Sodium Nitroprusside

编者按： 血液透析患者的血管通路被称为“生命线”，而动静脉内瘘（arteriovenous fistula, AVF）狭窄是维持性血液透析最常见的血管通路并发症之一。传统经皮球囊扩张成形术（PTA）虽然能快速恢复管腔直径，但术后再狭窄率高，让许多患者陷入“修了窄、窄了修”的困境。近年来，随着对新生内膜增生（neointimal hyperplasia, NIH）机制认识的不断深入，针对内皮损伤、血小板活化、炎症反应、血管平滑肌细胞增殖及细胞外基质沉积等环节的药物干预策略不断涌现。近日，在2026年第五届肾脏病多维度诊疗会议上， 浙江医院肾内科徐元恺教授 从“狭窄是什么、用什么药、怎么给药”三个维度，系统梳理AVF狭窄药物干预的研究进展，为临床实践提供参考。 自体动静脉内瘘因感染率低、通畅时间长、并发症少等优势，被国际及国内指南一致推荐为血液透析的首选通路类型。然而，AVF术后1年内成熟失败率可达20%~60%，远期因狭窄、血栓形成导致的功能丧失亦十分常见。流行病学资料显示，约40%~60%的原发性血管通路在2年内发生失功，给医疗系统和患者家庭带来沉重负担。AVF狭窄的本质是血管壁对手术损伤、血流动力学改变及尿毒症内环境适应不良所引发的病理性重塑，其核心组织学改变即为新生内膜增生。因此，深入理解NIH的发生机制并研发有效的药物干预手段，对于提高AVF中长期通畅率具有重要意义。 图1. AVF狭窄的血管造影与病理表现 一、狭窄是什么？ —NIH是一场多阶段、多通路的血管重塑 AVF建立后静脉壁暴露于高压、高剪切力的血流动力学环境中，血管吻合操作本身亦可造成内皮细胞机械性损伤。内皮损伤后，一氧化氮（NO）、前列腺素等血管舒张及抗增殖因子生成减少，而内皮素、血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）等表达上调，促进血小板黏附、炎症细胞浸润及血管平滑肌细胞（VSMC）活化。内皮下胶原暴露后，血小板迅速聚集并释放大量生长因子，其中血小板衍生生长因子（PDGF）-BB是诱导VSMC表型转化的关键因子。PDGF通过激活PI3K/AKT、Ras/MAPK、PLCγ/PKC及 JAK/STAT等多条信号通路，促进VSMC由收缩型向合成型转变，并增强其增殖与迁移能力。 与此同时，炎症反应贯穿于NIH发展的全过程。损伤早期，中性粒细胞、单核/巨噬细胞被募集至血管壁，释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1/CCL2）等促炎因子，并通过激活核因子-κB（NF-κB）信号通路放大炎症反应。在NIH慢性期，细胞外基质（ECM）大量沉积并重塑，最终占据新生内膜组织体积的80%~90%，导致管腔持续狭窄。 表1. 新生内膜增生各阶段核心病理事件与关键分子介质 近年研究还发现，内皮-间质转化（EndoMT）、METTL3介导的m 6 A修饰、Hippo-YAP通路及铁死亡等新兴机制也参与NIH形成。例如，TGF-β/Smad3信号可驱动内皮细胞获得间质/平滑肌特征；METTL3通过m 6 A修饰增强SLC7A11 mRNA稳定性，抑制VSMC铁死亡、促进增殖；Hippo-YAP通路则整合机械应力与炎症信号，加重血管纤维化。这些新机制为药物研发提供了全新靶点。 图2. 新生内膜增生的时序与关键信号通路 二、我们该用什么药？ —按病理环节精准选药 根据NIH发生发展的时序特点，药物干预可分为针对超急性期内皮损伤、急性期血小板活化与炎症反应、慢性期VSMC增殖迁移及ECM沉积等策略。 1. 超急性期：修复内皮、恢复NO系统。 VEGF是选择性内皮细胞有丝分裂原，可促进内皮修复并上调eNOS表达；硝普钠、聚多巴胺-硒代半胱胺、聚多巴胺-铜离子等NO供体或催化涂层可持续补充局部NO；白藜芦醇则通过激活eNOS、抗氧化和抗炎发挥作用。 2. 急性期：抗血小板与抗炎并重。 阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑等抗血小板药物可减少血小板聚集和急性血栓事件；伊马替尼等PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂可阻断VSMC表型转化的核心信号；地塞米松等糖皮质激素、消退素（Resolvins）及CO/H₂S等气体信号分子则通过抗炎或促炎症消退减轻NIH。 3. 慢性期：抑制VSMC增殖与ECM沉积。 他汀类药物作用谱广，可抑制HMG-CoA还原酶、阻断小G蛋白异戊二烯化、上调eNOS；mTOR抑制剂（雷帕霉素，即西罗莫司，及其类似物）使细胞周期阻滞于G1/S期；紫杉醇通过稳定微管抑制有丝分裂；他克莫司对内皮相对友好而选择性抑制VSMC；TGF-β阻断剂、MMP抑制剂、PERK抑制剂（GSK2606414）及Hippo-YAP抑制剂（维替泊芬）等新兴药物也在动物模型中显示出良好前景。 4. 联合治疗。 由于NIH是多因素、多阶段、多通路共同参与的复杂过程，单一靶点药物往往难以完全阻断其进展。VEGF与雷帕霉素联合、伊马替尼与雷帕霉素联合、糖皮质激素与mTOR抑制剂联合等策略，有望通过同时作用于不同环节提高疗效并降低毒性。 图3. 内膜增生的各关键信号转导通路及相互交联网络 三、我们该怎么给药？ —局部化、精准化、可控化是趋势 药物选对了，如何精准送达病变部位同样关键。全身口服给药往往局部组织浓度不足，且副作用限制了剂量提升。因此，局部药物递送成为AVF药物干预的重要方向。 药物涂层球囊（DCB） 通过球囊扩张将抗增殖药物快速、均匀地转移至血管壁，避免永久金属异物植入，具有恢复血管舒缩功能的优势。目前主流药物包括紫杉醇和西罗莫司，后者因治疗窗宽、抗炎作用强而备受关注。但AVF血流速度极快，DCB的药物附壁及存留高度依赖药物特性及球囊工艺，效能稳定性需进一步探究。 药物洗脱支架（DES） 通过支架平台持续释放雷帕霉素或紫杉醇，在冠脉领域已显著降低再狭窄率，但在AVF应用中仍需面对长期抗血小板治疗、支架折断、再狭窄延迟发生等挑战。且DES释放后对局部血管存在张力性刺激，这种刺激本身就是PDGF等多条细胞信号转导通道的激活机制。 血管外局部给药系统 可实现病变局部高药物浓度而减少全身副作用，尤其适用于AVF外科手术同期干预。可降解聚合物包覆、水凝胶、微粒、纳米颗粒及薄膜等载体已用于递送地塞米松、他汀、雷帕霉素、消退素、维替泊芬等药物。例如sirogen™西罗莫司胶原植入物可自卷曲包裹血管，实现血管外膜给药，约12周降解，为AVF局部干预提供了新选择。但药物跨血管壁的转运效率始终是血管外药物递送系统面临的巨大挑战，尤其是水溶性药物的深层穿透与定向扩散，是该给药体系亟待突破的技术瓶颈。 结 语 动静脉内瘘狭窄不是单纯的机械性管腔变细，而是血管壁在手术损伤、血流动力学改变及尿毒症内环境共同作用下发生的复杂病理性重塑。随着对NIH分子机制认识的不断深入，药物干预策略正从传统的抗血小板、抗凝、他汀，拓展到mTOR抑制剂、紫杉醇、PDGF拮抗剂、消退素、NO供体，再到 METTL3/m 6 A、Hippo-YAP、EndoMT及铁死亡等新兴靶点。然而，多数药物在动物模型中效果显著，临床转化仍面临物种差异、给药途径、局部药代动力学及AVF患者特殊病理生理状态等挑战。未来应更加注重开发符合临床实际的AVF动物模型、优化局部药物递送系统、基于多组学指导个体化治疗，并开展严格设计的随机对照临床试验。相信随着基础研究与临床转化的紧密结合，药物干预将在改善AVF通畅率、提高透析患者生存质量方面发挥越来越重要的作用。 专家简介 徐元恺 教授 医学硕士 浙江医院肾内科主治医师 主任助理 中关村肾病血液净化创新联盟（NBPIA）理事 学术秘书 中关村肾病血液净化创新联盟（NBPIA）标准化委员会副秘书长 中关村肾病血液净化创新联盟（NBPIA）血管通路专业委员会秘书长 亚太血管学术联盟（APA）血管通路青年联盟副理事长 中国生物医学工程学会人工器官分会血液净化学组委员 中国民族卫生协会适宜技术推广专业委员会委员 浙江省康复医学会肾脏康复委员会血管通路学组委员 第一作者身份发表血液透析及血管通路相关论文17篇，参与省部级课题5项，参与团体标准编写17项，参与翻译《介入肾脏病学》 Nephrology Online》 END 扫 码 添 加 肾脏在线管理员 进入学术交流群 声明： 本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。如有侵权请联系删除。 肾脏在线Nephrology Online征稿邀请 01 投稿内容 征稿内容不限于：研究进展、团队科研成果、临床用药经验分享、典型病例解读、疾病诊治经验、人文故事等。 02 投稿方式 | 商务合作 联系人 ：王老师 15028711519 投稿邮箱：danfeng.wang@lbmedtec.com