A Two-Part, Open-Label Study to Investigate the Single-Dose Pharmacokinetics of MK-8931 When Administered to Subjects With Mild and Moderate Hepatic Insufficiency

This study consists of Part I and an optional Part II. The purpose of Part I is to compare the plasma pharmacokinetics of verubecestat (MK-8931) following administration of a single oral dose of 40 mg MK-8931 to participants with moderate hepatic insufficiency (HI) to that of healthy matched controls. An interim safety and pharmacokinetic analysis on the basis of Part I will be performed in order to support the decision to continue with the optional Part II. If a decision to continue with Part II is made, participants with mild HI will be enrolled to receive a single oral dose of 40mg MK-8931. If any healthy participants from Part I do not meet the matching criteria for Part II additional healthy participants will be enrolled.

开始日期2016-10-11

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme Corp.

NCT01953601

/ Terminated临床3期

A Phase III, Randomized, Placebo-Controlled, Parallel-Group, Double-Blind Clinical Trial to Study the Efficacy and Safety of MK-8931 (SCH 900931) in Subjects With Amnestic Mild Cognitive Impairment Due to Alzheimer's Disease (Prodromal AD)

This study consists of two parts, Part 1 and Part 2. Part 1 assesses the efficacy and safety of verubecestat (MK-8931) compared with placebo administered for 104 weeks in the treatment of amnestic mild cognitive impairment (aMCI) due to Alzheimer's Disease (AD), also known as prodromal AD. Participants are randomized to receive placebo, or 12 mg or 40 mg verubecestat, once daily. The primary study hypothesis for Part 1 is that ≥1 verubecestat dose is superior to placebo with respect to the change from baseline in the Clinical Dementia Rating scale-Sum of Boxes (CDR-SB) score at 104 weeks. Participants completing Part 1 may choose to participate in Part 2, which is a long term double-blind extension to assess efficacy and safety of verubecestat administered for up to an additional 260 weeks. In Part 2, all participants receive either 12 mg or 40 mg verubecestat, once daily.

开始日期2013-11-05

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme Corp.

JPRN-jRCT2080222452

临床3期

Phase III double-blind, randomized, placebo-controlled comparative trial of MK-8931 (SCH 900931) in patients with amnesic mild cognitive impairment (Prodromal AD) due to Alzheimer's disease.

开始日期2013-11-01

申办/合作机构

MSD Ltd.

100 项与 Verubecestat 相关的临床结果

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100 项与 Verubecestat 相关的转化医学

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100 项与 Verubecestat 相关的专利（医药）

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112

项与 Verubecestat 相关的文献（医药）

2026-01-01·PROTEOMICS

Elenbecestat and Compound 89 Potently Inhibit BACE1 but Not BACE2 When Subchronically Dosed in Non‐Human Primates

Article

作者: Hyakkoku, Kana ; Yoshimura, Akimasa ; Schmidt, Andree ; Lichtenthaler, Stefan F. ; Ito, Mana ; Müller, Stephan A. ; Horiguchi, Naotaka ; Tschirner, Sarah K.

ABSTRACT:

The β‐secretase BACE1 (β‐site amyloid precursor (APP) cleaving enzyme 1) is a major drug target for Alzheimer's disease (AD), as it catalyzes the first step in amyloid β (Aβ) generation, but has additional substrates and functions, in particular in the brain. Several advanced clinical trials with BACE1 inhibitors were stopped because of an adverse event, a mild cognitive worsening. The underlying mechanism is not yet known but may result from co‐inhibition of the BACE1‐homolog BACE2. While a cerebrospinal fluid (CSF) biomarker for measuring BACE2 activity is not yet established, VCAM‐1 has been suggested as such a biomarker, but has not yet been tested upon prolonged dosing in vivo. Using CSF pharmacoproteomics and a subchronic dosing paradigm in non‐human primates, we demonstrate that compound 89, a BACE inhibitor not yet tested in humans, and the clinically tested drug elenbecestat inhibit BACE1 in vivo, with little or no effect on BACE2, as seen with a reduction of substrates of BACE1, but not of the BACE2 substrate VCAM‐1. As a control, verubecestat, which inhibits both BACE2 and BACE1, reduced CSF abundance of BACE1 substrates as well as of VCAM‐1. This study demonstrates the suitability of VCAM‐1 as a pharmacodynamic biomarker for measuring BACE2 target engagement in CSF.

2025-12-01·Alzheimers & Dementia

Predicting differential effects of sex on therapeutic benefit and limitations in Alzheimer’s disease drug development using animal models

Review

作者: Rizzo, Stacey J Sukoff

Abstract:

Background:

There has been an overwhelming need to increase the predictive validity of preclinical studies for safety and efficacy in Alzheimer’s disease (AD) using animal models; and importantly to inform differential therapeutic benefits and limitations across sexes. The Preclinical Testing Core (PTC) of the MODEL‐AD consortium has established resources for the research community for unbiased screening of potential therapeutics with prioritization of translational outcome measures, and powered to detect effects of sex in mouse models.

Methods:

For each potential drug being evaluated, the PTC selects a mouse model specific to the compound’s mechanism of action being investigated that best recapitulates the human disease signature and biology, and that can enable and inform translational in vivo target engagement and a pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) relationship. All studies not only include both males and females, but are powered to detect effects of sex. Initial PK studies capture a broad dose range which are used to inform differential PK/PD across sex, such that the experimental design for long‐term chronic studies captures sex‐specific target engagement and exposure levels. Compounds advancing through the pipeline that have been de‐risked and demonstrate pharmacodynamic effects that may predict efficacy can be advanced to more sophisticated cognitive studies including translational touchscreen platforms that can be also employed similarly in non‐human primates. This screening strategy has been used to characterize a variety of mechanisms of action in 5XFAD mice including the small molecules levetiracetam and verubecestat, and the murinized/chimeric monoclonal antibody aducanumab.

Results:

Using the unbiased and rigorous screening approaches of the PTC, we have identified divergent effects of sex on PK measures (including plasma and brain exposures), efficacy (e.g., amyloid lowering) and behavioral effects (including side‐effects) in all compounds tested. These data in the mice were consistent with clinical data demonstrating differential effects of sex on therapeutic benefits and limitations reported for each of these compounds

Conclusions:

Using rigorous and unbiased screening approaches that are powered to detect effects of sex in animal models can be used to predict differential effects of sex on therapeutic benefit and limitations of novel compounds being investigated for the treatment of AD.

2025-12-01·Alzheimers & Dementia

APP and DNA damage create a feedforward loop that contributes to Alzheimer's disease pathogenesis

Article

作者: Ma, Fulin ; Brenner, Eliana ; Herrup, Karl ; Kingston, Rody

Abstract:

Background:

Alzheimer's disease (AD) has a typical age of onset exceeding 65 years. The amyloid precursor protein (APP) has occupied a central position in the pathophysiological description of AD. Unfortunately, Aβ‐independent roles for the full‐length APP protein in AD are relatively understudied. Our work begins from the perspective that APP is a damage‐response protein that is elevated after a variety of different stresses.

Method:

Immunocytochemistry was performed on mouse brain or on dissociated cultures of neurons. We tracked DNA damage with 53BP1, 𝛾‐H2AX, or the TUNEL reaction. Lentiviruses over expressing human APP is also used.

Result:

We demonstrate that neuronal excitation in vitro leads not only to DNA damage but also to a rapid increase in APP message and protein. Induction of DNA damage alone is sufficient to induce APP expression. This can be shown either by directly inducing DNA damage with etoposide in vitro or indirectly by inhibiting DNA repair – a prominent phenotype of the Atm ‐/‐ mouse. We find that an increase in APP is sufficient in and of itself to cause DNA damage. In APP overexpressing AD mouse models DNA damage is significantly increased. In vitro, infection of cultures of wild type neurons with lentiviruses that overexpress APP also led to significant DNA damage. We applied a BACE1 inhibitor (verbecestat) or a γ‐secretase inhibitor L685458 to block the production of Aβ. The results appeared to support a key role for Aβ since both inhibitors completely blocked the APP‐induced DNA damage response. However, application of oligomeric Aβ directly to neurons resulted in no significant increase in DNA damage. This led to the realization that verubecestat and L685458 would also both inhibit the production of the APP intracellular domain (AICD).

Conclusion:

The findings offer a potential linkage between DNA damage, a hallmark of aging, and APP, a hallmark of AD. The linkage between APP and DNA damage appears to be bi‐directional and paints the picture of a pathway with the potential to become a dangerous feed‐forward loop. Our findings reveal a novel role for full length APP in AD pathogenesis through its relationship with DNA damage.

项与 Verubecestat 相关的新闻（医药）

2026-06-26

·生物通

综述：阿尔茨海默病当前及新兴治疗策略

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种以认知功能下降、记忆丧失及行为改变为特征的进行性神经退行性疾病，其核心病理特征包括细胞外β-淀粉样蛋白（amyloid-β, Aβ）斑块沉积、细胞内神经纤维缠结（neurofibrillary tangles, NFTs）、突触丢失、神经炎症、线粒体功能障碍及脑代谢异常。AD临床分为早发性与晚发性两类，仅少数早发性病例为家族性，由淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein, APP）、早老素1（presenilin 1, PSEN1）及早老素2（PSEN2）基因突变所致；绝大多数早发与晚发AD均为散发性，受复杂遗传、环境及年龄相关因素共同影响。当前临床常规治疗以胆碱酯酶抑制剂（cholinesterase inhibitors, ChEIs）与N-甲基-D-天冬氨酸（N-Methyl-D-Aspartate, NMDA）受体拮抗剂为主，仅可缓解临床症状，无法延缓疾病进展。靶向Aβ42的单克隆抗体可降低患者脑内淀粉样蛋白负荷，但其临床疗效有限，在学术界仍存在争议。基因治疗、干细胞治疗、纳米技术、精准医疗及人工智能（Artificial Intelligence, AI）驱动的诊断与治疗等新型策略尚处于研发阶段。基于生物标志物的早期诊断联合多模式治疗策略，有望推动AD管理从症状干预向疾病修饰（disease-modifying）方向转变。本综述旨在系统评价AD现有及新兴治疗策略，综合分析新兴疗法临床试验的成功与失败结果，探讨相关挑战并展望未来发展前景。1 引言 1.1 AD概述 AD是最常见的痴呆类型，1906年由Alois Alzheimer首次描述，病理特征为记忆丧失、定向障碍及死后脑组织可见Aβ斑块与神经原纤维缠结。临床进程起始于记忆与执行功能缺损，逐渐进展至语言、识别能力受损及日常生活能力下降。核心致病机制包括Aβ蓄积、tau蛋白过度磷酸化、突触与神经元丢失、胶质增生及小胶质细胞活化，主要累及海马与皮质。AD分为家族性（占比<5%，由APP、PSEN1、PSEN2突变导致）与散发性（占比>95%，受年龄、环境及载脂蛋白E ε4等位基因（APOE ε4）影响）两类。关键病理生理过程还包括线粒体功能障碍、氧化应激、钙稳态失衡、慢性神经炎症及葡萄糖低代谢，共同介导突触损伤与神经退行性变。全球范围内2021年痴呆患病人数达5500万，预计2050年将增至1.39亿，伴随医疗与社会经济负担持续上升。 1.2 AD治疗策略演进的必要性当前治疗仅能提供症状缓解，无法阻止或逆转疾病进展。传统药物如ChEIs与谷氨酸靶向药物仅可实现有限的认知改善，未触及核心病理过程。近年获批的Aducanumab与Lecanemab等免疫疗法靶向Aβ，但受限于临床获益有限及安全性顾虑：Aducanumab虽可减少淀粉样斑块，但未显示出显著认知获益，已于2024年撤市；Lecanemab可在18个月Ⅲ期试验中轻度降低认知衰退速率。单一靶向Aβ的单克隆抗体虽能降低斑块负荷，但未能充分阻断疾病进展，提示AD是由多通路交互驱动的复杂疾病。现有研究多孤立分析单一靶点，缺乏对成功与失败干预的整合性转化视角，常忽略临床试验失败原因、疾病分期与异质性对疗效的影响，以及新疗法与传统方案的联合策略。本综述通过整合现有与新兴疗法证据，明确转化挑战、最佳干预时机及分期特异性联合治疗的需求。 2 AD病理生理学胆碱能假说认为基底前脑胆碱能神经元（尤其是Meynert基底核）变性导致乙酰胆碱缺乏，引起海马与皮质突触传递障碍，最终引发记忆与注意力缺损。尸检研究显示AD患者存在显著胆碱能神经元丢失，ChEIs仅可带来症状性认知改善，不影响疾病进展。淀粉样级联假说由Hardy与Higgins于1992年提出，认为Aβ蓄积是神经退行性变的核心驱动因素，尤其在APP与早老素基因突变导致的家族性AD中更为显著。Aβ经分泌酶切割后形成Aβ42，可损伤神经元并促进脑萎缩。tau假说指出tau蛋白过度磷酸化破坏其微管稳定功能，导致细胞骨架失稳、轴突运输缺陷及神经原纤维缠结蓄积，最终介导突触功能障碍与神经元丢失。神经炎症与小胶质细胞、星形胶质细胞持续活化促进促炎介质释放，加重氧化应激并损害Aβ清除，小胶质细胞同时表现出促炎与抗炎表型转换特征。脑葡萄糖低代谢通过降低葡萄糖转运体表达与胰岛素信号传导，限制能量供应，导致ATP耗竭、线粒体功能障碍、氧化应激及突触损伤。线粒体功能障碍被认为是AD早期关键事件，Aβ与tau病理进一步加重线粒体损伤，形成代谢应激恶性循环，使线粒体成为潜在疾病修饰靶点。血管功能障碍则通过减少脑灌注、破坏血脑屏障及损害Aβ清除，加剧神经炎症与神经元易损性。此外，蛋白质稳态失衡（尤其是溶酶体-自噬活性缺陷）驱动Aβ与tau蓄积，钙稳态失衡、金属离子失调、朊病毒样病理播散及潜在感染触发因素共同加速神经元变性。上述多尺度病理过程协同作用，解释了晚期AD中单一靶点疗法疗效有限的原因。 3 传统治疗方法胆碱能神经元丢失是ChEIs的治疗基础，通过提升乙酰胆碱水平部分代偿海马与皮质胆碱能缺陷。多奈哌齐适用于轻、中、重度AD，卡巴拉汀同时抑制乙酰胆碱酯酶与丁酰胆碱酯酶，有口服与透皮贴剂两种剂型，加兰他敏还可调节烟碱型乙酰胆碱受体，三者均可带来轻度认知与功能获益，但常见胃肠道不适、头晕或失眠等不良反应，无法改变疾病进程。美金刚是NMDA受体拮抗剂，通过减少谷氨酸介导的兴奋性毒性（慢性NMDA受体过度激活、钙内流超载、线粒体功能障碍及神经元损伤）保护生理性突触信号传导，半衰期长、口服给药，可与ChEIs联用以增强疗效，同样不延缓疾病进展。抑郁、焦虑、激越、幻觉及睡眠障碍等行为精神症状可采用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）、非典型抗精神病药或心境稳定剂治疗，但受限于不良反应。传统AD疗法基于胆碱能与谷氨酸能假说，针对神经递质功能障碍而非核心神经退行性机制，仅能通过增强神经传递实现短期症状改善，反映了神经递质缺损是神经元丢失的下游结果，明确了症状改善机制与疾病根本驱动机制的差异。 4 AD治疗的新兴创新 4.1 淀粉样蛋白靶向免疫疗法包括主动免疫（疫苗）与被动免疫（单克隆抗体）。主动免疫通过接种抗原联合佐剂诱导内源性抗体反应，可产生持久免疫应答。早期疫苗多采用全长Aβ42抗原，新型策略聚焦于短肽序列、DNA疫苗或初免-加强策略以提升免疫原性。AN1792、CAD106、UB-311等候选疫苗旨在诱导抗Aβ免疫反应，但AN1792因T细胞介导的脑膜脑炎被终止，其余候选药物因长期疗效有限尚未获批。被动免疫直接使用预成型抗体，包括人源化单克隆抗体与静脉注射免疫球蛋白（IVIG）。Aducanumab曾获FDA加速批准，后因疗效与安全性争议于2024年撤市；Lecanemab靶向可溶性及不溶性Aβ，2023年获FDA批准用于早期AD，18个月Ⅲ期试验显示可显著降低淀粉样蛋白负荷并减缓认知衰退，皮下制剂随后获批用于静脉给药后的维持治疗；Donanemab在TRAILBLAZER-ALZⅡ期试验中显示可为早期症状性AD患者带来认知与功能获益，2024年获FDA批准，2025年在欧盟获批，成为25年来首个获许可的淀粉样蛋白靶向疗法。MK-2214等tau靶向抗体已进入早期临床试验，体现双靶点免疫治疗趋势。此类疗法的主要安全性风险为淀粉样蛋白相关影像学异常（amyloid-related imaging abnormalities, ARIA），包括血管源性水肿（ARIA-E）与出血事件（ARIA-H），在APOE ε4携带者中发生率更高，需强化MRI监测与剂量调整，限制了临床推广。Solanezumab、Crenezumab与Gantenerumab等药物的失败进一步凸显AD异质性对疗效的影响，Aβ清除与临床改善的解离提示单一靶向Aβ不足以改变疾病进程，未来需结合患者分层、多靶点策略及tau病理、神经炎症通路联合干预。 4.2 基因治疗与CRISPR-Cas9基因编辑基因治疗通过腺相关病毒（adeno-associated viruses, AAVs，如AAV2、AAV9）递送神经营养因子或功能基因，在动物模型中可实现基底前脑胆碱能神经元保护、恢复γ-分泌酶活性、降低Aβ负荷、减轻炎症及提升神经元存活率。AAV2介导的神经生长因子（nerve growth factor, NGF）递送、AAV9介导的功能性PSEN1递送及APOE2基因递送均显示出病理改善效应。聚合物介导的脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）mRNA递送可维持BDNF释放、降低兴奋性毒性并改善记忆。神经营养因子α1（neurotrophic factor-α1, NF-α1）可减少AD模型中的Aβ与tau病理。目前尚无基因疗法获批用于AD，主要挑战包括血脑屏障穿透效率低、脱靶编辑风险、转基因长期表达稳定性不足、病毒载体免疫原性及散发性AD的多因素致病机制。CRISPR-Cas9技术可通过精确编辑APP、PSEN1/PSEN2、APOE等AD相关基因，降低Aβ生成、纠正Aβ42/Aβ40比值、改善神经元表型并调节APOE4模型的脂质代谢。PSEN2突变校正或PSEN1敲除可减少γ-分泌酶活性与Aβ负荷，硫氧还蛋白相互作用蛋白（thioredoxin-interacting protein, TXNIP）下调可降低氧化应激。CRISPR技术还可构建精准AD小鼠与类器官模型，如Plcγ2-P522R敲入可改善小胶质细胞功能并减缓神经退行性变。但不可逆基因组改变带来监管与伦理顾虑，需长期安全性监测，目前主要用于机制验证与靶点确证，尚不具备近期临床应用条件。 4.3 干细胞治疗干细胞治疗主要通过神经保护与网络稳定发挥作用，而非完全替代神经元，在早期阶段（显著神经元丢失前）获益更明显，目前仅显示短期安全性与轻度认知改善，无长期疗效证据。按细胞来源可分为四类：胚胎干细胞（embryonic stem cells, ESCs）来源于囊胚内细胞团，可分化为胆碱能、GABA能等神经元亚型，在AD小鼠模型中可部分恢复胆碱能信号、减轻神经炎症并改善认知，但存在致畸瘤风险、免疫排斥及伦理争议，尚未进入临床试验。间充质干细胞（mesenchymal stem cells, MSCs）来源于骨髓、脂肪组织、脐带等，伦理接受度高、致瘤风险低，主要通过旁分泌神经营养因子（BDNF、NGF）、上调降解酶（脑啡肽酶NEP、胰岛素降解酶IDE）、促进抗炎小胶质细胞极化、增强Aβ降解及改善脑葡萄糖代谢发挥治疗作用，其来源的外泌体也可通过抗炎与Aβ清除途径保护突触功能。诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells, iPSCs）通过重编程成年体细胞获得，可避免伦理问题并实现患者特异性建模，移植后可形成功能性突触、分泌神经营养因子、减轻Aβ与tau病理，但存在致畸瘤风险、重编程效率不稳定及基因组不稳定性等局限。神经干细胞（neural stem cells, NSCs）可分化为神经元、星形胶质细胞与少突胶质细胞，可降低致瘤风险，在动物模型中可恢复胆碱能神经元、提升突触密度并分泌神经营养因子。目前多项临床试验正在评估脐带血、海马或丘脑NSC移植的安全性，尚无干细胞疗法获批，主要障碍包括供体差异、移植后存活与整合率低、免疫排斥、致瘤性及分化技术难题。 4.4 小分子抑制剂靶向淀粉样生成通路的小分子包括β-位点APP切割酶1（beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1, BACE1）抑制剂、γ-分泌酶抑制剂（γ-secretase inhibitors, GSIs）及γ-分泌酶调节剂/稳定剂（γ-secretase modulators/stabilizers, GSMs/GSSs）。BACE1是I型β-分泌酶，负责将APP切割为C99，进而经γ-分泌酶生成Aβ；BACE2在脑内表达较低，可能具有保护作用。BACE1抑制剂通过减少Aβ42生成降低斑块负荷，但Verubecestat、Lanabecestat、Atabecestat、LY3202626、Elenbecestat等多款候选药物因安全性问题或疗效不足在临床试验中失败，目前仍在开发更具选择性的新一代抑制剂。GSIs通过抑制由PS1/PS2、Nicastrin、APH-1、PEN-2组成的γ-分泌酶复合物阻断Aβ生成，但会干扰Notch信号传导，Semagacestat、Avagacestat等临床研究显示可导致Notch相关毒性与认知恶化，未获临床获益。Nirogacestat作为GSIs最初为AD开发，2023年获FDA批准用于治疗硬纤维瘤。GSMs/GSSs通过将γ-分泌酶活性向生成短链、低聚集倾向的Aβ38偏移，避免Notch信号抑制，EVP-0015962、BIIB042、E2012、E2212等化合物在动物模型中可降低斑块负荷，但因毒性与脱靶效应未进入后期临床。Tarenflurbil、RG6289等第一代GSMs及RAGE抑制剂Azeliragon已进入临床试验，但尚未有GSMs或GSSs获批。单一分泌酶靶向治疗的失败提示AD病理复杂性，非选择性分泌酶调节与晚期干预难以取得疗效，未来需聚焦早期干预、选择性通路保留策略、生物标志物指导的患者分层及多靶点联合治疗。 4.5 神经炎症调控慢性神经炎症是AD核心病理机制，小胶质细胞在疾病早期可通过Aβ清除发挥保护作用，但持续活化会释放促炎细胞因子与活性氧（reactive oxygen species, ROS），加重神经元损伤。因此广谱免疫抑制疗效有限，需选择性调控小胶质细胞信号。NOD样受体家族pyrin结构域包含蛋白3（NOD-like receptor family pyrin domain containing 3, NLRP3）炎性小体与髓系细胞触发受体2（triggering receptor expressed on myeloid cells 2, TREM2）是当前最具潜力的靶点：NLRP3抑制可减轻神经炎症、降低Aβ负荷并改善认知，TREM2信号激活可支持小胶质细胞存活、代谢适应及吞噬功能，与AD遗传风险直接相关。流行病学研究显示长期使用非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）可轻度降低AD风险，但保护程度因药物种类而异。Masitinib、NE3107、Baricitinib、Dasatinib-Quercetin、L-丝氨酸、Lenalidomide、Montelukast及Senicapoc、Salsalate、Emtricitabine等抗炎药物正处于临床试验阶段，但受限于小胶质细胞双重角色、脑内药物渗透不足及通路特异性生物标志物缺乏，尚未实现临床转化。 4.6 纳米药物递送技术纳米技术并非独立治疗手段，而是通过纳米载体跨越血脑屏障，提升治疗药物脑内生物利用度、靶向精度与安全性，为小分子、生物制剂及核酸药物提供递送平台。脂质体、聚合物纳米粒、树状大分子、纳米凝胶、胶束及硒纳米粒等在AD模型中已显示出疗效：负载利凡斯的明的壳聚糖纳米粒可改善AD模型大鼠记忆，多奈哌齐联合虾青素的纳米结构脂质载体可增强血脑屏障穿透并减少Aβ沉积，负载姜黄素的聚合物纳米粒可降低Aβ与tau病理、减轻氧化应激与神经炎症，转铁蛋白偶联的蜂毒肽负载氧化铁纳米粒可有效靶向海马Aβ斑块。但临床转化仍受限于长期安全性（纳米材料脑内与外周蓄积、慢性毒性与免疫原性数据不足）、规模化生产与批次一致性难题

2026-06-25

·医职杂谈

阿尔茨海默病为什么是医药研发的"黑洞"？

99.6%的失败率，和一条逆势上扬的死亡曲线如果你觉得抗癌药研发很难，那你应该看看阿尔兹海默症（Alzheimer's Disease, AD）。过去二十年，AD药物研发的失败率是99.6%[1]。在所有疾病领域中，这个数字排名第一。更让人窒息的是另一个数据：过去二十年，癌症死亡率下降了27%，心血管疾病下降了32%，中风下降了35%——唯独AD，死亡率不降反升，是Top 10致死病种中唯一的“逆行者”[2]。全球5000万AD患者，中国超过1000万，每年新增超过30万[3]。按这个趋势，到2050年全球患者将突破1.5亿。这个市场有多大，药企就有多绝望。为什么？因为我们至今不确定AD的病因到底是什么。追猎Aβ：一个逻辑自洽但从未被验证的假说斑块与缠结：AD的两大病理标志 1906年，德国精神科医生Alois Alzheimer在解剖一位51岁女性患者的大脑时，发现了两种异常结构：细胞外的“老年斑”和细胞内的“神经纤维缠结”[4]。一百多年后，这两种结构仍然是AD诊断的金标准——只不过我们现在知道，老年斑的主要成分是β-淀粉样蛋白（Aβ），而神经纤维缠结的主要成分是过度磷酸化的Tau蛋白。这两个发现奠定了此后整个AD药物研发的基础。为什么整个行业押注Aβ？目前全球获批的AD疾病修饰疗法（Disease-Modifying Therapy, DMT）全部是Aβ单抗：aducanumab（2021年FDA即美国食品药品监督管理局加速批准）、仑卡奈单抗/lecanemab（2023年FDA完全1992年，英国科学家John Hardy提出了“淀粉样蛋白级联假说”（Amyloid Cascade Hypothesis）：Aβ沉积 → 老年斑形成 → Tau蛋白缠结 → 神经元死亡 → 认知衰退[5]。这个假说统治了学界三十年，因为它背后的遗传学证据实在太强了：第一，早发性家族性AD（占全部AD的不到1%）几乎全部由APP（淀粉样前体蛋白）、PSEN1（早老素1）或PSEN2（早老素2）基因突变引起——这三个基因全部落在Aβ代谢通路上[6]。第二，唐氏综合征患者（21三体，多了一条携带APP基因的21号染色体）几乎100%在40岁前出现AD病理特征[7]。第三，APOE4（载脂蛋白E ε4等位基因）——散发性AD最强的遗传风险因子——其核心功能正是参与Aβ的清除。携带一个APOE4等位基因，AD风险增加3-4倍；携带两个，风险增加12-15倍[8]。逻辑链条太漂亮了：如果Aβ是上游，打掉Aβ就能阻断整个级联反应。这个逻辑吸引了全球几乎所有大型药企押注Aβ通路。为什么选择单抗？早期的Aβ靶向策略是小分子药物——BACE（β-分泌酶）抑制剂和γ-分泌酶抑制剂。但它们在III期临床试验中全部失败，甚至出现了认知功能加速恶化的信号[9]。原因很简单：BACE和γ-分泌酶都有几十种底物，抑制它们相当于“拆房子灭鼠”——Aβ是少了，但其他关键生理功能也被破坏了。单克隆抗体的优势就非常明显：精准靶向特定形式的Aβ、不干扰Aβ前体蛋白（APP）的正常生理功能、可调控剂量、半衰期可控。批准）、donanemab（2024年FDA完全批准）[10]。但这条路，是用无数失败铺出来的。失败者联盟：一部二十年的烧钱史在仑卡奈单抗之前，每一个被寄予厚望的Aβ单抗都倒在了III期。 bapineuzumab（辉瑞/强生，2012）第一个进入III期临床的Aβ单抗，靶向Aβ的N端区域。两项III期试验（301和302）在轻中度AD患者中均未达到主要终点。更致命的是，高剂量组出现了剂量依赖性的ARIA-E（淀粉样蛋白相关影像异常-水肿，即血管源性水肿），ApoE4携带者中发生率高达16%[11]。bapineuzumab的失败宣告了“广谱结合Aβ”路线的破产。 solanezumab（礼来，2016/2024）礼来走了一条不同的路——靶向可溶性Aβ单体而非沉积斑块。理论上更安全，因为不碰血管壁上的Aβ。EXPEDITION III期试验在轻中度AD患者中未达到主要终点[12]。更惨的是A4试验——这是第一个针对“临床前AD”（脑内有Aβ沉积但认知正常）的预防性III期试验。2024年公布结果：solanezumab未能减缓认知衰退[13]。连预防都做不到，这从根本上动摇了“Aβ早期干预”的逻辑。 gantenerumab（罗氏，2014/2022）罗氏的gantenerumab靶向Aβ纤维的构象表位，理论上亲和力极高。SCarlet RoAD和Marguerite RoAD两项III期试验双双因无效被提前终止[14]。但罗氏没有放弃，提高剂量后启动了GRADUATE I和II。2022年11月公布结果：两项试验均未达到主要终点[15]。最打击人的是——gantenerumab确实清除了大量Aβ斑块（PET即正电子发射断层扫描显示平均降低59 centiloids），但认知功能没有任何改善。 aducanumab（渤健，2021） aducanumab的故事堪称FDA历史上最具争议的篇章。两项完全相同的III期试验（EMERGE和ENGAGE），EMERGE显示高剂量组CDR-SB（临床痴呆评定量表-总分）减缓22%，达到了统计学意义；ENGAGE却失败了[16]。2019年3月，独立数据监测委员会的期中分析判定两项试验均无效，渤健宣布终止。但七个月后，渤健反转——声称重新分析更大数据集后，EMERGE达到了主要终点[17]。 2021年6月，FDA（美国食品药品监督管理局）顶着外周和中枢神经系统药物咨询委员会10:0（1票弃权）的反对，以“加速批准”途径批准了aducanumab——基于其清除Aβ斑块的“替代终点”，而非临床获益[18]。三位咨询委员会成员随后辞职抗议。 2024年1月，渤健宣布停止aducanumab的销售和所有临床试验，将资源全部转向仑卡奈单抗[19]。aducanumab正式宣告商业死亡。打“斑块废墟” vs 打“活性火苗”：核心机制对比 aducanumab和仑卡奈单抗虽然都是Aβ单抗，但它们打的靶子完全不同。 aducanumab：清废墟的推土机 aducanumab结合的是已经聚合成纤维和斑块的Aβ——也就是“老年斑”。你可以把它理解为：一栋楼已经塌了，推土机进来清理废墟[20]。问题是，废墟本身可能已经“冷”了——沉积多年的Aβ斑块周围的神经元早就死了。清理废墟并不能让死人复活。仑卡奈单抗：灭火苗的消防队仑卡奈单抗靶向的是Aβ protofibrils（可溶性原纤维）——Aβ从单体聚合成斑块的中间形态，是目前公认最具神经毒性的Aβ形式[21]。它就像正在蔓延的火苗，一边扩散一边烧毁突触。仑卡奈单抗的作用是扑灭这些火苗。关键在于亲和力：仑卡奈单抗对protofibrils的亲和力比aducanumab对纤维状Aβ的亲和力高约25倍[22]。这不是量的差异，是质的差异——一个在打“活的”，一个在打“死的”。这解释了临床结果的鸿沟：仑卡奈单抗在Clarity AD III期试验中，18个月内将CDR-SB（临床痴呆评定量表-总分）的衰退速度减缓了27%（p=0.00005），所有次要终点也全部达到统计学意义[23]。而aducanumab只有一个试验阳性，另一个失败。ARIA安全账本：基于III期临床的精确数据 Aβ单抗最令人担忧的安全性问题，不是恶心、头痛这些常规副作用，而是一种特有的不良反应：ARIA（Amyloid-Related Imaging Abnormalities，淀粉样蛋白相关影像异常）。 ARIA分为两种：ARIA-E（水肿/渗出）和ARIA-H（微出血/含铁血黄素沉积）。基于已发表的III期临床试验数据，以下是三种主要Aβ单抗的ARIA对比[16][23][24]：指标 Aducanumab (10mg/kg) Lecanemab (10mg/kg/2w) Donanemab ARIA-E 发生率 35.2% 12.6% 23.9% ARIA-H 发生率 19.1% 17.3% — 总ARIA 发生率 41.3% 21.5% — 有症状ARIA 26.0%（占ARIA-E） ~3% — 严重ARIA 1.4% <1% — ARIA-E在ApoE4纯合子中最高显著升高 — 从这张表可以读出四个关键发现：第一，安全性代差。 aducanumab的ARIA-E发生率（35.2%）是仑卡奈单抗（12.6%）的近3倍。这直接解释了为什么aducanumab被市场抛弃而仑卡奈单抗被接受——不仅因为疗效更确定，也因为安全窗口更宽。第二，“可逆”不等于“无害”。 98.2%的ARIA-E在影像学上可逆[16]。但微出血和含铁血黄素沉积（ARIA-H）可能留下永久性损伤——反复微出血累积的后果，目前长期数据仍然缺乏。第三，ApoE4携带者是高危人群。而AD患者中ApoE4携带者恰恰占大多数（约60-75%携带至少一个ε4等位基因）[8]。这意味着最需要治疗的人，恰恰面临最高的ARIA风险。第四，ARIA的发生机制与CAA（脑淀粉样血管病）密切相关。 Aβ不仅沉积在脑实质中，也沉积在血管壁上。当抗体清除血管壁上的Aβ时，可能破坏血管完整性，导致血管源性水肿和微出血[25]。仑卡奈单抗对血管Aβ的结合能力较弱，这可能是其ARIA-E发生率更低的根本原因[26]。三重质疑：Aβ假说从未真正被验证仑卡奈单抗的成功被广泛解读为“Aβ假说的胜利”。但这个结论下得太早了。质疑一：Aβ清除 ≠ 认知改善 aducanumab清除了60-80%的脑内Aβ斑块，但CDR-SB（临床痴呆评定量表-总分）改善仅约22-27%——而且只有一个试验达到统计学意义[16]。 gantenerumab清除了59 centiloids的斑块，80%的受试者降至Aβ阴性阈值以下——但认知功能没有任何改善[15]。仑卡奈单抗在Clarity AD中清除了约59 centiloids的斑块，CDR-SB（临床痴呆评定量表-总分）减缓了27%[23]。但注意：减缓27%不等于逆转——患者的认知功能仍然在恶化，只是慢了一点。清除量与临床获益之间不存在线性关系。这个事实在多个III期试验中反复出现，但从未被正面解释。质疑二：干细胞治疗只是I期假设近年来，干细胞治疗AD的新闻频繁见诸媒体。但事实是：目前所有干细胞治疗AD的临床研究都处于I期或极早期的II期阶段，仅有安全性数据，没有任何疗效证据[27]。将干细胞治疗与Aβ单抗并列为“AD治疗的双重希望”，是对公众的严重误导。质疑三：协同逻辑仍只是假说 “Aβ清除 + Tau抑制 + 抗炎”的联合治疗策略在理论上很美。但现实是：Tau靶向药物至今无一成功——semorecumab、gosuranemab、tilavonemab等全部在II/III期失败[28]。多靶点联合意味着叠加毒性——当ARIA已经是一个显著风险时，加入第二个靶点可能指数级放大安全问题。即使我们接受仑卡奈单抗的疗效和安全性的全部前提，还有一个更现实的问题：谁能用得起？仑卡奈单抗在中国的定价约为18万元/年（按体重计算，实际费用因体重而异），每两周需要静脉输注一次[29]。截至目前，仑卡奈单抗尚未进入国家医保目录，绝大部分患者需完全自费。但这只是药费。完整的治疗链条还包括： PET-Aβ检测（正电子发射断层扫描-Aβ蛋白成像）确诊：约5000-8000元/次 APOE（载脂蛋白E）基因型检测：约2000-3000元每3-6个月一次的MRI（磁共振成像）监测（ARIA筛查）：约800-1500元/次每两周一次的静脉输注费用保守估算，一个AD患者使用仑卡奈单抗的年总支出轻松突破25万元。更残酷的是：仑卡奈单抗的适应症是“早期AD”——MCI（轻度认知障碍）或轻度痴呆阶段。但中国AD的诊断率不足30%[30]，大多数患者确诊时已经是中晚期，彻底错过了治疗窗口。这意味着即使有药，绝大多数患者也用不上。这不是成功，只是暂时的曙光仑卡奈单抗是AD药物研发史上第一个获得FDA完全批准的疾病修饰疗法。它证明了靶向Aβ protofibrils可以在一定程度上减缓认知衰退。它为Aβ假说赢得了一次重要的生存证明。但它不是“治愈”，不是“逆转”，甚至不是“阻止”。降低27%的衰退速度，换算成临床意义：大约为早期AD患者多争取6个月左右的“有质量的时光”[31]。对于患者和家属来说，这6个月弥足珍贵。但对于一个折磨5000万人的疾病来说，这远远不够。 Aβ假说没有被验证——它只是没有被彻底推翻。清除斑块与改善认知之间的鸿沟仍然存在，而且三十年来从未被弥合。真正的突破可能需要跳出Aβ的框架。神经炎症、线粒体功能障碍、血脑屏障完整性、Tau蛋白病理、APOE（载脂蛋白E）脂质代谢——这些方向中的某一个，或许才是AD真正的“上游”[32]。对患者和家属而言：这是二十年来最好的消息。但请管理好预期——这不是终点，这只是漫长隧道里的第一束光。参考文献 [1] Cummings JL, Morstorf T, Zhong K. 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2026-06-09

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阿尔茨海默症小鼠造模技术解析：百环生物助力神经退行性疾病研究与药物开发

一、阿尔茨海默症小鼠造模：痴呆研究的核心临床前平台阿尔茨海默症（Alzheimer's Disease, AD）是最常见的神经退行性疾病，全球患者超过5500万，随着人口老龄化加剧，这一数字预计到2050年将突破1.5亿。AD的核心病理特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的细胞外老年斑、Tau蛋白过度磷酸化形成的细胞内神经原纤维缠结、突触丢失及神经元死亡，最终导致进行性认知功能衰退。目前临床可用的胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、卡巴拉汀）和NMDA受体拮抗剂（美金刚）仅能短暂缓解症状，无法阻止疾病进展，开发能够延缓或逆转AD病理进程的疾病修饰治疗药物（DMTs）已成为全球神经科学领域最紧迫的挑战之一。在这一背景下，阿尔茨海默症小鼠造模凭借其神经系统的高度保守性、基因编辑技术的成熟性以及病理进程的可控性，成为AD机制研究、药物筛选及治疗策略评估不可或缺的黄金标准临床前工具。通过转基因过表达、基因敲入、化学诱导或衰老加速等手段，研究者可在小鼠中成功复制出从Aβ沉积到认知障碍的完整病理谱系，为阿尔茨海默症小鼠造模的广泛应用奠定了坚实基础。二、为什么选择小鼠构建阿尔茨海默症模型？1. 神经系统与AD病理的高度保守性小鼠大脑在解剖结构、神经元类型、突触可塑性、神经递质系统及Aβ代谢通路方面与人类高度同源。在阿尔茨海默症小鼠造模中，Aβ沉积、Tau病理、神经炎症、突触丢失及认知障碍等核心病理特征，与临床AD患者的病理改变高度一致。特别是小鼠的APP（淀粉样前体蛋白）、PSEN1（早老素1）及MAPT（Tau蛋白）基因序列与人类具有高度同源性，使得转基因模型能够精准模拟家族性AD的遗传机制。2. 基因编辑技术精准可控小鼠拥有最成熟的基因编辑技术体系，包括转基因、基因敲除、基因敲入及条件性基因修饰。在阿尔茨海默症小鼠造模中，可精确控制致病基因的表达水平、时空特异性及突变类型，构建从单基因到多基因、从单病理到复合病理的系列模型，满足不同研究目的的需求。3. 认知行为评价技术成熟现代阿尔茨海默症小鼠造模评价已整合Morris水迷宫、新物体识别、恐惧条件化、Y迷宫、T迷宫及社交行为等多种认知测试，能够系统评估空间记忆、识别记忆、联合记忆及工作记忆等认知域，与人类AD的认知损害特征高度对应。4. 成本与伦理优势相比非人灵长类动物，小鼠饲养成本低、繁殖快、样本量充足，且符合3R原则。在阿尔茨海默症小鼠造模中，单批次实验可完成多组药物或干预措施的平行比较，兼顾科学严谨性与研发经济性。三、阿尔茨海默症小鼠造模的核心技术方法1. 转基因淀粉样蛋白模型转基因淀粉样蛋白模型是阿尔茨海默症小鼠造模中应用最广泛的类型，通过过表达人源突变APP或PSEN1基因，驱动Aβ过度产生和沉积：APP/PS1双转基因模型：将携带瑞典突变（K670N/M671L）的人源APP基因与携带ΔE9缺失突变的PSEN1基因共同转入小鼠，3-4月龄开始出现Aβ沉积，6-8月龄形成明显老年斑，伴胶质细胞活化及轻度认知障碍。该模型是研究Aβ病理及评估Aβ清除策略（如抗Aβ抗体）的经典阿尔茨海默症小鼠造模；5xFAD模型：携带5个家族性AD突变（APP瑞典、佛罗里达I716V、伦敦V717I；PSEN1 M146L、L286V），Aβ沉积更早（2月龄）、更密集，认知障碍进展更快，适用于快速药物筛选；APPswe/PS1dE9模型：与APP/PS1类似，但转基因整合位点不同，Aβ沉积和认知表型稳定，是评估Aβ疫苗及免疫治疗的常用模型；Tg2576模型：仅过表达APP瑞典突变，Aβ沉积较晚（9-12月龄），但病理进程更接近散发性AD的自然进展。2. Tau病理模型Tau病理是AD的另一核心特征，与认知衰退密切相关：P301S Tau转基因模型：过表达携带P301S突变的人源Tau基因，形成神经原纤维缠结、轴突变性及运动障碍，适用于研究Tau病理传播及Tau靶向治疗；rTg4510模型：可诱导性表达P301L突变Tau，通过Doxycycline调控Tau表达，可研究Tau病理的可逆性；3xTg-AD模型：同时携带APP瑞典、Tau P301L及PS1 M146V突变，同时呈现Aβ沉积、Tau病理及突触功能障碍，是研究Aβ-Tau交互作用的复合阿尔茨海默症小鼠造模。3. Aβ寡聚体注射模型Aβ寡聚体被认为是AD最主要的神经毒性形式：Aβ1-42寡聚体海马注射模型：将人工合成的Aβ1-42寡聚体立体定位注射于海马CA1区或侧脑室，快速诱导局部Aβ沉积、突触丢失及记忆障碍。该模型操作简便、周期短（2-4周），是评估Aβ毒性机制及急性干预策略的常用阿尔茨海默症小鼠造模；Aβ1-40/1-42纤维注射模型：注射预聚集的Aβ纤维，诱导更持久的病理改变，适用于研究Aβ种子效应及病理传播。4. 化学与衰老诱导模型D-半乳糖联合AlCl₃模型：长期皮下注射D-半乳糖（诱导氧化应激和糖基化）联合AlCl₃灌胃（诱导神经毒性），构建散发性AD样模型，伴认知障碍、Aβ样沉积及Tau过度磷酸化；链脲佐菌素（STZ）脑内注射模型：脑内注射STZ破坏胰岛素信号，诱导脑胰岛素抵抗、Aβ沉积及认知障碍，模拟3型糖尿病（脑型糖尿病）假说；自然衰老模型：利用18-24月龄老年C57BL/6小鼠，其自然出现认知衰退、突触丢失及轻度Aβ沉积，适用于研究年龄相关认知障碍；SAMP8快速衰老小鼠：自发性衰老模型，8月龄即出现明显认知障碍、Aβ沉积及氧化应激，造模周期短。5. 基因编辑与复合模型APP敲入模型：将人源APP突变基因敲入小鼠APP基因座，避免转基因过表达的随机整合和拷贝数效应，更精准模拟家族性AD；APOE4敲入模型：APOE4是散发性AD最强遗传风险因子，APOE4敲入小鼠可研究脂质代谢与Aβ清除的交互作用；TREM2突变模型：TREM2是小胶质细胞表面受体，其突变增加AD风险，适用于研究神经免疫机制。四、阿尔茨海默症小鼠造模的评价指标体系1. 认知行为学评估Morris水迷宫：评估空间参考记忆和学习能力，记录逃避潜伏期、平台穿越次数、目标象限停留时间；新物体识别实验（NOR）：评估识别记忆，计算辨别指数（DI）=（探索新物体时间-探索熟悉物体时间）/总探索时间；恐惧条件化：评估联合记忆，包括情境恐惧（海马依赖）和线索恐惧（杏仁核依赖）；Y迷宫/T迷宫：评估工作记忆和自发交替行为；** Barnes迷宫**：评估空间记忆，与水迷宫互补，避免游泳应激；社交行为测试：评估社交记忆和社交新颖性偏好。2. Aβ病理与沉积免疫组化/免疫荧光：6E10、4G8、82E1等抗Aβ抗体标记老年斑，定量斑块数量、面积及分布（皮层、海马、丘脑）；Thioflavin S/T染色：标记致密核心老年斑；Aβ ELISA：脑组织匀浆中可溶性Aβ40、Aβ42及不溶性Aβ水平；Aβ寡聚体检测：特异性寡聚体抗体（如A11、OC）Western blot或ELISA。3. Tau病理与神经退变AT8免疫组化：检测Ser202/Thr205磷酸化Tau；PHF-1免疫组化：检测Ser396/404磷酸化Tau；Gallyas银染：标记神经原纤维缠结；Tau ELISA：总Tau及磷酸化Tau水平；神经元标志物：NeuN免疫组化定量存活神经元数量；突触标志物：Synaptophysin、PSD-95、MAP2免疫组化/Western blot。4. 神经炎症与胶质细胞活化Iba1免疫组化：标记活化的小胶质细胞，定量细胞数量及形态变化；GFAP免疫组化：标记活化的星形胶质细胞；CD68/ED1：标记吞噬性小胶质细胞/巨噬细胞；炎症因子：IL-1β、IL-6、TNF-α、TGF-β、CCL2、CX3CL1 ELISA或qPCR；补体系统：C1q、C3、C3aR检测。5. 突触功能与神经可塑性长时程增强（LTP）：海马脑片电生理记录，评估突触可塑性；长时程抑制（LTD）：评估突触抑制机制；微型兴奋性突触后电流（mEPSC）：评估突触传递功能；脑电图（EEG）：记录自发放电及癫痫样活动。6. 分子机制与多组学分析通过转录组测序、蛋白质组学、代谢组学及单细胞测序，在阿尔茨海默症小鼠造模中解析：APP加工通路（BACE1、PSEN1、Nicastrin、APH-1、PEN-2）；Aβ清除机制（IDE、Neprilysin、MMP9、LRP1、RAGE）；Tau磷酸化激酶（GSK-3β、CDK5、ERK2、JNK）及磷酸酶（PP2A）；自噬-溶酶体通路（LC3、p62、LAMP1、TFEB）；线粒体功能障碍（Drp1、Mfn2、PGC-1α、ATP产量）；表观遗传调控（DNA甲基化、组蛋白乙酰化、miRNA）。五、阿尔茨海默症小鼠造模的主要应用领域1. 抗Aβ疾病修饰药物研发在阿尔茨海默症小鼠造模中，可系统评估以下候选药物的抗Aβ效力：BACE1抑制剂：如Verubecestat、Lanabecestat（减少Aβ生成）；γ-分泌酶抑制剂/调节剂：如Semagacestat、Avagacestat（调节APP切割）；抗Aβ单克隆抗体：如Aducanumab、Lecanemab、Donanemab（促进Aβ清除）；Aβ聚集抑制剂：如Tramiprosate、ALZ-801（阻止寡聚体形成）；Aβ疫苗：如AN1792、CAD106（主动免疫诱导Aβ抗体）。通过量化Aβ沉积减少、认知改善及神经炎症减轻，在早期研发阶段即完成药效学评价。2. Tau靶向治疗研究Tau聚集抑制剂（如亚甲蓝衍生物LMTX）、抗Tau抗体（如Semorinemab、Zagotenemab）及Tau去磷酸化策略，可在阿尔茨海默症小鼠造模中评估其对Tau病理传播、神经元保护及认知功能的改善作用。3. 神经炎症与免疫调节小胶质细胞调节剂（TREM2激动剂、CSF1R抑制剂）、补体抑制剂及NLRP3炎症小体抑制剂，可在阿尔茨海默症小鼠造模中评估其对神经炎症的调控及认知保护效果。4. 中药复方与天然产物现代化石杉碱甲（Huperzine A）、银杏叶提取物（EGb761）、人参皂苷、姜黄素、白藜芦醇、丹参酮及复方（如黄连解毒汤、当归芍药散）等，可通过阿尔茨海默症小鼠造模现代化验证其抑制Aβ聚集、抗Tau磷酸化、抗炎抗氧化及改善认知的生物学效应。5. 功能性食品与营养干预Omega-3脂肪酸（DHA/EPA）、维生素E、维生素D、叶酸、维生素B12、益生菌及地中海饮食模式等，可在阿尔茨海默症小鼠造模中评估其通过"肠-脑轴"改善认知的系统性效应。六、百环生物：阿尔茨海默症小鼠造模的专业服务平台在神经退行性疾病临床前研究领域，百环生物建立了完善的技术服务体系，为制药企业、科研院所、生物技术公司及健康产品企业提供从模型构建到数据交付的一站式阿尔茨海默症小鼠造模解决方案。标准化AD模型平台百环生物已成功建立多种成熟的阿尔茨海默症小鼠造模体系，包括：APP/PS1双转基因模型（经典Aβ病理模型，3-4月龄Aβ沉积，6-8月龄认知障碍）5xFAD快速进展模型（早发Aβ沉积，2月龄病理，适用于快速筛选）3xTg-AD复合病理模型（Aβ+Tau双病理，研究病理交互）P301S Tau转基因模型（纯Tau病理，研究缠结机制）Aβ1-42寡聚体海马注射模型（急性Aβ毒性，2-4周认知障碍）D-半乳糖/AlCl₃散发性AD模型（非转基因，模拟氧化应激）SAMP8快速衰老模型（8月龄认知障碍，造模周期短）APP敲入精准模型（内源性启动子，避免过表达 artifacts）所有模型均经过严格的病理表型验证与阳性药物对照测试（如多奈哌齐、美金刚、Aducanumab类似物），确保Aβ沉积、Tau病理、神经炎症及认知障碍指标的稳定性与可重复性。多维度评价技术体系百环生物配备先进的神经行为学与分子病理平台，可在阿尔茨海默症小鼠造模中完成：Morris水迷宫、新物体识别、恐惧条件化、Y迷宫、Barnes迷宫认知测试；脑组织Aβ免疫组化（6E10、4G8）及老年斑定量分析；Thioflavin S致密核心斑块染色；Aβ40/Aβ42 ELISA及寡聚体Western blot；AT8/PHF-1 Tau磷酸化免疫组化及神经原纤维缠结定量；NeuN神经元存活计数及Synaptophysin/PSD-95突触标志物检测；Iba1/CD68小胶质细胞活化及GFAP星形胶质细胞活化分析；血清/脑组织炎症因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）ELISA；海马脑片LTP电生理记录；转录组学/蛋白质组学/代谢组学/单细胞测序机制研究支持。药物筛选与机制研究服务百环生物支持基于阿尔茨海默症小鼠造模的抗Aβ药物、Tau靶向药物、神经炎症调节剂、干细胞治疗、基因治疗、中药复方、天然产物及功能性食品的系统评价、量效关系分析、联合用药优化及作用机制探索。专业团队协助客户设计合理的基因型选择、给药时机（预防性/治疗性）及评价终点，并提供符合NMPA/FDA申报要求的完整数据包。严格的质量与合规管理百环生物遵循实验动物伦理规范与数据完整性管理原则，所有阿尔茨海默症小鼠造模实验均设置野生型同窝对照、模型对照及阳性药对照，认知测试由经过专业培训的人员在标准化环境中盲法执行，电生理记录由专业技术人员操作，原始数据、视频记录、电生理数据及统计分析报告完整归档，确保研究结果的科学可信度与可追溯性。全流程项目支持从项目咨询、AD模型选择、实验方案设计、阿尔茨海默症小鼠造模构建、认知监测、病理评价到最终报告撰写，百环生物提供全流程技术支持与项目管理服务，助力客户高效推进AD疾病修饰药物研发、神经保护机制研究及认知健康产品开发。七、结语阿尔茨海默症小鼠造模以其神经系统的高度保守性、病理进程的可控性及基因编辑的精准性，正在成为神经退行性疾病研究与抗痴呆药物开发领域不可或缺的技术工具。无论是解析Aβ寡聚体的神经毒性机制，还是加速新型抗Aβ免疫疗法从实验室到临床的转化，选择一家技术扎实、体系完善的实验服务平台都是确保研究质量与研发效率的关键。百环生物深耕神经退行性疾病临床前研究领域，以标准化的阿尔茨海默症小鼠造模平台、多维度的评价技术体系与严谨的质量管理，为每一位合作伙伴提供高质量的临床前研究服务，共同推动阿尔茨海默症等神经退行性疾病的精准防治与创新疗法开发。返回搜狐，查看更多

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10739	Verubecestat	-	DB12285

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
轻度认知障碍	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2013-11-05
阿尔茨海默症	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2013-11-05

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01739348 (EPOCH, Pubmed \| Alzheimers Res Ther) 人工标引	临床3期	阿尔茨海默症	1,957	Verubecestat 12mg	憲夢鹽網顧憲範夢構壓(築繭鏇醖鏇簾選憲願艱) = 淵觸壓積糧鏇築獵糧鬱鹽簾繭淵網積構範繭膚 (襯範鹽膚醖繭顧醖願網 ) 更多	不佳	2019-08-07
				Verubecestat 40mg	憲夢鹽網顧憲範夢構壓(築繭鏇醖鏇簾選憲願艱) = 遞鹹鹹繭鹹衊憲簾廠衊鹽簾繭淵網積構範繭膚 (襯範鹽膚醖繭顧醖願網 ) 更多
NCT01953601 (APECS, AAIC2019) 人工标引	临床3期	阿尔茨海默症	963	Verubecestat 12 mg	糧遞獵構艱網選餘廠願(願選糧範窪簾蓋鹹蓋衊) = 顧齋網築壓積襯壓鬱鑰繭襯鬱構壓憲壓選艱繭 (齋選鑰網網餘顧築鏇獵, 0.32) 更多	积极	2019-07-01
				Verubecestat 40 mg	糧遞獵構艱網選餘廠願(願選糧範窪簾蓋鹹蓋衊) = 顧範積夢選壓廠遞廠顧繭襯鬱構壓憲壓選艱繭 (齋選鑰網網餘顧築鏇獵, 1.10) 更多
NCT01953601 (MK-8931-019 \| 8931-019 \| APECS, CTgov)	临床3期	阿尔茨海默症 \| 轻度认知障碍	1,454	Verubecestat 12 mg (Parts 1 and 2) (Arm A. Verubecestat 12 mg (Part 1); 12 mg (Part 2))	觸襯鬱獵願窪製艱構鹽(衊鏇憲簾淵醖齋範獵廠) = 積糧壓選襯窪觸壓繭築網觸範願選廠艱鬱艱觸 (獵餘壓顧艱齋鬱餘製鏇, 鹽獵廠壓繭壓築積顧餘 ~ 憲觸構願窪獵選顧糧遞) 更多	-	2019-05-17
				Verubecestat 40 mg (Parts 1 and 2) (Arm B. Verubecestat 40 mg (Part 1); 40 mg (Part 2))	觸襯鬱獵願窪製艱構鹽(衊鏇憲簾淵醖齋範獵廠) = 積獵鏇網獵夢顧糧鑰鏇網觸範願選廠艱鬱艱觸 (獵餘壓顧艱齋鬱餘製鏇, 築獵鏇鏇構壓艱願齋簾 ~ 襯鏇夢醖夢積鑰願鹹築) 更多
NCT02910739 (CTgov)	临床1期	阿尔茨海默症 \| 轻度认知障碍	16	MK-8931 (Part I: MK-8931 40 mg in Moderate HI Participants)	餘蓋簾夢蓋糧窪遞醖餘(廠鬱積繭鹽襯獵膚襯淵) = 憲壓蓋糧餘淵鹽窪鬱遞衊願餘壓積鏇憲餘鏇繭 (鏇淵淵顧構簾膚餘艱獵, 構淵範鏇憲蓋淵憲鹽繭 ~ 蓋衊衊積觸窪夢餘襯艱) 更多	-	2018-10-01
				MK-8931 (Part I: MK-8931 40 mg in Healthy Participants)	餘蓋簾夢蓋糧窪遞醖餘(廠鬱積繭鹽襯獵膚襯淵) = 築製鑰淵糧廠獵衊壓衊衊願餘壓積鏇憲餘鏇繭 (鏇淵淵顧構簾膚餘艱獵, 艱鹹顧選襯壓蓋鏇窪齋 ~ 蓋糧遞範繭遞遞願築鹽) 更多