Prasterone

Healsan™，推动临床数据成为医学证据。 长期以来，胸腺在医学教科书中的形象颇为特殊：它在儿童时期承担着重要的免疫功能，青春期后却迅速萎缩，大量功能性组织逐渐被脂肪替代。到了老年，胸部CT上的胸腺常常只剩下一片边界模糊的脂肪组织。正因如此，胸腺一度被视为一种完成了早期使命、成年后便不再重要的“临时器官”。 2026年7月14日，《Nature》发表专题文章，将这个几乎被临床医学遗忘的器官重新带回衰老研究的中心。越来越多的证据提示，胸腺并没有在青春期后真正“退休”；它在成年人中仍然持续产生新的T细胞，而不同个体胸腺退化速度的差异，可能与感染、心血管疾病、肿瘤、免疫治疗反应乃至总体寿命有关。 于是，一个更具挑战性的问题被提了出来：如果能够延缓胸腺萎缩，或者让已经退化的胸腺重新生长，是否有可能减缓免疫衰老，甚至改善人的健康寿命？ 一、胸腺不是“T细胞仓库”，而是免疫系统的训练中心 胸腺位于胸骨后方、心脏和大血管前上方，是人体最重要的中枢淋巴器官之一。骨髓产生的淋巴细胞前体进入胸腺后，要经历一系列严格的分化和筛选过程。能够适度识别人体主要组织相容性复合体的细胞获得生存机会，而对自身抗原反应过强的细胞则会被清除或转化为调节性T细胞。最终，只有少数细胞能够作为成熟的初始T细胞离开胸腺，进入外周血和淋巴组织。 因此，胸腺真正重要的产物并不只是“T细胞数量”，而是一个足够广泛、能够识别新抗原，同时又不会轻易攻击自身组织的T细胞受体库。年轻人的免疫系统之所以能够迅速应对从未遇到过的病毒、突变抗原和肿瘤新抗原，很大程度上依赖这种持续更新的免疫多样性。 胸腺萎缩以后，人体并不会立刻缺少T细胞。已有的外周T细胞可以通过克隆性增殖维持总数量，这也是过去人们认为成人胸腺不再重要的主要原因。然而，这种维持方式只能复制已有的细胞克隆，无法充分补充具有全新T细胞受体的初始T细胞。结果可能是外周血中的T细胞数量看起来变化不大，但其内部结构越来越依赖少数反复扩增的克隆，免疫受体库逐渐收缩。面对新出现的病原体或肿瘤抗原时，这种“数量尚可、种类不足”的免疫系统可能明显缺乏适应能力。 二、成人胸腺是否重要，胸腺切除研究提供了关键线索 判断一个器官是否重要，最直接的方法之一，是观察失去这个器官后会发生什么。2023年，《新英格兰医学杂志》发表的一项回顾性队列研究，比较了成年后接受胸腺切除的患者与接受类似心胸外科手术、但保留胸腺的患者。 研究最初纳入1420名胸腺切除患者和6021名对照者，其中1146名胸腺切除患者获得了匹配对照。术后5年，胸腺切除组的全因死亡率为8.1%，对照组为2.8%，相对风险约为2.9；新发癌症风险分别为7.4%和3.7%，相对风险约为2.0。在排除了术前已经存在感染、肿瘤或自身免疫病的患者后，胸腺切除组发生自身免疫病的风险也有所升高。 研究人员还对一小部分受试者进行了免疫学检测。胸腺切除者产生新CD4⁺和CD8⁺T细胞的能力明显下降，外周血中多种促炎细胞因子水平升高。这说明成年胸腺即使已经明显萎缩，仍然可能持续参与T细胞生成和免疫稳态维持。 当然，这是一项观察性研究，而不是随机对照试验。接受胸腺切除的患者与对照患者之间可能仍存在无法完全校正的疾病差异，手术适应证本身也可能影响远期结局。因此，这项研究不能单独证明胸腺切除直接导致死亡和肿瘤增加。但它至少动摇了一个长期存在的临床假设：成人胸腺并不是一个可以在没有后果的情况下被随意移除的器官。 三、人工智能让“胸腺健康”第一次可以在人群中被量化 胸腺研究长期面临一个现实困难：这个器官位置较深，形态不规则，而且随着年龄增长逐渐与周围脂肪混合。医生可以在CT上大致判断胸腺是否萎缩，却很难像测量肿瘤直径那样稳定、客观地评价其健康程度。 2026年发表在《Nature》的研究改变了这一局面。研究团队使用5674例独立胸部CT训练深度学习模型，让系统自动定位胸腺，并根据其大小、形态、密度、脂肪替代程度和内部影像特征生成连续的“胸腺健康评分”。随后，研究人员将这一模型应用于弗雷明汉心脏研究和美国国家肺癌筛查试验，共分析27612名成年人，并将受试者分为低、中等和高胸腺健康组。(Nature) 结果显示，与胸腺健康评分较低者相比，评分较高者的全因死亡风险大约降低一半，发生肺癌的风险降低约36%，死于肺癌的风险也明显下降。在两个独立队列中，较高的胸腺健康水平均与较低的心血管死亡风险相关。这些关联在校正年龄、性别、吸烟、既往疾病和肿瘤史后仍然存在。(Nature) 这项研究的重要意义，不只是发现了一个新的影像学指标，更在于它揭示了胸腺衰老具有明显的个体差异。年龄相同的人，胸腺退化程度可能相差很大。换句话说，胸腺的“生物学年龄”并不完全等同于人的实际年龄。部分老年人仍然保留较多功能性胸腺组织，而一些相对年轻的人可能已经出现明显脂肪化和功能衰退。 不过，所谓“胸腺健康评分”目前仍然是基于影像特征建立的功能代理指标，而不是对胸腺输出能力的直接测量。身体总体健康状况较好的人，可能同时拥有更健康的胸腺和更低的死亡风险，因此不能根据这项研究断言，只要让CT上的胸腺变大，就一定能够延长寿命。 四、胸腺状态可能影响癌症免疫治疗效果 胸腺研究的另一个重要突破来自肿瘤免疫学。免疫检查点抑制剂的本质，是解除肿瘤对T细胞的抑制，让患者自身的免疫系统重新攻击癌细胞。然而，目前临床使用的PD-L1表达和肿瘤突变负荷等标志物，主要关注肿瘤本身，却很少评价患者是否拥有足够完整的免疫储备。 在同期发表的另一项《Nature》研究中，研究人员分析了3476名接受免疫检查点抑制剂治疗的多种肿瘤患者，其中包括1218名非小细胞肺癌患者。与低胸腺健康组相比，高胸腺健康组患者发生疾病进展或死亡的风险明显降低。在非小细胞肺癌中，高胸腺健康评分对应的进展或死亡风险比为0.65，这种关联在不同PD-L1表达水平和肿瘤突变负荷人群中仍然存在。 更重要的是，研究人员在独立的TRACERx肺癌队列中进行了生物学验证。胸腺健康评分较高者不仅影像表现更好，其外周血中的信号连接T细胞受体切除环水平也更高。此类环状DNA片段是在T细胞受体重排过程中形成的，不会随细胞分裂复制，因此常被用作近期胸腺T细胞输出的指标。高胸腺健康评分还与更丰富的血液及肿瘤T细胞受体多样性，以及更活跃的适应性免疫信号通路相关。 这一发现使精准肿瘤学出现了一个新的评价维度。过去人们主要问：“这个肿瘤是否容易被免疫系统识别？”未来可能还需要同时问：“这个患者是否拥有足够多样和有活力的T细胞去完成攻击？”前者反映肿瘤免疫原性，后者反映宿主免疫能力。胸腺健康有可能成为连接两者的宿主型生物标志物。 但需要特别注意的是，这项研究没有设置接受非免疫治疗的匹配对照组，因此目前还不能完全区分胸腺健康究竟是免疫治疗的“预测标志物”，还是反映患者总体预后的“预后标志物”。换言之，胸腺健康者可能接受免疫治疗后获益更多，也可能无论接受何种治疗，整体生存状况都会更好。真正解决这一问题，仍需要前瞻性临床试验。 五、已经萎缩的胸腺，真的能够重新生长吗？ 胸腺虽然会随年龄退化，却并非完全失去再生能力。严重感染、化疗、放疗、妊娠、营养状态和激素变化均可导致胸腺体积短期改变；当损伤因素解除后，部分胸腺组织可以发生代偿性恢复。这种可塑性为胸腺再生治疗提供了生物学基础。 较早进入人体研究的是生长激素。2019年发表的TRIIM试验纳入10名51—65岁的健康男性，给予重组人生长激素，并联合二甲双胍和脱氢表雄酮，以减轻生长激素导致的胰岛素抵抗。经过约一年的治疗，研究人员在部分受试者的胸腺磁共振影像中观察到脂肪组织减少和功能性组织增加，同时发现初始T细胞等免疫指标出现改善。研究还报告了多种DNA甲基化时钟所估算的表观遗传年龄下降。 这一结果引起了巨大关注，但其证据等级仍然很低。该研究样本极小，只纳入中年男性，没有安慰剂对照，也无法区分三种药物各自的作用。表观遗传时钟的变化是否意味着真实寿命延长，至今仍未得到证实。生长激素还可能引起水肿、关节疼痛、腕管综合征、胰岛素抵抗等不良反应，并可能通过提高胰岛素样生长因子1水平带来潜在的肿瘤风险。因此，这些初步结果不能被理解为生长激素已经成为成熟的抗衰老治疗。 除生长激素外，研究人员还在探索短期性激素抑制、角质形成细胞生长因子、白细胞介素-7、白细胞介素-22以及其他调节胸腺微环境的策略。性激素水平与胸腺萎缩密切相关，动物研究和部分接受雄激素阻断治疗的人体研究均观察到胸腺组织和初始T细胞生成增加。但长期抑制性激素可能损害骨骼、代谢、肌肉和生殖功能，因此更可能应用于造血干细胞移植后或化疗后的短期免疫重建，而不是普通人的长期抗衰老治疗。 六、从激素治疗到FOXN1激活剂和人工胸腺 目前最受关注的分子靶点之一是FOXN1。它是维持胸腺上皮细胞分化、组织结构和T细胞发育环境的关键转录因子，其表达随年龄下降，被认为是胸腺退化的重要机制之一。动物研究显示，提高FOXN1活性或向胸腺输送FOXN1相关蛋白，可以促进胸腺上皮细胞恢复并增加T细胞生成。2026年的一项小鼠研究还发现，特定的蛋白酶体调节方式能够提高Foxn1表达，加速放射损伤后的胸腺结构和功能恢复。 多家生物技术公司正在沿着这一路径开发药物。一些企业尝试筛选可口服的小分子胸腺再生药物，另一些企业则开发能够作用于胸腺上皮细胞的工程化生物制剂。这些项目大多仍处于药物发现或临床前开发阶段，尚未证明能够安全地恢复人类胸腺功能。 另一条更具工程学色彩的路线，是在体外制造人工胸腺或胸腺类器官。其基本思路是将胸腺基质细胞、上皮细胞、成纤维细胞或经过重编程的细胞组合成三维结构，为造血细胞提供T细胞分化所需的微环境。2026年公布的一项临床前研究显示，可移植的胸腺微类器官能够在免疫缺陷小鼠中产生αβ T细胞、γδ T细胞、自然杀伤T细胞和调节性T细胞，并形成具有多样性的T细胞受体库。在特定肿瘤模型中，经过抗原定向设计的类器官还产生了能够抑制肿瘤生长的T细胞。 但制造一个真正安全的人工胸腺远比制造普通组织复杂。胸腺不仅要产生T细胞，还必须完成正选择和负选择。如果筛选过程不充分，生成的T细胞可能无法识别病原体，也可能攻击自身组织，造成严重自身免疫反应。人工胸腺还需要持续接收造血前体细胞、维持复杂的空间结构，并确保生成的T细胞具有足够多样、稳定且安全的受体库。因此，类器官技术虽然前景广阔，但距离普通临床应用仍有相当长的距离。 七、胸腺再生不等于逆转全部衰老 胸腺确实位于多条衰老通路的交汇处。胸腺退化会减少初始T细胞输出，降低免疫受体多样性；免疫多样性下降又可能削弱感染防御、肿瘤监视和衰老细胞清除；慢性炎症进一步损害胸腺微环境，形成“胸腺萎缩—免疫衰老—慢性炎症—进一步萎缩”的循环。从这一角度看，恢复胸腺功能有可能同时影响多种年龄相关疾病。 但衰老从来不是单一器官造成的。造血干细胞向髓系分化偏移、淋巴细胞本身的表观遗传改变、骨髓微环境老化、代谢异常、慢性炎症和组织干细胞耗竭，都可能限制胸腺再生的实际效果。即使成功重建胸腺，如果骨髓不能持续提供高质量的淋巴细胞前体，或者外周组织仍处于高度炎症状态，新生成的T细胞也未必能够恢复年轻时期的免疫能力。 更值得警惕的是，增强免疫反应并不总是有益。过度扩增或选择不当的T细胞可能增加自身免疫、组织炎症和免疫相关毒性。对于已经存在肿瘤的人，促进组织生长和细胞增殖的药物也可能产生难以预测的影响。因此，真正成熟的胸腺再生治疗不应只追求“器官变大”或“初始T细胞增加”，而应同时证明T细胞受体库更加多样、免疫应答更加有效、自身免疫风险没有上升，并最终改善感染、肿瘤、心血管事件和死亡等临床结局。 编者按：一个被遗忘器官的重新发现 胸腺研究正在经历一次明显的范式转变。过去，医学关注的是胸腺在儿童时期如何建立免疫系统；现在，研究问题已经转向成年人胸腺如何维持免疫多样性、为什么不同人的胸腺衰老速度不同，以及这种差异能否解释一部分疾病和寿命差异。 现有证据已经足以说明，成人胸腺不应再被简单视为无功能的残余器官。胸腺切除后的长期风险、影像学胸腺健康与死亡和肿瘤之间的关联，以及胸腺状态与免疫治疗结局的关系，共同指向一个重要结论：持续产生少量新T细胞，可能比过去认为的更加重要。 但从“胸腺健康与长寿相关”到“再生胸腺能够延长寿命”，中间仍隔着关键的因果证据。真正决定这一领域未来的，不会是胸腺能否在影像上重新变大，而是再生后的胸腺能否产生安全、多样而具有功能的T细胞，并在随机对照试验中降低疾病和死亡风险。在这些问题得到回答之前，胸腺再生仍然是一条极具科学价值、却尚未兑现临床承诺的抗衰老路径。 原文链接 https://www.nature.com/articles/d41586-026-02149-5 编辑：Henry，微信号：Healsan。助理：ChatGPT 美国Healsan(恒祥医学科技)，专长于Healsan医学大数据分析（Healsan™）、及基于大数据的Hanson临床科研培训（HansonCR™）和医学编辑服务（MedEditing™）。主要为医生科学家、生物制药公司和医院科研处等提供分析和报告，成为诸多机构的“临床科研外挂”和真实世界研究CRO。 网址：https://healsan.com/ Healsan™；构建真实世界证据，赋能临床科研与SCI发表。 ▼ Healsan医路成长更多免费资源： （点击👆图片，进入自己感兴趣的专辑。或点击“资源”，浏览本公众号所有资源） 关键词：#真实世界研究 #研究者发起的研究IIT #CRO #Hanson临床科研 #恒祥医学科技