Riliprubart

近一个月，跨国药企研发管线遭遇密集挫折，六项覆盖ADC、基因治疗、反义寡核苷酸及补体抑制剂等不同技术路径的后期项目接连折戟，涉及肿瘤、眼科、神经退行性疾病、呼吸及心血管等多个治疗领域。 一起来看看吧！ ! 辉瑞终止间皮素ADC 7月15日，辉瑞叫停SGN-MesoC2（PF-08052666）的I期临床，该药靶向间皮素，用于晚期实体瘤，源自和铂医药子公司诺纳生物，2023年底辉瑞以5300万美元首付款引入，随后交由Seagen团队推进。截至终止，仅入组19例患者，辉瑞称此为资源优先级调整，与安全性无关。间皮素虽在多种实体瘤高表达，但既往同类ADC疗效普遍有限，辉瑞在综合早期数据和内部竞争态势后判定继续推进性价比不足。值得注意的是，上月辉瑞另一款Seagen来源ADC（sigvotatug vedotin）在III期肺癌研究中未改善总生存，但项目尚未全盘放弃。 ! 强生放弃眼科基因治疗 同日，强生终止JNJ-1887（原HMR59）治疗地图样萎缩的IIb期Parasol研究，该药以AAV2载体递送可溶性CD59，旨在单次眼内注射长期抑制补体终末通路。强生未公布具体数据，但直接将其从管线删除，表明疗效未达内部阈值。地图样萎缩是AMD晚期表现，已有补体C3/C5抑制剂获批，但需反复注射且仅延缓病灶扩大；基因治疗“一次给药”的设想虽具吸引力，却面临表达调控、免疫反应和长期安全性等难题。此番退出不影响补体通路本身的价值，但削弱了该特定方案近期落地的希望。 ! 罗氏双线折戟亨廷顿病 7月9日，罗氏同日终止tominersen和RG6496两项亨廷顿病计划。tominersen为鞘内注射的反义寡核苷酸，非选择性降低亨廷顿蛋白，II期GENERATION HD2显示其显著降低突变蛋白和神经丝轻链，但临床功能指标毫无改善，再次引发“降低致病蛋白能否转化为疗效”的根本性质疑。RG6496则旨在选择性沉默突变蛋白，刚进入I期，但因长期动物实验提示不适合重复给药，罗氏决定放弃。两项失败使罗氏基于反义寡核苷酸的亨廷顿病布局基本停滞，但公司仍保留基因治疗RG6662。 ! 赛诺菲补体抑制剂遇阻 6月10日，赛诺菲提前终止riliprubart治疗难治性慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病的III期MOBILIZE研究，独立监查委员会认为成功概率极低。该药为抗C1s单抗，靶向经典补体通路。此项研究针对标准治疗无效的难治人群，结果提示抑制活化C1s在此类患者中效果不足。赛诺菲仍保留另一项针对IVIG应答患者的III期VITALIZE研究，但前景已蒙阴影。 ! 阿斯利康与Ionis的ATTR-CM扩展失败 同日，eplontersen治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病的III期CARDIO-TTRansform未达主要复合终点。该试验入组1432例，为同类最大规模，结果显示在约半数基线已用稳定剂的背景下，进一步降低TTR合成未能带来增量获益；虽在未用稳定剂的单药亚组有名义显著差异，但整体失败不可逆转。eplontersen已获批用于遗传性多发性神经病，但ATTR-CM适应症扩张受挫，显著降低了其商业峰值预期，同时利好Alnylam和BridgeBio等竞品。 ! GSK 20亿美元收购成空 7月17日，GSK终止camlipixant治疗难治性慢性咳嗽的III期开发，两款CALM研究结果不一致——CALM-1达主要终点，CALM-2未重复，合并分析认为疗效不足以支持继续。该药为高选择性P2X3拮抗剂，GSK于2023年以约20亿美元收购Bellus Health获得，曾被视为呼吸领域重要资产。此失败使P2X3靶点的临床验证再添争议，此前默沙东同类药屡遭FDA拒批，拜耳也已放弃。GSK虽坚称长期目标不变，但失去这一后期产品无疑增加了增长压力。 六项失败虽各属独立事件 却共同折射出当前新药研发的高风险性 从生物标志物改善到临床获益的转化 从II期到III期的可重复性 以及在已有标准治疗背景下 新增干预的增量价值 均成为难以逾越的关卡 技术平台和靶点科学性的“验证” 远不等于药物“成功” 行业对早期信号的谨慎解读 和资源聚焦策略将更为关键

先问大家一句：你身边有没有被神经损伤困住的人？ 可能是车祸后脊髓损伤、困在轮椅上的亲友，可能是糖尿病多年、手脚麻得连筷子都握不住的长辈，可能是面瘫后半边脸抬不起来的同事，甚至可能只是久坐压到神经、手麻半天缓不过劲的你自己。 所有人都会跟你说同一句话：神经坏了，好不了。 这话听着泄气，却是当下最真实的现实。皮肤划破三五天就能结痂长好，骨头断了仨月能愈合如初，唯独神经 —— 断了就是断了，麻了就是麻了，轻则常年麻木疼痛、度日如年，重则终身瘫痪、彻底失去生活自理能力。 也正因为难治，全球医药圈死磕了几十年，就盼着能出一款真正能修复神经的特效药。尤其是单抗技术成熟后，所有人都觉得曙光来了：精准靶向，堵上抑制神经生长的 “坏蛋白”，总能让断掉的神经重新长出来吧？ 百亿资金砸进去，十几年光阴耗进去，两款被寄予厚望的神经损伤顶级单抗，从全球瞩目、患者盼星星盼月亮，到最后临床全线失败、研发紧急叫停，落了个一地鸡毛。 今天咱们就掰开揉碎了说：神经损伤到底难在哪？这两款百亿级的明星药物，是怎么从神坛狠狠摔下来的？新药研发的残酷，在神经这个领域，到底被放大了多少倍。一、神经损伤的难，是从根上就难 很多人觉得，神经损伤不就是 “电线断了” 吗？接回去不就行了？ 真没这么简单。人体的神经系统，是全世界最复杂的网络，没有之一。它的修复难度，远超我们所有的认知。 1. 神经细胞是 “一次性耗材”，死了就再也补不上 我们身上的皮肤、肌肉、骨头，都有源源不断的新生细胞替补损伤部位。但神经细胞不一样，中枢神经系统（大脑、脊髓）里的神经元，出生后基本就不再分裂再生 —— 死一个少一个，断一根轴突，就少一条传导通路。 哪怕是相对容易恢复的周围神经，每天也只能长 1-3 毫米，手指尖的神经伤到手腕，少说要半年才能摸到一点感觉；要是脊髓这种中枢神经断了，靠自己长，这辈子都未必能接得上。2. 身体自己还在 “拦着” 神经修复 更反常识的是：我们的身体，居然天生就不鼓励中枢神经再生。 大脑和脊髓里，有一堆专门抑制轴突生长的蛋白 —— 比如 LINGO-1、Nogo-A、MAG，就像一个个 “刹车”，死死按住神经的生长势头。损伤之后，局部还会长出胶质瘢痕，像一堵密不透风的墙，把损伤区围起来。 这套机制本来是保护大脑的 —— 防止神经乱长打乱原有功能。可一旦真的发生损伤，这些 “保护机制” 就成了修复路上最大的绊脚石：神经纤维刚长出一点苗头，要么被抑制因子摁回去，要么被瘢痕挡住去路，根本没法跨过损伤区。3. 药根本进不去病灶 大分子单抗药，在肿瘤、自身免疫病里所向披靡，但到了神经领域，先栽在第一道关卡上：血脑屏障。 大脑和脊髓外面，有一层严密的 “安保系统”，只放葡萄糖、氧气这些必需品进去，大分子的抗体蛋白几乎穿不过去。就算想尽办法透过去一点，真正能到达损伤部位、发挥作用的药量，也微乎其微。 药都到不了地方，再精准的靶点也白搭。4. 没有两个一模一样的神经损伤 感冒有通用的感冒药，高血压有常规降压药，但神经损伤不行。 损伤的位置（颈椎 / 胸椎 / 周围神经）、程度（挫伤 / 断裂 / 压迫）、时间（急性期 / 亚急性期 / 慢性期），差一点点，治疗效果就天差地别。同样的药，对刚受伤一周的人可能有点用，对受伤半年的人可能完全无效。 没有统一的标准，没有普适的方案，这也让神经损伤的临床试验，比其他疾病难上数倍。二、第一款悲情单抗：奥匹单抗（opicinumab）—— 瞄准神经再生开关，十年梦碎 第一款要讲的，是百健公司的抗 LINGO-1 单抗奥匹单抗，它曾经是整个神经修复领域的 “希望之光”，也是无数患者盼了十几年的 “神药”。 从理论封神：按下神经再生的 “重启键” 故事要从 2000 年初说起。科学家发现，中枢神经里的 LINGO-1 蛋白，就是抑制髓鞘再生、阻止轴突生长的核心 “刹车” 之一。 当时的理论无比完美：只要用单抗精准结合 LINGO-1，把这个刹车给松掉，少突胶质细胞就能重新分化、生成新的髓鞘，受损的轴突也能重新生长 —— 说白了，就是让坏掉的神经自己修好自己。 动物实验的结果，更是把所有人的期待拉到了顶点：脊髓损伤的小鼠，用了抗 LINGO-1 抗体后，轴突成功跨过损伤区，运动功能明显恢复；视神经损伤的动物，神经传导速度大幅回升。 相关论文接连发在《自然》《科学》级别的顶刊上，整个领域沸腾了。所有人都觉得：神经修复的突破口，找到了！ 制药巨头百健火速下场，2008 年就申请了核心专利，砸下重金推进临床，把这款药当成管线里的 “王牌”。彼时业内估算，一旦成功，这款药的年销售额能破百亿，是当之无愧的黄金赛道。从希望到失望：临床接连碰壁，屡败屡战 2014 年，第一项人体临床结果出炉：针对急性视神经炎的 II 期试验，用药后患者的视神经传导速度确实变快了，证明药物确实能影响神经髓鞘。 但最关键的临床终点 ——视力恢复，没有统计学差异。 说白了，神经传导是快了一点，但患者的视力没真正变好。 很多人觉得没关系，视神经炎只是小试牛刀，换个适应症肯定行。2016 年，更大规模的多发性硬化 II 期试验（SYNERGY 研究）公布结果：主终点直接没达标，药物没能改善患者的肢体功能、行走能力和认知水平。 好在亚组分析里，特定剂量、特定病程的患者看着有点效果。百健不服气：不是药不行，是我们没选对人！ 他们又精心设计了 IIb 期 AFFINITY 试验，专门挑了理论上最可能起效的患者，优化了剂量，就等着打一场翻身仗。终局：十年深耕，彻底归零 2020 年 10 月，最终结果公布： 奥匹单抗联合标准治疗，和安慰剂比，既没有改善患者的残疾程度，也没有延缓疾病进展，主要终点、次要终点全线失守，连一丝翻盘的余地都没留。 百健当天就宣布：彻底终止奥匹单抗的全部临床研发。 从 2008 年专利申请到 2020 年叫停，整整 12 年，无数科学家的心血、数十亿美金的投入，连同整个领域对 “LINGO-1 靶点” 的期待，一起归零。 后来复盘失败原因，说穿了还是那句老话：人体太复杂了。 动物身上，堵上 LINGO-1 一个靶点就能松刹车；但在人身上，抑制神经再生的通路有十几条，堵了这一条，还有 Nogo、MAG、CSPG 一堆因子接着起作用。更扎心的是：就算髓鞘真的修复了一点点，神经网络的连接也没法自动复原 —— 神经不是电线，接上就能通电，它需要精准的突触匹配，差一微米都不行。三、第二款悲情单抗：瑞扑拜单抗（riliprubart）—— 补体靶向精准打击，临门一脚翻车 如果说奥匹单抗走的是 “中枢神经再生” 路线，那第二款瑞扑拜单抗，走的就是 “周围神经损伤免疫修复” 路线。它是赛诺菲旗下的二代补体 C1s 单抗，也是慢性脱髓鞘周围神经病领域最被看好的候选药。背景：30% 患者无药可治的难治之症 这款药针对的，是慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）—— 一种免疫系统自己攻击周围神经髓鞘的疾病。患者会慢慢出现手脚麻木、无力，走路不稳，严重的连路都走不了，只能坐轮椅。 现有的治疗，无非是激素、丙种球蛋白、免疫抑制剂，要么副作用大，要么效果差。大约 30% 的患者对标准治疗完全没反应，剩下的人里，70% 也只能部分缓解，病情反反复复，最终还是会落下残疾。 医学界一直盼着能有一款精准靶向的药，从根源上止住免疫对神经的攻击。 瑞扑拜单抗就是冲着这个目标来的。它靶向补体系统的 C1s 蛋白，精准阻断经典补体通路的激活 —— 而补体攻击，正是破坏神经髓鞘、造成轴突损伤的关键元凶。理论上，掐住这个节点，就能从源头阻止神经被破坏，甚至给神经留出修复的空间。 前期顺风顺水，III 期直奔上市 作为第二代补体抑制剂，瑞扑拜单抗的前期走得异常顺利。 I 期、II 期数据一路亮眼：不仅安全性好，就连对标准治疗耐药的难治性患者，也有相当比例出现了症状改善，肌力、行走能力都有回升。 业内普遍看好，说它是 CIDP 领域近十年最有希望的突破性疗法。赛诺菲也信心十足，直接推进全球多中心 III 期 MOBILIZE 研究，入组的全是最难治、无药可用的患者，就等着阳性结果出炉，顺势申报上市。 患者群体里更是一片欢腾，很多人早早就在等这款药获批，把它当成最后的希望。戛然而止：百亿押注，说没就没 2026 年 6 月 10 日，赛诺菲的一纸公告，给所有人浇了一盆冷水： III 期 MOBILIZE 研究的中期分析显示，瑞扑拜单抗无法达到预设的疗效终点，独立数据委员会建议直接终止试验。没有严重安全问题，也没有操作失误，就是单纯的 —— 没用。 没有缓冲，没有翻盘机会，这款被寄予厚望的周围神经损伤顶级单抗，在离上市最近的一步，彻底栽了。 为什么会失败？至今没有完全明确的答案。 业内推测，核心还是补体通路的复杂性：导致神经损伤的免疫通路不止一条，堵了经典补体途径，还有旁路途径、凝集素途径接着介导损伤；而且很多患者病程已经很长，轴突已经发生了不可逆的坏死 —— 就算止住了免疫攻击，坏掉的神经也长不回来了，功能自然没法改善。四、两款药折戟背后：神经损伤研发，到底困在哪？ 两款顶级单抗，一个主攻中枢再生，一个主攻周围免疫，一个熬了十二年，一个倒在终点线前，殊途同归，全都折戟沉沙。 这不是巧合，而是整个神经损伤新药研发的缩影：90% 以上的候选药，都死在了从动物到人的 “死亡谷” 里。 在肿瘤领域，十个靶点可能成三四个；在神经损伤领域，几十个靶点下去，可能一个能打的都没有。 它的残酷之处在于： 你要对抗的，是人类演化了几百万年的生理机制； 你要攻克的，是医学至今都没完全摸透的神经系统； 你花了十年、砸了百亿，最后可能连 “为什么失败” 都得不到一个百分百确定的答案。 但这就意味着没有希望了吗？也不是。 这些失败从来都不是毫无意义的。它们至少告诉了后来者：这条路走不通，这个靶点单靠不行，这个人群选得不对。踩过的坑多了，剩下的路，就会越来越清晰。 现在的神经损伤治疗，早就不再迷信 “单一神药”。改善损伤微环境、抑制胶质瘢痕、促进神经再生、配合系统康复训练，多管齐下的组合方案，正在一点点撕开缺口。 最后想说： 新药研发的残酷，从来都不是失败本身，而是明明知道大概率会失败，还是有人愿意前赴后继地砸钱、砸时间、砸心血。 因为对于上千万被神经损伤困住的患者来说，哪怕只有万分之一的希望，也值得所有人拼尽全力。 十年深耕也好，百亿落空也罢，只要这条路还在走，光就总会照进来。 温馨提示：如果您或您身边的人患有神经损伤疾病，建议及时寻求专业医师的帮助，制定科学合理的治疗方案。 “养髓复痿汤” 由朱文科中医师依据中医整体观与辨证论治思想，结合四十载临床心得潜心创制而成。该方剂以益气养血、通经活络、修复神经为根本法则，精选道地名贵药材，通过严谨配伍，旨在从本源上促进神经损伤的修复与功能重建，提升患者康复水平。方中诸药相辅相成，既能补益气血以濡养经脉，又能活血通络以畅达气机，有效改善肢体麻木、无力、感觉异常及运动障碍等症状，同时调和脏腑机能，增强组织再生能力，降低后遗症风险。 朱文科中医师凭借其四十余年对神经系统疾病的专注研究与大量临床实践，精心研发出此中医药方《养髓复痿汤》。这一汤剂凝结了朱医师深厚的学术积淀与丰富的治疗智慧，专为神经损伤患者而设。它直抵病所，进行系统性调理，能够有效促进受损神经的恢复，改善神经传导功能，帮助患者重获运动与感觉能力，提升生活自理质量。 朱文科中医师说：“如果想采用中医治疗神经损伤疾病，进行辨证分型很重要，因为治疗都是根据患者情况进行一人一方的针对性调理治疗，具体还是需要医生给予相应的诊察，设定相应的治疗方案!可以采用的方法一般有来北京面诊和远程微信视频看诊两种方式”! 长按扫码关注 神经损伤 了解更多相关资讯  获取更多质询，可以点击长按二维码关注，或拨打热线：15724726836