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2026年6月11日靶向治疗联合强化化疗治疗适合急性髓系白血病：既往进展、现有证据及未来治疗模式
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分享Matteo Molica 1,*，劳拉·德·法齐奥1，克劳迪娅·西米奥1，卡特琳娜·阿拉蒂2，马西莫·马蒂诺2和马尔科·罗西11血液肿瘤科，Azienda Ospedaliera Renato Dulbecco，88100 卡坦扎罗，意大利2血液学、干细胞移植和细胞治疗科 (CTMO)，血液肿瘤学和放射治疗科，Grande Ospedale Metropolitano “Bianchi-Melacrino-Morelli”, Presidio Morelli, 89121 Reggio Calabria, Italy*通讯作者。临床医学杂志2026 , 15 (12), 4529;https://doi.org/10.3390/jcm15124529本文属于特刊“急性髓系白血病：从分子复杂性到精准医学”。更多格式
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Article Views131Academic Editors
Kent DoiKent DoiFGFrederic GarbanFrederic GarbanPublication History
Received:24 April 2026Revised:21 May 2026Accepted:8 June 2026Published:11 June 2026Article Figure (1)
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抽象的急性髓系白血病 (AML) 是一种遗传和临床异质性极高的血液系统恶性肿瘤，对于身体状况良好的成年患者，强化诱导化疗仍然是标准的治疗方案。然而，近年来，一线治疗模式已逐渐从单纯的细胞毒性治疗转向以生物学为基础的策略。这一转变的驱动因素包括：发现复发性分子改变（尤其是 FLT3 和 IDH1/2 突变）；对抗体疗法的兴趣重燃；以及人们日益认识到，复发、耐药和微小残留病 (MRD) 的发生取决于克隆结构，而不仅仅是原始细胞负荷。本文综述了靶向治疗联合强化化疗在 AML 治疗中的发展。我们讨论了联合治疗的生物学原理，并总结了奠定当前治疗实践的关键临床研究，包括评估 FLT3 抑制剂、吉妥珠单抗、IDH 抑制剂和维奈托克等药物的临床试验。我们还探讨了靶向治疗在不同治疗阶段（包括诱导治疗、巩固治疗和缓解后治疗）的作用，并分析了有关微小残留病（MRD）指导的治疗策略、耐药机制以及与异基因造血干细胞移植相结合的新兴数据。靶向药物与强化化疗的联合应用正在重塑一线急性髓系白血病（AML）治疗，是迈向精准医疗的关键一步。虽然基因型导向的策略（例如FLT3抑制剂）已证实能够提高生存率，但最佳患者选择、治疗顺序和疗程仍是目前积极研究的领域。未来的进展可能取决于基于MRD的治疗调整、对克隆演化的深入理解以及能够实现更深层次、更持久缓解的合理多药联合方案的开发。关键词： 急性髓系白血病； 靶向治疗； 体能状况良好的患者
1. 引言急性髓系白血病（AML）仍然是最棘手的成人白血病之一，因为初始化疗敏感性和长期疾病控制往往难以保证。标准的蒽环类-阿糖胞苷诱导方案可以使很大一部分年轻且身体状况良好的成年患者达到形态学完全缓解，但许多患者最终会复发，因为化疗并不能彻底清除白血病干细胞和祖细胞[ 1 ]。历史上，针对身体状况良好的AML患者的治疗进展主要集中在强化现有药物、优化柔红霉素剂量、改进阿糖胞苷给药方案以及优化移植方案[ 1 ]。这些措施固然重要，但并未解决其核心生物学问题：AML的复发既反映了分子定义的白血病亚克隆的持续存在，也反映了克隆演化的动态过程，即治疗压力会随着时间的推移选择或重塑耐药细胞群。基因组时代改变了这一框架。测序研究表明，急性髓系白血病（AML）是由信号基因、转录因子、染色质修饰因子、黏连蛋白成分、肿瘤抑制因子和代谢酶中的协同病变构成的[ 2 , 3 ]。这种复杂性既带来了机遇，也带来了挑战。机遇显而易见：如果某些AML亚型是由可靶向的分子依赖性驱动的，那么在化疗中加入靶向药物可能加深疗效、减少微小残留病灶，并延缓或预防复发[ 2 , 3 ]。挑战同样重要：突变可能反复出现，但并非总是位于主干；激酶可能具有重要的生物学功能，但并非在体内能被药物抑制；靶向药物可能具有单药活性，但未必能在强化治疗的基础上增加剂量时提高生存率[ 2 , 3 ]。联合治疗而非单药治疗的理由十分充分，原因有以下几点。首先，细胞毒性化疗仍能快速降低肿瘤细胞数量，是增殖性疾病中实现骨髓快速清除的最可靠手段[ 1 , 4 ]。其次，许多靶向药物在残余病灶负荷已降低时疗效最佳。第三，急性髓系白血病（AML）的耐药机制通常涉及克隆适应而非简单的靶点持续存在；因此，将化疗与靶向抑制联合使用可以缩小存活克隆的进化空间[ 2 , 3 ]。第四，缓解后阶段提供了一个独特的生物学契机：一种在明显复发时疗效有限的药物，在用于抑制诱导或移植后低水平的残余病灶时，仍然可能具有很高的价值。然而，靶向药物与强化治疗相结合本身就非常复杂。治疗顺序、剂量强度、骨髓抑制重叠、肝毒性、心脏安全性、抗真菌药物相互作用以及移植时机等问题都变得至关重要[ 4 ]。此外，一线临床试验必须考虑到，身体状况良好的急性髓系白血病（AML）患者通常需要经历多个治疗阶段——诱导治疗、必要时的再诱导治疗、巩固治疗、移植，有时还需要维持治疗。即使靶向治疗的主要获益在于缓解后疾病控制，但如果仅以诱导治疗阶段作为评估标准，则该策略可能失败。反之，如果毒性、治疗延迟或耐药性复发抵消了早期疗效，那么更高的缓解率并不一定能转化为更长的生存期。鉴于以上原因，看待靶向治疗联合强化化疗的最佳方式并非将其视为一系列孤立的药物添加，而是将其视为对整个一线急性髓系白血病（AML）通路进行逐步重塑。在某些亚组中，例如FLT3突变型疾病，这种重塑已经改变了标准治疗方案。相比之下，基于IDH抑制剂和维奈托克的强化联合疗法虽然前景可观，但尚不成熟，目前的局限性包括：数据集相对较小且异质性较高、随机对照试验证据有限、最佳治疗顺序和患者选择尚不明确，以及缺乏关于疗效持久性、微小残留病（MRD）清除、毒性和缓解后管理的长期数据[ 5 , 6 ]。在所有亚组中，可测量的残留病（MRD）评估、日益灵敏的基因组监测以及对克隆适应性的更深入理解，正在改变我们在临床试验中提出的问题[ 7 , 8 ]。因此，未来的治疗策略不仅应旨在诱导形态学缓解，还应旨在实现更深层次的疾病清除，如 MRD 阴性，并在适用时实现分子缓解，同时保持耐受性并实现有效的缓解后干预。本综述重点关注接受标准化疗作为基础治疗的体能较好的成年患者。它并非旨在总结老年或体能较差的急性髓系白血病（AML）患者靶向治疗的全部文献，尽管这方面的经验——尤其是维奈托克和IDH抑制剂的应用——已对体能较好患者的治疗思路产生了实质性影响[ 5 , 6 ]。相反，本综述的重点在于如何将靶向治疗与诱导和巩固化疗相结合，哪些方案有效，哪些方案无效，以及哪些未来策略最有可能定义一线AML治疗的下一阶段[ 9 , 10 ]。
2. 从经验主义到生物靶向急性髓系白血病（AML）靶向治疗的早期阶段，与其说是追求精准，不如说是充满探索精神。研究人员意识到，单纯强化细胞毒性药物不太可能显著改善长期预后，于是开始探索抗体、分化剂或信号转导抑制剂能否加深缓解深度[ 9 , 11 , 12 ]。吉妥珠单抗（Gemtuzumab ozogamicin）的问世，既是首个重大成功案例，也是首个重大警示。靶向CD33具有生物学意义，因为该抗原表达于大多数AML原始细胞上，而抗体药物偶联物（ADC）形式则提供了一种将强效细胞毒性药物直接递送至白血病细胞的方法[ 13 , 14 ]。早期的临床热情促成了监管部门的批准，但毒性问题——尤其是肝窦损伤——阻碍了其一线治疗的发展[ 13 ]。回顾历史，吉妥珠单抗的故事给我们留下了几个重要的教训。靶点的选择固然重要，但给药方案和剂量同样至关重要。如果毒性导致后续治疗无法进行，那么即使一线联合治疗方案具有良好的生物学特性也无法挽救其疗效。此外，即使全球试验结果喜忧参半，亚组患者的获益也可能非常显著[ 14 , 15 ]。因此，吉妥珠单抗以分次给药和更严格的患者筛选方式重新出现，在概念上具有重要意义[ 14 , 15 ]。这表明，靶向药物可以通过更好的药理学设计而得到改进，而不是被当作失败的原则而弃用。这也凸显了急性髓系白血病（AML）中仍然存在的一个问题：靶向治疗的效果在不同生物学亚群中的分布往往不均匀。具有良好预后和部分中等风险特征的患者似乎获益最大，而不良风险疾病往往仍然受潜在耐药机制的影响[ 14 , 15 ]。这种模式预示了后来突变导向治疗的经验，在突变导向治疗中，背景共突变、疾病动力学、干性特征和移植的使用都会影响靶点本身的价值[ 2 , 3 , 9 ]。与此同时，激酶抑制剂在急性髓系白血病（AML）治疗领域展现出巨大的潜力，但早期疗效有限。FLT3 显然是一个理想的靶点，因为 FLT3-ITD 突变很常见，且与复发密切相关[ 16 , 17 ]。然而，第一代 FLT3 抑制剂却举步维艰。一些化合物无法维持足够的血浆浓度以进行持续抑制；另一些化合物则选择性太差、毒性太大，或极易受到蛋白结合和化疗引起的药代动力学改变的影响[ 17 , 18 ]。因此，一些早期的随机对照研究结果令人失望[ 18 ]。这些试验有时被简单地归类为阴性，但这种解释过于粗略。它们证实了生物靶点验证并不等同于治疗靶点的可及性。这些研究还明确指出，基于突变的一线治疗研究需要高度标准化的支持治疗、谨慎控制抑制剂暴露时间，并且通常需要相关性检测来证明靶向抑制[ 17 , 18 ]。否则，阴性结果难以解释。第二个历史主题是复发活性与一线疗效之间的不匹配。例如，索拉非尼因其抗FLT3活性以及在某些情况下可测量的临床反应而备受关注[ 18 ]。然而，其作用具有情境依赖性，在一些年轻患者群体和移植后维持治疗中，其疗效似乎比其他群体更为显著[ 18 ]。这再次表明，AML靶向治疗不能简单地用“是”或“否”来判断。同一种药物在显性白血病、分子残留病灶或移植后维持治疗中可能具有不同的价值。因此，米哚妥林问世之前的这段时期积累了比人们有时所认为的更具建设性的经验[ 9 , 12 , 17 , 18 ]。它明确了分子选择、持续靶向抑制以及贯穿患者整个治疗过程的临床试验设计的必要性。它也确立了成功的标准。在化疗中加入靶向药物不应仅仅提高第14天的原始细胞清除率或短暂提高缓解率；它应该改变复发机制，理想情况下，还应延长生存期。这些标准最终在FLT3突变型急性髓系白血病（AML）中得以实现，但这仅仅是在该领域经历了长达十年的、具有指导意义的部分失败之后才实现的[ 19 ]。这一历史轨迹也解释了为何适合接受治疗的急性髓系白血病（AML）患者与不适合接受治疗的患者在治疗方案的选择上存在差异。对于老年或体弱的患者，采用靶向或低强度联合治疗的治疗阈值较低，因为标准的强化化疗可能不可行[ 9 , 20 , 21 ]。相比之下，对于适合接受治疗的AML患者，任何新的治疗方案都必须优于或至少能够有效地补充已有的化疗方案[ 1 , 4 , 6 , 19 ]。这提高了证据门槛，也是适合接受治疗的患者群体治疗进展较为缓慢的原因之一。这也解释了为何每一项真正的成功——例如吉妥珠单抗在特定人群中的应用、米哚妥林在FLT3突变型疾病中的应用，以及如今更新的联合治疗平台——都具有极其重要的概念意义[ 14 , 15 , 19 , 22 ]。
3. FLT3抑制剂：原理验证及后续研究在所有靶向治疗策略联合强化化疗中，FLT3抑制剂提供了最清晰的原理验证。这部分是因为FLT3突变型急性髓系白血病（AML）在临床高危人群中较为常见，也因为FLT3的生物学特性提供了一个相对直接的治疗假说[ 16 , 17 ]。组成型FLT3信号通路激活增殖和抗凋亡通路，导致白血病负荷高，并与较高的复发倾向相关[ 16 , 17 ]。理论上，强化化疗可以有效减少FLT3突变型AML的肿瘤细胞，但除非信号通路被持久抑制，否则残留的克隆细胞可能会迅速重新扩增。因此，成功的FLT3一线治疗策略不仅需要达到缓解，还必须改变缓解后的疾病进程。米哚妥林正是实现了这一点[ 19 ]。其重要性不仅在于获得监管部门的批准，更在于其试验方法学上所确立的成果。添加米哚妥林的益处并非仅仅体现在单一时间点的显著细胞减灭效应上。相反，该研究表明，在诱导、巩固和维持治疗阶段整合靶向药物，可以转化为分子分型人群的生存获益[ 19 ]。这具有多重意义。首先，基因型应指导一线治疗方案的选择，而不仅仅是挽救治疗。其次，强化化疗和靶向抑制可以互补而非竞争。第三，即使仅凭缓解率无法完全反映获益的程度，生存获益也可能源于治疗阶段的累积效应[ 9 , 19 , 23 ]。米哚妥林的成功也激发了人们对FLT3突变型急性髓系白血病（AML）生物学异质性的兴趣。等位基因比例、共存的NPM1突变、共突变负荷以及移植策略均会影响预后[ 16 , 24 , 25 ]。尽管目前的风险评估框架已经发展完善，但临床医生仍然面临着一些实际问题：哪些患者仅需化疗联合FLT3抑制剂即可获益？哪些患者在首次缓解后应进行移植？移植后维持治疗是否应成为常规治疗？[ 25 , 26 ] 实际上，一线FLT3抑制剂的出现并没有简化治疗，而是重新定义了这些决策的基线。对于身体状况良好的FLT3突变型AML患者，不再采用通用的7+3方案，随后进行一般的缓解后治疗计划；相反，FLT3靶向治疗从一开始就被纳入治疗方案[ 19 , 22 , 25 ]。第二代FLT3抑制剂进一步推动了这一范式的发展。Quizartinib对FLT3-ITD具有更强的选择性，强化了持续有效的FLT3抑制至关重要的观点[ 22 ]。其一线试验增强了人们对米哚妥林疗效并非特异现象的信心[ 22 ]。与此同时，它也提出了新的问题。抑制剂的效力和选择性越高，就越需要仔细考虑其逃逸机制，包括激酶结构域突变、平行信号通路的激活以及克隆向非FLT3优势疾病状态的转变[ 22 , 27 , 28 , 29 ]。效力固然重要，但选择压力可能会以最终需要序贯或联合治疗策略的方式重塑复发生物学[ 27 , 28 , 29 , 30 ]。吉瑞替尼在复发性FLT3突变型急性髓系白血病（AML）中已发挥重要作用，这引发了人们对一线和挽救性FLT3抑制剂之间界限是否应该模糊的关注[ 27 ]。如果一种强效抑制剂在复发治疗中明显优于其他药物，是否应该更早地将其用于一线治疗？答案可能是肯定的，至少在某些情况下是这样，但一线治疗方案的选择不能仅仅从挽救性治疗的疗效中推断。强化化疗会改变骨髓动力学、毒性特征、抗真菌药物暴露以及移植时机。因此，成功的一线治疗方案必须作为一个完整的平台进行评估，而不是简单地将一种有效的复发治疗药物转移到诱导治疗阶段[ 19 , 27 ]。另一个尚未解决的问题是治疗持续时间。FLT3突变型急性髓系白血病（AML）可能需要在多个疾病阶段进行抑制治疗：诊断时、诱导缓解后、巩固治疗期间，甚至可能在移植后[ 19 , 22 , 26 , 29 ]。传统的肿瘤治疗逻辑，即固定的治疗周期，与分子残留疾病的生物学特性并不相符[ 7 , 8 , 31 ]。这促使人们对AML靶向治疗的概念进行了更广泛的重新思考。对于FLT3突变型疾病，靶向药物可能不再是一次性的辅助治疗手段，而更像是贯穿整个治疗过程的疾病阶段特异性控制机制。联合治疗策略是下一个前沿领域。FLT3抑制剂可能与维奈克拉产生协同作用，因为FLT3驱动的白血病细胞可能高度易发生凋亡，而且激酶抑制可能降低线粒体细胞死亡的阈值[ 6 , 32 , 33 , 34 ]。因此，将强化化疗、FLT3抑制剂和维奈克拉联合应用的三联疗法极具吸引力，尤其是在生物学侵袭性疾病中，因为双药方案可能仍允许残留耐药克隆的生存[ 6 , 34 , 35 ]。挑战在于，此类方案能否安全实施，且不影响移植的可能性。同样，急性髓系白血病（AML）患者的治疗环境也提出了很高的要求：只有在不引起过度感染或长期治疗中断的情况下，更深层次的缓解才具有价值[ 6 , 34 , 35 ]。总之，FLT3抑制剂已经改变了标准的一线治疗方案，并且仍然是靶向治疗与强化化疗有效整合的最成熟模式[ 19 , 22 , 25 , 29 ]。它们的成功案例表明，分子选择、持续靶点抑制以及跨治疗阶段的长期应用可以带来真正的生存获益。这也揭示了急性髓系白血病（AML）必须解决的下一个问题：一旦成功整合了靶点，应该如何通过维持治疗、序贯抑制以及生物学合理的联合用药来优化这一治疗平台？
4. 吉妥珠单抗奥佐米星和基于抗体的靶向治疗尽管目前突变导向疗法在精准治疗急性髓系白血病（AML）的讨论中占据主导地位，但基于抗体的靶向治疗同样值得关注，因为它是首个证明通过生物学选择增强化疗可以降低身体状况良好的患者复发率的策略[ 13 , 14 ]。吉妥珠单抗（Gemtuzumab ozogamicin）至今仍具有独特的指导意义，因为它体现了小分子靶向治疗后来面临的许多概念和实践挑战。它靶向的是一种广泛表达的白血病抗原，而非特异性突变；它与有效载荷递送而非通路抑制相关；并且需要仔细权衡疗效与器官特异性毒性。吉妥珠单抗早期应用经验似乎令人失望，因为其毒性掩盖了疗效[ 13 ]。然而，后续分析和修订后的给药方案表明，这并非靶点本身的问题，而是实施方面的问题[ 14 , 15 ]。分次给药提高了治疗指数，并证实该药物在标准诱导和巩固治疗的基础上，可显著降低部分患者的复发率[ 14 , 15 ]。这一教训意义深远：在急性髓系白血病（AML）中，靶向辅助治疗的成功与否，或许更多地取决于靶向治疗能否在不干扰其他治疗方案的情况下整合到现有治疗方案中，而非靶点本身的精妙设计[ 9 , 14 , 15 ]。吉妥珠单抗之所以重要，另一个原因在于它拓宽了急性髓系白血病（AML）中“靶向治疗”的定义。并非所有精准治疗都必须针对特定突变。细胞表面抗原、分化状态和谱系相关表达谱也能定义治疗靶点[ 9 , 13 , 14 , 36 ]。这一点尤为重要，因为AML通常包含功能重要的克隆，而这些克隆并不能完全对应单一的主要驱动突变[ 2 , 3 , 28 ]。因此，抗体药物偶联物、双特异性抗体和巨噬细胞结合抗体即使在基因组复杂的疾病中也可能具有价值[ 9 , 28 , 36 ]。在目前的临床实践中，吉妥珠单抗的作用比FLT3抑制剂更具选择性，但其持续的重要性不容忽视[ 14 , 15 , 23 , 25 ]。在核心结合因子急性髓系白血病（AML）和一些中危患者中，吉妥珠单抗可能提高化疗的治愈率[ 14 , 15 ]。更广泛地说，它证明了即使靶点存在于广泛的人群而非基因限定的人群中，靶向强化治疗仍然有效。这与FLT3模型有所不同，但又相互补充。AML精准治疗最终可能需要同时基于突变和表型进行靶向治疗。基于抗体的疗法与强化化疗相结合的未来仍充满未知。CD123靶向策略、双特异性抗体和免疫激活载体大多处于早期研发阶段，通常首先在复发性疾病或低强度治疗方案中进行探索[ 9 , 28 , 36 ]。然而，如果能够合理设计治疗方案，条件适宜的急性髓系白血病（AML）患者群体最终可能成为这些疗法最具吸引力的应用对象之一。强化化疗可迅速降低肿瘤负荷；随后可使用基于抗体或免疫的药物来清除细胞毒性治疗后残留的原始细胞或干细胞样细胞群。急性淋巴细胞白血病（ALL）的经验可以作为有益的参考，在ALL中，强化化疗诱导治疗后越来越多地采用或补充生物学靶向策略，包括在分子定义的亚群中使用酪氨酸激酶抑制剂，以及在巩固治疗期间使用双特异性T细胞衔接器（如blinatumomab）。该模型阐明了细胞减灭、微小残留病灶清除以及缓解后免疫或靶向治疗如何分布于不同的治疗阶段，而非仅集中在诱导治疗阶段。挑战在于时机。在重度再生障碍性贫血期间，免疫激活剂可能难以给药，且抗原表达可能在治疗压力下发生改变。试验设计需要区分哪些药物最适合与诱导治疗同时进行，哪些药物更适合用于巩固或维持治疗。因此，尽管当前的讨论往往集中在激酶和代谢抑制剂上，但基于抗体的靶向治疗仍然是急性髓系白血病（AML）联合治疗发展历程和未来不可或缺的一部分。吉妥珠单抗的研究表明，合适的AML治疗方案可以容纳一种能够改变复发生物学的靶向药物[ 14 , 15 ]。下一代抗体和免疫疗法需要在实现相同目标的同时，更巧妙地融入到强化治疗的连续治疗方案中。
5. IDH抑制剂、维奈托克和强化治疗平台的扩展如果说FLT3突变型急性髓系白血病（AML）提供了基因型导向强化治疗的首个明确模型，那么IDH导向治疗和基于维奈托克（venetoclax）的方案则代表了平台扩展的下一阶段[ 5 , 6 , 19 ]。IDH1和IDH2突变在生物学上具有显著差异，因为它们会产生新的酶活性，导致2-羟基戊二酸的积累、表观遗传状态的改变以及分化受损[ 5 , 36 , 37 ]。在低强度治疗中，突变型IDH蛋白抑制剂已展现出具有临床意义的活性，从而确立了基于分化的治疗在AML中的可行性[ 5 , 37 ]。对于适合接受治疗的患者而言，关键问题在于：IDH抑制能否在强化化疗的基础上，带来化疗本身无法实现的额外疗效？答案尚未定论，但其理论依据充分。强化化疗能有效减少增殖细胞，而IDH抑制剂可能促进细胞成熟，并抑制治疗后存活的分化阻滞克隆的持续存在[ 5 , 36 , 37 ]。重要的是，IDH突变型急性髓系白血病（AML）在生物学上并不均一。NPM1、DNMT3A、RUNX1、信号通路基因和剪接因子的共突变可能影响在化疗中加入IDH抑制剂的疗效[ 2 , 3 , 5 , 33 , 37 ]。这意味着，即使一线IDH靶向强化治疗总体上被证实有益，其最大效用可能只有在更精确地将分子背景纳入临床试验设计后才能体现。该领域不应期望单一的全球性结果能够全面反映这些联合疗法的价值[ 9 , 28 , 36 ]。维奈托克引发了更多引人深思的可能性。对于老年或体弱的患者，基于维奈托克的低强度治疗方案已在近年来急性髓系白血病（AML）的治疗领域取得了一些最具变革性的进展[ 20 , 33 , 38 ]。这一成功自然促使人们尝试将维奈托克更早应用于接受强化治疗方案的体弱患者群体[ 6 , 21 , 34 , 35 ]。其生物学原理令人信服。AML细胞通常对凋亡抑制剂具有依赖性；维奈托克可降低线粒体凋亡的阈值，因此可能增强化疗的细胞毒性作用[ 6 , 32 , 33 , 38 ]。此外，一些分子亚型（包括 NPM1 突变和 IDH 突变疾病）似乎对细胞凋亡特别敏感，这表明维奈托克可能不仅仅是一种通用的增强剂，而是生物学上调整的缓解深度增强剂[ 6 , 32 , 33 ]。早期强化维奈托克联合治疗方案已报道了显著的缓解率和较高的微小残留病灶（MRD）阴性率[ 6 , 7 , 35 ]。这些观察结果令人振奋，但必须谨慎解读。早期研究中的深度缓解并不一定能转化为更优的长期生存率，尤其是在长期血细胞减少、感染并发症或治疗延迟影响巩固治疗或移植的情况下[ 6 , 31 , 34 , 35 , 38 ]。维奈托克还带来了一些实际操作上的复杂性，例如唑类药物相互作用、骨髓恢复评估和治疗方案优化[ 6 , 35 , 38 ]。对于适合接受治疗的急性髓系白血病（AML）患者，维奈托克的最佳应用可能并非在每个治疗周期持续添加，而是在诱导治疗期间精心控制用药时间，以最大限度地促进细胞凋亡，同时最大限度地减少长期再生障碍性贫血的发生。维奈托克带来的最有趣的概念转变之一在于，它模糊了突变特异性靶向和状态特异性靶向之间的界限。BCL2依赖性并非简单的基因组损伤；它是一种功能性脆弱性，可能因分化状态、线粒体启动和共突变结构而异[ 32 , 33 ]。这为AML的精准医疗开辟了更精细化的方向。未来可能不仅取决于是否存在突变，还取决于白血病在治疗的特定时间点是否表现出可靶向的生存状态。因此，将维奈托克与靶向突变抑制剂和强化化疗联合应用是一个特别活跃的研究领域[ 6 , 34 , 35 ]。FLT3突变型急性髓系白血病（AML）显然是一个候选对象，因为激酶抑制和凋亡启动可能具有协同作用[ 6 , 34 ]。IDH突变型AML是另一个候选对象，因为分化效应和线粒体依赖性可能以某种方式相互作用，使三联疗法异常有效[ 5 , 6 , 33 , 37 ]。然而，这些方案也凸显了AML一线治疗创新面临的核心困境：每增加一层生物学治疗，都可能改善白血病控制，但同时也会增加治疗方案的复杂性。衡量成功的正确标准不仅是缓解深度，还要看患者是否按时且处于可接受的状态，达到下一个计划的治疗里程碑——巩固治疗、移植或维持治疗。因此，强化治疗平台应被视为可扩展的，但并非无限扩展。某些靶向药物可能最适合贯穿诱导和巩固治疗，例如FLT3抑制剂。其他药物可能在更具选择性的情况下发挥最佳疗效，例如仅在诱导治疗期间、作为缓解后维持治疗或作为微小残留病灶（MRD）靶向治疗[ 6 , 19 , 22 , 26 , 29 , 31 ]。因此，IDH抑制剂和维奈托克对急性髓系白血病（AML）的最终贡献可能不在于简单地增强标准化疗，而在于使整个一线治疗方案在生物学上更加协调一致[ 9 , 28 , 36 ]。
6. Menin抑制剂与下一个分子前沿Menin抑制剂是急性髓系白血病（AML）中最具吸引力的新型分子治疗策略之一，尤其适用于KMT2A重排和NPM1突变型AML，这类疾病的白血病发生是由异常的HOXA/MEIS1转录程序维持的[ 39 , 40 ]。在复发或难治性急性白血病中，revumenib为menin的药理学抑制提供了最清晰的临床概念验证，而ziftomenib进一步证实了menin是基因明确的AML亚群中一个可行的治疗靶点[ 39 , 40 ]。 revumenib 最近的监管轨迹强化了此类药物的重要性：2024 年 11 月，FDA 批准 revumenib 用于治疗伴有 KMT2A 易位的复发或难治性急性白血病；2025 年 10 月，其适应症扩大到伴有易感 NPM1 突变的复发或难治性 AML [ 35 , 41 ]。然而，对于接受强化化疗且身体状况良好的患者而言，核心问题并非menin抑制剂是否具有生物学意义，而是如何将其纳入多阶段一线治疗方案。这些药物尤其引人注目，因为它们靶向的是转录依赖性而非传统的激酶通路，这可能为抑制细胞减灭后仍然存在的白血病细胞自我更新程序提供途径[ 39 , 40 ]。尽管如此，menin抑制剂的一线治疗作用仍处于研究阶段。它们最终的价值可能体现在分子筛选的诱导联合治疗方案、旨在加深分子清除的缓解后策略，或针对持续存在NPM1突变或KMT2A重排疾病患者的微小残留病灶（MRD）靶向治疗[ 7 , 40 ]。与既往急性髓系白血病（AML）靶向治疗平台一样，决定性问题在于这些药物能否在不影响血细胞计数恢复、移植时机或巩固和维持治疗的有效性的前提下，改善疾病的持久控制（表1和表2）（图1）。表 1. 针对急性髓系白血病 (AML) 成年患者的靶向治疗与强化化疗的概述，包括生物学原理、临床开发阶段、关键疗效信号和尚未解决的主要挑战。表 2. 本综述中讨论的关键临床研究，总结了急性髓系白血病靶向治疗和生物学指导治疗策略的发展，重点强调了它们与健康成年人强化一线治疗的相关性。图 1. 目前已整合或正在研究与强化化疗联合用于治疗急性髓系白血病的主要靶向治疗类别。这些药物针对不同的生物学脆弱性，包括增殖信号（FLT3 抑制剂）、细胞表面抗原（吉妥珠单抗）、代谢和分化途径（IDH 抑制剂）、凋亡调节（维奈托克）以及维持白血病细胞自我更新的转录程序（menin 抑制剂）。
7. 随机对照试验证据、终点指标以及真正改变实践的因素急性髓系白血病（AML）药物研发中一个反复出现的问题是过度解读替代终点。缓解率固然重要，尤其是在病情进展迅速的情况下，但一线治疗人群比挽救治疗人群需要更严格的证据[ 6 , 9 , 19 , 28 ]。如果一种靶向药物在不改善无复发生存期或总生存期的情况下，仅略微提高完全缓解率，同时增加毒性或使移植复杂化，那么它可能无法对临床实践产生实质性影响[ 6 , 15 , 18 ]。真正改变标准治疗方案的临床试验之所以能够成功，是因为它们对治疗过程产生了持久的影响，而不仅仅是首次骨髓评估的结果[ 14 , 15 , 19 , 22 ]。因此，将靶向治疗联合强化化疗的时间线理解为循证医学证据严谨性的逐步提升，才是最佳途径。最早的抗体和激酶研究证实了其可行性和生物活性[ 9 , 13 , 18 ]。随后的随机试验，特别是涉及吉妥珠单抗和FLT3抑制剂的试验，开始表明选择性生物增强治疗可以改变复发风险或生存率[ 14 , 15 , 19 , 22 ]。改变临床实践的并非仅仅是靶点的发现，而是多种因素的共同作用：经过充分筛选的患者群体、具有临床意义的终点指标以及涵盖诱导和缓解后阶段的治疗方案[ 9 , 19 , 22 , 28 ]。急性髓系白血病（AML）的特殊情况也暴露了广泛汇总终点的局限性。总生存期至关重要，但它可能受到移植、交叉治疗、复发治疗以及不断发展的支持治疗等因素的影响。无事件生存期虽然有用，但它可能以某种方式权衡了诱导失败、复发和死亡，从而掩盖了获益机制。微小残留病（MRD）、累积复发率和移植调整后的结局对于解释靶向治疗策略成功或失败的原因变得越来越重要[ 7 , 8 , 31 ]。例如，某种药物可能不会显著提高缓解率，但仍然可以通过降低质量调整后的复发负担或使更多患者在分子学预后良好的状态下接受移植来改善生存。另一个微妙但重要的问题是，一线靶向治疗应被视为一个平台，而非一种固定的药物添加方案。米哚妥林之所以改变了临床实践，并非因为它是迄今为止最有效的FLT3抑制剂，而是因为它成功地融入了完整的治疗方案中[ 19 ]。同样，下一波改变临床实践的临床试验未必能找到体外最强的单一抑制剂；它们可能找到能够最佳协调诱导疗效、血细胞计数恢复、移植时机、维持治疗可行性以及分子残留病灶管理的治疗方案[ 6 , 26 , 29 , 31 , 35 ]。这也是为什么仅仅基于单药在复发治疗中表现出的强大活性而产生的早期热情可能会产生误导的原因之一[ 27 , 39 , 40 ]。对于适合接受治疗的急性髓系白血病（AML）患者，改变临床实践的证据还必须考虑到标准化疗并非一成不变的现实。柔红霉素的剂量、巩固治疗的强度、移植的可及性、抗真菌预防以及支持治疗均已发生变化[ 1 , 4 , 23 , 25 , 32 ]。因此，靶向药物的获益在一定程度上取决于具体情况。在既往的治疗方案中，某种联合疗法可能获益甚微，但在与现代支持治疗和更精准的分子监测相结合时，其疗效可能截然不同[ 7 , 8 , 25 , 31 ]。随着微小残留病（MRD）指导下的移植策略日益普及，这一点尤为重要。即使既往的临床试验并未明确旨在评估靶向治疗对提高MRD阴性率的影响，但这种靶向治疗在现代治疗路径中可能具有更大的价值[ 7 , 8 , 31 ]。最终，对随机对照试验证据最有用的解读是务实的。哪些靶向治疗方案已经从前景看好跃升至临床实践指导地位？FLT3抑制剂显然已经做到了[ 19 , 22 , 25 , 29 ]。吉妥珠单抗奥佐米星在特定风险人群中也可能做到了[ 14 , 15 ]。哪些策略仍然具有吸引力但尚未最终确定？强化维奈托克联合疗法、一线IDH抑制剂平台以及针对menin的治疗方案都属于此类[ 5 , 6 , 34 , 35 , 39 , 40 ]。临床试验者应该吸取哪些经验教训？下一代研究不仅要检验靶向治疗是否可以加入治疗方案，还要确定如何衡量其在整个一线治疗过程中的获益[ 7 , 8 , 31 ]。
8. 治疗过程中的耐药性、移植和维持在讨论适合接受治疗的急性髓系白血病（AML）患者的靶向治疗时，如果不涉及耐药性、移植和维持治疗，则讨论是不完整的，因为这些因素决定了早期疗效能否转化为持久获益[ 7 , 8 , 26 , 27 , 28 ]。联合治疗后AML的复发很少仅仅是原靶点的重新表达。更常见的情况是，复发是克隆演化、预先存在的少数细胞群的选择、继发突变的获得、信号网络的适应性重编程以及干细胞样细胞群的持续存在（这些细胞群对化疗和靶向药物均无完全抑制作用）等多种因素共同作用的结果[ 2 , 3 , 8 , 27 , 28 ]。因此，一线靶向治疗不能被视为一步到位的干预措施。它必须被理解为治疗压力与克隆适应之间不断演变的博弈的一部分。在FLT3突变型急性髓系白血病（AML）中，耐药机制尤为重要。继发性激酶结构域突变、平行通路激活以及FLT3非依赖性克隆的出现均会导致复发[ 27 , 28 , 29 ]。这解释了为何在诊断时使用强效FLT3抑制剂虽然有益，但对许多高危患者而言，其疗效并不理想。异基因移植仍然是相当一部分身体状况良好的成年患者的核心巩固治疗策略，尤其适用于那些生物学特性较差或诱导治疗后仍存在分子不确定性的患者[ 4 , 23 , 25 , 26 ]。如今的关键问题不再是移植与靶向治疗孰优孰劣，而是如何通过靶向治疗优化移植疗效。移植前使用抑制剂能否提高缓解深度？对于分子分型明确的亚组患者，移植后维持治疗是否应成为常规治疗？微小残留病（MRD）和突变清除情况如何指导治疗持续时间？这些是该领域中最具临床意义的未解决问题之一[ 7 , 8 , 26 , 29 , 31 ]。因此，维持治疗已从边缘概念转变为一线治疗策略的核心组成部分。传统的急性髓系白血病（AML）治疗模式将治疗视为有限的：诱导治疗、巩固治疗、必要时进行移植，然后进行监测。靶向治疗的出现打破了这一模式。如果复发通常源于低水平的残留克隆，尤其是在分子分型明确的疾病中，那么维持治疗或长期抑制治疗在生物学上就变得合理[ 7 , 8 , 26 , 31 ]。移植后使用FLT3抑制剂是最明显的例子，但这一原则还可以进一步扩展[ 26 , 29 ]。接受强化化疗联合靶向药物治疗后达到缓解的患者，可能仍然存在形态学检测不到的微量病灶。在这种情况下，继续进行靶向治疗可能并非作为一种显性治疗手段，而是作为一种对残留恶性肿瘤适应性的生态控制手段。在FLT3突变型AML中，移植后维持治疗正逐步被纳入更广泛的治疗策略，这反映了治疗策略从以诱导治疗为中心的模式向以分子靶向治疗为导向的疾病控制模式的转变。与其说异基因移植后的维持治疗是一种独立的干预措施，不如说它是靶向治疗的延伸，旨在抑制残留的白血病克隆并降低分子复发的风险。BMT CTN 1506/MORPHO 试验评估了吉瑞替尼在此背景下的疗效，为这一概念提供了重要的支持，尤其是在有围移植期微小残留病灶（MRD）证据的患者中。这些数据强调了 FLT3 抑制剂的潜在作用，不仅在于移植前实现缓解，而且在于作为综合性、阶段性治疗方案的一部分，在移植后维持缓解。移植界面也揭示了治疗方案的耐受性与抗白血病效力同等重要的原因。一种联合疗法虽然能显著清除骨髓中的白血病细胞，但却会延迟血细胞计数恢复、增加侵袭性真菌感染或导致累积性器官毒性，最终可能会削弱其旨在改善的移植途径[ 6 , 26 , 34 , 35 , 38 ]。这种矛盾在维奈托克增强的强化治疗方案中尤为重要。深度缓解固然可取，但不能以延长再生障碍性贫血为代价，因为后者会影响后续的巩固治疗或延迟供体手术[ 6 , 34 , 35 ]。因此，最具临床价值的联合疗法可能是那些早期反应动力学略逊一筹，但能更可靠地完成移植途径的方案。耐药生物学进一步论证了适应性监测的重要性。仅凭形态学不足以评估现代急性髓系白血病（AML）的治疗效果[ 7 , 8 , 31 ]。连续突变追踪、微小残留病（MRD）检测，以及最终可能采用的功能性药物敏感性分析，可以在出现明显的血液学复发之前，识别出那些白血病正在逃避靶向治疗的患者。这些患者可能受益于早期强化治疗、更换抑制剂或进行移植。在这种模式下，一线治疗不再是静态的，而是迭代的。更广泛的意义在于，靶向治疗联合强化化疗的疗效不应再仅仅在诱导治疗阶段进行评估。其真正的价值在于如何构建从诊断到缓解后监测的整个治疗过程。一个能够带来良好缓解但缺乏合理维持治疗方案的治疗方案，可能不如一个能够建立连贯的长期治疗策略的方案有效。因此，未来AML治疗的有效性不仅取决于更有效的药物，还取决于诱导治疗、移植、维持治疗和分子监测等环节的更优化衔接。
9. 未来方向对于适合接受强化化疗的急性髓系白血病（AML）患者而言，靶向治疗的未来很可能由三个转变所定义：从单靶点思维转向基于网络的联合治疗设计，从静态基线分类转向动态分子监测，以及从方案比较转向通路优化[ 9 , 28 , 43 ]。这些转变已经显现。越来越多的临床试验不仅关注靶向药物是否能改善诱导治疗的效果，还关注其是否能改变缓解的质量、残留病灶的生物学特性、移植需求以及维持治疗的可行性[ 7 , 8 , 26 , 31 , 34 ]。这是一种更成熟、更具临床意义的AML治疗理念。第一个转变是治疗层面的。单药增效治疗对于验证疗效至关重要，但急性髓系白血病（AML）的生物学特性表明，需要采用合理的联合疗法，同时解决增殖、凋亡、分化阻滞和免疫逃逸等问题[ 9 , 28 , 34 ]。FLT3抑制剂联合化疗是第一个成功的治疗阶段[ 19 , 22 ]。基于维奈克拉的增效治疗可能成为第二个阶段[ 6 , 34 , 35 ]。下一步可能是针对生物学筛选出的亚组患者采用三联疗法或序贯疗法，例如，在FLT3突变的高增殖性疾病中采用化疗联合FLT3抑制剂和维奈克拉，或者在细胞减灭术后白血病仍持续存在分化阻滞的患者中采用化疗联合IDH抑制剂[ 5 , 6 , 34 , 35 , 37 ]。 Menin抑制剂最终可能也会应用于KMT2A重排或NPM1突变的AML治疗，尤其是在持续的研发证实它们能够在不增加过多毒性的情况下加深分子反应的情况下[ 35 , 39 ]。关键在于避免仅仅使治疗方案更加复杂，而要使其更加合理。治疗方案的合理性必须建立在生物学基础之上，并且在操作上切实可行。第二个转变是基于诊断和监测的。基线基因组学仍然至关重要，但已不再足够[ 2 , 3 , 25 ]。两名具有相同名义驱动突变的患者可能具有截然不同的克隆结构、干性程序和持久缓解概率[ 3 , 8 , 28 ]。随着微小残留病（MRD）检测技术的改进和连续测序的日益普及，治疗方案将越来越多地基于早期分子动力学而非仅仅基于形态学或静态风险分级进行调整[ 7 , 8 , 31 ]。这可能会深刻影响靶向治疗的应用方式。一些患者可能需要长期使用抑制剂，因为分子清除缓慢；而另一些患者则可以安全地降低治疗强度。一些患者可能由于联合治疗后残留病灶仍然存在而直接接受移植；另一些患者可能由于靶向增强治疗已将先前的高风险状态转化为更有利的动态状态而继续接受以化疗为基础的治疗方案。第三个转变是概念性的。长期以来，强化化疗一直被视为适合急性髓系白血病（AML）患者治疗的基石，这一点毋庸置疑。时至今日，情况依然如此，但这种现状可能不会永远持续下去[ 1 , 4 , 25 , 43 ]。维奈克拉在老年患者中的成功应用、突变靶向治疗的成熟以及靶向menin和免疫疗法的出现，都提出了一个引人深思的可能性：或许化疗将从AML治疗的核心治疗手段演变为众多治疗模块之一[ 9 , 20 , 33 , 38 , 39 ]。PARADIGM试验进一步挑战了新诊断AML患者中强化治疗和低强度治疗之间的传统界限。该研究通过比较阿扎胞苷联合维奈克拉与强化化疗，并在两组患者中均允许异基因移植，结果表明，某些低强度靶向治疗策略可能在降低毒性的同时，实现具有临床意义的缓解。短期内，身体状况良好的患者几乎肯定仍将接受强化诱导治疗。然而，随着时间的推移，可以设想采用更加灵活的治疗方案，根据分子风险、靶向脆弱性和早期反应动力学调整化疗强度。部分患者可能仍然需要高强度细胞毒性减瘤治疗，而另一些患者则可能从靶向或免疫疗法为主的联合治疗中获益更多，从而减轻化疗负担。此外，方法论上也至关重要。未来的前沿研究必须抵制过度开展样本量小、统计效力不足的联合治疗的诱惑，因为这些联合治疗永远无法解答关键问题[ 9 , 28 , 43 ]。该领域需要具有明确生物学假设、标准化支持治疗、整合微小残留病灶（MRD）终点指标以及明确的移植和维持治疗方案的试验[ 7 , 8 , 31 ]。否则，有前景的治疗方案可能最终沦为个案报道，而非具有变革意义。合作组研究和精心设计的平台试验至关重要。从专家的角度来看，过去二十年的主要经验是，靶向治疗在适应性良好的急性髓系白血病（AML）患者中，如果能与规范的治疗方案相结合，则疗效显著[ 9 , 14 , 15 , 19 , 22 ]。成功取决于选择正确的疾病状态、正确的靶点、正确的给药方案以及正确的长期随访。因此，该领域应该雄心勃勃，但切忌盲目。并非所有活性药物都需要加入7+3方案；有些药物应该替代现有方案中的某些成分，有些应该在诱导治疗后使用，还有一些应该保留用于分子持续存在或复发的情况。AML治疗的精准性不仅来自于拥有更多药物，更来自于懂得何时不应使用某些药物[ 9 , 10 , 28 , 43 ]。因此，最终的问题并非靶向治疗是否应纳入一线强化治疗的急性髓系白血病（AML）方案；这个问题已有答案[ 14 , 15 , 19 , 22 ]。真正的问题是，这种逻辑能走多远。靶向联合治疗能否降低部分患者的移植需求？微小残留病（MRD）指导的治疗能否预防明显的复发？生物学合理的联合治疗方案能否在不产生不可接受的毒性的情况下提高生存率？在靶向治疗和免疫压力足以发挥作用的亚群中，化疗本身最终能否降级？这些并非空想，而是未来十年需要认真对待的实际问题[ 7 , 26 , 31 , 35 ]。最终，靶向治疗联合强化化疗应被视为连接传统急性髓系白血病（AML）治疗与未来精准肿瘤学的桥梁。在某些亚组中，这座桥梁已经跨越，而在其他亚组中，它正在积极构建中。现在的任务是确保未来的联合治疗方案不仅更加现代化，而且真正更具治愈性。
10. 对当前一线护理的实际意义就目前的临床实践而言，现有证据表明存在几项实用原则[ 21 , 23 , 25 , 31 ]。首先，分子检测必须足够迅速，以便影响诱导治疗方案的制定，因为基因型导向治疗只有在患者处于相关疾病阶段时才能发挥作用[ 5 , 19 , 22 , 25 , 35 , 37 , 39 ]。其次，靶向治疗应贯穿整个治疗过程进行规划，而不是在每个治疗周期临时决定[ 19 , 22 , 26 , 29 ]。第三，必须权衡靶向治疗的益处及其对血细胞计数恢复、感染风险、抗真菌药物相容性和移植时机的影响[ 6 , 26 , 34 , 35 , 38 ]。第四，应尽可能纳入 MRD 评估，因为它提供了生物学反应深度与缓解后决策之间最清晰的联系[ 7 , 8 , 31 ]。这些原则也有助于解释为什么在精准医疗时代，多学科急性髓系白血病（AML）诊疗变得更加重要，而不是不那么重要[ 21 , 23 , 25 ]。药剂师、移植医生、分子病理学家和白血病临床医生必须围绕治疗方案、医患互动、供体物流和分子检测结果解读进行协调。因此，一线靶向治疗时代不仅仅关乎新药，更关乎更高层次的治疗协调。真正能在实践中取得成功的方案，不仅要具备复杂的生物学原理，更要能够在实际临床环境中有效实施。
11. 总结视角从这个角度来看，靶向治疗联合强化化疗的过去、现在和未来并非彼此独立的时代，而是同一治疗方案重塑过程中相互关联的阶段。过去为我们提供了许多关于药理学、给药方案和亚组效应的警示性经验[ 13 , 18 ]。现在已取得了显著的成功，尤其是在FLT3突变型急性髓系白血病（AML）方面，并在其他生物学背景下也获得了可靠的信号[ 6 , 19 ]。未来取决于该领域能否从累加式的实验转向真正适应性的精准治疗策略，目前该策略还包括新兴的转录调控方法，例如在基因筛选的AML亚群中抑制menin[ 7 , 31 , 35 ]。对于身体状况良好的AML患者而言，这种转变最终可能使初始缓解的质量与长期治愈的可能性达到平衡，而这是传统化疗单药治疗鲜少能够实现的[ 1 , 4 , 7 , 8 ]。
12. 关键问题对于身体状况良好的 AML 患者，强化化疗仍然是标准疗法，但靶向治疗已显著改变了特定分子亚组的一线治疗[ 1 , 4 , 19 , 22 , 25 ]。FLT3 抑制剂提供了最清晰的证据，证明靶向药物与诱导和巩固化疗相结合可以提高生存率[ 19 , 22 , 29 ]。吉妥珠单抗奥佐米星显示，当剂量和方案优化时，表型导向靶向治疗可以减少特定患者的复发[ 14,15 ]。IDH 靶向治疗和维奈托克强化治疗方案很有前景，但它们的最佳作用可能取决于分子背景、序列和缓解后策略[ 5 , 6 , 33 , 34 , 35 ]。Menin 抑制剂正在成为 KMT2A 重排和 NPM1 突变 AML 的一种非常有前途的策略，但它们与强化化疗联合使用的确切作用仍有待确定 [ 35 , 39 ]。可测量的残留疾病对于判断生物学反应深度以及指导移植和维持治疗决策越来越重要[ 7 , 8 , 31 ]。未来适合 AML 的治疗可能取决于适应性强的纵向平台，而不是简单的单次药物添加 [ 7 , 8 , 28 , 31 , 35 ]。
作者贡献概念构思和撰写：MM（Matteo Molica）；撰写、审阅和编辑：所有作者。所有作者均已阅读并同意发表稿件的最终版本。
资金本研究未获得任何外部资助。
数据可用性声明本研究未产生或分析任何新数据。
致谢人工智能辅助工具仅用于语言编辑和格式调整。作者对稿件的内容、准确性、完整性和解释负全部责任。
利益冲突作者声明不存在利益冲突。
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