据显示，中位随访76个月时，多肽受体放射性核素治疗（PRRT）组中位总生存期48.0个月，对照组36.3个月[67]。研究证实¹⁷⁷Lu-DOTATATE安全性良好、患者耐受度高，相较高剂量人工合成生长抑素类似物奥曲肽，可显著提升患者生活质量[68]。 联合¹⁷⁷Lu-DOTATATE与⁹⁰Y-DOTATATE/⁹⁰Y-DOTATOC PRRT，可同步治疗大小不一的肿瘤病灶；相较于单用⁹⁰Y-DOTATATE或⁹⁰Y-DOTATOC，联合方案总生存期更长，安全性相当[62]。¹⁷⁷Lu-DOTATOC虽存在外渗风险，但仍是临床治疗SSTR阳性神经内分泌肿瘤的常规药物[69]。 2.1.3 靶向成纤维细胞活化蛋白受体（FAP）的β粒子RDC 成纤维细胞活化蛋白α受体（FAP，又称脯氨酰内肽酶FAP）在肿瘤微环境的肿瘤相关成纤维细胞表面高表达，由FAP基因编码，参与细胞外基质重塑、血管生成，调控肿瘤细胞增殖。正常组织FAP表达极低或无表达，但90%以上人类上皮癌的活化基质成纤维细胞、伤口愈合肉芽组织、骨与软组织肉瘤恶性细胞均高表达FAP，是多癌种潜在治疗靶点[71,72]。 成纤维细胞活化蛋白抑制剂（FAPI）可快速富集于FAP高表达细胞、肿瘤异种移植瘤与患者病灶，是FAP靶向RDC理想载体分子[73]。 科研人员开发¹⁷⁷Lu标记FAP抑制剂，包括¹⁷⁷Lu-FAPI-04、¹⁷⁷Lu-FAPI-46，开展晚期转移性肿瘤（乳腺癌、卵巢癌等）临床研究，证实其治疗不可切除、常规治疗无效晚期肿瘤的可行性与抗肿瘤潜力，给药期间患者耐受良好[74,75]。但小分子FAPI存在肿瘤滞留时间短、病灶放射剂量不足的缺陷。 为解决该问题，Zboralski团队开发经DOTA螯合剂修饰的环状FAP结合肽FAPI-2286[77]。首个人体研究评估5.8 ± 2.0 GBq ¹⁷⁷Lu-FAP-2286在11例不同原发肿瘤患者体内的毒性、剂量学与可行性，药物肿瘤摄取量高、滞留时间延长，不良反应可控。一期/二期LuMIERE临床试验（NCT04939610）正在开展，评估¹⁷⁷Lu-FAP-2286用于晚期/转移性实体瘤的安全性、疗效与药代动力学特征[79]。 研究人员通过配体优化提升药代动力学与治疗效果：引入白蛋白结合基团（如伊文思蓝EB）修饰得到¹⁷⁷Lu-EB-FAPI，延长体内循环、提升肿瘤蓄积[80]。2022年两项¹⁷⁷Lu-EB-FAPI临床研究完成注册[81]：第一项（NCT05400967）入组晚期肿瘤患者，注射1.11 GBq ¹⁷⁷Lu-EB-FAPI，评估剂量、安全性与治疗应答；第二项（NCT05410821）采用经典3+3剂量递增设计。20例转移性放射性碘难治性甲状腺癌（mRAIR-TC）患者分别接受2.22、3.33、4.99 GBq给药，证实每周期3.33 GBq ¹⁷⁷Lu-EB-FAPI耐受良好，可向肿瘤病灶递送高放射剂量，治疗效果可观、副作用可控[82]。 另有策略优化药代动力学、提升疗效：采用方酸（SA）连接螯合剂与FAPI载体，合成¹⁷⁷Lu-DOTA-SA-FAPI、二聚体¹⁷⁷Lu-DOTAGA-(SA-FAPI)₂，已开展初步临床[83,84]。10名患者分为两组，分别给药2.96 GBq ¹⁷⁷Lu-DOTA-SA-FAPI、1.48 GBq ¹⁷⁷Lu-DOTAGA-(SA-FAPI)₂，结果显示二聚体药物病灶吸收剂量显著更高，患者可完成更多治疗周期、总生存期更长；后续15例放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）临床证实¹⁷⁷Lu-DOTAGA-(SA-FAPI)₂安全有效，为常规治疗失败的侵袭性RAIR-DTC提供全新治疗方案[86]。 新型FAPI靶向RDC持续迭代，基于硫(VI)氟交换（SuFEx）化学构建连接臂，开发¹⁷⁷Lu-FAPI-mFS等FAPI类RDC。该类药物可通过硫(VI)氟交换反应稳定结合FAP酪氨酸残基，稳定性超过6天；数据显示SuFEx修饰FAPI肿瘤摄取量提升257%，肿瘤滞留时间延长13倍，正常组织快速清除。动物实验中，SuFEx改造¹⁷⁷Lu-FAPI与²²⁵Ac-FAPI分别用于β、α靶向核素治疗，可实现小鼠肿瘤近乎完全消退[87]。 需注意：商业化¹⁷⁷Lu制剂中存在微量¹⁷⁷ᵐLu杂质，¹⁷⁷ᵐLu半衰期152天，决定产品储存条件，需配套长期仓储设施；为满足法规要求，需降低长半衰期放射性废物体积，因此无杂质放射性药物是RDC广泛临床应用的关键。 2.2 α粒子型放射性药物偶联物 2.2.1 靶向PSMA受体的α粒子RDC β型RDC肿瘤治疗的临床探索仍在持续，依托β-RDC临床经验，肿瘤靶向α-RDC临床试验快速兴起。α射线高线性能量传递（LET）、细胞毒性强、射程极短，对微小转移灶治疗优势显著。2013年FDA批准²²³RaCl₂，全球首款α放射治疗药物，用于伴骨转移、无内脏转移的mCRPC患者[89]。 当前临床重点靶点包括mCRPC的前列腺特异性膜抗原（PSMA）、神经内分泌肿瘤（NET）的生长抑素受体2（SSTR2），多项临床试验取得积极初步数据，逐步推进至三期临床。 2016年Kratochwil团队首次采用²²⁵Ac-PSMA-617治疗mCRPC患者[90]，PET显像提示所有病灶消退，两名患者PSA降至检测下限；治疗仅出现口干不良反应，无血液毒性。一项40例晚期mCRPC临床研究，每周期100 kBq/kg，共3周期²²⁵Ac-PSMA-617，患者中位持续缓解时间9个月，疗效显著，但口干是治疗方案需重点考量的不良反应[91]。PSA下降幅度≥50%是评估疗效的核心指标，该指标显著延长患者无进展生存期与总生存期[92]。52例雄激素剥夺治疗后立即接受²²⁵Ac-PSMA-617的mCRPC回顾性分析显示，91%患者PSA下降≥50%；随访55个月，中位总生存期仍未达到[93]。国际开放标签剂量递增一期AcTION临床试验（NCT04597411）正在评估²²⁵Ac-PSMA-617安全性，确定二期推荐给药剂量，入组PSMA阳性前列腺癌患者，含既往接受/未接受¹⁷⁷Lu-PSMA-617、未使用¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T人群[94]。 晚期mCRPC患者经¹⁷⁷Lu-PSMA治疗进展后，采用²²⁵Ac-PSMA-617仍具备显著抗肿瘤效果，但大量患者出现重度血液毒性与口干副作用[95]。Khreish团队证实低活度²²⁵Ac-PSMA-617联合全活度¹⁷⁷Lu-PSMA-617单次串联治疗，可安全提升晚期终末期mCRPC患者靶向放射配体治疗应答率，同时减轻口干严重程度[96,97]。 此外，靶向PSMA的²²⁵Ac-PSMA-I&T、²²⁵Ac-J591（抗PSMA单克隆抗体）陆续开展临床试验，探索给药方案、评估安全与疗效；既往治疗进展mCRPC患者单次剂量²²⁵Ac-J591一期剂量递增试验证实药物安全有效[99]。 2.2.2 靶向生长抑素受体的α粒子RDC ²¹³Bi-DOTATOC是主流SSTR靶向α-RDC，用于经⁹⁰Y-DOTATOC/¹⁷⁷Lu-DOTATOC序贯治疗后进展的难治性神经内分泌肿瘤[100]。临床证实靶向α治疗可克服肿瘤对β射线耐药，产生持久强效抗肿瘤效果，急性期与中期毒性可控；²¹³Bi-DOTATOC急性血液毒性低于β治疗，即便骨髓高浸润患者也耐受良好，慢性肾损伤程度在可接受范围，无其他脏器毒性[100]。 基于上述阳性临床结果，多项研究探索²²⁵Ac-DOTATOC、²²⁵Ac-DOTATATE、²¹²Pb-DOTAMTATE用于β放射配体治疗耐药、应答不佳的神经内分泌肿瘤。有病例报道，10周期β发射PRRT后接受1周期²²⁵Ac-DOTATOC，β射线耐药转移性神经内分泌肿瘤获得极佳治疗应答，无明显不良反应[101]。回顾性研究显示，每周期给药约20 MBq，每月重复4次，累积剂量60–80 MBq可避免晚期SSTR阳性肿瘤患者出现3/4级急慢性血液毒性[102]。早期临床证据证实²²⁵Ac-DOTATATE对经¹⁷⁷Lu-DOTATATE治疗进展、晚期转移性胃肠胰神经内分泌肿瘤安全有效[103]；同时适用于广泛骨转移负荷的转移性神经内分泌肿瘤[104]。¹⁷⁷Lu-DOTATATE对广泛骨转移NET应答率有限、血液毒性风险高，不适用于该类人群。 RAYZEBIO公司开发RZY101，²²⁵Ac标记SSTR2靶向RDC，用于胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）与广泛期小细胞肺癌，三期临床试验（NCT05477576）评估安全性、药代动力学与三期推荐剂量；但因actinium-225核素供应短缺，三期入组工作暂停[105]。 ²¹²Pb标记RDC ²¹²Pb-DOTAMTATE同步开展α发射治疗评估[106,107]，SSTR阳性神经内分泌肿瘤患者耐受良好，无显著不良反应；二期推荐剂量前10名受试者影像学应答率80%，适用于各类分级、原发灶位置的转移性/不可切除SSTR阳性神经内分泌肿瘤[107]。 尽管α核素高线性能量传递优势突出，但辐射强细胞毒性同样会损伤正常组织，因此α治疗药物需具备极高肿瘤靶向性、正常组织快速清除特性。α发射RDC研发需解决五大核心难题：(1) α核素生产与运输；(2) 衰变子核反冲脱靶；(3) 治疗期间药物分布可视化监测；(4) 放射剂量精准估算；(5) 长期毒性评估与标准化给药剂量制定。仍需大规模系统性临床研究，才能实现全民普及应用。 3 采用FDA获批L-BPA与BSH的硼中子俘获治疗临床试验 含硼药物是BNCT实现细胞级精准杀伤的核心，治疗成功的关键是¹⁰B选择性、高浓度富集于肿瘤细胞。理想硼药物标准：肿瘤组织¹⁰B浓度20–35 μg/g，中子照射期间维持稳定；肿瘤/正常组织¹⁰B浓度比值＞3；自身无细胞毒性或毒性极低、人体耐受[108]。 第一代硼制剂（硼酸钠及其衍生物）临床证实不适用于BNCT；第二代药物L-BPA、BSH研发成熟并投入临床，但仍存在缺陷，无法完全满足治疗需求[37,38]。因此全球大力开发第三代硼载体，包括硼修饰DNA插入剂、硼代氨基酸、硼脂肽、硼肽、叶酸受体靶向硼复合物、血管内皮生长因子（VEGF）/表皮生长因子受体（EGFR）单克隆抗体硼偶联物、硼修饰免疫脂质体与脂质体等[33,36,41]。这类化合物肿瘤、细胞核、DNA靶向特异性更强，可降低有效治疗所需硼药物浓度，减少代谢蓄积带来的副作用；但目前临床仅使用BPA与BSH。因此需持续优化BPA、BSH给药剂量与递送方式，同步开发新型硼载体，大幅提升BNCT疗效与患者预后。 3.1 BNCT潜在优势 传统临床放疗采用X射线、电子束、质子、重离子等物理放射源，主流技术包括三维适形放疗（3DCRT）、调强放疗（IMRT）、影像引导放疗（IGRT）等。对比传统放疗，BNCT具备三大理论优势： 1. 肿瘤细胞精准杀伤：通过优化硼载体实现肿瘤选择性富集，规避呼吸运动、摆位误差带来的治疗偏差，靶向精度更高； 2. 正常细胞精准防护：BNCT核裂变损伤范围约单个细胞直径，理论上可实现单细胞层面正常组织保护； 3. 同等能量下中子穿透能力优于质子等粒子，更适用于深部肿瘤治疗[9]。 恶性肿瘤细胞增殖速率远超正常细胞，侵袭转移途径分为四类：(1) 直接侵袭周边组织；(2) 淋巴转移（癌肿经淋巴管侵袭淋巴结）；(3) 血行转移（肉瘤经血行全身播散）；(4) 体腔种植转移（如腹腔种植）。因此恶性肿瘤常表现为浸润性生长、器官/区域淋巴结转移、全身多发微小转移灶，传统放疗难以彻底清除，易损伤周边正常脏器，引发各类副作用；针对大体积肿瘤、血供匮乏区域肿瘤杀伤效果有限。 BNCT依托肿瘤靶向硼药物区分肿瘤与正常组织，精准杀伤病灶、保护正常细胞，是浸润性肿瘤理想治疗方案。搭配优化硼载体，BNCT可扩大照射范围，实现全器官、多转移灶同步照射，全程保护照射野内正常组织，适用于器官内转移、区域淋巴结转移、全身多发微小转移灶恶性肿瘤。传统放疗疗效高度依赖细胞周期，BNCT理论上受细胞周期影响极小。BNCT独特优势依托高品质中子源与高效硼载体，伴随中子设备、临床前硼药物研发推进，其临床价值将进一步释放[33,36,41]。 3.2 BNCT杀伤肿瘤细胞的生物分子机制 前文提及，硼中子俘获反应同时生成α、⁷Li等高LET粒子与γ射线等低LET射线，BNCT诱导DNA损伤为复合辐射损伤，对肿瘤细胞产生多重复杂作用[109]。研究证实BNCT诱导DNA损伤与染色体畸变程度更严重、修复难度远高于传统放疗[110]。Natsuko团队发现，硼中子俘获产生的DNA双链断裂（DSB）修复难度更高、持续时间更长，纯γ射线诱导的双链断裂可快速修复；正常脑组织与脑肿瘤细胞内，24小时内无法修复BNCT造成的双链断裂，这类不可逆损伤是BNCT强效抗肿瘤的核心基础[111]。Kinashi团队研究证实Ku80缺陷细胞中BNCT诱导双链断裂修复受阻，照射后细胞DNA修复能力显著下降；放射敏感突变细胞经硼中子俘获后相对生物学效应无提升[112]。 常规放疗无法作用于静息态胶质瘤干细胞，该类细胞持续存在是胶质瘤复发的核心诱因。体外实验证实BNCT可通过细胞周期阻滞、诱导凋亡杀灭静息与增殖型胶质瘤干细胞[113]；BNCT可促进胶质瘤细胞细胞色素C释放，激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶9，启动细胞凋亡。 采用硼酸（BA）介导BNCT开展肝细胞癌体外实验：Huh7人肝癌细胞经硼酸联合中子照射后，BNCT诱导大量DNA双链断裂、G2/M周期阻滞与细胞凋亡，显著抑制肝癌细胞增殖[114]。 抑癌基因p53调控细胞DNA修复通路，研究p53通路可为肿瘤基因治疗提供新思路[115]。Fujita团队体外实验证实，携带p53突变的口腔鳞癌细胞对BNCT耐受度更高，突变细胞无法发生G1周期阻滞、抑制凋亡；在物理剂量可干扰细胞周期的区间内，BNCT通过p53依赖与非依赖双重通路抑制口腔鳞癌细胞增殖。 静息细胞（缺氧细胞、肿瘤干细胞CSC）是肿瘤耐药的重要诱因[117]，清除静息细胞是BNCT疗效核心支撑。近期Kondo团队证实L-BPA可特异性摄取于胶质瘤干细胞（GSC），提示BNCT可靶向该类细胞；研究证实BNCT可高效杀伤胶质瘤干细胞，显著抑制恶性胶质瘤进展，说明BNCT抗肿瘤效果基本不受细胞周期限制。 目前BNCT诱导DNA损伤、细胞杀伤完整分子机制研究较少，现有数据证实BNCT通过多重协同通路抑制肿瘤增殖，细胞损伤与修复模式区别于传统放疗，具备独特作用通路。亟需深入开展机制研究，优化治疗方案，充分挖掘BNCT临床潜力。 3.3 BNCT临床应用 BNCT疗效依托肿瘤靶向硼药物与高品质中子束，临床研究仍处于早期阶段，暂无头对头试验对比BNCT与传统放疗的疗效、安全性[119]。目前BNCT临床适应症范围有限，主要用于恶性肿瘤治疗，核心病种为胶质母细胞瘤、黑色素瘤、头颈部肿瘤、恶性间皮瘤。 3.3.1 恶性脑肿瘤 恶性脑肿瘤增殖迅速、侵袭周边正常脑组织，易造成脑部结构破坏，高发类型为恶性胶质瘤、恶性脑膜瘤。当前标准治疗以手术为主，联合综合治疗[120,121]。 Kageji团队持续开展初诊胶质母细胞瘤BNCT临床研究：单纯L-BPA联合BSH介导BNCT，患者中位生存期19.5个月，疗效与同步替莫唑胺放化疗标准方案持平[122,123]。Miyatake纳入167例复发/初诊恶性脑肿瘤，经L-BPA介导BNCT治疗后，复发患者中位生存期10.8个月，初诊患者15.6个月[124]。临床试验中，治疗前采用L-¹⁸FBPA-PET模拟给药剂量，确保L-BPA选择性富集。 Kawabata团队报道高级别复发性脑膜瘤经L-BPA介导BNCT后，中位生存期14.1个月；L-¹⁸FBPA-PET证实肿瘤硼摄取良好，肿瘤/正常脑组织比值＞2.7[125]。31例复发性高级别脑膜瘤回顾性分析显示，BNCT后所有病灶体积缩小；确诊高级别脑膜瘤后中位总生存期67.5个月，BNCT后中位生存期24.6个月[126]。PET检测提示脑膜瘤病灶硼浓度为正常脑组织3.8倍。BNCT治疗过程存在脑水肿等不良反应，但整体可有效治疗恶性脑肿瘤，仍需扩充临床数据完善疗效与不良反应评估体系。 3.3.2 头颈部肿瘤 头颈部肿瘤（HNC）发病率、死亡率高，90%为黏膜鳞状细胞癌（HNSCC）[127]。L-BPA介导BNCT用于经手术、化疗、光子放疗后复发的头颈部肿瘤，疗效确切[128]。 一项纳入12例复发性头颈部肿瘤的研究显示，BNCT后4例完全缓解、3例部分缓解、2例疾病稳定[129]。Fuwa团队纳入26例复发性头颈部肿瘤，L-BPA介导BNCT后平均生存期33.6个月，缓解率85%[130]。一项21例复发/局部进展头颈部肿瘤二期临床：鳞癌患者BNCT后客观缓解率（ORR）75%，疾病控制率（DCR）88%，2年总生存率58%；非鳞癌客观缓解率69%，疾病控制率100%，2年总生存率100%[131]。研究证实肿瘤组织相对生物学效应（RBE）显著高于正常组织；最常见不良反应为脱发（95%）、血淀粉酶升高（86%）、恶心（81%），整体安全性良好[131]。 Kimura团队采用L-BPA介导BNCT治疗唇部乳头状囊腺癌，患者未经手术、化疗、传统放疗，治疗5个月后肿瘤体积缩小86%；L-¹⁸FBPA-PET检测肿瘤/正常组织硼摄取比值3.2[132]。 Wang团队开展BNCT联合影像引导调强放疗（IG-IMRT）治疗既往放疗后复发头颈部肿瘤临床研究，单次静脉注射500 mg/kg L-BPA果糖复合物，客观缓解率64%，但照射野边缘复发率偏高，联合治疗方案与疗效仍需优化[133]。综上，BNCT是复发头颈部肿瘤安全、耐受良好的优选方案。 3.3.3 恶性黑色素瘤 恶性黑色素瘤侵袭性强、致死率最高，手术为标准治疗手段[134]。一期/二期黑色素瘤临床评估L-BPA介导BNCT疗效：7例多发皮下黑色素瘤转移患者，整体客观缓解率69.3%，30.7%病灶稳定；3级不良反应发生率40%，治疗6个月后不良反应逐步消退，无4/5级严重不良反应[135]。Hiratsuka纳入8例恶性黑色素瘤患者，L-BPA介导BNCT后1年内所有病灶缩小，完全缓解率75%、部分缓解率25%，无明显并发症。数据证实黑色素瘤对BNCT应答良好，BNCT区别于传统放疗，是黑色素瘤有效治疗方案。 3.3.4 其他肿瘤 乳腺外佩吉特病是罕见大汗腺上皮内腺癌，手术为首选方案，多种无创疗法处于临床验证阶段[137]。BNCT可有效治疗乳腺外佩吉特病，Makino团队首次报道2例外生殖器佩吉特病BNCT病例，全部达到完全缓解，无复发、转移[138]。外阴恶性肿瘤L-BPA介导BNCT临床4例患者全部完全缓解，不良反应可控耐受[139]。 骨肉瘤是最常见骨肿瘤，起源于成骨细胞，传统治疗采用强化化疗联合手术，复发转移仍是主要难题，预后较差[140]。BNCT可成功治疗颞下颌关节骨肉瘤，患者治疗后2年无复发，完整保留关节结构与功能；Futamura报道1例枕骨复发性骨肉瘤，L-BPA介导BNCT治疗3周后恢复行走能力，仅出现轻微脱发，证实BNCT安全有效[141,142]。 Suzuki团队首次报道多灶肝细胞癌BNCT病例，同步使用L-BPA与BSH，治疗1个月病灶稳定，3.5个月后疾病进展[143]。现有文献证实BNCT对乳腺癌、不可切除肺癌、恶性胸膜间皮瘤具备一定治疗效果[144,145]。 3.4 BNCT远隔效应 大鼠结肠癌L-BPA介导BNCT动物实验证实，BNCT可诱导远处肿瘤病灶缩小，具备抗肿瘤免疫远隔效应[146]。近期研究证实BNCT联合免疫佐剂（卡介苗BCG[147]、咪喹莫特[148,149]、低聚褐藻多糖、谷氨酰胺[150]）可放大远隔效应：BNCT主导局部抗肿瘤杀伤，免疫佐剂介导全身远隔抗肿瘤免疫应答。 4 结论与展望 基于α/β粒子的放射性药物偶联物（RDC）研发仍处于起步阶段，全球学术界、制药企业持续加大核医学、医用同位素管线投入。对比其他偶联药物，RDC前体化合物放射性标记研发存在多重挑战：第一，放射性标记要求全自动化生产流程，配套特殊生产环境；第二，标记化合物合成过程存在辐射自分解风险，影响分子结构与制剂稳定性；第三，不同核素半衰期差异巨大，核药生产需同步管控制剂时效、储存安全、高活度药物有效期内疗效稳定。 当前全球产学研RDC研发热度持续上升，进入临床试验的候选药物数量逐年增长，但产业化普及仍存在多重限制：靶向特异性不足、非靶组织核素高摄取、靶/非靶组织比值偏低；医用核素产能受限，同时需匹配严格的能量、穿透性、半衰期标准；RDC生物相容性、体内稳定性仍需深入探索。基于靶点优化核素分子探针结构、搭建PET/CT/核磁多模态融合成像平台，可为高特异性、高稳定新型RDC开发提供新思路。新一代RDC有望整合精准靶向、强效杀伤、分子影像多重优势；抗体类RDC分子量偏大、组织穿透慢、半衰期长等缺陷将逐步优化。未来RDC药物市场潜力巨大，研发突破方向包括全新靶点、新型配体、创新放射性同位素、协同联合治疗策略。 BNCT本质是独特的原位α粒子放射疗法，依靠硼中子核反应原位生成高线性能量传递α粒子，凭借独特放射生成机制成为新型肿瘤治疗研发热点。现有初步临床数据证实BNCT对特定恶性肿瘤疗效突出，但临床转化应用仍存在多项待解决问题：(1) 开发靶向性更强、效率更高的硼载体，改造现有硼药物或全新合成硼化合物[33,35,36,40,151]；(2) 深化BNCT物理、生物学效应及细胞、分子作用机制研究，完整阐明BNCT杀伤肿瘤细胞通路；(3) 完善优化二期、三期临床试验，全面评估BNCT疗效与安全性。 BNCT现有短板主要源于硼载体选择性不足、中子射程有限、中子源设备稀缺。依托前沿技术与深度科研突破，上述缺陷有望逐步解决，BNCT将成为现有肿瘤治疗方案的可靠替代选择。 传统BNCT中子束依靠核反应堆制备，但反应堆数量稀少、监管流程复杂，临床普及受限；新型加速器中子源体积小巧、临床使用安全便捷，是更具落地价值的替代方案[152]。科研人员设计多种加速器（回旋加速器、射频四极加速器、静电加速器）用于中子制备，靶材与加速能量差异直接决定中子束特性；加速器中子源技术突破有望推动BNCT常规临床应用[37,153]。 影像学技术是BNCT治疗核心支撑，精准评估体内¹⁰B摄取量是制定安全有效BNCT治疗方案的基础[154]。现阶段BNCT通过检测血液¹⁰B浓度估算组织硼含量；PET、核磁、荧光成像等无创影像技术持续迭代，为临床提供全新检测手段。L-¹⁸FBPA PET可有效评估¹⁰B组织富集水平，但如何通过¹⁸FBPA PET数据精准定量¹⁰B浓度仍需持续研究。核磁用于BNCT的相关研究较少，硼-钆（Gd）复合造影剂优势突出：微创、适用范围广、空间分辨率高，相关新型核磁造影剂仍处于临床前研发阶段[155,156]。 联合靶向α-RDC放射治疗与BNCT，有望全面提升肿瘤整体治疗效果。临床可采用同步给药、序贯给药两种联合模式，分别使用两类药物；或在单一分子结构中同时整合放射性同位素与硼片段。联合治疗方案取决于RDC与BNCT硼载体靶向肿瘤靶点是否一致[157]。                                END                                 译文仅供参考，欢迎批评指正。 声明：① 本公众号旨在促进核药相关人士更全面的了解国内外核素诊疗相关信息，不对任何药品和诊疗项目作推荐，如需了解具体疾病诊疗信息，请咨询当地医生。 ②免责声明：因文中相关信息产生的任何直接或间接损失，核药文献公众号不承担任何责任。 ③版权声明：文献版权归英文原版作者所有，翻译仅供学习交流，不做任何商业用途。如涉及侵权，请联系公众号管理员处理。

放射性核素偶联药物的药代动力学及其生物分析方法的研究进展 来源 《药学学报》2026年 作者 黄鑫彤, 庞义俊, 钟大放, 刁星星 中国科学院上海药物研究所;  中国科学院大学 摘要 放射性核素偶联药物(radionuclide drug conjugates, RDC)作为一类新型的偶联型靶向药物, 兼具诊断与治疗功能, 发展潜力巨大。因结构的差异, RDC与小分子药物在体内的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)、排泄(excretion)以及毒性(toxicity)过程(ADMET)差异明显, 需要建立特有的生物分析方法。本文从RDC的理化性质出发, 系统地分析其ADMET特性, 并由此探讨药代动力学(pharmacokinetic, PK)模型在RDC研究中的应用, 概述相关生物分析方法, 以推动RDC药物新发展。 关键词 放射性核素偶联药物; 药代动力学; 生物分析方法; 靶向治疗; 诊疗一体化 _ 正文 _ 放射性核素偶联药物(radionuclide drug conjugates, RDC)指含有放射性核素、可以精准靶向病变组织的一类特殊药物, 用于体内疾病医学诊断或治疗。 RDC的作用机制具有独特性。在诊断方面, 放射性核素能自发地通过衰变放出射线(如α, β射线等)并形成稳定核素, 而放射线能够被单光子发射型计算机断层成像(single-photon emission computed tomography, SPECT)或正电子发射型计算机断层成像(positron emission tomography, PET)吸收, 可以实时拍摄检测活体内生理病理过程, 有利于临床诊断。在治疗方面, 放射线可以通过损伤肿瘤细胞DNA来杀伤病变细胞, 对癌症等疾病具有治疗作用。近年来, 作为一种新型作用机制的靶向药物, RDC在医药领域受到极大的关注。 目前, 获批上市的RDC靶点主要集中在前列腺特异性膜抗原(prostate specific membrane antigen, PSMA)和生长抑素受体(somatostatin receptor, SSTR), 主要有以下RDC药物: 177Lu标记的Lutetium Lu-177 Vipivotide Tetraxetan(Pluvicto, NMPA、FDA、EMA批准上市), 以PSMA为靶点, 用于治疗去势抵抗性前列腺癌患者; 68Ga标记的Gallium Ga-68Gozetotide(Locametz, NMPA、FDA、EMA批准上市)和18F标记的Piflufolastat F-18(Pylarify, FDA、EMA批准上市), 以PSMA为靶点, 用于诊断去势抵抗性前列腺癌患者; 177Lu标记的Lutetium Lu-177 Dotatate(Lutathera, FDA、EMA批准上市), 以SSTR为靶点, 用于治疗胃肠胰腺神经内分泌肿瘤患者; 64Cu标记的Copper Cu-64 Dotatate(Detectnet, FDA批准上市)和68Ga标记的Gallium Dotatate Ga-68(Netspot, FDA批准上市), 以SSTR为靶点, 用于诊断神经内分泌肿瘤患者(表1)。 目前, RDC可以高度靶向病灶部位受体, 具有强大的成像和治疗效果, 已成为核药赛道的新星。在放射性药物的监管和政策方面, 国家药品监督管理局(National Medical Products Administration, NMPA)、欧洲药品管理局(European Medicines Agency, EMA)和美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)均致力于确保药物的安全性、有效性与质量。FDA发布的《治疗用放射性药物的迟发放射性毒性非临床评价指导原则》、EMA发布的《放射性药物非临床评价指导原则的概念文件草案》、NMPA在2021年2月发布的《放射性体内诊断药物非临床研究技术指导原则》以及国家药监局药审中心(Center for Drug Evaluation, CDE)在2024年1月发布的《治疗用放射性核素偶联药物非临床研究技术指导原则》, 均强调需要在首次人体临床试验前完成药效学和药代动力学研究, 以评估药物的作用机制、吸收、分布、代谢和排泄特性; 均要求对药物的组织分布进行详细研究, 以支持临床试验中人体组织分布、器官辐射剂量估算和安全性评估。 RDC和小分子药物在结构和药理性质上差异较大, RDC在ADMET研究方面具有其特殊性与重要性。传统药物的ADMET研究有助于通过优化口服生物利用度以确保与靶标的有效结合, 通过研究药物的代谢速率和排泄途径来调节药物在体内的作用时间, 同时避免药物−药物相互作用(drug-drug interaction, DDI)带来的不良后果。而RDC的ADMET研究有助于确保药物体内精准定位及对组织产生有效的辐射剂量, 以确定最佳给药方案与安全性评估。与此同时, RDC药物也高度依赖分子影像技术进行无创、实时的活体体内组织分布监测。由于RDC结构的复杂性和体内过程的独特性, 本文试图从RDC的ADMET的特性与PK模型角度进行综合梳理, 概述RDC的生物分析方法, 为RDC药物的研发提供参考。 1 RDC药物结构特点 RDC在结构上主要由选择性地靶向疾病相关位点的配体(抗体、多肽、或小分子)、连接臂、螯合物和放射性同位素构成(图1)。 1.1 靶向配体 负责识别并结合到特定的肿瘤细胞表面受体或抗原上, 确保药物能够精准定位到肿瘤部位。放射性标记的抗体可以特定识别细胞表面受体并与之结合相互作用, 靶向的受体应在靶细胞的表面高度表达而在正常组织细胞表面不表达或表达较少, 以达到对病灶部位的高效成像效果、并提高疗效和降低不良反应。根据配体类型, RDC可分为抗体偶联核素药物(antibody radionuclide conjugates, ARC)、多肽偶联核素药物(peptide radionuclide conjugates, PRC)和小分子偶联核素药物(small-molecule radionuclide, SMRC)等, 其中PRC是目前的热门研发方向。ARC对靶标受体具有较好的亲和力和特异性, 但由于抗体相对分子质量较高, 较难穿透肿瘤细胞, 在实体瘤内扩散效果不好。PRC相较于ARC, 组织穿透能力更强, 药物代谢性质优异, 且相较于小分子, 靶标亲和力和选择性更优, 病灶内滞留时间更长。双环肽是PRC研发中的新技术, 与线性肽和单环肽相比, 紧凑和刚性的空间结构使得双环肽的代谢稳定性和靶标亲和力显著提高, 可兼顾治疗及诊断等优势。目前, SMRC的研发管线较少, 可能是由于其适应症范围较窄, 然而, 随着技术的进步, 未来SMRC会得到进一步的发展。 1.2 连接臂和螯合剂 连接臂作为连接靶向配体和放射性核素的桥梁, 在血浆中需稳定存在同时保持药物的稳定性和生物活性。螯合剂与放射性核素结合, 形成稳定的结构, 防止放射性核素在体内游离并对正常组织造成伤害。由于多肽偶联放射性核素不需要断裂后起效, 一般选择不可断裂型连接子, 以增强稳定性防止脱靶。常见的螯合剂包括DOTA(1, 4, 7, 10-四氮杂环十二烷-1, 4, 7, 10-四乙酸)、NOTA(1, 4, 7-三氮杂环壬烷-1, 4, 7-三乙酸)、DTPA(二乙烯三胺五乙酸)、TETA(1, 4, 8, 11-四氮杂环十四烷四乙酸)及其衍生物等(表2)。131I、123I等非金属元素的核素可通过共价键结合到单克隆抗体的酪氨酸残基或小分子上, 金属核素则需要借助螯合剂, 与靶向配体连成一个整体。通过对靶向配体、连接臂和螯合剂的优化, 设计合理的RDC整体结构, 可以增强药物的稳定性, 确保放射性核素能够安全、有效地到达肿瘤部位并发挥治疗效果, 还可以优化RDC的体内半衰期, 改善药物的药代动力学特性。 1.3 放射性核素 放射性核素是指不稳定的原子核, 能自发地放出射线(如α, β射线等), 通过衰变形成稳定的核素。最佳放射性核素须具备以下条件: ①放射能量低于40keV; ②理想半衰期30min~10d等。在诊断RDC中, 分子被标记为寿命较短、发射γ或正电子的放射性核素, 使用最多的放射性核素是68Ga、111In、90Y和18F。在治疗RDC中, 用寿命更长、发射α或β的放射性核素进行标记, 通过释放放射性射线来破坏肿瘤细胞的DNA、线粒体、细胞膜等, 从而抑制其生长和分裂。治疗RDC使用最多的核素是177Lu和64Cu, 不同核素适用的螯合剂种类也不同(表2), 目前上市RDC以β核素为主, 但α核素也拥有广阔的应用前景。诊断成像RDC及其治疗类似物的组合通常被称为“诊疗一体化”药物, 是现代医学迈向精准医疗的一大步。 文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。 2 RDC的药代动力学特征 2.1 吸收 相对于传统的小分子药物, RDC的相对分子质量较大, 约1~150kDa, 主要是配体的类型导致相对分子质量的差异, 渗透性较差, 以及在胃肠道的不稳定性, 如果口服给药, 可能导致很低的生物利用度。目前上市和在临床阶段的RDC多采用静脉注射给药(iv), 不涉及吸收过程, 也可以通过局部给药, 如90Y微球的动脉内注射(ia)可以将高辐射剂量输送到肿瘤组织, 同时保护肝实质, 降低不良反应; 131I-omburtamab通过脑室内注射(icv)绕过血脑屏障, omburtamab携带131I特异性结合到肿瘤细胞表面的B7-H3上, 在脑中发挥药效, 131I释放的β粒子可以杀伤附近的肿瘤细胞, 实现对软脑膜病灶的局部放疗。局部给药的特点: ①药物浓度高, 能使肿瘤区域维持在较高的药物浓度, 从而可以高效地对疾病部位进行成像或治疗; ②效果好及不良反应小, 由于药物经局部给药, 在肿瘤部位聚集, 流经全身其他器官的药物减少, 降低了对膀胱、心、脑等的不良反应。 静脉注射并不总是最佳的给药途径, RDC药物也可以通过腹腔注射(ip)和皮下注射(sc), 是iv的可行替代方案, 能在健康小鼠中产生近乎等效的生物分布。Klose等选用健康小鼠和荷瘤C57BL/6或NOD-SCIDγ小鼠, 使用68Ga-DOTATOC、68Ga-PSMA11和68Ga-FAPI46, 都分别以iv、sc、ip或口服给药(po)的方式进行分组实验, 在健康小鼠中, 68Ga-DOTATOC经ip和sc给药1h后和iv给药的组织分布相似。sc和ip更方便有效, 但ip导致腹部器官损伤的可能性较高, 且ip的方式受到限制, 主要局限于临床前动物实验, sc具有类似的疗效、药代动力学特性和安全性, 以及较好的患者顺应性, 由此可以初步认为sc在临床的应用是可行的。 2.2 分布 RDC可以通过PET或SPECT成像进行活体药代动力学研究, 通过PET或SPECT扫描仪对放射性标记化合物富集的体内器官进行成像, 以相对较高的空间分辨率提供药物在整个身体的组织分布信息, 传统的组织分离取样技术, 不能提供全身组织器官的浓度信息, 且定量全身放射性自显影技术(quantitative whole-body autoradiography, QWBA)技术不能在活体状态下实时监测药物的分布, 限制了其临床应用。 RDC药物可以在活体状态下实时、定量成像, 有利于研究药物在全身靶组织或非靶组织的分布, 进一步探索RDC的诊疗作用和避免不良反应。RDC的体内稳定性是到达靶组织发挥诊疗作用的前提, 在血液等体内环境, 比如在pH、蛋白酶等影响下, 要避免放射性核素在体内脱落, 以及连接臂被水解导致的放射性核素非特异性分布。RDC发挥对疾病的诊断或治疗作用, 首先是通过特异性结合肿瘤组织细胞表面过表达的受体, 这导致RDC在靶点病变部位出现显著富集, 是其作为显像或治疗药物的前提, 通过释放放射性射线破坏细胞的DNA结构, 达到杀死肿瘤的目的。例如Banerjee等研究68Ga-PSMA-11与人前列腺癌细胞系(LNCaP)膜表面受体结合与内化情况, 结果表明在37℃孵育时的内化率比4℃孵育下明显要高, 且与PSMA的竞争性阻断剂共孵育时, 68Ga-PSMA-11的细胞结合和内化作用被阻断, 表明其可以与PSMA特异性结合。在活体层面, 通过PET成像, 大环NOTA螯合剂68Ga-2在荷瘤小鼠体内注射后表现出最高的PSMA肿瘤积累, 并在大多数正常组织(肾脏和唾液腺等)中被迅速清除, 68Ga-2是一种临床可行的PSMA病变显像剂。 部分RDC和抗体类药物在组织分布特点上具有相似性, 其与组织的结合与目标抗原的分布紧密相关。例如, 实体瘤细胞或正常组织细胞上存在目标抗原, 并且流入循环系统, RDC会与这些靶细胞结合, 从而影响其自身分布, 在RDC药物的研发中, 要减少药物的非特异性分布, 降低成像干扰背景, 并减少不良反应。RDC药物的非特异性组织分布, 也可通过SPECT或PET技术获得, 如Liu等通过PET成像研究抗EphB4抗体(hAb47和hAb131)通过赖氨酸、半胱氨酸或低聚糖与64Cu螯合剂DOTA偶联, 在结直肠癌和乳腺癌中与EphB4受体的结合情况。虽然根据EphB4结合实验, DOTA-Sug-hAb47显示出最高的受体结合活性, 但相应的PET探针在体内很快被捕获在肝脏中。据报告, 68Ga-DOTA-Olmutinib在EGFR阳性肿瘤组织中摄取较低, 在肝脏、血液、心脏的蓄积高。因此, SPECT或PET是检测RDC分布的有效技术, 有利于优化RDC药物的结构, 提高诊疗效果、降低不良反应。不同的螯合剂和连接臂由于整体理化性质不同, 包括金属螯合物的代谢稳定性、电荷和亲脂性等, 会影响RDC的组织分布。据报告, 68Ga-PSMA-617连接基中的2-萘基丙氨酸替换为3, 3-二苯基丙氨酸(68Ga-HTK01167)导致肾脏结合降低了85%, 肿瘤结合降低了53%, 将2-萘基丙氨酸替换为2-茚满基甘氨酸(68Ga-HTK01166), 68Ga-HTK01166表现出与68Ga-PSMA-617相当的肿瘤摄取和几乎高5倍的肾脏摄取, 表明连接臂的选择对于设计新型RDC至关重要。 2.3 代谢 与传统的小分子药物或大分子生物药相比, RDC的“代谢”概念更复杂和独特。它包含了两个层面的过程: 生物代谢和物理衰变, 其代谢途径直接影响到药物的有效性、安全性和成像质量。 2.3.1 生物代谢 RDC药物一般不被CYP酶代谢, 也不是BCRP、P-gp、OAT1、OAT3、OCT2等转运体的底物。如177Lu-DOTATATE在SD大鼠、比格犬和人的肝细胞和人的肾匀浆中不会被代谢。放射性核素67Ga标记的PSMA-11在人血清中的长期稳定性研究表明, 在37℃的人血清中孵育48h后, 未发现非络合的67Ga。67Ga-PSMA-11在PBS中孵育, 1周后也能保持稳定。对血浆样本进行高效液相色谱(HPLC)-放射性检测器分析表明, 18F-Piflufolastat的血浆放射性活性均以未代谢的放射性配体形式存在, 未检测到代谢物。 RDC药物生物代谢的方式: 肽类靶向部分被蛋白酶降解, 如68Ga-PSMA-11主要经过分解代谢, 通常在配体结合受体内化后, 配体与受体解离, 并经历蛋白水解降解为氨基酸。RDC还会发生去卤化, 如放射性碘从酪氨酸残基上脱落下来; 以及转螯合或脱金属, 如果螯合剂对特定金属核素的动力学和热力学稳定性不足, 核素可能会从螯合剂中脱离出来, 如212Pb, 需要使用DOTAM而非稳定性较差的DOTA, 因为前者在DOTA结构上将羧酸酯替换为酰胺, 提高了Pb核素与螯合剂结合后动力学和热力学稳定性, 能形成更稳定的复合物, 防止Pb核素脱落。 2.3.2 物理衰变 这是RDC独有的“代谢”途径, 也是其发挥诊疗效果的方式。放射性核素是不稳定的, 会自发地衰变成另一种核素, 并在此过程中释放出射线(如γ射线用于成像, α或β粒子用于治疗)。衰变后, 该药物分子的放射性减少, 失去了成像或治疗功能, 衰变释放的能量就是其实现诊疗功能的“有效载荷”。因此, 在药代动力学方面, 靶向配体、连接子和螯合剂的体内药代动力学特性要与所选用放射性核素的半衰期相互匹配。对于短半衰期核素(如68Ga, 半衰期约68min), 其能够用于诊断, 适配的靶向配体、连接子和螯合剂需在体内快速清除, 便于RDC在发挥完其诊断功能后能够及时从体内排出。对于长半衰期核素(如177Lu, 半衰期约6.7d), 适配的靶向配体、连接子和螯合剂则需具有更持久的体内滞留时间, 使得RDC能够在病灶处停留足够的时间来杀伤靶细胞。在生产和运输方面, 放射性核素具有不同的半衰期, 且普遍较短, 从RDC生产到临床使用, 要确保药效的稳定性。 2.4 排泄和毒性 目前在RDC研发管线中, PRC药物凭借其结构设计灵活、合成成本相对可控以及优异的生物分布特性, 已超越ARC和SMRC, 成为研究进展最快、布局最密集的核心类型。已知大部分肽类物质在肾脏中清除迅速, 相对分子质量较小的肽类(小于25kDa)能够轻易通过肾脏的肾小球滤过孔(孔径约8nm), 且无法被肾小管重吸收。PRC由于相对分子质量低于肾小球的过滤阈值(60kDa), 且缺少肝细胞膜上转运蛋白识别的底物基团, PRC主要经过肾脏排泄, 如177Lu-PSMA-617(相对分子质量: 1216.1Da)在24h内分布到的正常器官(肾脏、骨髓和肝脏)中, 肾脏的摄取量最高, 而其他正常器官的放射性积累量非常低且清除迅速; 177Lu-DOTATATE(相对分子质量: 1609.5Da)在24h内的尿排泄量占给药量的65%, 177Lu-PSMA-617和177Lu-DOTATATE主要经肾脏从尿排泄。治疗后应保证充足饮水以促进RDC经尿液排泄。 RDC毒性作用往往与配体毒性和辐射毒性相关, 与小分子药物相比, 脱靶效应较为少见, 辐射毒性通常是RDC毒性的来源。尽管PSMA在健康组织(如唾液腺和肾脏等)中的表达明显低于肿瘤组织, 但它也会介导RDC在这些组织中的吸收, 从而可能导致毒性。大多数观察到的毒性都是低度的, 口干是最常见的不良反应, 但对患者来说仍然是不适的。177Lu-PSMA-617治疗最严重的不良反应是血液学毒性, 观察到的血液学毒性在广泛骨转移患者中最为明显, 因为这些RDC在转移部位的分布可能导致辐射诱导损伤邻近骨髓。当连接子或螯合剂在体内不稳定, 导致核素脱落后, 核素产生的辐射会影响非靶器官, 核素本身也可以结合特定的器官, 例如碘与甲状腺结合等, 这些亲和特征使得这些器官容易被核素影响, 导致不良反应。 2.5 RDC药代模型 目前, RDC常用的PK模型有: Patlak分析、房室模型、基于生理学的药代动力学(physiologically based pharmacokinetic, PBPK)模型和群体药代动力学(population pharmacokinetics, PopPK)模型等, 对于不同的RDC药物, 根据已知的信息量和作用机制, 需选择不同的模型进行分析。如当药物与靶点的结合基本是单向的(即结合后很少解离, 且内化后很少再排出), 适用于Patlak分析, 会得到流入速率常数, 这是一个反映药物从血液进入并滞留于靶组织净速率的参数。当Patlak分析不适用或需要得到更全面的动力学过程时, 可以采用房室模型(图2), 房室模型可以揭示更全面细致的生物学过程, 受体结合与解离分别由速率常数k1和k2表示, 而细胞内化与外化过程则分别由k3和k4描述。为了改进放射性核素治疗的个体化, PBPK模型可以反映解剖和生理参数对个体间药代动力学差异的影响, 例如Hardiansyah等使用基于PSMA靶向放射性配体治疗的PBPK模型, 结果表明决定肾脏吸收剂量的重要参数是肾脏血流量和肾脏受体密度, 肿瘤受体密度被确定是决定肿瘤吸收剂量的重要参数, 通过精准检测这些参数, 可以减少个体差异带来的吸收剂量差异。PopPK模型利用临床群体数据, 通过非线性混合效应模型(NLMEM)来同时分析所有个体的数据, 旨在量化并解释个体间变异和个体内变异, 能高效地估计肾功能、肿瘤负荷等变量对个体化用药的影响。 3 RDC生物分析方法 RDC药物进入体内的存在形式主要由RDC整体、配体、连接子和核素构成。其中RDC整体、配体和连接子可以用液相色谱−串联质谱(LC-MS/MS)进行检测。而核素以单原子形式存在, 一般携带2个以上的电荷, 其质荷比较小, 且LC-MS/MS通常检测的是经色谱分离的化合物分子母离子和子离子的特征碎片,要求化合物有可碎裂的共价键, 而核素是单原子金属离子, 没有共价键结构, 无法产生特征碎片离子对, 且在色谱柱上无保留, LC-MS/MS无法进行准确测定, 可以使用电感耦合等离子质谱(ICP-MS)来对其进行快速定量分析。 ICP-MS的原理是首先将溶液样品转化为气溶胶, 随后被载气带入高温的等离子体中, 化合物的状态会发生变化, 含有化合物的液体被干燥、蒸发、原子化, 失去最外层的电子, 成为带一个正电荷的离子, 使得质荷比处于质谱检测的合适范围内, 最终到达检测器后进行信号放大和输出。在ICP-MS中, 检测对象是元素, 不依赖其化学结构, 不区分原形药物和代谢产物, 因此ICP-MS需要与LC-MS/MS联合应用于RDC的生物分析中。 Wallimann等对细胞和组织样本中的177Lu-PSMA-617和161Tb-PSMA-617进行定量, 比较ICP-MS和γ计数方法, 结果表明ICP-MS和γ计数法测得的细胞摄取和内化数据几乎完全相同, 结合亲和力Kd值也非常接近, 两种技术测得的肿瘤摄取量没有显著差异, ICP-MS能够进行可靠的定量, 以作为检测放射性的γ计数方法的有效替代方法。ICP-MS的优势在于可以同时测定多个元素, 线性范围宽, 可以实现常量, 痕量及超痕量元素同时检测, 同时对样本的需求量小。 4 总结与展望 RDC药物独特的结构, 在诊疗领域前景广泛。RDC可以采用同一配体, 分别偶联诊断与治疗核素, 实现先诊断、后治疗的精准放射性靶向治疗模式。例如68Ga与177Lu配对组合, 分别实现对神经内分泌肿瘤的诊断与治疗。正在研究的配对体系(如64Cu/67Cu、44Sc/47Sc)在新一代RDC开发中具有潜力。核素的可视化可以揭示RDC的ADME过程, 偶联配体的特异性结合可以减少药物的毒性。然而RDC在结构和作用机制上与传统小分子不同, 在临床前研究方面, RDC研究不局限于CYP代谢酶、外排和摄取转运体, 同时, 对于已有临床使用经验的放射性核素, 可采用非放射性核素的偶联药物进行临床前研究, 如放射性核素衰变后的产物或稳定同位素标记的RDC等。在体内组织分布方面, 通过SPECT或PET技术, 实现RDC药物在活体内的实时追踪, 可以评估患者的身体结构、功能或代谢的情况, 此技术也适用于临床研究, 在PBPK建模方面具有独特的优势。然而, RDC面临放射性核素半衰期短、放射性废物处理、实验开展的门槛较高等挑战, 未来的研究需要综合考虑各方面因素带来的影响。 在我国, 核医学研究处于快速发展的阶段, 尤其是RDC新药, 例如99mTc-3PRGD2, 由瑞迪奥医药有限公司研发, 靶向整合素αvβ3受体, 用于诊断肺癌、乳腺癌等实体瘤, 是我国首个核医学放射诊断1类新药, 也是全球首个用于SPECT显像的广谱肿瘤显像剂; 177Lu-TRODAT-1, 由江苏省原子医学研究所研发, 能特异性结合大脑多巴胺转运体, 其信号强度可间接反映多巴胺神经元的数量和功能, 用于诊断评估与多巴胺系统相关的神经退行性疾病的状态。不仅人民群众对个性化、多层次的精准核医学服务需求呈现爆发式增长, 国家也相继推出多个政策推动核药市场的进步。未来随着分析检测技术的进步, 以及更多靶点和放射性核素的开发, RDC的应用范围会进一步扩大。发现高价值新靶点是RDC药物开发的重要任务, 在病变部位分布高的靶标蛋白可以使RDC显著聚集, 显影更清晰, 除了广为熟知的SSTR和PSMA, 近年来一系列新的靶点也被发掘出来, 如FAP、CXCR4、PDL1等。目前对核素的研究也更深入, 例如225Ac、223Ra和211At等核素, 可以产生α射线, 相较于β射线, α射线的穿透性更弱, 通常只能穿透大约50~100µm, 但能量更高, 杀伤力更强, 这一特性使得它能破坏DNA双螺旋链, 消灭局部细胞, 可以对病变组织实现更好的治疗效果以及减少对周围正常组织的不良反应, 适用于微小病灶、散在性肿瘤、微转移灶等肿瘤类型, 但与β核素相比, α核药的研发链条更复杂、专业化, 面临核素供应不足、偶联反应特异度高等挑战。α核药还需进一步的研究探索, 积累更多的临床数据, 在RDC药物领域具有广阔的应用前景。 本文通过对RDC在ADMET等方面的研究、PK模型的应用以及生物分析方法进行总结, 有利于更好地优化设计RDC, 促进其药代动力学特性临床转化, 推动RDC的研发进程。 作者贡献 黄鑫彤负责文献检索和起草文章; 庞义俊负责提供资料和修改文章; 钟大放和刁星星负责文章选题和审定文章。 参考文献 详见《药学学报》2026年 凡默谷近期的免费公开课 2026年6月30日周二 14:00-15:30，凡默谷将举办《DILIsym在药物性肝损伤机制解析、安全性比较及临床剂量优化中的应用》公开课。 欢迎您报名参加。 点击图片，查看详情 免责声明 本公众号发布的文章均为促进制药界同行的交流与学习；不用于任何商业用途。我们尊重原创作品。选取的文章已明确注明来源和作者，版权归原作者所有，如涉及侵权或其他问题，请联系我们进行删除。 内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。 文章内容为作者观点，不代表本公众号立场。 文章搜索 本公众号开通往期文章任意搜功能啦 在公众号菜单栏中输入“搜索”，即可搜索往期微信内容