A Phase 2b, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Efficacy, Safety, and Pharmacokinetics of a Multiple Dose Regimen of REGN5381, an NPR1 Monoclonal Antibody Agonist, in Participants With Uncontrolled Hypertension

This study is researching an experimental drug called REGN5381 (called "study drug"). The study is focused on uncontrolled hypertension (high blood pressure despite being on one or more antihypertensive drugs).
The aim of the study is to see how effective the study drug is in reducing blood pressure. The study is designed as a 2-part study with participants initially enrolling in Part A. Part B of the study will commence and enroll the remaining study participants.
The study is looking at several other research questions, including:
* What side effects may happen from taking the study drug
* How much study drug is in the blood at different times
* Whether the body makes antibodies against the study drug (which could make the drug less effective or could lead to side effects)

开始日期2025-04-16

申办/合作机构

Regeneron Pharmaceuticals, Inc.

NCT06237309

/ Terminated临床2期

A Phase 2, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Safety, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of a Single Dose of REGN5381, an NPR1 Monoclonal Antibody Agonist, in Patients With Chronic Heart Failure With Reduced Ejection Fraction

This study is researching an experimental drug called REGN5381 (called "study drug"). The study is focused on patients with heart failure with reduced ejection fraction (ie, the heart is not functioning as well as it should).
The aim of the study is to see how safe, tolerable, and effective the study drug is.
The study is looking at several other research questions, including:
* What side effects may happen from taking the study drug
* How much study drug is in the blood at different times
* Whether the body makes antibodies against the study drug (which could make the study drug less effective or could lead to side effects)

开始日期2024-04-11

申办/合作机构

Regeneron Pharmaceuticals, Inc.

NCT05353166

/ Completed临床2期

A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multi-Center Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of Single Ascending Doses of REGN5381, an NPR1 Agonist, in Heart Failure Patients With Elevated Pulmonary Capillary Wedge Pressure

This study is researching an experimental drug called REGN5381, further referred to as study drug. The study is focused on adult participants with heart failure that, in the opinion of the study doctor, have a clinical indication for right heart catheterization (RHC). The aim of the study is to evaluate the safety and tolerability of the study drug.
The study is looking at several other research questions, including:
* What side effects may happen from taking the study drug
* How much study drug is in the blood at different times
* Whether the body makes antibodies against the study drug (which could make the drug less effective or could lead to side effects)

开始日期2022-06-30

申办/合作机构

Regeneron Pharmaceuticals, Inc.

100 项与 REGN-5381 相关的临床结果

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Nature

Agonist antibody to guanylate cyclase receptor NPR1 regulates vascular tone

Article

Heart failure is a leading cause of morbidity and mortality^1,2. Elevated intracardiac pressures and myocyte stretch in heart failure trigger the release of counter-regulatory natriuretic peptides, which act through their receptor (NPR1) to affect vasodilation, diuresis and natriuresis, lowering venous pressures and relieving venous congestion^3-8. Recombinant natriuretic peptide infusions were developed to treat heart failure but have been limited by a short duration of effect^9,10. Here we report that in a human genetic analysis of over 700,000 individuals, lifelong exposure to coding variants of the NPR1 gene is associated with changes in blood pressure and risk of heart failure. We describe the development of REGN5381, an investigational monoclonal agonist antibody that targets the membrane-bound guanylate cyclase receptor NPR1. REGN5381, an allosteric agonist of NPR1, induces an active-like receptor conformation that results in haemodynamic effects preferentially on venous vasculature, including reductions in systolic blood pressure and venous pressure in animal models. In healthy human volunteers, REGN5381 produced the expected haemodynamic effects, reflecting reductions in venous pressures, without obvious changes in diuresis and natriuresis. These data support the development of REGN5381 for long-lasting and selective lowering of venous pressures that drive symptomatology in patients with heart failure.

项与 REGN-5381 相关的新闻（医药）

2026-04-07

·赛业生物订阅号

预防心源性猝死，NPR1大鼠模型助力调控血压带来重磅转机！

2026年3月24日，41岁知名教育博主张雪峰在跑步后突发心源性猝死离世，再次将高血压引发的隐匿性心脏风险、中青年猝死推到公众视野中央。《中国心脑血管健康与疾病报告2023》介绍，我国18岁及以上成年人高血压患病率已高达31.6%，相当于每3个成年人中就有1人患病，患者总数超2.45亿[1]。而科学研究表示，收缩压每升高20mmHg，心源性猝死（SCD）的风险增加20%。高血压患者发生心源性猝死的风险是普通人群的数倍[2]。此次事件折射出一个长期被忽视的临床痛点：长期未控的原发性高血压，会通过左室肥厚、心肌纤维化、心电重构，最终诱发室颤/猝死——而NPR1（利钠肽受体A）正是调控血压、抗心脏重构、预防猝死的核心分子开关。为此，赛业生物开发了NPR1人源化大鼠模型，通过精准基因替换实现人源蛋白表达调控，为破解高血压-心源性猝死的机制、加速长效降压/抗重构新药研发，提供了更贴近临床的精准动物模型，告别“猝”不及防！图1 长期高血压引发左心室肥厚，最终进展为心力衰竭 BP：血压（blood pressure）[2] 心血管的“隐形盾牌”：利钠肽受体1 利钠肽受体1（NPR1）基因编码的A型利钠肽受体（NPRA），是人体内介导ANP（心房利钠肽）与BNP（脑利钠肽）发挥心血管保护效应的核心膜受体，主要分布于心脏、血管及肾脏组织，其表达水平受激素、细胞因子及高血压、心力衰竭等病理状态的多重精密调控。当利钠肽与NPR1结合后，会激活下游cGMP信号通路，从而触发一系列关键的生理保护机制，包括舒张血管以降低外周阻力、促进排钠利尿减轻容量负荷，以及拮抗心肌肥厚与纤维化、稳定心肌电活动[3]。作为维持血压稳态的“定海神针”，NPR1不仅能抵御高血压带来的靶器官损伤，更是降低恶性心律失常及心源性猝死风险的关键防线。一旦该基因功能缺失或信号通路异常，机体将失去这一核心保护机制，直接诱发难治性高血压和左室重构，大幅提升心源性猝死的易感风险；正因如此，NPR1已成为当前长效新药开发、靶向治疗以及人源化动物模型构建中备受瞩目的核心靶点[4]。图2 部分已证实具备降压疗效的药物，其中（D）包含靶向鸟苷酸环化酶-环磷酸鸟苷（cGMP）通路的药物，如利钠肽受体1（NPR1）激动型抗体与可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂和激活剂[4] NPR1靶向药物新进展 NPR1（利钠肽受体1）作为心血管疾病治疗的重要靶点，其药物研发历程经历了从早期非特异性激动剂到现代高特异性单克隆抗体的演变。早在20世纪，两款非特异性NPR1激动剂便已上市，主要用于高血压和心力衰竭的治疗。然而，后续的开发并非一帆风顺，强生、默沙东、拜耳和罗氏等头部药企早期布局的小分子或多肽管线因疗效不佳而纷纷终止。进入单克隆抗体时代后，NPR1激动剂的研发一度展现出巨大潜力，但近期却接连遭遇挫折。诺华（Novartis）曾将XXB750作为其NPR1激动剂的主力管线，该药物基于NPR1人源化小鼠模型开发，早期数据显示其在健康志愿者中能显著降低收缩压（约18mmHg）并维持长效效果，针对难治性高血压的2期临床试验曾展现出每月一次给药的长效降压潜力。然而，诺华后续终止了相关研究。2026年3月30日，诺华在《Nature Medicine》发布文献，详细介绍了相关的临床结果，展现出心衰的安全性问题[5]。同样，再生元（Regeneron）的激动剂REGN-5381/Vixticibart虽然在2025年11月公布了较好的小型2期临床数据，但也随后终止了针对高血压和慢性心衰的2期试验[6]。目前头部药企对于激动剂方面，仅剩礼来（Eli Lilly）在推进其NPR1靶点药物LY3971297的研究，目前正处于一期受试者招募阶段（NCT06148272）。图3 各治疗组中的死亡或心力衰竭恶化事件[5] 面对激动剂在心衰和高血压适应症上的安全性挑战，研发策略开始发生显著转变，从单纯的“激活”转向“阻断”。目前，再生元已将重心转移至NPR1拮抗剂（单克隆抗体）的研发，旨在通过抑制利钠肽与其受体的结合来提升血压或调节自主神经功能。目前，其针对脓毒症引起低血压的2期临床试验（NCT06608901）正在进行中，2026年2月已完成初期研究，后半部分试验处于受试者招募阶段。面对激动剂在心衰和高血压适应症上的安全性挑战，研发策略开始发生显著转变，从单纯的“激活”转向“阻断”。目前，再生元已将重心转移至NPR1拮抗剂（单克隆抗体）的研发，旨在通过抑制利钠肽与其受体的结合来提升血压或调节自主神经功能。目前，其针对脓毒症引起低血压的2期临床试验（NCT06608901）正在进行中，2026年2月已完成初期研究，后半部分试验处于受试者招募阶段。从临床失利看大鼠模型的前瞻性价值诺华和再生元在开发其激动剂抗体管线时，均依赖NPR1小鼠模型。例如，诺华的XXB750早期研发利用了hNPR1_Tg小鼠进行验证[7]；而再生元为了评估REGN5381的功能，构建了表达人源NPR1胞外域的基因人源化小鼠（NPR1 hu/hu），通过L-NAME或血管紧张素II诱导的高血压模型，证实了该抗体能持续降低收缩压和舒张压[8]。但这类小鼠模型存在天然局限，其心血管调节机制、肾脏利钠利尿应答、NPR1通路与RAAS及交感神经的联动调控，均与人类真实病理差异显著，无法复刻心衰患者容量过载、肾灌注受损、神经激素紊乱的复杂状态，难以预判临床中出现的心衰恶化、安全性风险。相较而言，大鼠在血压稳态调控、利钠肽信号功能、肾脏生理结构与钠代谢特征上和人类同源性更高，同时拥有成熟的高血压、心衰病理模型，还可实现长期清醒状态下精准血流动力学监测与完整PK/PD评价，能更真实还原抗体药效与潜在不良反应，若前期核心药效与安全性评价优先以大鼠模型为主、小鼠仅作为基础机制补充，或许能作为更优选择，改善临床转化偏差，也有望进一步降低管线后期的研发失利风险。赛业生物开发的NPR1基因人源化大鼠模型（产品编号：CR010），为相关研究提供了高效的工具平台，为创新药物研发提供强有力的临床前研究支持。图4 SD-huNPR1大鼠基因编辑策略[4] 除此之外，赛业生物深耕心血管与高血压疾病研究领域，依托完善的基因编辑模型研发体系与标准化质控平台，布局多款适配不同研究方向的特色动物模型，可供科研及研发团队按需选型开展深度研究：模型总结综上，心源性猝死高发与我国庞大的高血压患者群体凸显了相关研究的迫切性，NPR1作为调控血压、防范心源性猝死的核心靶点，其药物研发面临临床转化瓶颈，诺华、再生元等药企的管线失利暴露了传统小鼠模型的局限，而赛业生物研发的NPR1基因人源化大鼠模型（产品编号：CR010），凭借大鼠与人类的高度同源性及精准基因编辑优势，弥补了传统模型不足，为相关机制研究和新药研发提供了可靠工具，未来随着其应用及研发策略的转变，有望加速新药落地，助力破解高血压或脓毒症引起低血压这些公共卫生难题，预防心源性猝死。本文作者：黄亮晶编辑：西米审核：西米、🍑momo 参考文献： [1]National Center for Cardiovascular Diseases. Report on Cardiovascular Health and Diseases in China (2023). Beijing: National Center for Cardiovascular Diseases; 2024 Dec. Available from: https://www.nccd.org.cn/Sites/Uploaded/File/2024/12/%E4%B8%AD%E5%9B%BD%E5%BF%83%E8%A1%80%E7%AE%A1%E5%81%A5%E5%BA%B7%E4%B8%8E%E7%96%BE%E7%97%85%E6%8A%A5%E5%91%8A(2023)-%E6%9C%80%E5%90%8E%E7%89%88.pdf [2]Tereshchenko LG, Soliman EZ, Davis BR, Oparil S. Risk stratification of sudden cardiac death in hypertension. J Electrocardiol. 2017 Nov-Dec;50(6):798-801. doi: 10.1016/j.jelectrocard.2017.08.012. Epub 2017 Aug 14. PMID: 28916176; PMCID: PMC5724934. [3]Pandey KN. Molecular Signaling Mechanisms and Function of Natriuretic Peptide Receptor-A in the Pathophysiology of Cardiovascular Homeostasis. Front Physiol. 2021 Aug 19;12:693099. doi: 10.3389/fphys.2021.693099. PMID: 34489721; PMCID: PMC8416980. [4]Schinzari F, Montenero R, Cardillo C, Tesauro M. Emerging Pharmacological Approaches for the Treatment of Arterial Hypertension. Biomedicines. 2025 Mar 25;13(4):790. doi: 10.3390/biomedicines13040790. PMID: 40299361; PMCID: PMC12024671. [5]Solomon SD, McMurray JJV, Felker GM, Januzzi JL, Lam CSP, Voors AA, Claggett B, Nuehrenberg TG, Rizkala AR, Koch C, Zhu W, Lefkowitz MP. The NPR1 agonist antibody XXB750 in heart failure: a phase 2 randomized trial. Nat Med. 2026 Mar 30. doi: 10.1038/s41591-026-04313-w. Epub ahead of print. PMID: 41912806. [6]Young B, George R, Hirshberg B, Devalaraja-Narashimha K, Morton L, Janssens S, Redaelli G, Mei J, Kithcart A, Herman G, Olenchock B. Abstract 4364397: Safety and Tolerability of REGN5381, a Monoclonal Antibody Agonist of NPR1 in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction. Circulation. 2025 Nov 4;152(Suppl_3):A4364397. doi: 10.1161/circ.152.suppl_3.4364397. [7]Adachi Y, Allport-Anderson JR, Coughlin SR, Diener JL, Gadtke L, Hartlepp F, Hu T, Koch AW, Ladetzki-Baehs K, Romanowski MJ, et al. Reversal binding agents for anti-natriuretic peptide receptor 1 (NPR1) antibodies and uses thereof. WO2022130182A1. 2022 Jun 23. [8]Dunn M, Kithcart A, Olenchock BA. Methods of effecting a hemodynamic change by administering an anti-NPR1 antibody. WO2023064769A1. 2023 Apr 20.[1]National Center for Cardiovascular Diseases. Report on Cardiovascular Health and Diseases in China (2023). Beijing: National Center for Cardiovascular Diseases; 2024 Dec. Available from: https://www.nccd.org.cn/Sites/Uploaded/File/2024/12/%E4%B8%AD%E5%9B%BD%E5%BF%83%E8%A1%80%E7%AE%A1%E5%81%A5%E5%BA%B7%E4%B8%8E%E7%96%BE%E7%97%85%E6%8A%A5%E5%91%8A(2023)-%E6%9C%80%E5%90%8E%E7%89%88.pdf [2]Tereshchenko LG, Soliman EZ, Davis BR, Oparil S. Risk stratification of sudden cardiac death in hypertension. J Electrocardiol. 2017 Nov-Dec;50(6):798-801. doi: 10.1016/j.jelectrocard.2017.08.012. Epub 2017 Aug 14. PMID: 28916176; PMCID: PMC5724934. [3]Pandey KN. Molecular Signaling Mechanisms and Function of Natriuretic Peptide Receptor-A in the Pathophysiology of Cardiovascular Homeostasis. Front Physiol. 2021 Aug 19;12:693099. doi: 10.3389/fphys.2021.693099. PMID: 34489721; PMCID: PMC8416980. [4]Schinzari F, Montenero R, Cardillo C, Tesauro M. Emerging Pharmacological Approaches for the Treatment of Arterial Hypertension. Biomedicines. 2025 Mar 25;13(4):790. doi: 10.3390/biomedicines13040790. PMID: 40299361; PMCID: PMC12024671. [5]Solomon SD, McMurray JJV, Felker GM, Januzzi JL, Lam CSP, Voors AA, Claggett B, Nuehrenberg TG, Rizkala AR, Koch C, Zhu W, Lefkowitz MP. The NPR1 agonist antibody XXB750 in heart failure: a phase 2 randomized trial. Nat Med. 2026 Mar 30. doi: 10.1038/s41591-026-04313-w. Epub ahead of print. PMID: 41912806. [6]Young B, George R, Hirshberg B, Devalaraja-Narashimha K, Morton L, Janssens S, Redaelli G, Mei J, Kithcart A, Herman G, Olenchock B. Abstract 4364397: Safety and Tolerability of REGN5381, a Monoclonal Antibody Agonist of NPR1 in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction. Circulation. 2025 Nov 4;152(Suppl_3):A4364397. doi: 10.1161/circ.152.suppl_3.4364397. [7]Adachi Y, Allport-Anderson JR, Coughlin SR, Diener JL, Gadtke L, Hartlepp F, Hu T, Koch AW, Ladetzki-Baehs K, Romanowski MJ, et al. Reversal binding agents for anti-natriuretic peptide receptor 1 (NPR1) antibodies and uses thereof. WO2022130182A1. 2022 Jun 23. [8]Dunn M, Kithcart A, Olenchock BA. Methods of effecting a hemodynamic change by administering an anti-NPR1 antibody. WO2023064769A1. 2023 Apr 20. 相关推荐从“快乐假象”到疾病真相：Ube3a KO小鼠揭秘天使综合征的“微笑”之殇诺华31亿重金回购FXI靶向疗法，F11“人源化”小鼠助力终结【抗凝出血】难题小身躯，大使命：挑战人体最大基因DMD的人源化小鼠靶向成纤维细胞的Col1a2-iCre小鼠（附赠工具鼠取材验证重组效率的解决方案）工具鼠系列：MerCreMer与CreERT2的诱导方式有何异同？寻找更好的动脉粥样硬化模型——B6J-Apoe KO小鼠 HFD+CCl4诱导的代谢功能障碍相关性脂肪肝炎MASH（NASH）小鼠结直肠癌（CRC）&家族性腺瘤性息肉病（FAP）研究模型——Apc KO小鼠 SKG小鼠——类风湿性关节炎（RA）和强直性脊柱炎（AS）研究好帮手点击“阅读原文” 立即咨询

2026-03-09

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调控心血管稳态的重要靶点NPR1的结构、生理功能及应用

NPR1（Natriuretic Peptide Receptor 1），即利钠肽受体1，也叫NPR-A，是一种鸟苷酸环化酶，广泛存在于肾脏、血管等组织中。NPR1作为心脏激素ANP和BNP的内源性受体，通过激活cGMP信号通路介导血管舒张、利尿排钠和血压降低等功能。NPR1是心血管稳态的核心调控因子，临床上已成为心力衰竭等疾病的重要药物靶点。一、NPR1结构与信号通路 NPR1的结构具有典型的受体鸟苷酸环化酶特征：胞外配体结合域：识别并结合ANP和BNP 单次跨膜域：连接胞内外结构域胞内区域：包含蛋白激酶样结构域和鸟苷酸环化酶催化结构域具体如下图所示当NPR1与其配体结合时，诱导受体发生构象变化，催化GTP生成第二信使cGMP，激活cGMP依赖性蛋白激酶（PKG）等下游信号分子。这一信号通路是NPR1调控心血管功能的核心机制。二、NPR1生理功能 NPR1通过与其内源性配体（ANP/BNP）结合，参与多种生理过程的调控（如下图）。 NPR1在维持心血管稳态和抑制病理重塑中发挥核心作用： 1.维持血压与血容量稳态：降压作用：通过激活NPR1，ANP和BNP能够介导血管舒张、增加血管内皮通透性以降低循环血容量，从而发挥慢性抗高血压效应。利尿排钠：在血容量扩张时（如生理盐水负荷），NPR1信号是启动急性利尿反应、排出多余体液的关键。 2.直接抑制心脏重塑：抗心肌肥大：NPR1信号可以不依赖于血压控制，直接抑制心肌细胞肥大。这种作用部分通过拮抗血管紧张素II 1A型受体（AT1aR）信号实现。抗心肌纤维化：BNP主要通过NPR1发挥抗纤维化作用，抑制心室在压力负荷下的过度重构。分子机制：NPR1通过其第二信使cGMP及其下游通路，抑制促心肌肥大的信号通路，包括抑制细胞外信号调节激酶（ERK）的激活，以及直接抑制TRPC6通道，从而阻断下游的钙调神经磷酸酶-NFAT肥大信号通路。 3.系统性调控网络：拮抗神经激素系统：NPR1信号是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的功能性拮抗剂，能够抑制肾素分泌和醛固酮产生。同时，它也能抑制交感神经系统（SNS）的过度激活，并可能抑制加压素（抗利尿激素）的信号传递。三、NPR1相关疾病高血压：NPR1功能缺失会导致盐敏感性高血压。心力衰竭：在心力衰竭中，NPR1信号往往因配体生物利用度降低、受体敏感性下降以及RAAS/SNS过度激活的对抗作用而减弱，导致其无法有效抑制心脏重构。心肌梗死：NPR1信号在心肌梗死的急性期和慢性期均具有保护作用，其缺失会因急性心衰导致死亡率增加，并加重慢性期的心室扩张和纤维化。非缺血性心肌病：内源性ANP/BNP通过NPR1在非缺血性心肌病中起保护作用，防止病理性重塑的进展和死亡。基于上述功能与疾病，NPR1已成为心血管药物开发的关键靶点。四、NPR1相关药物研发重组利钠肽类药物：卡培立肽（重组ANP）：在日本获批用于心力衰竭治疗奈西立肽（重组BNP）：曾在美国上市，后因市场原因撤市沙库巴曲/缬沙坦（ARNI）：双重作用机制（如下图），通过抑制脑啡肽酶间接激活利钠肽通路，2015年获批用于射血分数降低的心力衰竭，2021年扩展至射血分数保留的心力衰竭。 REGN5381（激动剂抗体）： REGN5381是一种由再生元公司开发的全人源单克隆抗体，作为NPR1激动剂，它通过结合受体胞外域诱导活性构象，在有无内源性配体的情况下均可直接激活NPR1（如下图）。与半衰期仅数分钟的肽类药物不同，该抗体可实现长效NPR1激活，目前正在心力衰竭（包括HFpEF和HFrEF）、慢性肾病和高血压等领域开展临床试验。其血流动力学效应优先作用于静脉血管床，可降低收缩压和静脉压，但无明显利尿排钠作用，为心血管疾病的靶向治疗提供了新选择。格宁生物相关实验关于我们上海格宁生物科技有限公司（ScreeNingBio）成立于2020年，位于上海市浦江高科技园，专业提供生物医药研发外包服务，服务内容涵盖小分子和大分子药物研发早期阶段的多个方面，包括功能细胞株、药物筛选、高通量筛选、选择性和安全性评价、体外模型开发与验证、药物作用机理等。格宁生物不断自主开发新的药物靶点细胞株（如GPCR, Ion Channel）及各种药物筛选模型，全力打造筛选模型丰富、实验操作严谨、结果可信的药物筛选平台，为国内外医药企业提供优质高效的技术服务。联系我们电话：400-863-1023 邮箱：info@screeningbio.com 地址：上海市闵行区联航路1188号24号楼4层参考文献 Goetze JP, Bruneau BG, Ramos HR, Ogawa T, de Bold MK, de Bold AJ. Cardiac natriuretic peptides. Nat Rev Cardiol. 2020 Nov;17(11):698-717. doi: 10.1038/s41569-020-0381-0. Epub 2020 May 22. PMID: 32444692. Kuwahara K. The natriuretic peptide system in heart failure: Diagnostic and therapeutic implications. Pharmacol Ther. 2021 Nov;227:107863. doi: 10.1016/j.pharmthera.2021.107863. Epub 2021 Apr 21. PMID: 33894277. Bekele AT. Natriuretic Peptide Receptors (NPRs) as a Potential Target for the Treatment of Heart Failure. Curr Heart Fail Rep. 2023 Oct;20(5):429-440. doi: 10.1007/s11897-023-00628-8. Epub 2023 Sep 15. PMID: 37710133.

2026-03-09

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NPR1：调控心血管稳态的重要靶点

NPR1（Natriuretic Peptide Receptor 1），即利钠肽受体1，也叫NPR-A，是一种鸟苷酸环化酶，广泛存在于肾脏、血管等组织中。NPR1作为心脏激素ANP和BNP的内源性受体，通过激活cGMP信号通路介导血管舒张、利尿排钠和血压降低等功能。NPR1是心血管稳态的核心调控因子，临床上已成为心力衰竭等疾病的重要药物靶点。一、NPR1结构与信号通路 NPR1的结构具有典型的受体鸟苷酸环化酶特征：胞外配体结合域：识别并结合ANP和BNP 单次跨膜域：连接胞内外结构域胞内区域：包含蛋白激酶样结构域和鸟苷酸环化酶催化结构域具体如下图所示当NPR1与其配体结合时，诱导受体发生构象变化，催化GTP生成第二信使cGMP，激活cGMP依赖性蛋白激酶（PKG）等下游信号分子。这一信号通路是NPR1调控心血管功能的核心机制。二、NPR1生理功能 NPR1通过与其内源性配体（ANP/BNP）结合，参与多种生理过程的调控（如下图）。 NPR1在维持心血管稳态和抑制病理重塑中发挥核心作用： 1.维持血压与血容量稳态：降压作用：通过激活NPR1，ANP和BNP能够介导血管舒张、增加血管内皮通透性以降低循环血容量，从而发挥慢性抗高血压效应。利尿排钠：在血容量扩张时（如生理盐水负荷），NPR1信号是启动急性利尿反应、排出多余体液的关键。 2.直接抑制心脏重塑：抗心肌肥大：NPR1信号可以不依赖于血压控制，直接抑制心肌细胞肥大。这种作用部分通过拮抗血管紧张素II 1A型受体（AT1aR）信号实现。抗心肌纤维化：BNP主要通过NPR1发挥抗纤维化作用，抑制心室在压力负荷下的过度重构。分子机制：NPR1通过其第二信使cGMP及其下游通路，抑制促心肌肥大的信号通路，包括抑制细胞外信号调节激酶（ERK）的激活，以及直接抑制TRPC6通道，从而阻断下游的钙调神经磷酸酶-NFAT肥大信号通路。 3.系统性调控网络：拮抗神经激素系统：NPR1信号是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的功能性拮抗剂，能够抑制肾素分泌和醛固酮产生。同时，它也能抑制交感神经系统（SNS）的过度激活，并可能抑制加压素（抗利尿激素）的信号传递。三、NPR1相关疾病高血压：NPR1功能缺失会导致盐敏感性高血压。心力衰竭：在心力衰竭中，NPR1信号往往因配体生物利用度降低、受体敏感性下降以及RAAS/SNS过度激活的对抗作用而减弱，导致其无法有效抑制心脏重构。心肌梗死：NPR1信号在心肌梗死的急性期和慢性期均具有保护作用，其缺失会因急性心衰导致死亡率增加，并加重慢性期的心室扩张和纤维化。非缺血性心肌病：内源性ANP/BNP通过NPR1在非缺血性心肌病中起保护作用，防止病理性重塑的进展和死亡。基于上述功能与疾病，NPR1已成为心血管药物开发的关键靶点。四、NPR1相关药物研发重组利钠肽类药物：卡培立肽（重组ANP）：在日本获批用于心力衰竭治疗奈西立肽（重组BNP）：曾在美国上市，后因市场原因撤市沙库巴曲/缬沙坦（ARNI）：双重作用机制（如下图），通过抑制脑啡肽酶间接激活利钠肽通路，2015年获批用于射血分数降低的心力衰竭，2021年扩展至射血分数保留的心力衰竭。 REGN5381（激动剂抗体）： REGN5381是一种由再生元公司开发的全人源单克隆抗体，作为NPR1激动剂，它通过结合受体胞外域诱导活性构象，在有无内源性配体的情况下均可直接激活NPR1（如下图）。与半衰期仅数分钟的肽类药物不同，该抗体可实现长效NPR1激活，目前正在心力衰竭（包括HFpEF和HFrEF）、慢性肾病和高血压等领域开展临床试验。其血流动力学效应优先作用于静脉血管床，可降低收缩压和静脉压，但无明显利尿排钠作用，为心血管疾病的靶向治疗提供了新选择。格宁生物相关实验关于我们上海格宁生物科技有限公司（ScreeNingBio）成立于2020年，位于上海市浦江高科技园，专业提供生物医药研发外包服务，服务内容涵盖小分子和大分子药物研发早期阶段的多个方面，包括功能细胞株、药物筛选、高通量筛选、选择性和安全性评价、体外模型开发与验证、药物作用机理等。格宁生物不断自主开发新的药物靶点细胞株（如GPCR, Ion Channel）及各种药物筛选模型，全力打造筛选模型丰富、实验操作严谨、结果可信的药物筛选平台，为国内外医药企业提供优质高效的技术服务。联系我们电话：400-863-1023 邮箱：info@screeningbio.com 地址：上海市闵行区联航路1188号24号楼4层参考文献 [1]Goetze JP, Bruneau BG, Ramos HR, Ogawa T, de Bold MK, de Bold AJ. Cardiac natriuretic peptides. Nat Rev Cardiol. 2020 Nov;17(11):698-717. doi: 10.1038/s41569-020-0381-0. Epub 2020 May 22. PMID: 32444692. [2]Kuwahara K. The natriuretic peptide system in heart failure: Diagnostic and therapeutic implications. Pharmacol Ther. 2021 Nov;227:107863. doi: 10.1016/j.pharmthera.2021.107863. Epub 2021 Apr 21. PMID: 33894277. [3]Bekele AT. Natriuretic Peptide Receptors (NPRs) as a Potential Target for the Treatment of Heart Failure. Curr Heart Fail Rep. 2023 Oct;20(5):429-440. doi: 10.1007/s11897-023-00628-8. Epub 2023 Sep 15. PMID: 37710133.

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
高血压	临床2期	英国	Regeneron Pharmaceuticals, Inc.	2025-04-16
慢性心力衰竭	临床2期	美国	Regeneron Pharmaceuticals, Inc.	2024-04-11
慢性心力衰竭	临床2期	比利时	Regeneron Pharmaceuticals, Inc.	2024-04-11
慢性心力衰竭	临床2期	保加利亚	Regeneron Pharmaceuticals, Inc.	2024-04-11
慢性心力衰竭	临床2期	捷克	Regeneron Pharmaceuticals, Inc.	2024-04-11
慢性心力衰竭	临床2期	希腊	Regeneron Pharmaceuticals, Inc.	2024-04-11
慢性心力衰竭	临床2期	摩尔多瓦	Regeneron Pharmaceuticals, Inc.	2024-04-11
慢性心力衰竭	临床2期	波兰	Regeneron Pharmaceuticals, Inc.	2024-04-11
慢性心力衰竭	临床2期	罗马尼亚	Regeneron Pharmaceuticals, Inc.	2024-04-11
慢性心力衰竭	临床2期	南非	Regeneron Pharmaceuticals, Inc.	2024-04-11

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04506645 (Literature) 人工标引	临床1期	心脏衰竭	42	REGN5381	淵鏇繭鬱遞餘網願鏇衊(願夢遞網膚鏇艱網夢構) = 鹹鬱選衊網衊遞醖顧鏇鑰構鏇構膚鬱築範壓壓 (構蓋壓艱壓獵繭繭構顧 )	积极	2024-09-11
				Placebo	淵鏇繭鬱遞餘網願鏇衊(願夢遞網膚鏇艱網夢構) = 遞憲獵襯襯夢衊製製獵鑰構鏇構膚鬱築範壓壓 (構蓋壓艱壓獵繭繭構顧 )