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点击上方蓝字 关注我们 编者按：HR阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的70%，从百年前卵巢切除的首次探索，到他莫昔芬开启内分泌治疗时代，再到CDK4/6抑制剂联合方案重塑晚期治疗格局，其治疗的每一步跨越都深刻改写了患者的生存轨迹。然而，耐药问题始终是临床难以绕过的关卡，PAM通路突变、ESR1突变等耐药机制的发现，也催生了更多精准靶向策略。2026年7月25-26日，乳腺癌北方沙龙在青岛成功召开。肿瘤瞭望在会上特邀采访了河北医科大学第四医院刘运江教授，请他就HR阳性乳腺癌治疗的里程碑事件、CDK4/6抑制剂耐药后的精准策略、国产创新药物带来的新突破等内容进行了全面深入的介绍。 《肿瘤瞭望》 HR阳性乳腺癌是乳腺癌中最常见的亚型。从他莫昔芬开启内分泌治疗时代，到芳香化酶抑制剂的问世，再到CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗成为一线标准。回顾这段发展历程，您认为哪些里程碑事件真正改变了HR阳性乳腺癌的诊疗面貌？ 刘运江 教授 河北医科大学第四医院 HR阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的70%，其生长依赖于雌激素信号通路，因此阻断该信号通路成为抑制肿瘤的核心策略之一，内分泌治疗也始终是该亚型的重要治疗手段。 这一治疗理念可追溯至19世纪90年代，100年前外科医生已发现通过卵巢切除来阻断雌激素来源，能够有效控制部分患者的病情，这堪称HR阳性乳腺癌治疗史上的第一个里程碑。 随着对内分泌治疗探索的不断深入，人们逐渐发现雌激素与乳腺癌的发生和发展密切相关。20世纪40年代，雌激素开始被用于治疗绝经后晚期乳腺癌患者。20世纪70年代他莫昔芬（TAM）开始尝试被应用于乳腺癌治疗，并在1978年获美国FDA批准用于早期乳腺癌的辅助内分泌治疗研究。以TAM为代表的内分泌药物的开发及应用，是HR阳性乳腺癌患者治疗的第二个里程碑事件。随后，芳香化酶抑制剂（AI）、雌激素受体降解剂（SERD）等内分泌治疗药物相继用于HR+乳腺癌患者的治疗。目前，AI已经更新发展至第三代，但仍存在耐药等不良反应。因此，寻找与内分泌药物联合治疗的方案来进一步提高内分泌治疗疗效、克服耐药，成为了主要研究方向。 CDK4/6抑制剂的诞生，则标志着第三个里程碑的到来，并再次改写了HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗显著延长了患者的无进展生存期（PFS），现已获各大指南推荐为该类晚期乳腺癌的标准方案。尽管联合治疗也存在一定毒副作用，但相较化疗及其他方案，其不良反应总体可控可管理。 从以他莫昔芬为代表的内分泌药物问世，到辅助治疗时长由两年延长至五年、再延长至十年，患者的远期疗效已获得显著提升。而CDK4/6抑制剂的出现，更进一步增强了内分泌联合治疗的疗效，使早期和晚期乳腺癌患者均能从中受益。尤其对于中高复发风险的早期患者，CDK4/6抑制剂的辅助强化治疗可大幅降低早期复发风险。综上，上述三项进展无疑是HR阳性乳腺癌内分泌治疗历程中当之无愧的里程碑事件。 《肿瘤瞭望》 CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线标准方案，但患者耐药问题仍是临床面临的共性难题，其中PAM通路激活和ESR1突变是两大核心耐药机制。面对CDK4/6抑制剂经治后进展的患者，当前可选的临床治疗策略有哪些？ 刘运江 教授 河北医科大学第四医院 肿瘤具有时间和空间异质性，且在接受治疗压力后，基因突变易发生，这是CDK4/6抑制剂耐药的重要原因。耐药机制主要包括PAM通路突变、ESR1突变，以及其他信号通路间的交叉串扰与相互作用。其中，PAM通路突变常为初始事件。 面对耐药患者，我们应优先基于基因突变检测，制定精准治疗策略。具体而言：若检测出PIK3CA突变，可选用PI3K抑制剂伊那利塞；若为AKT1突变，可选用AKT抑制剂卡匹色替；也可选用mTOR抑制剂依维莫司；若为ESR1突变，可选用氟维司群或新型口服SERD类药物。这些药物未来在早期乳腺癌辅助治疗中也有望发挥重要作用。 对于HER2低表达或超低表达的患者，可考虑ADC类药物，如T-DXd；目前国内多家药企也在开展相关临床研究，期待国产ADC药物同样取得良好疗效。若为HER2零表达，则可选择靶向Trop-2的ADC，如戈沙妥珠单抗或Dato-DXd。当上述靶向治疗均耐药后，化疗仍可作为后线选择。 总体而言，对于CDK4/6抑制剂耐药后的患者，应尽量明确耐药原因，寻找可干预的靶点，并综合既往治疗史和患者体能状态，个体化选择治疗方案。在延长无进展生存期的同时，也需关注治疗相关毒副反应，保障患者的生活质量。 《肿瘤瞭望》 近年来，HR阳性乳腺癌治疗迎来多项重要进展：全球首款CDK2/4/6抑制剂库莫西利获批一线治疗适应症；我国自主研发的CDK4/6抑制剂达尔西利也获批用于高危早期乳腺癌辅助治疗；同时，多款口服SERD在ESR1突变人群中的探索也取得了重要进展。您如何评价这些突破性进展对HR阳性乳腺癌治疗格局的影响？ 刘运江 教授 河北医科大学第四医院 在全球范围内，乳腺癌的发病率在实体瘤中始终居高不下。虽然中国的发病率低于欧美国家，但由于我国人口基数庞大，乳腺癌患者的绝对数量仍然占据相当大的比重。值得欣慰的是，与国外患者相比，中国乳腺癌患者如今拥有了更多治疗选择，这得益于近年来国产抗肿瘤药物的快速上市，例如达尔西利、库莫西利等。 其中，乳腺癌领域激素受体阳性乳腺癌仍占较大比重。我们前面谈到CDK4/6抑制剂耐药机制时提到，CDK4/6抑制剂耐药时，CDK2的激活是肿瘤细胞“绕过”抑制剂、维持细胞周期推进的核心代偿机制。而库莫西利作为一种CDK2/4/6抑制剂，理论上在患者发生CDK4/6抑制剂耐药后可能发挥良好疗效，克服单一靶点抑制带来的耐药问题。当然，这还需要大量临床数据，包括真实世界研究的进一步验证。与此同时，国内制药企业也在积极布局更精准的靶向药物，如针对CDK2、CDK4乃至CDK9的抑制剂。因为研究发现，抑制CDK6主要会增加骨髓抑制等毒副作用，所以在精准治疗时代，靶点选择越精确，预期毒副反应越小，疗效也可能更优。我们衷心希望国产创新药物能够更好地造福中国乃至全球的乳腺癌患者。 刘运江 教授 河北医科大学第四医院 博士、二级教授、博士生导师 河北省中青年突贡专家 河北省重点学科外科学（A类领先）学科带头人河北省肿瘤微环境与耐药重点实验室主任 中国医药教育学会乳腺疾病专业委员会副主任委员 中国健康管理协会健康科普专业委员会常务副主委 中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委 中国抗癌协会肿瘤整形专业委员会常委 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委 中华医学会外科分会乳腺学组委员 中国医师协会外科医师分会乳腺外科医师专委会常委 河北省抗癌协会副理事长兼秘书长 河北省肿瘤防治联合会执行主席 河北省数理医学会学会会长 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

（原标题：恒瑞医药：大船转向，驶入深海）从中新广州知识城出发，一路向北，是广东恒瑞医药的抗体药物生产基地。车间里，6000L的不锈钢生物反应器自动运转，监控屏上实时显示温度、pH值、溶氧量等工艺参数。车间按照美国FDA和欧盟EMA的国际标准建造，将来承担出口欧美高端制剂的生产任务。距离中新知识城30公里的广州国际生物岛上，恒瑞医药南方总部及研发中心正在做最后的内部装修，预计2026年底投入使用。广东恒瑞是恒瑞医药2019年布局华南的重要一步，聚焦呼吸、自身免疫、心血管等慢病领域的创新药。成立至今，广东恒瑞累计获批39个创新药临床批件。2025年1月，广东恒瑞的首个1类创新生物药――注射用瑞卡西单抗获批上市。这款药用于治疗高胆固醇血症，与市面上同类产品每半个月注射一次的频率不同，其给药间隔可以达到8周。恒瑞医药在广州市黄埔区知识城的工厂以及生物岛的研发中心，展现了其创新转型的一个横截面。从研发、产业化落地到国际标准的制定，这家走过50余年的老牌药企，正在冲刺更高目标。广东恒瑞是恒瑞医药布局区域的一个节点。多年来，恒瑞已经形成了各有特长、分工协作的研发生产体系。目前，恒瑞在全球拥有15个研发中心，其中4个在海外，在中国9个城市拥有12个生产基地。在恒瑞的全国版图中，每个分公司、子公司的业务各有侧重：广东聚焦呼吸、自免、心血管等慢病领域；成都主攻高端制剂，如治疗干眼症的眼药水等；济南则负责退烧药等OTC产品。恒瑞按照区位禀赋来配置产品线，形成了一张分工明确、覆盖多元治疗领域的网络。公司更大的变化，发生在两个维度：获批节奏上，目前已有25款1类创新药和6款2类新药在中国获批上市；出海模式上，完成了从License-out到战略联盟的迭代。两条线同时推进，撑起了新一轮增长。“前端研发能力不差，后端商业化能力很猛，恒瑞在行业里有长跑优势。”一位行业分析师向《21CBR》记者评价道。坐上牌桌国内区域布局是棋子落位，恒瑞更大的动作，发生在全球棋盘上。2026年5月，恒瑞医药与百时美施贵宝（BMS）达成一项全球战略合作。双方将共同推进13款涵盖肿瘤学、血液学及免疫学的早期项目，BMS支付6亿美元首付款，潜在总交易额约152亿美元。这是迄今为止中国创新药企对外授权交易金额最大的一笔。更值得一提的是Co-Co战略合作结构：13个项目中，4项是恒瑞原研，4项是BMS原研，5项依托恒瑞平台共同研发。恒瑞拥有共同开发特定项目的选择权，并且有机会与BMS在全球范围内共同开展特定的商业化活动。该交易的达成，是恒瑞出海模式四年三次迭代的结果。2023年，恒瑞首次与国际药企达成License-out（对外授权）合作，这是出海的起步阶段。2024年，恒瑞尝试NewCo模式（通过资本组建新主体，承接特定药物资产的海外研发、生产及商业化），将GLP-1产品组合打包授权给美国公司Kailera，换取首付款、里程碑款及19.9%的股权，分享这家新公司的成长收益。2026年，与BMS的Co-Co战略联盟落地，恒瑞以“平等合作伙伴”的身份，深度参与全球商业化。每一次迭代，都意味着更深的全球参与度。支撑这种迭代的，是恒瑞不断变厚的创新管线。2026年上半年，恒瑞在学术端也同步迭代。5月29日，在芝加哥的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会现场，恒瑞有91项研究入选，11项创新药研究作了现场口头报告，覆盖消化系统肿瘤、乳腺癌、肺癌等领域。恒瑞已连续16年携研究成果亮相ASCO。过去，外界想象不到，一家以仿制药起家的中国药企，能在高级别学术舞台上拿出这么多原创数据。4月16日，恒瑞的合作伙伴Kailera在纳斯达克挂牌上市，募资6.25亿美元。这家公司成立不到两年，核心资产全部来自恒瑞自主研发的GLP-1产品组合。2024年5月，恒瑞以NewCo模式与之合作时，拿到首付款加里程碑款，以及部分股权。Kailera上市，意味着这个模式的价值得到兑现。恒瑞执行副总裁、首席战略官江宁军称之为“NewCo模式的成功实践”。从BMS的152亿美元，到Kailera的纳斯达克上市，再到ASCO的91项研究――恒瑞的创新管线在变厚，话语权在变重，合作层级在变高。业绩反转“2000年恒瑞上市时，孙飘扬拿了差不多一半的钱，在上海建立研发中心，做创新药研发。”一位长期跟踪恒瑞的分析师告诉《21CBR》记者。创新药投入大、周期长，何时收获，不得而知。“外界对恒瑞和纯创新药企的评价体系不同，它有仿制药的现金流，有自我造血能力，考验的是时间和财务平衡。”上述分析师称，这就要求企业把握节奏，既要有创新药的进展交付，也要有业绩保障，同时受到利润束缚。转型总要经历阵痛。2021年和2022年集采落地，仿制药大幅降价，创新药还在爬坡，远水不解近渴。船大，掉头需要时间。“恒瑞在仿制药时代，以高壁垒首仿药为主，其研发、生产、销售等体系，都打下了基础，产学研的路都跑通了。”上述分析师表示，集采冲击下，仿制药的回报率变得非常有限。实际上，在2018―2019年，恒瑞已停掉了大部分仿制药管线，只保留高端仿制药，也坚定地转向创新药。当时市场担心，没有仿制药的现金流，创新药研发何时能造血？恒瑞的2025年年报，显现出变化。全年营收316.29亿元，同比增长13.02%；净利润77.11亿元，同比增长21.69%，双双打破历史纪录。更关键的是结构在变，当年创新药销售额达163.42亿元，同比增长26.09%，占药品收入的比重从上一年的50%出头拉高到58.34%。到了2026年一季度，这个数字变成了61.69%――创新药首次撑起了六成以上收入。分解其2025年收入结构，能看到两条完全不同的曲线。一条向下，仿制药收入116.7亿元，受集采影响还在萎缩；另一条向上，创新药收入163.42亿元，增速26.09%，增量盖过了仿制药的缺口。抗肿瘤产品成为主力。2025年的创新药收入中，抗肿瘤产品贡献132.40亿元，同比增长18.52%。瑞维鲁胺、达尔西利等医保品种，放量稳定；氟唑帕利、海曲泊帕，靠新适应症续上了增长。拉高增速的还有非肿瘤板块。2025年，其非肿瘤创新药收入31.02亿元，同比增长73.36%；2026年1―3月为12.13亿元，同比增长92.13%。代谢、自免、心血管药，正在变成第二增长曲线。对外许可收入也变成常态，2025年收入33.92亿元，同比增长25.62%。短痛换长稳。业绩反转是明面上的故事，真正的变化发生在账本之外。转型走过了最陡的那个坡，恒瑞从仿制药的旧轨道，切到了创新药的新轨道上。集中火力业绩反转不是凭空发生的，恒瑞投入了巨额资金。2021年，一路高歌猛进的恒瑞业绩滑坡，时年63岁的孙飘扬再度出山，重新担任恒瑞医药董事长，此前他已卸任一年半。回归一线后，他快速推动新一轮转型――加码创新药，推进国际化进程，加大研发投入。2021年，其研发投入从原来的不到50亿元，一下子跃升到62亿元，营收占比超过20%；2025年，研发投入高达87.24亿元，占营收27.58%。从2020年到2025年，6年累计研发投入超400亿元。持续的研发投入，换来了产品收获。2025年是恒瑞的“产品大年”。全年7款1类创新药获批上市，涵盖肿瘤、代谢、心血管、免疫、神经科学等多个领域。2026年一季度，其自主研发的“瑞拉芙普α注射液”获批上市，是全球首款抗PD-L1/TGF-βRII双特异性抗体融合蛋白。5月，国内首款URAT1抑制剂“鲁兹诺雷钠片”获批，用于痛风伴高尿酸血症。截至2026年7月，恒瑞已在国内获批25款1类创新药、6款2类新药。其中，有几个品种值得单独分析。瑞康曲妥珠单抗，是国内首个获批用于HER2突变非小细胞肺癌的抗体偶联药物（ADC），2026年3月又新增了HER2阳性乳腺癌二线治疗适应症。ADC是当下最热的赛道之一，恒瑞在这个领域卡住了位置。艾玛昔替尼，获批特应性皮炎、类风湿性关节炎等多个自免适应症。自免是肿瘤之外最大的市场，恒瑞正在切入。瑞卡西单抗，瞄准心血管领域。泽美妥司他片是国内首个原研EZH2抑制剂。除了已上市的瑞卡西单抗，还有多个抗体品种进入关键临床阶段。比如，SHR-1918（用于纯合子家族性高胆固醇血症，上市申请于2026年2月获受理并纳入优先审评）、SHR-1905（用于重度哮喘和慢性鼻窦炎伴鼻息肉，两项Ⅲ期临床顺利推进）、SHR-1703（用于嗜酸性粒细胞型哮喘，Ⅲ期临床进行中）、SHR-1819（用于特应性皮炎，预计2027―2028年上市）。目前，恒瑞有100多个自主创新产品处于临床开发阶段，400余项临床试验在国内外开展。2025年，有15项上市申请获国家药品监督管理局（NMPA）受理，28项临床推进至Ⅲ期，61项推进至Ⅱ期。2026年至2028年，预计有更多创新产品及适应症将获批上市。技术平台层面，恒瑞已建立ADC、双/多抗、蛋白降解剂、小核酸药物、口服多肽等多个平台。“ADC和代谢，都是恒瑞受到外界关注的领域。”有分析师表示。调兵遣将2025年5月，恒瑞登陆港交所，募集资金113.74亿港元，为近5年港股医药板块最大IPO。这是个信号，恒瑞的转型进入新阶段，创新管线需要更大的平台支撑，港股上市的核心目的不是融资，而是在资本与组织层面，为全球化做准备。2025年以来，围绕“科技创新+国际化”双轮驱动战略，恒瑞内部也在密集升级高管团队。去年4月，冯佶出任总裁兼首席运营官。她曾担任阿斯利康中国区总经理等职，拥有超过30年跨国药企经验。去年12月，恒瑞又引入礼来前高管朱国新为高级副总裁，负责全球早期研发。朱国新拥有30余年药物发现经验，担任礼来新药研发中心副总裁期间，监督了100多个小分子临床候选药物的研究和交付。这一年，恒瑞还官宣了多位新高管：首席质量官孙志刚，曾在美国FDA工作多年；肿瘤事业部总经理尹航，曾是礼来肿瘤事业部副总裁；国际首席医学官YuLiu，曾任BMS肿瘤业务副总裁，负责推动美国及中国以外地区的临床开发工作。执行副总裁、首席战略官江宁军同样来自跨国药企，曾供职于礼来、赛诺菲，加入恒瑞后主管创新药国际化、临床研究和商务拓展。恒瑞研发体系的中层及以上管理人员中，超过三成拥有海外教育或工作经验。2026年4月，恒瑞第十届董事会完成换届。孙飘扬连任董事长，冯佶为总裁。新一届董事会与上届的核心阵容高度一致，无核心高管流失。从阿斯利康、礼来到赛诺菲，从研发、临床到商业化，恒瑞正在构建一支深谙全球规则的管理团队。大船转向，驶入深海，最关键的组织准备已就绪。驶入深海恒瑞的转型，行业看在眼里。有券商评价，恒瑞基本完成从仿制药向创新药驱动的结构性转型。只是，转型完成不等于高枕无忧。“现在要看，剔除BD首付款，实际创新药产品的放量情况如何。管线多、产品多，需要的时间肯定更久。”有分析师指出。挑战是真实的。PD-1/L1、ADC等热门领域越发拥挤，同类产品难以差异化。海外临床成本高企，BD里程碑达成存在不确定性。公司在港股上市后，还要面对国际投资者的更高预期。有机构指出，尽管恒瑞的创新管线已获BMS、GSK、默沙东等跨国药企认可，但其海外估值显著偏低。“我们的雄心，是建立起全球范围的开发能力，具备中国以外的商业化能力。”江宁军在今年1月表示。“我们的优势是技术平台和研发效率。”他表示，恒瑞覆盖了几乎所有主流药物类型的技术平台，持续产出具备全球竞争力的创新分子。公司的药物研发和临床推进节奏，与海外同行截然不同。在他看来，速度和效率是中国医药创新生态的独特优势，让中国本土企业在抗体药物、ADC、细胞治疗等领域，逐步赶超国际同行。进入2026年下半年，恒瑞的节奏没有放缓。7月6日，注射用瑞康曲妥珠单抗的药品上市许可申请获受理，被纳入优先审评程序。7月7日，口服小分子GLP-1受体激动剂HRS-7535的Ⅲ期临床试验取得积极顶线数据。2026年上半年，国内超过700款新药的进度发生变化，其中，恒瑞推进30款新药进度，位居国内企业首位。中信证券指出，下半年多个重要会议将召开，多个注册性研究进入数据读出窗口。海外方面，其自主出海的步伐也在加快。2025年，恒瑞新设波士顿临床研发及合作中心，多个创新药启动首项海外临床。其自主研发的创新药瑞维鲁胺的前列腺癌适应症上市申请已获EMA受理。针对“双艾”，恒瑞也正与FDA及合作伙伴ElevarTherapeutics进行密切沟通，以明确后续的申报计划。从2021年的业绩低谷到2025年的历史新高，恒瑞用四年时间完成了一次大转向。背后的动力是研发，成果是创新药占比突破六成，转向的下一步是全球化。新航程才出发不久，深海区的风浪会更大。