Spesolimab

↑↑↑ 点击上方蓝色字关注“Autoimmune Frontier” IL-1家族是天然免疫炎症最上游核心调控轴，40 余年研究从基础炎症机制落地数十款靶向生物制剂、小分子抑制剂，覆盖单基因自身炎症病、痛风、Still 病、脓疱银屑病、气道免疫病、结缔组织病间质病变全谱系疾病。 这篇 2026 年最新权威综述系统梳理IL-1α/β、IL-18、IL-33、IL-36四大分支调控通路、致病分型、已获批/在研药物疗效分层，为临床精准选药、鉴别诊断、超说明书用药提供循证依据，是风湿免疫科必读全景综述。 一、核心基础：IL-1家族11分子双层调控机制 IL-1家族共11个分子，分为促炎激动剂、内源性拮抗剂两大类，所有受体共用MyD88炎症通路，但释放、激活通路完全独立，直接决定疾病表型差异。 1. 两条独立炎症激活通路（图1原文机制） 图1 IL-1细胞释放激活通路 1.损伤警报素通路（IL-1α、IL-36、IL-33） 上皮/角质细胞核内预先储存全长前体，细胞坏死、屏障破损后被动释放；经中性粒细胞蛋白酶（组织蛋白酶 G、弹性蛋白酶）剪切后活性提升数百倍，主导皮肤、黏膜屏障炎症。 IL-1α：皮肤脓疱、骨炎（DIRA患者无皮肤受累提示IL-1α不参与） IL-33：2 型炎症（哮喘、COPD、硬皮病纤维化） IL-36：泛发性脓疱银屑病（GPP）、皮肤中性粒细胞浸润 2.炎症小体-焦亡通路（IL-1β、IL-18） 需TLR预刺激（NF-κB上调前体蛋白）+炎症小体（NLRP3/NLRC4/NLRP1/吡啶）激活caspase-1，切割成熟后经GSDMD膜孔释放，驱动全身高热、巨噬细胞活化综合征 MAS。 IL-1β：痛风、CAPS、FMF、晶体关节炎 IL-18：成人/儿童Still病、NLRC4病、XIAP缺陷（游离IL-18是核心生物标志物） 2. 内源性负向调控（疾病发病根源） 人体天然存在多层抑制机制，调控失衡直接致病： 受体拮抗剂：IL-1Ra、IL-36Ra（基因缺失致DIRA/DITRA重症炎症） 诱骗受体：IL-1R2、可溶性ST2、IL-18BP 蛋白酶灭活、氧化修饰、凋亡caspase降解IL-33 临床提示：单基因自身炎症病本质是“激动剂过剩/天然拮抗剂缺失”，是IL-1靶向药最佳适应症，疗效远优于复杂多基因风湿病。 二、四大IL-1亚家族：疾病分型+靶向药物临床分层   （一）IL-1α/IL-1β通路：临床应用最成熟，获批适应症最多 1. 致病疾病分层（疗效梯度明确） 一线强效适应症（IL-1阻断金标准） 单基因炎症病：CAPS、FMF、TRAPS、MKD、DIRA、PAPA综合征 晶体性关节炎：急性痛风、焦磷酸钙沉积病（假性痛风）、钙化性肌腱炎 系统性Still病（幼年/成人）、Schnitzler综合征 疗效有限，仅二线/超说明书使用 类风湿关节炎、脊柱关节炎、骨关节炎：Meta分析显示IL-1抑制剂应答率显著低于TNF抑制剂，仅合并晶体沉积、高热全身炎症患者可尝试；CANTOS事后分析提示卡那单抗可降低髋膝关节置换风险。 2. 已上市靶向药物临床区别 药物 作用靶点 核心优势 适用人群 Anakinra（阿那白滞素） 重组IL-1Ra，竞争性阻断IL-1R1 起效快、半衰期短、价格友好，同时抑制IL-1α/β 新生儿DIRA、急性痛风、短期诱导缓解 Canakinumab（卡那单抗） 抗IL-1β单抗 长效皮下注射，4周一次，控制全身高热、MAS FMF、CAPS、Still 病、痛风预防复发 Rilonacept（利纳西普） IL-1诱骗融合蛋白 长效，预防复发性心包炎 反复心包炎、DIRA 维持治疗 Goflikicept IL-1融合诱饵受体 心包炎III期进行中 不耐受卡那单抗反复心包炎 Bermekimab 抗IL-1α单抗 针对皮肤屏障炎症 化脓性汗腺炎（部分 II期阳性，2025研究未重复获益） Lutikizumab 双抗IL-1α+IL-1β 同时阻断两条通路 化脓性汗腺炎III期招募，炎症肠病II期 （二）IL-18通路：Still病、MAS专属靶向，游离IL-18是诊断金标 1. 疾病特征（与IL-1β疾病核心区分） 特征疾病：全身型幼年特发性关节炎（sJIA）、成人Still病、NLRC4自身炎症、XIAP缺陷、MKD 关键标志物：游离IL-18升高（CAPS/FMF仅总IL-18升高，游离IL-18几乎阴性，可鉴别） 并发症：IL-18持续高表达是MAS、间质性肺病独立危险因素 2. 在研IL-18抑制剂（暂无全球获批药物） Tadekinig alfa（重组 IL-18BP）：II期证实快速降低游离IL-18，快速减激素，用于难治Still病、NLRC4-MAS；III期数据待发表 MAS825（双抗IL-1β+IL-18）：同时阻断两条焦亡通路，用于反复MAS、Still 病肺部受累；新冠肺炎II期未达终点 GSK1070806/Camoteskimab：抗IL-18单抗，特应性皮炎、炎症肠病II期探索 临床痛点：常规IL-1β单抗（卡那单抗）可缓解Still病全身炎症，但无法抑制IL-18驱动MAS；反复MAS患者需考虑IL-18双靶点药物。 图2 IL-1 家族细胞因子介导的细胞类型特异性免疫应答 （三）IL-33/ST2通路：2型炎症专属，风湿纤维化潜在靶点 1. 疾病谱 优势适应症：COPD、重度哮喘、慢性鼻窦炎、特应性皮炎（III 期临床阳性） 风湿关联疾病：类风湿关节炎（关节侵蚀、间质性肺病）、系统性硬化症纤维化、脊柱关节炎新骨形成 机制矛盾：动物模型存在双向作用，外源性IL-33可诱导Treg保护关节，内源性IL-33是滑膜炎症放大器，暂无风湿疾病III期临床 2. 在研药物 抗IL-33单抗：Tozorakimab、Etokimab、Itepekimab（COPD、鼻窦炎 III期） 抗ST2单抗：Astegolimab（重度哮喘、COPD阳性，特应性皮炎II期失败） （四）IL-36通路：脓疱性皮肤病唯一获批靶点 1. 核心疾病：DITRA（IL36RN突变）、泛发性脓疱银屑病GPP IL-36主要表达角质形成细胞，中性粒细胞蛋白酶持续激活形成正反馈脓疱炎症；IL-36Ra天然拮抗缺失会致死性全身脓疱高热。 2. 已上市+临床药物 Spesolimab（司柏索利单抗）：FDA2022 获批GPP发作，快速清除脓疱；拓展化脓性汗腺、炎症肠病II期 Imsidolimab：IL-36R单抗，GPP III期完成，待FDA审批 IL-36小分子拮抗剂：口服、组织穿透更强，处于临床前 （五）单基因自身炎症病诊疗临床速查表 突变基因 疾病名称 核心驱动细胞因子 一线IL-1靶向药 NLRP3 CAPS（FCAS/MWS/NOMID） IL-1β 卡那单抗、阿那白滞素 MEFV FMF、PAAND IL-1β、少量IL-18 卡那单抗 NLRC4 FCAS4、AIFEC IL-1β+IL-18 MAS825、Tadekinig alfa PSTPIP1 PAPA、PAMI IL-1β、IL-18 阿那白滞素 MVK MKD/高IgD 综合征 IL-1β、IL-18 卡那单抗 IL1RN DIRA IL-1α+IL-1β 阿那白滞素 IL36RN DITRA IL-36 Spesolimab IL18BP IL-18BP缺陷重症肝炎 IL-18 Tadekinig alfa 三、临床诊疗关键思考与未满足需求 1. 精准生物标志物分层诊疗  全身高热、皮疹、MAS：同步检测总IL-18、游离IL-18，区分IL-1β病（CAPS/FMF）与IL-18病（Still/NLRC4） 新生儿脓疱、多发骨炎：筛查 IL1RN（DIRA），优先阿那白滞素 全身脓疱银屑病：检测IL36RN，直接选用IL-36R单抗 晶体关节炎、秋水仙碱不耐受：卡那单抗单次注射预防复发 2. 临床用药误区纠正 误区：所有关节炎均可使用IL-1抑制剂 纠正：RA、AS常规疗效差，仅合并晶体沉积、持续高热、MAS时选用；优先 TNF/IL-6抑制剂 误区：卡那单抗可控制所有Still病MAS 纠正：卡那单抗仅阻断IL-1β，无法中和IL-18，反复MAS需IL-18联合阻断 误区：IL-36抑制剂大幅提升感染风险 原文证据：IL-36通路对结核防御非必需，相比TNF抑制剂感染风险更低，安全性更优 3. 新药研发方向（未来3-5年临床突破） 双靶点单抗：IL-1β/IL-18（MAS825）、IL-17/IL-36（同步阻断银屑病双重炎症轴） 口服小分子：NLRP3抑制剂（Dapansutrile）、IL-36R拮抗剂，解决注射依从性问题 联合靶向：IL-1通路+JAK/IL-23，用于难治皮肤、关节复合炎症 精准分型：炎症转录特征、基因测序指导个体化IL-1家族药物选择 图3 IL- 1细胞因子信号通路的靶向治疗策略 四、总 结 IL-1家族是连接屏障天然免疫、炎症小体、全身系统性炎症的核心枢纽，靶向治疗已实现从罕见单基因病向痛风、脓疱银屑病、Still病的临床普及。 临床分层核心逻辑： 皮肤脓疱/骨病变→IL-1α、IL-36通路 晶体关节、周期性发热→IL-1β抑制剂 Still 病、反复MAS、间质性肺病→IL-18联合阻断 哮喘、纤维化 2 型炎症→IL-33/ST2抑制剂 随着双特异性抗体、口服小分子持续推进，IL-1家族靶向将进一步填补难治炎症性疾病治疗空白，是风湿免疫科必须掌握的核心靶向体系。 参考文献 [1].Gabay C, et al. Advances in targeting IL-1 family cytokines for the treatment of inflammatory diseases. Nat Rev Rheumatol. 2026 Aug;22 (8):514-530. 免责声明：本文旨在进行医学疾病科普与学术信息交流，仅供医疗专业人士参考。药品信息请参考官方说明书，具体诊疗方案请遵从您的主治医生指导 欢迎转发到朋友圈和微信群 ↑↑↑ 点击关注“Autoimmune Frontier”与大家共成长 版权声明：本站所有注明“来源：“Autoimmune Frontier”的文字、图片和音视频资料，版权均属于“Autoimmune Frontier”所有，非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明“来源：“Autoimmune Frontier微信公众号”。本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。

导语 从反复涂药、担心复发，到生物制剂实现深度皮损清除，再到口服药精准阻断免疫通路——银屑病治疗正在发生明显变化。 但“新药更多”并不等于“银屑病已经治愈”。真正的进步，是治疗目标从暂时压住皮损，逐渐转向更深度、更持久、更个体化的全程管理。 截至2026年7月，以下四项进展尤其值得关注。一、口服靶向药，开始直接阻断IL-23通路 过去，中重度银屑病的高效靶向治疗主要依赖注射型生物制剂。口服药虽然使用方便，但在疗效、长期安全性或监测要求方面往往存在不同取舍。 2026年3月，美国FDA批准了口服靶向肽药物 icotrokinra，用于符合系统治疗或光疗条件的中重度斑块状银屑病成人，以及年满12岁、体重不低于40千克的青少年。 它的特别之处在于：能够通过口服方式选择性结合IL-23受体，从源头阻断IL-23/Th17炎症通路。 两项成人临床研究显示，治疗16周后： 约55%～58%的患者达到PASI 90，也就是皮损严重程度较治疗前改善至少90%； 约68%～71%的患者达到皮损清除或几乎清除； 对照安慰剂组的PASI 90比例约为1%～4%。 这意味着，口服靶向治疗的疗效正在进一步接近高效生物制剂，为不愿注射或更看重用药便利性的患者提供了新的可能。 不过，这款药目前属于美国获批信息，在中国是否获批、何时可及，需要以国家药品监督管理局公布的信息为准。口服也不代表“没有免疫相关风险”，使用前仍需要结合感染、结核、疫苗接种及其他健康状况进行评估。 数据来源：美国药品说明书及关键临床研究结果二、生物制剂继续升级：从单一靶点走向更深度清除 IL-17和IL-23是银屑病炎症反应中的关键通路。近年来，针对这些通路的生物制剂，已经让越来越多患者从“皮损有所改善”走向“皮损几乎或完全清除”。 2026年3月，比奇珠单抗在中国获批用于适合系统治疗或光疗的中重度斑块状银屑病成人患者。 与只阻断IL-17A的药物不同，比奇珠单抗可同时抑制IL-17A和IL-17F。全球多项Ⅲ期研究中，治疗16周时约85%～91%的患者达到皮损清除或几乎清除，约59%～68%的患者达到PASI 100，即皮损完全清除。 此外，2025年，国产抗IL-17A单抗Vunakizumab也获得国家药监局批准，为中国中重度斑块状银屑病患者增加了治疗选择。 这些进展传递出一个清晰信号：现代银屑病治疗的目标，已经不只是“好一些”，而是尽可能实现更深、更稳定的皮损清除。 但药物并非靶点越多、数据越高就一定越适合。既往感染、结核、乙肝、炎症性肠病、银屑病关节炎、妊娠计划，以及患者对给药方式和频率的偏好，都会影响最终选择。中国指南建议，准备接受生物制剂治疗的患者应进行结核等相关筛查和评估。 相关资料：比奇珠单抗中国获批信息、Vunakizumab国家药监局获批信息、中国银屑病生物制剂及小分子药物治疗指南（2024版）三、脓疱型银屑病：从广泛抗炎走向IL-36精准治疗 泛发性脓疱型银屑病并不是普通斑块状银屑病“严重一点”。 患者可能在短时间内出现大面积无菌性脓疱，并伴有高热、寒战、明显乏力和全身炎症反应，严重时可能危及生命，需要及时就医。 研究发现，IL-36通路在泛发性脓疱型银屑病中具有重要作用。针对IL-36受体的佩索利单抗，使这种少见但危险的疾病首次拥有了机制更加明确的靶向治疗。 在一项纳入123名患者的随机对照研究中，接受高剂量佩索利单抗预防治疗的患者，在48周内发生疾病发作的比例为10%，而安慰剂组为52%。 这项进展的重要意义，不只是让急性发作更快得到控制，也让治疗开始从“发作后抢救”向“提前预防复发”延伸。 如果银屑病患者突然出现大面积脓疱、发热或全身不适，应尽快前往医院，不能自行加量、停药或仅依靠外用药观察。 研究来源：《柳叶刀》Effisayil 2随机对照研究四、管理目标改变：不能只盯着皮肤 银屑病是一种慢性、免疫介导的系统性炎症性疾病。皮损只是疾病最容易被看见的一部分。 银屑病还可能伴随： 银屑病关节炎； 肥胖、高血压、血脂或血糖异常； 心血管疾病风险升高； 炎症性肠病； 焦虑、抑郁、睡眠障碍和社交压力。 2025年发布的中国银屑病管理相关专家共识，进一步强调早期识别、规范治疗、个体化评估、患者依从性和长期随访。 这意味着，一次更完整的复诊不应只问“红斑消了多少”，还应关注以下问题： 关节有没有信号？是否出现晨僵、关节肿痛、足跟痛、手指或脚趾整体肿胀？银屑病关节炎如果延误识别，可能造成不可逆的关节损伤。 代谢指标是否正常？体重、腰围、血压、血糖和血脂，都可能影响疾病负担及治疗效果。 特殊部位是否影响生活？头皮、指甲、手足掌跖和生殖器部位，即使面积不大，也可能严重影响工作、睡眠和生活质量。 心理状态是否被忽略？瘙痒、脱屑和外观变化带来的羞耻感与社交压力，同样是需要治疗的疾病负担。 换句话说，皮损面积小，不一定代表病情轻；皮肤变干净，也不代表所有疾病风险都已经消失。 相关资料：中国银屑病专病质量控制与管理专家共识（2025版）、银屑病关节炎早期识别与诊治专家共识（2025版）、美国皮肤病学会银屑病共病管理指南新药越来越多，患者应该怎样理解？ 首先，银屑病目前仍是一种需要长期管理的慢性疾病。所谓“皮损完全清除”，描述的是治疗效果，并不等于疾病从此不会复发。 其次，没有一种药适合所有患者。医生需要综合考虑银屑病类型和严重程度、关节症状、既往治疗、感染风险、共病、年龄、生育计划、用药便利性及经济可及性。 最后，不要因为皮损好转就自行停药，也不要因为短期效果不理想就频繁换药。部分药物需要一定时间才能达到稳定疗效，停药和换药都应由医生结合具体情况判断。写在最后 银屑病治疗真正的进步，不只是又多了一种新药，而是我们越来越清楚： 它不只是皮肤问题；治疗不只是让红斑暂时消退；选择药物，也不只是追求某个最高数字。 “有解”不等于只有一种标准答案，而是让每位患者在科学证据、个体情况与长期管理之间，找到更适合自己的那一个解。 本文仅用于疾病科普，不能替代专业医生的诊断、处方及个体化治疗建议。