Etentamig

在本文中确定结构的 322 个第一类多抗中，绝大多数（88%）包含 Fc 区。Fc 区可将抗原结合部分融合到 N 端 和/或 C 端。此外，由于FcRn 介导的循环利用，Fc 区还能延长半衰期。在第一类多抗中，鉴定了 69 种使用 Fc 区的不同结构，另有18 种结构用于已不再列入临床开发计划的多抗（第二类）。在第一类包含 Fc 区的多抗中，34%是 IgG 或具有 IgG 样结构，即由两条重链和两条轻链组成。其余的多抗是延伸的 IgG（38%）或 Fc 融合蛋白，后者包含两个或多个抗原结合结构单元，这些结构单元融合到 Fc 区的 N 端 和/或 C 端（28%）。 1.IgG 和 IgG 样多抗 由两条不同的重链和轻链组成的双特异性IgG 的生产面临两个挑战：1）重链问题，即需要两条不同的重链组装成异二聚体；2）轻链问题，即需要轻链与其对应的重链进行同源配对。在单个细胞内表达所有四条链可形成 16 种不同的组合，其中只有 2 种是双特异性的。因此，人们已经开发并应用了多种策略来解决这些问题。 一种直接的方法是将两种不同的单特异性抗体（例如 IgG 或 Fab'片段）进行化学偶联。这种双特异性偶联物曾被广泛用于早期临床试验，但大多数并未得到进一步研究。然而，目前有几种基于 IgG-IgG 化学偶联物的多抗正在进行临床试验，这些偶联物由肿瘤靶向抗体和 CD3 结合抗体组成。这些TCE在体外与患者来源的活化 T 细胞进行预孵育，从而获得双特异性抗体武装的活化 T 细胞，再将这些细胞注射回患者体内。因此，T 细胞在体外被双特异性抗体加载。其中一些靶向 EGFR、HER2 或 CD30 的微创疗法正处于 I 期或 II 期临床试验阶段。它们类似于嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T)，区别在于 T细胞没有经过基因工程改造，双特异性抗体没有插入 T 细胞膜，而是以非共价方式结合。 Catumaxomab是一种靶向 EpCAM 和 CD3 的双特异性 IgG，其制备技术源于 1983 年开发的将两种不同的杂交瘤融合为杂交瘤（或称四瘤）的技术。Catumaxomab由来自小鼠 IgG2a 杂交瘤抗体（靶向 EpCAM）和大鼠 IgG2b 杂交瘤抗体（靶向 CD3）的重链和轻链组成。这些小鼠/大鼠杂交瘤存在物种特异性的重链/轻链配对。此外，还发现异二聚体大鼠/小鼠重链与protein A 的结合能力处于中间水平，这使得单步纯化成为可能。Catumaxomab能够通过其 Fc 区募集 T 细胞至肿瘤细胞并激活辅助免疫细胞。Catumaxomab（Removab）于 2009 年在欧洲首次获批用于腹腔内治疗恶性腹水，但因商业原因于 2017 年撤市。它于 2025 年以 Korjuny 的商品名在欧洲重新上市。Korjuny 可延长患者无需腹腔穿刺的时间，表明治疗后腹水积聚速度较慢，且安全性良好，尽管副作用发生率高于腹腔穿刺。由于Catumaxomab源自大鼠/小鼠，因此具有免疫原性，据报道大多数患者在用药后 11 至 16 天会出现抗药抗体（ADA）。因此，患者在第 0、3、7 和 10 天接受治疗，即在 ADA 产生之前停止治疗。 Fab 臂交换（FAE，Fab-arm exchange）是 IgG4 分子中一种天然存在的机制，它导致两种抗体之间半抗体（重链/轻链）的交换。该交换的关键决定因素是 IgG4 核心铰链区的 S228 残基和 CH3 结构域的R409 残基。该方法经过改进，利用可控 Fab 臂交换（cFAE）技术生成双特异性 IgG1 和 IgG4 抗体。cFAE中，两种抗体分别制备，随后在温和还原条件下进行半抗体交换。为了促进异二聚体的组装和定向交换，在 CH3 结构域中引入了匹配的突变，并将 IgG4 铰链区的 Ser228 突变为脯氨酸，以防止体内交换。IgG4 双抗体在两条链上均携带 S228P 突变，其中一条链上携带 F405K 和 R409K 突变。IgG1 双抗体在一条链上携带 F405L 突变，在另一条链上携带 K409R 突变。由 cFAE 生成的 15 种免疫球蛋白（即所谓的双抗体：Duobodies）正在进行临床开发，其中四种已获批准（teclistamab、talquetamab、epcoritamab 和 amivantamab）。Teclistamab 和 talquetamab是基于 IgG4 的靶向细胞毒性抗体（TCE），分别靶向 BCMA 和 CD3 或 GPRC5D和 CD3；epcoritamab是一种 IgG1 靶向细胞毒性抗体，靶向 CD20 和 CD3；amivantamab 是一种 IgG1 双抗体，靶向 EGFR 和 c-MET。 通过在 CH3 结构域中引入突变，强制形成异二聚体并避免同二聚体的形成，进一步解决了重链问题（表 1 ）。“knobs-into-holes”（kih）策略是第一个证明其可行性的方法。该策略将一个具有长侧链的色氨酸引入第一个 CH3 结构域（T366W），并将第二个 CH3 结构域中的三个位置突变为具有短侧链的氨基酸（T366S、L368A、Y407V）。通过引入额外的二硫键（S354C、Y349C）（C-kih），进一步稳定了这些 Fc 异二聚体。随后，基于空间位阻和/或静电互补性，建立了进一步的策略，包括在 CH3 结构域中引入少量突变，或引入来自其他免疫球蛋白结构域的区域，例如来自 IgA（SEED）或 T 细胞受体（BEAT）的区域。此外，通过在一条重链中引入影响Protein A 结合的突变（H435R、Y436F），开发了一种利用差异纯化策略的方法（Fc*）。因此，异二聚体 IgG 在中间 pH 值下洗脱，可以与同二聚体分离。Fc*方法进一步与 kih 和 C-kih 突变相结合，以促进纯化异二聚体制剂的制备。 表 1.异二聚化 fc 变体 这些解决重链问题的策略已与解决轻链问题的策略相结合。一种方法是使用通用轻链 (cLC, common light chain)，从而避免对 Fab 臂进行任何进一步的修饰。包含通用VL 的抗原结合位点可以从组合抗体库或包含单一 VL 的转基因动物中筛选。总共有 39 种双特异性 IgG 整合了 cLC，其中 28 种使用异二聚化 Fc，11 种使用 Fc*。这包括 emicizumab，一种靶向凝血因子 IXa 和 X 的激动性抗体，已获准用于治疗血友病 A，它使用异二聚化 Fc（静电导向）；以及 odronextamab，一种靶向 CD20 × CD3 的 TCE，已获准用于治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤或弥漫性大 B 细胞淋巴瘤，它使用 Fc* 技术。 另一种成功应用于生成双特异性 IgG 的方法是利用异二聚化 Fc 片段对两种不同的抗体进行生产后组装。该方法的优势在于无需进一步工程改造即可使用任何 Fab 臂。该策略已应用于多种已获批准的多抗，包括针对 CD20 和 CD3 的 TCE mosunetuzumab（已获批准用于治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤）和针对 BCMA 和 CD3 的 TCE elranatamab（已获批准用于治疗多发性骨髓瘤）。Mosunetuzumab是一种包含 kih 突变的 IgG1 抗体。为了生成这种所谓的 T 细胞依赖性双特异性抗体（TDB），正如 cevostamig（一种 FcRH5×CD3 TCE）的描述，首先分别纯化半抗体，然后将它们组合形成 IgG 型双特异性抗体。Elranatamab是一种 IgG2 抗体，其重链组装采用静电导向技术。对于elranatamab，第一条重链铰链区的 3 个位置突变为精氨酸，CH3 结构域的另外 1 个位置突变为精氨酸；第二条重链铰链区的 2 个位置突变为谷氨酸，CH3 结构域的 1 个位置突变为谷氨酸（EEE/RRRR）。 另一种方法是将异二聚化的重链与经过改造的Fab 臂（modFab）组合，这些改造后的 Fab 臂能够与表达两种不同重链和轻链的细胞中相应的重链进行同源配对。利用这种方法鉴定了 13 种多抗，它们由突变的 Fab 臂与不同的Fc 修饰组合而成，用于重链异二聚化。这些 Fab 包括经过改造的 CH1/CL 结构域，其中引入了新的二硫键；引入了电荷-电荷对的突变，或它们的组合；以及突变的 VH-VL 界面。其中 5 种多抗采用 DuetMab 格式，该格式在一个 Fab 臂中包含一条携带 S121C 和 C214V 突变的轻链以及一条携带 F126C 和 C233V 突变的重链，从而去除天然的二硫键并在 CL/CH1 界面之间的新位置引入一个二硫键。由于引入了二硫键，这使得突变的轻链与突变的重链能够配对。目前最先进的DuetMabs抗体处于 III 期临床试验阶段，包括靶向 PD-1 和 TIGIT 的双重免疫检查点抑制剂 rilvegostomig（AZD2936）以及靶向 PD-1 和 CTLA-4 的双重免疫检查点抑制剂 volrustomig（MEDI5752）。Rilvegostomig 的Fc 区包含用于异二聚化的 C-kih 突变。Reozalimab（LY3434172，IBI318）是一种靶向 PD-1 和 PD-L1 的双重免疫检查点抑制剂，目前处于 II 期临床试验阶段。在此，静电导向用于同源重链/轻链配对。在重链 1 中，CH1 上的两个残基突变为谷氨酸（L124E，Q179E），并且 145 位的赖氨酸突变为苏氨酸。同源 kappa CL 中的两个相邻位置突变为精氨酸（S131R、S176R），同时将 V133 突变为甘氨酸。 此外，重链 2 中的丝氨酸 188 突变为赖氨酸，并在同源 lambda CL 中引入了三个突变（S176E、Y178E、T212A）。 进一步利用修饰的 Fab 臂 IgG 形式，通过将 Fab 与可竞争性结合抗原 A 或 B 的双 Fab 片段组合，生成三特异性分子。这种Fab/dual Fab-hetFc 形式被用于生成 SAIL66，一种三特异多抗，其 Fab 臂靶向 CLDN6，另一 Fab 臂靶向 CD3/CD137，两个臂均与异二聚化 Fc 融合。在Fab/dual Fab 臂的恒定区引入电荷-电荷对，以强制同源轻链和重链配对。因此，SAIL66可将 T 细胞重定向至表达 CLDN6 的肿瘤细胞，但只能结合 CD3 或 CD137，从而降低了因同时结合 CD3 和 CD137（4-1BB，TNF 超家族的共刺激受体）而导致全身性 T 细胞活化的风险。 其他方法并非在 Fab 片段的可变区和/或恒定区引入突变，而是将一个 Fab 片段的 CH1/CL 结构域完全替换为其他异二聚化结构域（IgG-hetFc Cα/Cβ Fab）。例如，在靶向 HER2 和 CD47 的双特异抗体D3L-001（D3 Bio，Wuxibody）中，这些结构域被替换为人类 TCR 的 Cα和 Cβ结构域。 CrossMab（CrossFab）策略将异源二聚化的 Fc 片段与具有改变的可变区和/或恒定区排列的 Fab 片段相结合。在 IgG-hetFc-CH1/CL CrossFab中，一个 Fab 臂的 CH1 和 CL 结构域在重链和轻链之间互换。因此，在这些分子中，VH 结构域与 CL 结构域融合，其后是Fc 区，而相应的轻链由 VL 结构域与 CH1 结构域融合而成。这可以防止 CrossFab 臂与天然重链配对。例如，这种结构被用于 faricimab，用于双重阻断 VEGF 和 Ang-2，该药物已获批用于治疗 nAMD 或糖尿病性黄斑水肿（DME）。类似地，在 IgG-hetFc-VH/VLCrossFab中，一个 Fab 臂的 VH 和 VL 结构域在重链和轻链之间互换。这种结构被用于构建 tobemstomig（RO7247669），一种靶向 PD-1 和 LAG-3 的双重免疫检查点抑制剂，目前处于 II 期临床试验阶段。值得注意的是，在 CrossFab 臂的 CH1 和 CL 结构域中引入了进一步的突变（CL 结构域中的 R108A、E123R、Q124K 突变以及 CH1结构域中的 K145E、K221E 突变）。此外，整个轻链可以与重链的 Fd 片段进行交换。据我们所知，这种结构曾被用于构建靶向 LILRP1 和 LILRP2 的 PF-07826390，但该药物目前已停止临床开发。 通过将异二聚体 Fab 臂转化为单链部分（scFab，single-chain moiety），进一步解决了轻链问题。两个这样的 scFab 以 ZweiMab 形式与异二聚化 Fc 融合（scFab-/scFab-hetFc）。在这些 scFab 中，轻链的 C 端通过一个 38 个氨基酸残基长的连接肽（G4S-(EGKSSGSGSESKST) 2 -G4S）与重链的 N 端融合。这种形式用于obrixtamig（II 期临床试验），一种靶向 DLL3 和 CD3 的 TCE，还包含一个kih-Fc*；以及 BI-765049（I 期临床试验），一种靶向 B7-H3 和 CD3 的 TCE。 κ/λ抗体（κ/λ-bodies）的制备采用了一种基于三步纯化工艺的策略。该策略将一条共同的重链与一条κ同型轻链和一条λ同型轻链组合。通过使用合适的柱子，可以纯化由κ和λ轻链组成的双特异性抗体。相应的抗体则通过组合文库进行分离，该组合文库使用共同的 VH 序列与κ或λVL 序列组合而成。其中三种κ/λ抗体正处于 I 期临床试验阶段：NI-1801，一种靶向间皮素和 CD47 的抗体，它通过干扰髓系细胞上的 CD47-SIRPa 相互作用来阻断肿瘤细胞上的“别吃我”信号； NILK-2301，一种靶向 CEACAM5 和 CD3 的 TCE；以及 zeripatamig (TG-1801)，一种靶向 CD19 和 CD47 的抗体。 最后，mAb 2 抗体采用了一种完全不同的方法。这些抗体也具有IgG 样结构，并且是双特异性的。然而，这里的第二个结合位点是通过将 CH3 结构域的结构环突变为抗原结合位点 (Fcab) 而引入到 Fc 区末端的。由于 mAb 2 是由两条相同的重链和一条轻链组成的对称分子，因此它们是四价的，每个抗原都有两个结合位点。这种结构被用于 FS120（靶向 OX40 和 4-1BB，用于双重共刺激）和FS222（靶向 PD-L1 和 4-1BB，用于联合免疫检查点抑制剂和共刺激），两者均处于 I 期临床试验阶段。 2.延伸型 IgG 具有延伸 IgG 结构的多抗由单特异性或双特异性 IgG 以及融合于 IgG N 端和/或 C 端的其他结合部分（sdAb, scFv, Fab）组成。这些延伸 IgG 可以通过使用单特异性 IgG 构建对称结构，也可以通过使用具有异二聚化重链（单特异性或双特异性）的 IgG 构建不对称结构。我们共鉴定出 106 种具有延伸 IgG 结构的多抗，这些延伸 IgG 结构包含 23 种不同的形式。其中两种延伸 IgG 形式（Fab-IgG-hetFc结合 VH-VL CrossFab 和 IgG-scFv2 (HC)） 已应用于三种已获批准的多抗（glofitamab、cadonilimab 和 ivonescimab）。 2.1 C 端融合的延伸型 IgG 通过将 scFv 或 sdAb 融合到 IgG 轻链或重链的C 端，可以构建多种双特异性抗体。这些四价双特异性抗体通常被称为 Morrison 型抗体。其优势在于 IgG 本身无需修饰，可以直接用作构建单元，至少对于对称分子而言是如此。 最常用的形式是 IgG-scFv2 (HC)，其中 scFv 部分与 IgG 重链的 C 端融合。利用这种 2+2 形式鉴定了 47 种不同的多抗，其中两种（cadonilimab 和 ivonescimab）已获批准，另有1 种双特异性抗体药物偶联物（ADC）近期获批（BL-B01D1）。这些 IgG-scFv2 (HC)中的几种在 GSRS 数据库中有序列条目。对这些序列的分析表明，不同长度的连接子用于将 scFv（VH-VL 或 VL-VH 方向）连接到重链，连接子长度从短的 G0S（例如 cabotamig）、 中等长度的（G1S、G3S）到长的（G5S）（例如 cadonilimab）。大多数 IgG-scFv2（HC）使用 15 或 20 个氨基酸的连接子，以提供足够的灵活性和 scFv 结合位点的可及性。这些多抗大多用于双靶向策略，只有少数是 TCE（6）。在这些 TCE 中，抗 CD3 结合位点由 scFv 编码。其C 端位置可能阻止两个 CD3 分子同时结合，因此它们本身不具有 T 细胞激活作用。 Cadonilimab（AK104，）是一种双重检查点抑制剂，靶向 PD-1（通过其 IgG 部分）和 CTLA-4（通过scFv）已被批准用于治疗胃癌和宫颈癌。Ivonescimab（AK112）靶向 PD-1 和 VEGF，从而将免疫检查点抑制剂（CPI）与抗血管生成疗法相结合，已被批准用于治疗 EGFR 突变的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）。 或者，scFv 与轻链的 C 端融合（IgG-scFv2 (LC)）。目前有三种此类多抗正在进行临床试验，它们都是处于 I 期的TCE，其 CD3 结合位点以 scFv 的形式与轻链融合。这三种多抗包括靶向间皮素和 CD3 的 CT-95、靶向 CEA 和 CD3 的 BA1202（据称其与 CEA 以二价结合，但与 CD3 以单价结合）、以及靶向 EpCAM 和 CD3 的条件活性 TCE（Conditionally Active Biologic, CAB）BA3182。 将 C 端与 IgG 重链融合也应用于单域抗体（IgG-sdAb2(HC)）。在已发现的 12 种采用这种多抗形式，有 5 种已停止临床开发或状态不明。在这种结构中，也使用柔性G-S连接子将单域抗体与重链连接起来，类似于IgG-scFv2(HC)分子中使用的连接子。目前最先进的分子是 BNT327（pumitamig，PM8002），它靶向 PD-L1 和 VEGF，目前正在进行治疗小细胞肺癌患者的 III 期临床试验。 为了生成延伸型 IgG（IgG-scaffold2），研究人员不再使用单域抗体（sdAb），而是利用具有抗原结合活性的支架蛋白。目前有三种此类分子正在进行临床开发（I 期或 II 期），它们均由抗4-1BB 脂笼蛋白（anticalins）与肿瘤靶向抗体重链的 C 端融合而成。由于脂笼蛋白并非抗体，因此它们的 INN 名称以 -fusp 结尾。例如，cinrebafusp alfa（PRS-343）（II期）靶向 HER2，并提供肿瘤局部 T 细胞共刺激。 此外，常用轻链 (cLC，Common light chain ) Fab 还被用于生成四价双特异性分子，即将另一个 Fab 的 Fd 片段融合到 IgG 重链的 C 端。这解决了 IgG-Fab2 融合蛋白中的轻链问题。其中一种此类药物 CTX-8371 靶向 PD-1 和 PD-L1，目前处于 I期临床试验阶段。值得注意的是，研究发现 PD-1 和PD-L1 的共同结合会诱导 PD-1 的蛋白水解切割和细胞表面丢失，从而进一步增强对 PD-1/PD-L1 相互作用的阻断作用。  带有 C 端融合的延伸 IgG 已被进一步用于生成具有 2+1 化学计量比的非对称多抗。这包括将 scFv 与包含异二聚化 Fc 的单特异性 IgG 融合（IgG-hetFc-scFv）。这种形式被用于 ABL301，一种所谓的 Grabody-B，旨在将抗体递送至血脑屏障（BBB）上方。ABL301（SAR446159）具有两个结合位点，分别靶向与不同形式神经退行性疾病相关的α-synuclein突触核蛋白聚集体，以及一个用于介导 BBB 穿透的 IGF1R 结合位点。该方法还包括IgG-hetFc-CrossFab 分子，其中 CrossFab 与具有异二聚化 Fc 的 IgG 的 C 端融合。这种形式被用于trontinemab，其 IgG 靶向β-amyloid，而 CrossFab 靶向转铁蛋白受体（TfR）用于促进 BBB 穿梭。重链异二聚化是通过 C-kih 实现的。在 CrossFab 结构中，VH-CL 链通过一个由 18 个残基组成的Gly-Ser连接肽与包含“凸起”（knob）结构的重链融合，而相应的 VL-CH1 链则与另一条重链（含“凹槽”hole ）结构及轻链共表达。为了进一步确保轻链（LC）与重链（HC）的正确配对，在 CH1 和 CL 结构域中引入了突变（HC 中的 K145E 和 K221E；LC 中的 E123R 和 Q124K）。 2. 2 N 端融合的延伸型 IgG 不同的抗原结合基团被融合到 IgG 重链或轻链的 N 端，从而生成具有延伸 IgG 结构的三价或四价双特异性或三特异性分子。大多数处于临床开发阶段的多抗都利用了融合到重链 N 端的 Fab 片段。因此，有 6 种多抗是对称的四价（2+2）Fab2-IgG 融合蛋白，11 种是三价双特异性或三特异性（2+1、1+1+1）融合蛋白。对于双特异性 IgG 而言，其结构面临着轻链问题。因此，针对2+2 Fab2-IgG 和 2+1 Fab-IgG 融合蛋白，采用了相同或类似的方法。四种带有 N 端 Fab 融合的 2+2 多抗、一种 2+1 双特异性抗体、和一种 1+1+1 三特异性抗体均使用了 cLC。 SSGJ-706、SSGJ-707 和KK2269 均为 2+2 Fab2-IgG cLC 分子。KK2269（I 期临床试验）靶向 EpCAM 和 CD40，用于靶向共刺激，源自 REGULGENT 平台。SSGJ-706 靶向 PD-1 和 PD-L1，SSGJ-707 靶向 PD-1 和 VEGF，其外侧 PD-1 结合Fab 的 Fd 片段通过 (G 4 S) 3 与IgG 重链融合。SSGJ-707是目前最先进的 Fab2-IgG cLC 形式的多抗，正处于 III 期临床试验阶段，用于治疗晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。 另一种 Fab2-IgG（bafisontamab）采用 FIT 平台（Fab 串联免疫球蛋白）。在此平台中，外侧 Fab 的轻链与 IgG 重链融合，并表达相应的 Fd 片段和第二条轻链。虽然 Fd 片段可以与第二条轻链结合形成 Fab，但通过例如蛋白 A 纯化后，得到的是双特异性四价分子。从原理上讲，这类似于 CrossFab 策略。Bafisontamab（EMB-01）目前处于 II 期临床试验阶段，靶向 EGFR 和 c-MET。 OT-A201 是一种 2+2 Fab2-IgG，在 I 期临床试验中靶向两个不同的免疫检查点。它利用CH1/CL 界面上不同的互补配对突变，强制同源轻链和 Fc区正确配对（modFab2-IgG）。 除了上述 2+2 Fab2-IgG 融合蛋白外，Fab 融合技术还被应用于生成 2+1 分子，方法是将一个 Fab 片段与带有异二聚化 Fc 片段的 IgG 重链融合（Fab-IgG-hetFc）。在这些不对称分子中，存在不同的排列方式，例如，第一个特异性位于同一条重链上的两个 Fab 片段上，第二个特异性位于另一条重链上。或者，Fab-Fab 臂可以携带两种特异性，第二个特异性可以位于内侧或外侧 Fab 片段上。与 2+2 Fab2-IgG 融合蛋白一样，轻链问题也已通过不同的方法得到解决。 在 Fab-CrossMab 结构中，IgG 构建单元是 CrossMab。其中，外侧 Fab 的 Fd 链通过一个 10 个氨基酸残基长的G-S连接子与CrossFab 臂的重链融合。这种结构用于 glofitamab，一种靶向 CD20 和 CD3 的 TCE，已获批用于治疗复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤。在 glofitamab的CrossFab 中，VH 和 VL 结构域互换。相同的排列方式也用于另外三种 2+1 Fab-IgG-hetFc 分子，包括多种 TCE（例如，forimtamig、alnuctamab）和一种靶向 PD-1 和 TIM-3 的双重免疫检查点抑制剂（lomvastomig），后者已完成 II 期临床试验。这些分子在 CH1-CL 中携带额外的电荷-电荷突变，以进一步确保正确的配对。或者，通过交换 CrossMab 中的 CH1-CL 结构域，采用 Fab-CrossMab 格式，生成了靶向 CEACAM5 和 CD3 的 TCE cibisatamab。 或者，cLC 可用于生成 2 + 1 Fab-IgG。XmAb808就采用了这种方法，它将与 B7-H3 的二价结合与与 CD28 的单价结合相结合，以实现靶向共刺激。其中，两个 B7-H3 结合位点位于 Fab-Fab 臂上，Fc 异二聚化是通过使用 XmAb Fc 平台实现的，该平台经 Xtend 进一步修饰以延长半衰期。XmAb808 于 2025 年完成了 I 期临床试验。TQB2825 是一种靶向 CD20 × CD3 的 TCE，源自WuxiBody 的方案，生成 2 + 1 Fab-IgG。其中，在单个抗 CD3 Fab 中，CH1 和 CL 结构域被 TCR Cα/Cβ 结构域取代（Fab-IgG-Cα/CβFab-hetFc）。 2+1 Fab-IgG 结构进一步改进，生成三特异性三价分子。Tilrekimig 靶向 IL-13、IL-4 和 TSLP，它将双特异性IgG 与 kappa/lambda 轻链结合，并带有外部CrossFab，即 VL-CL 与重链融合，并将相应的VH-CH1 作为独立链表达。Fc 异二聚化是通过在 CH3 和上铰链区引入电荷-电荷相互作用实现的。Tilrekimig 目前正处于治疗中重度哮喘和特应性皮炎的II 期临床试验阶段。ISB 2001也是一种三特异性三价 Fab-IgG TCE，靶向 BCMA、CD38 和 CD3，应用 cLC 和 BEAT（基于 T 细胞受体的抗体双特异性结合,Bispecific Engagement by Antibodies based on the T-cell receptor）平台实现重链异二聚化。 无需将 Fab 片段与 IgG 融合，scFv 片段可作为构建单元，用于生成双特异性三价 2+1 scFv-IgG。在 MBS303中，稳定性增强的抗 CD20 scFv 与含有 kih hetFc 的双特异性 CD20×CD3 IgG 的 CD3 结合位点融合。类似地，BG-T187通过将scFv 片段与包含 hetFc 的双特异性 IgG 融合，并使用 cLC，生成了三特异性三价 scFv-IgG。 DVD-Igs 采用一种方法，将第二个可变区（VH）融合到重链的 N 端，将第二个可变区（VL）融合到轻链的 N 端。连接内外可变区的连接肽长度适中，使其排列方式不会干扰内部结合位点，即两个结合位点均可接近。利用对称排列，可以生成双特异性四价分子。dilpacimab（ABT-165）靶向 DLL4 和 VEGF，该药物已于2022 年完成 II 期临床试验。lutikizumab（ABT-981）靶向 IL-1α和 IL-1β，目前正在进行治疗中重度化脓性汗腺炎的 III 期临床试验。在 dilpacimab中，分别使用 8 个和 13 个氨基酸的连接子（ASTKGPEV、RTVAAPSVFIFPP）连接 VH-VH 和 VL-VL；在 lutikizumab中，使用 8 个氨基酸的连接子（ASTKGPQV、QITRTVAAP），其序列与 VH-CH1 和 VL-CL 连接中的序列相似。相同的连接方式可以与异二聚化 IgG 结合。CS-2009（I 期临床试验）是一种三特异性DVD-Ig（DVD2-Ig）。其中，两个分别针对 PD-1 和 CTLA-4 的不同外侧 Fv 片段与抗 VEGF-A IgG 融合，并带有异二聚化 Fc 片段。 此外，单域抗体（sdAb）可用作构建模块，与 IgG 的 N 端融合。sdAb 可与 IgG 重链（sdAb2-IgG (HC)）或轻链（sdAb2-IgG (LC)）的 N 端融合。目前，有四种采用 sdAb2-IgG (HC)形式的多抗和两种采用 sdAb-IgG (LC)形式的多抗正在进行临床试验。SIM0348 和 SHR-2002 是目前处于 I 期临床试验的 sdAb2-IgG (HC)形式药物。这两种多抗均靶向 PVRIG 和 TIGIT，用于双重免疫检查点抑制剂（CPI）。 BC008-1A 目前处于 I 期临床试验，靶向 PD1 和TIGIT，源自SMABody 平台。 六价三特异性单特异性 IgG（sdAb2-/sdAb2-IgG）的制备方法是：首先使用具有异二聚化 Fc 片段的单特异性 IgG（IgG-hetFc），然后将两种不同的单特异性抗体（sdAb-sdAb）2-IgG（HC）串联融合到重链 N 端。这种结构应用于 GB268（I 期临床试验），该药物采用对称的2+2+2 化学计量比，将串联的单特异性抗体 PD-1 和 CTLA-4 与抗 VEGF IgG 融合，靶向靶点。 2.3 N 端和 C 端融合的延伸型 IgG 目前，仅有一种融合蛋白形式是将抗原结合部分同时融合到 IgG 的N 端和 C 端。将第一个 scFv 融合到重链的 N 端，并将两个 scFv 串联融合到重链的 C 端，即可得到一种四特异性、八价的 IgG 融合蛋白，其化学计量比为2+2+2+。这种融合蛋白形式应用于三种不同的多抗：Umizortamig（GNC-039，I 期临床试验）靶向 CD3（第一个 scFv）、EGFvIII（IgG）、PD-L1 和 4-1BB（第二个和第三个 scFv）；emfizatamab（GNC-038，II 期临床试验）靶向 CD3、CD19、PD-L1 和 4-1BB；nebratamig（GNC-035，II 期临床试验）靶向 CD3、ROR1、PD-L1 和 4-1BB。因此，这些制导多抗将 T 细胞参与与 CPI 和免疫细胞共刺激相结合。十个氨基酸的GS连接子用于连接不同的 scFv。 3.Fc 融合蛋白 第三类mig多抗是将各种抗原结合结构单元与同源或异源二聚化的 Fc 区融合而成（即无完整IgG 结构）。我们鉴定了 75 种多抗中使用的 29 种不同的融合形式。这些 Fc 融合蛋白涵盖了不同价态的双特异性和三特异性分子。大多数免疫球蛋白使用 Fab、scFv 或 sdAb 作为具有抗原结合活性的结构单元。所有这些免疫球蛋白都将这些结构单元融合到 Fc 链的 N 端，有些多抗还在 C 端融合了结构单元。 3.1二价双特异性 Fc 融合蛋白 该组药物中的主要形式是二价双特异性 Fab-/scFv-hetFc，已应用于 30 种不同的多抗中，另有 6 种已停止临床开发。在这种结构中，Fab 片段与第一个异二聚化 Fc 链融合，scFv 片段与第二个异二聚化 Fc 链融合。这些多抗中使用的 hetFc 片段种类繁多，包括kih、C-kih、ZW kih、XmAb charge-charge、SEED（链交换工程化结构域）、BEAT 以及 kih 与 Fc*的组合。 首个 Fab-/scFv-hetFc 药物zanidatamab（ZW25）于 2024 年获批用于治疗既往接受过治疗的不可切除或转移性HER2 阳性胆道癌。 Zanidatamab 是一种双表位靶向 HER2 结构域 2 和 4 的抗体，其结合位点源自曲妥珠单抗和帕妥珠单抗。该 scFv 具有 VL-VH 结构，包含一个由 16 个连接肽 ((GGSG) 4 )，和 7 个连接肽 (AAEPKSS) 连接到 Fc 区的铰链区。它利用非对称平台进行 Fc 异二聚化。Zanidatamab 被证实能够诱导独特的 HER2 聚集和补体介导的细胞毒性，而这些特性在其亲本抗体中均未观察到，此外，它还能诱导ADCP 和ADCC。 另有五种 Fab-/scFv-hetFc 抗体药物处于 III 期临床试验阶段，包括靶向狂犬病毒两种不同表面抗原的silevimig，靶向 KLK2 和 CD3 的 TCE 药物 pasritamig，靶向 HER2 结构域 2 和 4 的 TQB2930，由 TQB2930 衍生的 ADC 药物 TQB2102，以及靶向 EpCAM 和 CD3 的 TCE 药物 M701。值得注意的是，Fab-/scFv-hetFc结构还用于另外三种 ADC 药物，即由 zanidatamab 衍生的 ZW49、IMGN151 和 M1231。 大多数 Fab-/scFv-hetFc使用 5 至 8 个氨基酸残基的较短连接肽将 scFv 连接到 Fc 段，该连接肽通常包含位于γ1 重链上铰链之前的 EPKS 序列，两侧各有 1-3 个氨基酸残基。Fab-/scFv-hetFc结构还用于生成 TriNKETs，TriNKETs 通过其 Fc 区与 TAA、NKG2D 和 CD16 结合，协同激活 NK 细胞。 Fab-/sdAb-hetFc 并使用 sdAb 部分。目前有三种多抗正在临床开发中，另有一种已终止。其中进展最快的是 surovatamig，一种靶向 CD19 × CD3 的 TCE，目前正在针对既往未接受治疗的滤泡性淋巴瘤患者进行 III 期临床试验。其中，Fab 片段靶向 CD3，源自 F2B，而 sdAb 靶向 CD19。TNB-738 采用了 Fab-/sdAb-hetFc 的改良形式。在该形式中，Fab 臂由一个 sdAb（作为 VH 结构域）和一个虚拟 VL 组成。 两种不同的 scFv 或两种不同的 sdAb 可进一步用作融合伴侣，其中第一个部分与第一条 Fc 链融合，第二个部分与第二条 Fc 链融合。scFv-/scFv-hetFc 形式用于 TGI-6，一种靶向 B7-H6 和 CD3 的 TCE；sdAb-/scAb-hetFc形式用于 PF-08046052（SGN-EGFRd2，LAVA-1223），一种靶向 EGFR 和γ9δ2-TCR 的 Vδ2 链的 TCE，两者目前均处于I 期临床试验阶段。另一种sdAb-/scAb-hetFc（LAVA-1207）近期已终止。 将一个 scFv 和一个 sdAb 融合到 hetFc 的 N 端，即可得到scFv-/sdAb-hetFc形式。这种形式用于 CM-350，一种靶向 GPC3 和 CD3 的 TCE。其中，scFv 与 CD3 结合，sdAb 与 GPC3 结合。 Blinatumomab 是一种不含 Fc 区的串联 scFv (scFv2)，已获准用于癌症治疗，但由于其半衰期较短，需使用便携式输注泵进行输注。第二代分子通过将串联 scFv 与 Fc 区融合以延长半衰期，从而解决了这一局限性。为了保持此类分子的 1+1 化学计量比，将串联 scFv 与单链 Fc 区 (scFc) 融合。在该scFc 中，第一条 Fc 链通过一段 30 个GS连接肽与第二条 Fc 链连接。这种scFv2-scFc 结构被用于生成 tarlatamab (AMG-757)，一种靶向 DLL3 和 CD3 的 TCE，已获准用于治疗广泛期小细胞肺癌 (SCLC) 患者。在此，串联 scFv 部分（两个 scFv 均呈 VH-VL 方向）通过一个短的 GGGG 连接子与 scFc 相连。值得注意的是，第一个靶向 DLL3 的 scFv 通过在 VH-C44 和 VL-C100 之间引入域间二硫键而进一步稳定。群体药代动力学测定其末端半衰期为 11.2 小时，显著长于串联 scFv 的半衰期。值得注意的是，由于战略或商业原因，最近有几种采用这种格式的多抗被终止，包括vepsitamig (AMG-199)、gresonitamab (AMG-910)、emirodatamab (AMG-427)、acapatamab (AMG-160)、pavurutumab (AMG-701)、emerfetamab (AMG-673) 和 AMG-562。 将两个结合位点融合到一条 Fc 链上，进一步生成了 Fab2-hetFc 分子 EMB-07，一种靶向 ROR1 和 CD3 的 TCE。在这种 MAT-Fab 形式中，外侧 Fab 的轻链与第一条重链的 N 端融合，并与包含 kih 突变的第二条 Fc 链结合，该 Fc 链共表达外侧Fab 的可溶性 Fd 链和内侧 Fab 的轻链。 类似的方法也被用于生成 Fab-scFv-hetFc 分子。具体而言，将 Fab 的 Fd 链与 scFv 融合，然后将 scFv 与第一条异二聚化 Fc 链融合，并与第二条 Fc 链共表达（Fab-scFv-hetFc）。QLS32015 就采用了这种结构，其 Fab 臂靶向 GPRC5D，scFv靶向 CD3。QLS32015 目前正在进行针对复发或难治性多发性骨髓瘤患者的 III 期临床试验。 DART 分子的大小与串联 scFv 抗体相似，但半衰期也较短。因此，人们已针对 DART 分子应用了多种延长半衰期的策略。其中一种方法是将一条 DART 链与第一条异二聚化 Fc 链融合，并与第二条 Fc 链共表达（DART-hetFc）。这种形式已应用于多种免疫球蛋白，其中三种目前正处于临床开发阶段或已完成 I 期临床试验（另有四种已终止）。这三种 DART-hetFc 是 1+1 分子，分别用于癌症治疗（MGD-024 靶向 CD123 和 CD3），或清除 HIV 感染细胞（MGD-014 和 MGD-020分别靶向 gp120 或 gp41）。 TCER 是一种 Fc 融合蛋白，由VH-Vβ 和 Vα-VL 组成的类似双抗体的结构与异二聚化的Fc 融合而成。这两条链组装成异二聚体，其中 VH/VL靶向 CD3，Vα/Vβ 源自识别 MHC 背景下肿瘤相关肽的 TCR，二者通过同源交叉配对进行配对。TCER 已应用于针对 MAGE4/8 的 I 期临床试验 IMA401 和针对 PRAME 的 I/II 期临床试验 IMA402。 此外，Fc 融合技术还被用于延长 ImmTAC 的半衰期。具体而言，ImmTAC 的 TCR α链与第一个 Fc-knob 链融合，第二个 scFv-TCR β链与第二个 Fc-hole 链融合，从而得到 scFv-TCR-hetFc 分子。该结构被用于构建 IMC-P115C，一种靶向 PRAME 和 CD3 的半衰期延长型ImmTAC。 二价 Fc 融合蛋白进一步包含 ANKET 分子，该分子通过 Fc 区与 CD16 结合，并与靶向 NKp46 的 Fab 片段和 scFv 片段以及TAA 融合。构建单元的排列方式为 Fab-Fc-Fab 或 Fab-Fc-scFv。Zemlikafusp alfa (IPH6501) 就是这样一种 ANKET 形式的例子，它是一种靶向 CD20 和 NKp46 的 Fab-Fc-scFv，并进一步与 IL-2 融合。CD20 结合 Fab 片段的 Fd 和 LC 分别与包含铰链区的 Fc 片段的两条链融合，而抗 NKp46 scFv 的 Fd 链与 VH-CH1-铰链-CH2-CH3链的 C 端融合。Zemlikafusp alfa 目前正在进行 I/II 期临床试验。 最后，在 Fv-Fab-monoFc 结构中，Fv 片段的可变区与 Fab 两条链的N 端融合，Fab 再与单体 Fc 融合，形成 1+1 型多抗。这种 H-BiTE 结构的两条 Fc 链在 CH3 结构域中进行了修饰，以避免 Fc 二聚化，因此这两条 Fc 链以独立、互不相互作用的形式存在。该结构被用于构建 SMET12，一种靶向 EGFR 和 CD3 的免疫球蛋白。 3.2 三价双特异性 Fc 融合蛋白 多种形式通过添加额外的结合基团扩展了1+1 Fc 融合蛋白，从而生成具有不对称几何结构和更高亲和力的三价双特异性多抗。例如，将串联单域抗体（sdAb）融合到第一条异源 Fc 链上，并与 Fab-hetFc 结合，生成具有 2+1 化学计量比的 Fab-/sdAb2-hetFc。这种形式应用于四种不同的免疫球蛋白。 其中最先进的分子是 etentamig（ABBV-383，TNB-383B），靶向 BCMA 和 CD3，目前处于 III 期临床试验阶段。在该免疫球蛋白中，两个 sdAb 靶向 BCMA，Fab 靶向 CD3。 使用一个短的 G 4 S 连接子连接两个 sdAb，它们直接融合到 γ4 hetFc 的上铰链区。类似地，AZD5863 是一种靶向 CLDN18.2 和 CD3 的 Fab-/sdAb2-hetFc 复合物。Simridarlimab (IBI322)（II 期临床试验）利用其两个单域抗体 (sdAb) 靶向 PD-L1，并利用其 Fab 片段靶向 CD47。这两个单域抗体通过 (G 4 S) 4 连接子连接。 Fab-/scFv-hetFc结构通过将第二个 Fab 片段与 scFv 部分融合（Fab-scFv-/Fab-hetFc）或将第二个 scFv 片段与 Fab 部分融合（scFv-Fab-/scFv-hetFc）而扩展，生成三价双特异性分子。Fab-scFv-/Fab-hetFc 结构已应用于七种 TCE 药物中，这些药物受益于亲和力效应，从而增强了靶细胞结合。其中最先进的是 xaluritamig (AMG-509)，一种靶向 STEAP1 和 CD3 的 TCE，目前正在进行 III 期临床试验，用于治疗进展性转移性去势抵抗性前列腺癌患者。融合 Fab 的 Fd 链和 scFv 部分均通过(G 4 S) 2 连接子连接，CD3 结合位点由 scFv 编码。 scFv-Fab-/scFv-hetFc 格式用于 ZW171（I 期临床试验），这是一种靶向间皮素和 CD3 的 TCE。其中，CD3 结合位点由 Fab 片段构成。 3.3 四价双特异性 Fc 融合蛋白 四价双特异性（Tetravalent bispecific）融合蛋白是具有同源二聚化 Fc 片段的对称分子，每个 Fc 链融合了两个不同的结合位点。这包括与 Fc 融合的 DART 结构域（DART2-Fc）。目前有两种此类分子正在进行临床开发。Lorigerlimab (MGD-019)是一种靶向 PD-1 和 CTLA-4 的双重免疫检查点抑制剂，目前处于 II 期临床试验阶段。 Tebotelimab (MGD-013) 是一种靶向 PD-1 和 LAG-3 的双重免疫检查点抑制剂，已完成一项针对 HER2 阳性胃癌/胃食管交界处腺癌患者的 II/III 期临床试验。在这些分子中，每个 DART 结构域的一条链与γ4 Fc 链的上铰链区融合。此外，每条 DART 链 C 端的 K-coil 和 E-coil 包含 2 个半胱氨酸残基，能够以共价方式连接一个 DART 部分的两条链。 或者，可以将串联的单域抗体（sdAb）与 Fc 区融合（(sdAb2)2-Fc）。这种形式应用于 erfonrilimab（KN046），一种靶向 PD-L1 和 CTLA-4 的双重免疫检查点抑制剂，目前正在针对晚期胰腺导管腺癌患者进行 III 期临床试验；以及 lofacimig（KN060），一种靶向因子 XI 的 Apple 2 和 Apple 3 结构域的双位点免疫抑制剂，目前正在针对接受全膝关节置换术患者预防静脉血栓栓塞进行 II 期临床试验。在这些分子中，两个 sdAb 通过一个短的 GAP 连接子连接。 使用 Fab 片段生成 2+2 (Fab-sdAb)2-Fc 分子。JS207使用这种结构生成靶向PD-1 和 VEGF-A 药物，目前正在进行II 期临床。在此结构中，抗 PD-1 Fab 片段的 Fd 链与抗 VEGF-A 单域抗体（纳米抗体，DotBody）融合，并通过柔性GS连接子与 Fc 连接。在一种相关结构 (Fab-scFv)2-Fc中，Fab 片段与 scFv 融合于 Fd 链的 C 端，scFv 进一步与同源二聚化 Fc 融合。AZD0292 采用了这种结构，它是 gremumamab（MEDI13902）的半衰期延长版本（Fc区加入了N3Y替代），靶向两种铜绿假单胞菌抗原，用于治疗支气管扩张症。 将 Fab 片段进一步与 Fv 片段融合，生成 2+2 (Fab-Fv)2-Fc 分子。其中，外侧 Fab 片段的 Fd 链与 Fv 片段的 VL 结构域融合，VL 结构域再与Fc 链融合。Fab 片段的 LC 结构域与 VH 结构域融合。该结构用于靶向 PD-L1 和 TGF-β的 Y101D（YM101）药物，目前处于 II 期临床试验阶段。 两种结构利用结合模块的N 端和 C 端融合来生成四价双特异性分子。在scFv2-Fc-scFv2 结构中，scFv 分别融合到同源二聚化 Fc 链的 N 端和 C 端，形成 2+2 结构的同源二聚体分子，其中 N 端有两个 scFv，分别对应第一个特异性，C 端有两个 scFv，对应第二个特异性。这种结构用于 mipletamig（APVO436），一种靶向 CD123 和 CD3 的四价复合物（TCE），目前处于 I 期临床试验阶段。第一个 scFv（VL-VH）融合到上铰链区的 N 端，第二个 scFv（VH-VL）通过 S(G 4 S) 3 连接子连接到 Fc 链的 C 端（用第一个丝氨酸取代 C 端赖氨酸）。ALG.APV-527（I/II期）也采用了相同的结构，通过与 5T4 和 4-1BB 结合提供靶向共刺激。类似地，sdAb 与 Fc 片段的 N 端和 C 端融合（sdAb2-Fc-sdAb2）。PM1003（I/II 期）也采用了这种结构，通过靶向 PD-L1 和 4-1BB，实现检查点抑制剂和共刺激的联合作用。 3.5 多价三特异性 Fc 融合蛋白 一些 Fc 融合蛋白被开发成多价三特异性形式。其中一种形式是将双特异性串联 scFv 融合到第一条 Fc 链上，而hetFc 的另一条 Fc 链则携带 Fab 片段（scFv2-/Fab-hetFc）。这种形式应用于 alveltamig（ZG006），一种TCE，其外侧 scFv 和 Fab 臂分别与 DLL3 的两个不同表位结合，而内侧 scFv 则与 CD3 结合。Alveltamig 目前正处于治疗小细胞肺癌（SCLC）患者的 III 期临床试验阶段。 在一种相关结构中，一个 scFv 和一个Fab 分别融合到杂合 Fc 的 N 端，另一个 scFv 融合到其中一个杂合 Fc 链的 C 端（Fab-/scFv-hetFc-scFv）。这种结构应用于 JNJ-79635322 和 JNJ-80948543，它们分别是靶向 CD3 和 GPRC5D/BCMA 或CD20/CD79b 的 TCE。 C 端 scFv 通过(G 4 S) 4 连接子与 Fc 链融合。这两个化合物均处于 I 期临床试验阶段。 AMG-305（I 期临床试验）采用 scFv2-scFc结构的扩展形式，将另一个 scFv2 融合到 scFc 部分的 C 端。其中，第一个位于 N 端的scFv2 结合 CDH3 和 CD3，第二个位于 C 端的 scFv2 结合间皮素和CD3，因此 AMG-305 的化学计量比为 1+2+1。通过亲和力调控，AMG-305可以靶向双阳性肿瘤细胞，同时不损伤单阳性细胞。另一种形式利用了 CODV（交叉双可变区，cross-over dual variable）结构单元 。其中，第一条链的组成为 VHA-VHB-CH1，第二条链的组成为 VLB-VLA-CL。这些结构域通过不同的连接子连接，从而实现同源 VH-VL 对的配对，并由 CH1-CL 进一步稳定。SAR-442257 将双特异性 CODV 结构单元与 Fab 片段结合，两者均融合于 hetFc 的 N 端（CODV-/Fab-hetFc）。SAR-442257 是一种 TCE，其 Fab 片段靶向 CD38，CODV 片段靶向 CD3 和 CD28，具有共刺激活性，目前处于 I 期临床试验阶段。 其中一种形式（sdAb3-Fc）扩展了 sdAb-Fc 融合方法，通过将针对三个不同靶点的 sdAb3 部分与同源二聚化 Fc 融合，生成三特异性六价分子。这种形式应用于 SOA101，一种靶向 HLA-G、CD3 和 PD-L1 的三特异性抗体复合物（TCE），从而进一步包含了免疫检查点抑制剂（CPI）。 TAVO412是一种三特异性四价 sdAb2-/Fab-hetFc-scFv，包含两个用于双重靶向 EGFR 的 sdAb、一个针对c-MET 的 Fab 臂 以及一个与 sdAb2 组成的 Fc 链 C 端融合的抗 VEGF scFv。 最后，remigromig（MK-3000，EYE-103）由位于异二聚化 Fc 片段 N 端的双位点双抗体（Db，diabody）部分和融合于 C 端的两个相同的 Fab 部分组成，从而形成三特异性四价多抗。remigromig通过 Db 部分与LRP5的两个表位结合，并通过 Fab 臂与 Frizzled-4结合，从而作为 Wnt 信号通路激动剂发挥作用。remigromig目前正处于治疗糖尿病性黄斑水肿 的 II/III 期临床试验阶段。 4.条件活性、含Fc 的形式 为了构建条件性激活的含 Fc 片段的多抗，研究人员采用了多种方法。Trevotamig (BA3182) 是一种条件性激活的 IgG-scFv2 (LC) TCE（条件性活性生物制剂，CAB，Conditionally Active Biologic），靶向 EpCAM 和 CD3。其中，CD3 结合 scFv 表现出 pH 依赖性的结合活性。因此，该 scFv 在健康组织的近中性 pH 条件下结合能力较弱，但在酸性肿瘤微环境中能够与 T 细胞上的 CD3 结合。Trevotamig目前正在进行一项针对晚期腺癌患者的 I 期临床试验。 CX-904 是一种条件性激活的 2+2 靶向 EGFR 和 CD3 的TCE，其重链 N 端融合了 scFv，从而使两个抗原结合位点紧密相邻。CX-904 还进行了进一步修饰，通过在 CD3 结合 scFv 的 N 端融合第一掩蔽肽，并在轻链 N 端融合第二掩蔽肽来实现条件性激活，从而阻断 EGFR 结合位点（Probody）。这两个由 21 个氨基酸组成的掩蔽肽通过GS连接子连接，并包含一个由 8 个氨基酸组成的蛋白酶切割位点。然而，由于申办方的决定，该临床研究最近已终止。 另一种方法是对 Fab2-IgG 结构进行改造，以生成条件性活性分子。在 LockBody 结构中，两条轻链通过一个 11 个氨基酸残基长的连接肽（GPAPLGLGGGS）连接，外侧 Fab 的 Fd 片段通过一个源自 IgG 的11 个氨基酸残基长的连接肽（GPAPELLGGGS）与重链连接，从而对内侧结合位点形成空间位阻。这种空间位阻可通过重链连接肽的蛋白水解切割来打开，例如通过 MMP 和组织蛋白酶进行切割，从而使内侧结合位点暴露。这种结构被用于 itanistomig（LB101）中，该药物靶向 PD-L1（外侧 Fab）以促进肿瘤富集，而 CD47（内侧 Fab）在肿瘤部位具有条件性活性。Itanistomig 曾进行过一项 I/II 期临床试验，但由于商业决策，该试验最近已终止。 5.停止临床开发的Fc 型多抗 已确定 14 种含 Fc 片段的抗体形式，这些抗体目前已停止临床开发。根据现有数据，很难确定普遍适用的、与剂型或结合剂相关的失败决定因素。大多数公开披露的终止案例仅提供高层次的理由，例如战略性重新排序或临床获益不足，而缺乏对分子结构、价态、几何构型或表位选择等相关缺陷的机制性深入分析。随着更多多特异性剂型进入临床应用，以及事后分析结果的出现，这些数据集对于识别反复出现的设计缺陷以及建立基于证据的剂型选择和优化指南至关重要。 Duligotuzumab 是一种对称的双特异性 IgG，包含两个 Fab 臂（二合一IgG）。这些二合一 Fab 臂与靶点竞争性结合，如 EGFR x HER3 抗体（MEHD7945A，duligotuzumab）所示。Duligotuzumab 已完成 II 期临床试验，但由于疗效不佳，目前已停止研发。 ABBV-184 是一种 1+1 型 TCE，由可溶性 scTCR (Va-Vb) 与抗 CD3 Fab 融合而成，该 Fab 又与一条 hetFc 链融合而成。在此，scTCR 在 HLA 呈递背景下识别癌基因 survivin 的肽段。ABBV-184 的临床开发已终止。 CODV 构建模块被用于构建靶向 NKp46 和 BCMA 的二价双特异性 CODV-hetFc 融合蛋白 (SAR445514)。在此，VHA-VHB-CH1链与异二聚化 Fc 链的铰链区融合，并与未融合的 Fc 链和VLB-VLA-CL 链共表达。 Fc 片段能够通过其 ADCC 增强型 Fc（ADE：G236A、S239D、I332E）与 CD16 结合，从而进一步激活 NK 细胞，因此被认定为三功能分子。 SAR-440234 是一种 CODV-Fc 融合蛋白，其中 CODV 的一条链与第一条 Fc 链融合，另一条链与第二条 Fc 链融合，从而形成二价双特异性 CODV-Fc 分子。SAR-440234 是一种靶向 CD123 和 CD3 的 TCE，其临床开发已终止。 RO6874813是一种 2+2 IgG-CrossFab2 抗体，靶向 FAP 和 DR5，旨在通过与肿瘤微环境中的FAP结合，靶向TRAILR2。RO6874813于2017 年完成了 I 期临床试验。 ATOR1015 是一种四价双特异性 IgG-sdAb2 融合蛋白，其中 sdAb 部分融合于 IgG 轻链的 C 端。ATOR1015靶向 CTLA-4 和 OX40，因此结合了免疫检查点抑制剂 (CPI) 和共刺激。ATOR1015于2021 年完成了 I 期临床试验（大多数患者中诱导了中和抗药物抗体）。 MEDI4276 是一种双位点 HER2 结合分子，由曲妥珠单抗衍生的 scFv 与 HER2 结构域 2 结合抗体的重链 N端融合而成。MEDI1476 已于 2018 年完成 I 期研究。MEDI4276具有临床活性，但在>0.3 mg/kg剂量下表现出不可耐受的毒性. GB-263T处于 I/II 期（状态未知），由两种不同的sdAb与具有杂合 Fc 的单特异性 IgG 的 N 端融合而成。它利用其 sdAb 靶向与抗 EGFR IgG 融合的 c-Met 的两个不同表位。因此，这种形式具有不对称的 1 + 1 + 2 化学计量比（或就抗原而言为 2 + 2）。 Ivicentamab是一种双位点 DuoHexabody，靶向 CD37 的两个表位。该结构包含六个双特异性 Duobody 构建模块，其 CH3 结构域中带有六聚体增强突变（E430G），以及用于控制 Fab 臂交换的 F405L 和 K409R 突变。由于战略评估，临床开发已终止。 IgM-scFv 结构被用于构建具有 10 个靶抗原结合位点且能单价结合 CD3 的 TCE。在此结构中，抗CD3 scFv 与 J 链融合，并整合到具有 10 个靶抗原结合位点和 1 个 CD3 结合位点的五聚体IgM 分子中。 该格式用于生成靶向 CD20 和 CD3 的 imvotamab (IGM-2323)以及靶向 CD38 和 CD3 的 IGM-2644。这两种多抗的临床开发均已终止。 参考：Brinkmann, U., & Kontermann, R. E. (2026). The making of multispecific immunoglobulins – a clinical perspective. mAbs, 18(1). https://doi.org/10.1080/19420862.2026.2613548                                                                                                                                                                                                                                                                               感谢点赞，及转发分享的朋友。  公众号开放转载，同样欢迎大家提出需求、留言与探讨。

肖生客原创 · 2026年7月10日 （全文免费 · 约6500字深度分析）导读：自免霸主的冷酷阳谋：为什么艾伯维绕开体外自体细胞治疗，用21亿美元对赌体内tLNP？ 在跨国制药巨头（MNC）那个充满西装革履、财务模型和PPT造药的精致俱乐部里，艾伯维（AbbVie）是一个极度务实、甚至显得有些冷酷的"商业怪兽"。 它没有罗氏（Roche）或诺华（Novartis）那种深厚的学术贵族气质，也不像阿斯利康（AstraZeneca）那样长袖善舞于各种前沿科研概念。艾伯维的底色，是2013年从雅培（Abbott）拆分独立时就注定的纯粹商业基因：目标极度聚焦、销售力极其残暴、对重磅大单品（Blockbuster）的榨取和防守做到了人类商业史的极限。 正是依靠着这种务实到骨子里的实用主义哲学，艾伯维凭借一款阿达木单抗（Humira，修美乐），在全球生物医药市场统治了整整十年，创造了单药累计销售额突破2000亿美元的空前绝后商业神话。 但在神话落幕、修美乐专利悬崖（Patent Cliff）轰然降临的今天，艾伯维必须要回答一个关乎帝国生死存亡的问题：下一个统治自免赛道十年的底层技术，究竟是什么？ 行业给出的共识答案是：细胞与基因治疗（CGT），尤其是CAR-T细胞疗法，正在以横扫一切的姿态席卷自身免疫性疾病（AID）赛道。 从系统性红斑狼疮（SLE）到类风湿关节炎（RA），学术界和早期临床不断传出令人战栗的震撼数据——单次注射靶向CD19的CAR-T，能够彻底"格式化"患者的免疫系统，让原本需要终生服药的重症患者达到长期无药缓解（Drug-free remission）的近乎治愈状态。 面对这块足以颠覆万亿自免市场的超级蛋糕，老牌巨头百时美施贵宝（BMS）正依靠其深厚的肿瘤细胞治疗底蕴，大刀阔斧地推进其自体外周血干细胞CAR-T疗法（如CD19 NEX-T平台）进入自免临床。 然而，艾伯维却在2025年6月30日宣布了一项彻底掀翻棋盘的收购：以高达21亿美元的总对价，全资收购Capstan Therapeutics（该交易于同年8月19日正式完成）。 通过这次收购，艾伯维直接锁定了Capstan的核心资产——正在澳大利亚进行1期临床试验的体内CAR-T疗法CPTX2309，以及其背后的CellSeeker™靶向脂质纳米颗粒（tLNP）平台。 这不仅是一次简单的买断，更是艾伯维与BMS之间一场关乎未来自免霸权的"世纪路线对赌"：BMS赌的是已被验证、但制造极度繁琐的"体外自体CAR-T"；而艾伯维押上的，则是技术难度极高、但一旦成功便能实现无限规模化放量的"体内CAR-T"（In Vivo CAR-T）。 2025年整体营收约[修正]612亿美元[修正]、研发投入约[修正]95亿美元[修正]的艾伯维，为什么会做出如此决绝的路线选择？在这场"自体 vs 体内"的生死对决中，自免之王究竟在算计着怎样的商业未来？ 本文将用超过6500字的深度篇幅，为您拆解艾伯维的CGT攻防战。我们将复盘修美乐向自免"双子星"的权力交接，拆解Capstan CellSeeker™ tLNP的技术本源，深度对比BMS与艾伯维的战略分歧，并为您展现艾伯维冷酷、实用至极的CGT防御阵型。一、从Humira到自免"双子星"：艾伯维免疫帝国的代际交替与财务底气 要理解艾伯维为什么对"体内CAR-T"如此饥渴，我们必须先看清它的财务基本盘，以及它对"超级大单品"近乎病态的依赖。1. 世纪药王Humira的黄昏 2013年，当里查德·冈萨雷斯（Richard Gonzalez）带领艾伯维从雅培独立时，公司账面上除了Humira几乎一无所有。当时华尔街一致唱衰，认为单品依赖度高达70%的艾伯维撑不过五年。 然而，艾伯维在接下来的十年里展现了制药界最强悍的防御战术。他们围绕Humira建立了一个包含超过130项专利的"专利丛林"（Patent Thicket），硬生生将美国市场的生物类似药竞争推迟到了2023年。在2022年，Humira的全球销售额达到了惊人的212亿美元峰值，成为了现代医药工业史上无可争议的"世纪药王"。 但专利悬崖终究会来。随着2023年安进、山德士等生物类似药的群狼围攻，以及医保谈判的残酷杀价，Humira的销售额开始以每年腰斩的速度狂跌。到了2025年，Humira的全球销售额已经缩水至[修正]约45亿美元（$4.54B）[修正]。 如果是普通药企，面对主力产品一年蒸发上百亿美元的惨状，恐怕早已直接宣告破产或陷入无休止的裁员重组。但艾伯维不仅挺过来了，甚至在2025年录得了[修正]约612亿美元（$61.16B）[修正]的强劲合并营收。 这得益于艾伯维在十年前就着手孵化的、堪称教科书级别的"代际交替防御战"。2. 自免"双子星"的华丽接棒 艾伯维用来承接修美乐庞大遗产的，是两款自免王牌：• Skyrizi（瑞莎珠单抗，IL-23p19单抗）：在银屑病、克罗恩病和溃疡性结肠炎等领域，Skyrizi凭借统治级的皮肤/黏膜清除率数据，疯狂蚕食强生和诺华的市场。在2025年，Skyrizi的全球销售额达到了[修正]约176亿美元（$17.56B）[修正]。• Rinvoq（乌帕替尼，选择性JAK1抑制剂）：作为小分子自免口服药的标杆，Rinvoq在特应性皮炎、类风湿关节炎、强直性脊柱炎等多个中重度自免领域高歌猛进，2025年拿下[修正]约83亿美元（$8.30B）[修正]的净销售额。 这两款"双子星"在2025年合并贡献了[修正]约259亿美元（$25.87B）[修正]的收入，几乎完美地填补了Humira留下的巨大空缺。这一代际交替的成功，堪称现代医药商业史上的最大奇迹之一。3. 多元化版图的重装备扩张 手握"双子星"贡献的澎湃现金流，艾伯维在过去两年启动了疯狂的"弹药补充"计划，以应对传统自免管线面临的长期天花板：• 血液瘤与ADC赛道：虽然老牌血液瘤单品Imbruvica（伊布替尼）因竞争加剧出现下滑，但与罗氏合作的Venclexta（维奈克拉，BCL-2抑制剂）在CLL（慢性淋巴细胞白血病）和AML（急性髓系白血病）领域依然坚挺。同时，艾伯维在2023年底以101亿美元收购了ImmunoGen，从而将靶向FRα（叶酸受体α）的突破性ADC药物Elahere收入囊中，强力切入卵巢癌一线治疗，并在2025年录得极佳的商业表现。• 神经科学赛道：在2024年，艾伯维完成了对Cerevel Therapeutics价值87亿美元的巨额收购，拿下了包括用于精神分裂症的M4受体正向变构调节剂emraclidine、以及帕金森病治疗药物tavapadon在内的庞大神经科学管线。 在2025年，艾伯维将[修正]约95亿美元（~$9.5B）[修正]的巨资砸向了研发（R&D）。他们深知，Skyrizi和Rinvoq虽然能确保公司未来5-8年的繁荣，但自免领域的底层范式正在悄然发生改变。 如果说单抗是"按压炎症反应的盖子"，小分子是"阻断信号传导的阀门"，那么CAR-T则是直接"格式化硬盘并重装系统"。如果艾伯维不能在下一代"免疫重置"技术上占领制高点，它好不容易建立起来的免疫帝国，随时可能被外来者颠覆。二、21亿美元押注CellSeeker™：体内CAR-T的技术本源与CPTX2309的精妙设计 这就是为什么艾伯维会以高达21亿美元的巨资砸向Capstan Therapeutics。他们买下的，不是一个普通的项目，而是一张通往"体内免疫细胞可编程技术"的终极入场券。1. 传统LNP的物理死穴与Capstan的CellSeeker™突破 既然要将CAR-T送入体内，最自然的载体就是大家在新冠疫情中熟知的脂质纳米颗粒（LNP）。但是，传统的LNP（如Moderna和BioNTech疫苗中使用的LNP）有一个致命的物理死穴：肝脏富集（Hepatic Tropism）。当这些LNP进入血液循环后，它们会迅速吸附血液中的载脂蛋白E（ApoE），然后通过低密度脂蛋白受体（LDLR），被肝脏实质细胞像吸尘器一样全部吸走。 这对于制造新冠疫苗（只需要在肌肉注射部位表达抗原）或治疗肝脏遗传病（如Intellia的ATTR疗法）来说完美无缺，但对于想要在血液和淋巴系统中寻找T细胞并进行重组的体内CAR-T来说，这就是个灾难——药物还没碰到T细胞，就已经在肝脏代谢完毕并引发严重的肝毒性。 Capstan Therapeutics之所以能估值21亿美元，核心就在于其独家开发的CellSeeker™ 靶向LNP（targeted LNP, tLNP）平台。 值得一提的是，Capstan的学术背景极其显赫。它是由宾夕法尼亚大学（UPenn）的顶尖科学家团队联合创立的，其中包括全球CAR-T之父卡尔·朱恩（Carl June）、mRNA技术诺贝尔奖得主德鲁·魏斯曼（Drew Weissman），以及宾大医学院执行副院长乔纳森·爱普斯坦（Jonathan Epstein）。这群人类免疫学和RNA领域的殿堂级人物，几乎是用手工业的精度打造了CellSeeker™平台。 CellSeeker™的技术本质是"LNP的表面抗体工程化"。科学家们不再让LNP裸奔，而是在LNP的磷脂双分子层外壳上，通过共价键偶联了高度工程化的、具有极高特异性的重组蛋白质结合剂（Recombinant Binders，通常为单克隆抗体或单链抗体片段scFv）。 这些结合剂就像是GPS导航仪，能够强行屏蔽LNP对肝脏的天然亲和力，指引纳米颗粒在血液中精准寻找并附着在特定的免疫细胞表面，通过受体介导的内吞作用，将携带的mRNA精准注入靶细胞内部。2. CPTX2309的精妙分子设计：为什么是CD8+ T细胞？ 作为该平台孵化的核心候选药物，目前正在澳大利亚进行1期临床试验（于2025年4月正式启动）的CPTX2309，其分子设计展现了极高的科学审美。 CPTX2309是一种靶向CD8阳性（CD8+）T细胞的tLNP，内部包裹着编码抗CD19 CAR（嵌合抗原受体）的mRNA。 这套设计里隐藏着两个极其聪明的逻辑：💡 逻辑A：特异性靶向CD8+ T细胞 你可能会问，为什么不直接靶向所有的T细胞（CD3+）？或者靶向CD4+ T细胞？在自免疾病中，致病的元凶是那些产生自身抗体的异常B细胞（CD19+）。要消灭它们，我们只需要最强悍的杀手——CD8+ 细胞毒性T细胞（Cytotoxic T Cells）。如果tLNP无差别地转染CD4+ T细胞，可能会意外转染那些负责维持免疫耐受的调节性T细胞（Tregs），从而破坏体内的免疫稳态；如果转染其他无关细胞，则会造成严重的"脱靶表达"和药物浪费。CPTX2309通过表面的抗CD8结合剂，确保只有身体里最精锐的"冷酷杀手"才能穿上CAR这身机甲，去执行对B细胞的清除任务。💡 逻辑B：使用mRNA而非DNA载体（瞬时表达是特性，而非缺陷） 在肿瘤治疗中，CAR-T需要使用慢病毒或转座子将CAR基因永久集成到T细胞的染色体中。因为面对凶残、无限增殖的癌细胞，CAR-T必须在体内永久存活、反复厮杀，防止肿瘤复发。 但在自身免疫性疾病中，"永久表达"反而是一场灾难。如果自免患者体内的CAR-T细胞终生盘踞，导致患者体内的B细胞被无限期归零（长期B细胞缺如），患者将失去产生抗体的基础体液免疫功能，一个小感冒或真菌感染就能要了他们的命。 因此，自免CAR-T追求的不是"斩草除根、永久驻留"，而是"精准打击、事了拂衣去"。CPTX2309选择递送mRNA：• 当tLNP将抗CD19 CAR mRNA送入CD8+ T细胞后，细胞开始在表面表达CAR，化身为临时CAR-T细胞。• 这些临时CAR-T细胞在接下来的数天内疯狂输出，将血液和深部淋巴组织中的致病B细胞扫射干净。• 由于mRNA在细胞内会自然降解（通常半衰期只有几十个小时），几天后，T细胞表面的CAR蛋白彻底消失，T细胞恢复为普通状态。• 此时，战场被打扫干净，致病的记忆B细胞被清空。患者的骨骼肌和骨髓中的造血干细胞开始重新分化出健康的、没有致病记忆的新生B细胞。 这，就是近乎完美的"免疫系统格式化与重装（Immune Reset）"。目前，该项目在澳大利亚Herston等临床中心进行的1a期（健康志愿者单剂量递增）和1b期（中重度RA/SLE患者）研究，正在全力加速推进。三、BMS vs. 艾伯维：自体与体内的路线之争与战略抉择 在自免CAR-T的战场上，百时美施贵宝（BMS）和艾伯维分别代表了两种截然相反的哲学。这种路线之争，不仅是技术上的碰撞，更是两家公司商业基因差异的必然结果。 我们不妨将这两种路线做一次冷酷的全面对比： 维度BMS路线：体外自体CAR-T（CD19 NEX-T）艾伯维路线：体内tLNP CAR-T（CPTX2309）技术本质从患者体内提取T细胞，在GMP工厂内用慢病毒转导，扩增后再输回患者体内。直接将tLNP药液静脉注射进患者体内，原位改造T细胞。可及性（时效）极差。需要经历"单采-工厂制造-质检-回输"，通常耗时2-4周（"血管到血管"时间）。极佳。即用型（Off-the-shelf）现货针剂，随开随用，无需等待。患者痛苦（清髓）极高。患者必须接受强烈的清髓化疗（如氟达拉滨+环磷酰胺），以腾出空间让CAR-T扩增。极低。无需任何清髓化疗，直接进行静脉滴注或皮下注射。安全性风险较高。由于体外扩增的细胞具有极强活性，易引发细胞因子风暴（CRS）和神经毒性（ICANS）。较低。由于是mRNA瞬时表达，CAR-T细胞在体内是渐进式、温和表达，CRS风险极低。商业化成本惊人。每一批次都是一个独立的生产线，需要极其庞大且复杂的冷链物流与细胞质控体系。极低。标准的生物制药规模化生产，单支制造成本可降至传统CAR-T的百分之一。主要劣势无法支撑数百万类风湿关节炎/红斑狼疮患者的普适性治疗。临床不确定性极高，面临tLNP的递送效率与肝脏脱靶毒性的终极考验。 1. BMS的逻辑：用已有的 oncology 锤子，去敲自免的钉子 BMS之所以选择自体路线，是因为它在肿瘤CAR-T（如Breyanzi）上已经投入了数十亿美元，建立了极其昂贵的GMP细胞生产中心、成熟的医院收治流程和冷链物流。对于BMS来说，自免自体CAR-T不过是其庞大肿瘤资产的"边际效应拓展"。它有现成的锤子，当然要把自免当成钉子来敲。然而，这套逻辑在自免大普适性市场中，很快就会撞上物理极限——全美仅有少数几百家获得CAR-T认证的特大型移植医院能够收治患者，且ICU床位永远紧缺。2. 艾伯维的逻辑：我是一个服务百万大众的免疫霸主，我不需要"手工奢侈品作坊" 但艾伯维不能走这条路。艾伯维之所以能成为自免之王，靠的是Humira、Skyrizi和Rinvoq那恐怖的广覆盖率与渠道渗透力。艾伯维的销售机器习惯了在全美和全球成千上万家普通社区门诊里，向风湿科医生、皮肤科医生推广一盒盒随开随用、直接由药房配送的针剂。 如果让艾伯维去建立一套复杂的、需要患者住院、单采、清髓化疗、冷链跟踪的体外CAR-T系统，这不仅会彻底摧毁它现有的商业渠道优势，更是其现有的销售团队根本无法承载的重担。 对于艾伯维而言，体内CAR-T（In Vivo CAR-T）是唯一在商业逻辑上能够完美融入其自免帝国的武器。 一旦CPTX2309在临床中证明安全有效，它将成为一款像Skyrizi一样可以直接放在普通门诊药柜里的常备药。一个重度狼疮患者，只需要在风湿科门诊滴注一袋CPTX2309纳米针剂，无需住院、无需化疗、无需忍受脱发和骨髓抑制，就能在两周内实现"免疫重置"。 这才是能让艾伯维继续统治自免赛道下一个十年的"终极核武器"。四、艾伯维的CGT战略：冷酷的实用主义与自免堡垒的无缝防守 对比其他制药巨头在CGT领域的全面铺摊子，艾伯维在细胞与基因治疗领域的布局，展现出一种令人胆寒的、极度清醒的实用主义。1. 对罕见单基因遗传病的"冷酷抛弃" 在过去的几年里，辉瑞、诺华、吉利德等巨头曾斥巨资收购各种AAV基因治疗平台，试图攻克各种罕见肌肉萎缩症、遗传代谢病。但随之而来的是残酷的现实：高昂的开发成本、频发的临床致死事件、极度狭窄且无法支撑商业回报的患者群体。 艾伯维对此冷眼旁观。在它的CGT管线里，你几乎找不到任何一款针对罕见单基因遗传病的AAV或慢病毒基因治疗药物。艾伯维的管理层非常清楚自己的长处在哪里：自免与肿瘤。他们对待CGT工具的态度，不是学术性的崇拜，而是纯粹的工具导向：CGT只是一把能够帮我加固自免城堡、拓展血液瘤版图的更先进的铲子。2. 免疫学深度的无缝防守 除了通过收购Capstan在体内CAR-T领域占领技术制高点，艾伯维在传统自免领域积累的深厚底蕴（Immunology Depth），也是它降维打击竞争对手的隐形屏障。• 临床资源与专家网络的统治力：艾伯维与全球几乎所有的顶尖风湿、皮肤、消化科临床试验中心（PI）拥有长达数二十年的合作关系。这意味着，当艾伯维想要推进一款自免新药（如CPTX2309）的临床试验时，它可以以数倍于其他Biotech公司的速度完成患者招募。• 对自免疾病机理的深刻理解：自免疾病的异质性极大，同样是红斑狼疮，不同患者的致病通路完全不同。艾伯维在开发Skyrizi和Rinvoq的过程中，积累了海量的患者生物标记物数据，这让它在设计CPTX2309的临床适应症筛选时，能够做到精准分层，极大地提高临床成功率。 这种战略不仅是进攻，更是最顶级的防守。通过买下CPTX2309，哪怕体内CAR-T的研发最终失败了，艾伯维也成功阻止了这个潜在的"帝国颠覆者"落入强生、辉瑞等死敌的手中。对于年赚数百亿美元的艾伯维来说，21亿美元的保护费，给得合情合理。五、2026年：艾伯维CGT布局的新进展 进入2026年，艾伯维在细胞与基因治疗领域的布局继续加速推进，多个关键里程碑事件正在持续落地，进一步验证了其体内CAR-T战略的技术可行性和管线纵深。1. 体内CAR-T临床推进：CPTX2309更名为ABBV-619 2026年初，艾伯维将Capstan的核心资产CPTX2309正式更名为ABBV-619，并全面接管了该项目的全球临床开发。在澳大利亚开展的1期临床试验持续入组中，覆盖两种患者群：RA（类风湿关节炎）和SLE（系统性红斑狼疮）。 截至目前，初步安全性数据显示出令人鼓舞的信号——由于mRNA的瞬时表达特性，患者在给药后未出现需要清髓化疗的预处理方案，CRS（细胞因子释放综合征）的发生率和严重程度均显著低于传统自体CAR-T疗法。这直接验证了艾伯维"无需化疗、即用型自免CAR-T"的核心商业化逻辑。药代动力学数据也表明，体内CAR-T细胞的表达时间窗口高度可控，符合"精准免疫重置"的设计预期。2. 眼科基因治疗ABBV-RGX-314：最关键的数据读出在即 在眼科基因治疗领域，艾伯维与REGENXBIO合作的ABBV-RGX-314——一种基于AAV载体的基因疗法，通过持续表达抗VEGF抗体片段来治疗湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）和糖尿病视网膜病变（DR）——正处于最关键的临床数据读出的前夜。 2026年，ABBV-RGX-314的关键3期临床数据被行业广泛关注。如果结果积极，该产品有望在2027年获批上市，成为全球首批获批的眼科AAV基因治疗产品之一。这不仅将为艾伯维打开一个全新的、数百亿美元级别的眼科治疗市场，也将证明艾伯维在AAV基因治疗这一工具上的精准实用主义——不是追逐罕见病，而是瞄准大适应症的未满足需求。3. Umoja合作：体内CAR-T的第二战线 2026年，艾伯维与Umoja Biopharma的合作管线也进入了临床阶段。双方合作开发的UB-VV111——一种靶向CD19的体内CAR-T疗法，采用Umoja的VivoVec™平台（基于慢病毒载体），适应症为大B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病（CLL），目前已进入1期临床。 这标志着艾伯维在体内CAR-T领域的策略从"单一押注tLNP"升级为双平台并行：一方面通过ABBV-619（原CPTX2309/Capstan的tLNP平台）主攻自免，另一方面通过UB-VV111（Umoja的VivoVec™慢病毒平台）布局肿瘤。一旦其中一个平台在临床中得到充分验证，艾伯维将拥有极为灵活的体内细胞重编程技术组合。4. 双特异性抗体etentamig：桥接CGT的"轻重武器" 在传统免疫治疗与CGT之间，艾伯维还埋伏了一件"轻武器"——etentamig（ABBV-383），一款BCMA×CD3双特异性T细胞衔接抗体（BiTE）。 2026年的EHA（欧洲血液学协会）年会上，etentamig公布了其在多发性骨髓瘤患者中的最新数据：在既往已经接受过BCMA CAR-T治疗的患者群体中，etentamig依然展示出了高达64%的总缓解率（ORR）。这一数据意义重大——它意味着即使在最先进的细胞疗法（CAR-T）失败后，患者依然可以通过双特异性抗体获得有效的挽救治疗。 艾伯维的双特异性抗体战略，与体内CAR-T形成了完美的互补：当CAR-T因各种原因（如靶抗原丢失、T细胞耗竭、无法生产）而失效时，双抗可以作为"第二道防线"。同时，etentamig的临床成功也说明，艾伯维并不痴迷于单一技术路线，而是以"患者获益和商业可行性"为终极标准，在CGT和传统生物药之间灵活切换。5. 管线深化：2026年下半年的关键催化 展望2026年下半年，艾伯维的CGT管线还有数个重要催化事件值得关注：• ABBV-619的1期临床中期数据更新，有望在Q4风湿病学会议上披露• ABBV-RGX-314关键临床数据正式公布日期临近• UB-VV111的1期初步安全性数据预期年内读出• etentamig的注册性临床试验推进至关键阶段 这些事件将共同决定着艾伯维的"体内细胞工程化"战略在2027年的走向——是加速临床推进、启动关键性注册试验，还是根据数据反馈进行管线调整。六、结语：给CGT与自免赛道的中期判词 艾伯维用21亿美元对Capstan Therapeutics的收购，以及CPTX2309更名为ABBV-619后在澳大利亚的临床推进，为我们揭示了现代跨国药企在面对颠覆性技术时的终极生存法则： 不要用战术上的勤奋，去掩盖战略上的懒惰。也不要为了技术的高大上，去挑战商业上的常识。 自体CAR-T在自免领域的疗效固然惊艳，但它受限于生产、物流、支付和安全的物理硬伤，注定只能是极少数重症、富裕患者的"手工业奢侈品"。 而艾伯维则用一种冷酷的商业理性告诉所有人：只有可实现工业化规模放量、可及性极佳、痛苦度极低的体内靶向递送技术，才是能够重塑大众风湿和皮肤科临床实践的终极未来。 进入2026年，艾伯维通过ABBV-619（tLNP）、UB-VV111（VivoVec™慢病毒）和ABBV-RGX-314（AAV基因治疗）三线并进，正在把当初的"一纸对赌"变成日益丰满的管线现实。同时etentamig双特异性抗体的强劲表现，也向市场证明：即便体内CAR-T偶有波折，艾伯维仍有足够的战略纵深来兜底。 这场由艾伯维（体内CAR-T）与BMS（自体CAR-T）领衔的自免世纪大对赌，其结果将在未来3-5年内尘埃落定。 如果ABBV-619成功跨越了tLNP递送效率和脱靶安全性的鬼门关，那么艾伯维不仅将成功跨越修美乐的专利悬崖，更将以无冕之王的姿态，继续垄断全球自身免疫性疾病领域的下一个黄金十年。而这，才是这只冷血商业巨兽最让人战泣、也是最让人充满期待的地方。 下期预告：每日MNC解读 第13期 —— 敬请期待