Asenapine Maleate

摘要 ICH E17指南旨在促进多区域临床试验的有效和高效使用，以加速全球药物研发进程，从而加快患者用药的可及性。然而，其实施速度低于预期，且一些监管机构在提交监管申请时仍要求提供当地（国家）的临床试验数据。本文探讨了种族（原产国）对药物药代动力学（PK）或药效学（PD）特征的影响程度，重点关注东亚国家。研究表明，与老药相比，新药中具有临床意义的种族差异可能较为罕见，尤其是那些治疗指数较低的老式小分子药物。药物PK或PD差异的主要来源是代谢酶及其他药物靶点或受体相关基因的等位基因频率差异。针对全球市场产品进行临床试验的默认方法应是通过多区域试验评估安全性和有效性；仅在科学上有充分理由的情况下才需要进行针对特定国家的病例招募。引言 药物研发日益呈现全球化趋势，国际人用药品技术要求协调委员会（ICH）制定的E17指南为各国监管机构在相似时间框架内审查新药申请提供了便利。此外，还越来越多地采用基于模型驱动的药物研发方法（Model-Informed Drug Development [2]），整合非临床和临床数据、先验信息以及关于药物和疾病特征的知识来生成证据。根据ICH M15指南，利用协变量的PK/PD建模可以减少独立研究的需求。 进行多区域临床试验的基本假设是：观察到的治疗效果适用于整个目标人群，并且可以在区域而非单个国家内定义临床试验亚群体。尽管自2017年以来大多数主要监管机构都已采纳了ICH E17指南，但某些机构在许多申请中仍要求提供当地（国家）的临床试验数据。本文主要关注东亚国家对该指南的落实情况以及采用E17原则（如区域数据整合）的潜力。研究旨在评估药物PK、PD或疗效及安全性的种族差异程度，特别是对于新药，探讨这些差异的普遍性和临床意义。只有在基于早期临床研究发现的已知或预测的种族差异或有类似治疗反应理解的基础上，才有必要要求针对特定国家进行患者群体研究。 东亚国家对ICH E17的落实情况参差不齐。在中国，对于已获国际验证安全性和有效性的药物，虽然若产品用于治疗危及生命的疾病且优于现有疗法，则可免于进行桥接研究[4]，但仍需开展相关研究[3]。中国国家药品监督管理局药品评价中心（CDE）最近发布了《基于多区域临床试验数据在新药全球同步开发中评估风险收益的指南》[5]，旨在帮助公司整合多区域试验数据以符合国际标准。台湾地区也有类似的指导方针[6]。日本的指南[7]指出，对于“高未满足医疗需求的药物（如罕见病、难治性严重疾病或儿科用药）”或“日本参与者安全可接受的情况”，无需在日本进行一期试验即可参与多区域试验。 在日本，2007年发布的指南[8]建议多区域试验中应纳入足够数量的日本受试者，以确保总体人群与日本亚群体在疗效和安全性方面的一致性或跨区域结果的一致性。尽管韩国等地的法规要求较为明确[9]，但通常由监管机构告知试验申办者具体人数。虽然这是各国监管机构的权力范畴，但这些规定可能导致重要新药的上市时间延迟。通过桥接研究探讨种族因素对PK和剂量反应的影响可以减少完整当地三期试验的需求，但仍可能延误监管审批和患者用药时间[10]。 各国对ICH E17的采纳速度及一致性低于预期。除监管机构的保守立场外，近期研究[11]指出原因还包括临床试验中推荐的数据整合策略应用不充分、多区域试验区域定义的模糊性、分散式临床试验的采用以及真实世界数据等数据来源的影响。日本等政府支持合作努力并推行监管改革以促进多区域试验[12, 13]。尽管有多种因素影响实施情况，但ICH E17原则落实不彻底导致“药物滞后”现象仍然存在——即在某些东亚经济体中，新药提交监管审查的时间晚于美国或欧盟（有时甚至从未提交[14, 15, 16, 17]）。尽管日本和韩国的多区域试验参与率有所提高，但在现有政策和实践下，这一问题可能仍将持续[18, 19]。部分公司调查显示，如果指南更具可读性和提供具体设计方案示例（包括数据整合策略），实施效果可能会更好[19]。 一些国家通过激励措施鼓励更多本地临床试验，但这些措施通常不涉及强制性的本地试验要求。例如，澳大利亚为企业提供了显著的财务激励[20]，简化后的监管流程使得试验审批和启动速度更快[21]。ICH E17适用于各类药品（包括药物和生物制品），适用于希望在国际范围内多个国家推广新药的公司。未采纳该指南会直接影响患者（及其医疗服务提供者），因为患者可能无法获得最新和最合适的疗法。 种族差异对PK或PD反应的影响 ICH E5和E17指南强调了影响剂量相关临床药理学的“内在因素”（如PK、PD、剂量选择、安全性和疗效[22]）的重要性。这些因素中许多受遗传多态性影响，尽管性别、年龄、体重指数（BMI）和合并症等也会影响治疗效果[23, 24, 25]，但个体差异比这些参数的全国平均水平更重要。即使各国之间的体重平均值相差20-30%，也不足以成为调整口服药物剂量的依据。最重要的内在影响因素可能是个体遗传基因差异[26, 27]。Suarez-Kurtz[26]指出：“个体间的遗传多态性差异解释了大部分人类变异……这一现象进一步体现在不同人群/种族之间的药物反应差异中。” “外在因素”（如特定疾病的流行病学特征、诊断方法、分类方式及管理措施）也可能产生影响。然而，许多外在因素（如社会经济状况、饮食、饮酒/吸烟习惯、服药依从性）更多地与个人生活方式相关，而非种族[28, 29]。相反，在某些情况下，医疗实践、对照药物和伴随用药的可用性、试验设计及检测条件的差异更具地域性[30, 31]。一项针对48项晚期阿尔茨海默病试验的分析[32]显示，日本和美国进行的神经影像学研究在临床终点上存在显著差异。因此，应尽可能确保不同国家的试验设计和终点一致，例如使用相同的对照药物，并对各国参与者进行统一筛选。如果存在证据证明种族因素（如基因差异导致药物与转运蛋白或代谢酶相互作用）可能影响疗效，可在二期研发过程中评估其对剂量反应的影响，而无需单独进行桥接研究。ICH在E5指南的相关问答中推荐了这种做法[33]，并在多项二期试验案例研究中也得到了验证[34, 35]。 研究表明，东亚人群与欧洲人群在PK或PD方面存在显著差异，这些差异主要见于老式小分子药物[36, 37, 38]（部分研究还发现血浆蛋白结合程度存在差异[39]）。这可能导致东亚患者在接受相同剂量时药物血浆浓度高于欧洲患者[40, 41]。受影响的小分子药物包括普萘洛尔、吗啡、硝苯地平、三唑仑、地西泮、奥美拉唑、苯二氮卓类药物、某些抗惊厥药、β受体阻滞剂、华法林和某些细胞毒性化疗药物。东亚地区推荐的抗精神病药、锂盐和抗抑郁药剂量通常低于非亚洲人群[40]。在2014至2019年间获FDA批准的药物中，仅10%因种族、民族或基因遗传因素存在暴露或疗效差异[42]，而2008至2013年间新批准的药物中这一比例为21%。受影响的药物主要为肿瘤学和抗病毒小分子药物。剂量调整的需求可能与CYP2D6、CYP29、CYP2C19、NAT2（N-乙酰转移酶2）和UGTIA1（UDP-葡萄糖醛酸转移酶）等药物代谢酶的遗传差异有关。那些代谢程度较低或血浆蛋白结合能力较弱的药物不太可能出现种族差异。即使个体遗传差异可能导致例如某种药物血清浓度的20-40%差异，但对于大多数药物来说，这种差异很少具有临床意义，因此也不需要调整剂量。例外情况可能是那些治疗指数较低的药物。然而，近年来，具有低治疗指数的药物进入临床后期开发阶段的数量有所减少[43, 44]。关于生物制剂（包括单克隆抗体和其他治疗药物）的种族反应差异的证据也很少。几项研究[45,46,47]表明，日本人和白种人之间抗体药代动力学的任何差异都可以归因于个体体重和/或抗原水平的差异。群体药代动力学/药效学模型和分析也显示，降脂单克隆抗体evolocumab在白种人和亚洲人群之间的药代动力学和药效学没有差异[48]。罗peginterferon alfa-2b在中国人和白种人或其他人群之间的药代动力学、疗效或安全性方面也没有发现差异[49]。缺乏种族差异可能是由于这些生物制剂不通过CYP酶等小分子药物代谢途径进行代谢，而且生物制剂通常表现出“平坦”的剂量-反应曲线[50, 51]。虽然在2012年至2020年间批准的小分子药物中有超过40%在不同国家有不同的给药方案，但只有略超过10%的单克隆抗体存在这种差异[52]。鉴于过去十年中生物制剂在新药中的比例增加，因此总体上显示药代动力学或药效学存在遗传变异的新药数量应该较少[53]。如果该药物不是首创药物，那么同类其他药物的经验也可以提供参考[54, 55]。如果申办者对该药物的代谢途径有很好的了解，并且认为这些途径不太可能受到遗传变异的影响，那么这些信息可以作为科学依据，支持药物反应不存在种族差异的观点，从而支持根据ICH E17原则进行区域用药池化。很少有研究显示不同东亚人群之间的药代动力学/药效学或安全性存在临床显著差异。探索各种东亚人群中潜在药代动力学或药效学相关基因多态性的研究发现，不同国籍之间的差异很小[56, 57]。少数显示亚洲人群之间存在重大安全或疗效差异的例子因其罕见性而广为人知。卡马西平和Stevens-Johnson综合征及 toxic epidermal necrolysis 的风险与汉族中国人的HLA-B*1502基因密切相关[58]。HLA-B*1502在中国南部、台湾和其他一些亚洲经济体中的人群中出现的比例为10-15%，但在日本和韩国（<1%）以及白种人中（0-0.1%）较少见[59]。另一个例子是abacavir引起的过敏反应综合征与HLA-B*5701相关，不同亚洲人群之间也存在一些差异，但总体而言在白种人中的发病率较高。建议在治疗前进行基因检测[60]。很少有比较研究能证明东亚人群之间的药代动力学差异。对于四种作用机制和药代动力学特征不同的化合物（bazedoxifene、crizotinib、tolterodine和varenicline），在东亚人群之间没有发现显著的药代动力学或安全性差异[61]。同样，在日本、韩国和台湾人群之间进行的临床试验中，也未观察到asenapine和tadalafil的疗效差异[62]。另一项研究在相似条件下对三种常见药物（moxifloxacin、simvastatin和meloxicam）的临床试验也未发现东亚人群之间的药代动力学差异[63]。在东南亚和东亚人群中，代谢酶CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A5的基因多态性频率相似[64]。在日本人、中国人和韩国人中，影响药物代谢的CYP基因的遗传差异可以忽略不计或非常微小[65, 66]。对于通过六种主要CYP酶代谢的药物，预计日本人、韩国人和中国人的血浆药物浓度和代谢特征是相似的[67]。一些研究[68]报告了日本人和韩国人之间的药代动力学差异，这可能与某些代谢酶基因的平均频率差异有关（CYP2D6*10）。然而，Singh等人认为，某些细胞色素P450家族的药物代谢的个体差异比种族差异更为重要[69]。许多观察到的种族差异与种族（来源国家）无关，而是与基因等位基因的平均频率差异有关。药物代谢酶和转运蛋白（如OATP1B1、肝细胞药物摄取转运蛋白）的等位基因形式差异会影响药代动力学。CYP2D6、CYP2C9和CYP2C18负责约40%的小分子药物的初始代谢[27]。影响药效学的基因多态性包括EGFR（表皮生长因子受体）和HLA（人类白细胞抗原基因复合体）。不同种族群体中细胞色素P450及其他影响药物药代动力学或药效学的基因变异体的估计患病率存在很大差异[70,71,72,73,74]（表1）。然而，这些患病率往往有重叠。除了少数例外，影响药物代谢的等位基因形式（“增强”或“减弱”功能）在许多人群中的频率较低到中等。重要的是，“平均频率”的差异并不一定适用于特定个体。例如，在表1所示的情况下，对于CYP2C9*3，高达11%的白种人和5%的东亚人具有快速代谢的等位基因，这意味着大多数（高达89%的白种人和95%的东亚人）是“标准”代谢者，因此不需要调整剂量。某些等位基因在东亚人和白种人之间的差异确实比其他等位基因更大，但在不同的东亚人群内部则没有这种差异。这些包括在药物代谢初期起作用的某些酶，如CYP2D6（代谢亲脂性药物，包括某些心血管药物和神经活性药物）和CYP2C亚家族（代谢中性至弱碱性或酸性药物，如三环类抗抑郁药、苯二氮卓类药物和抗抑郁药）。CYP2D6*10在亚洲人群中的代谢频率为42%，而在其他人群中仅为3-7%。华法林和小分子酪氨酸激酶抑制剂由CYP2C9代谢，氯吡格雷由CYP2C19代谢。已经报道了由于CYP2C和VKORC1（维生素K环氧还原酶复合体亚单位1）的频率差异导致的心脏药物代谢的种族差异[74]。了解同一家族中其他药物的代谢情况以及在药物开发过程中使用药代动力学/药效学建模[75]，有助于确定CYP基因的等位基因变异是否可能产生显著影响。多项综述强调，即使在观察到或预测到各种药物的遗传或种族性药代动力学差异时，血浆水平的临床意义也往往不大[41, 66, 76]。在需要调整剂量的情况下，个性化医疗方法通常比基于种族的剂量调整更为合适。对于有两种或更多批准剂量的产品，医生通常从较低的批准剂量开始处方，只有在治疗反应不足且较高剂量耐受良好时才增加剂量。或者，通常会在治疗方案中添加第二种药物。这些方法广泛应用于高血压、血脂、糖尿病、呼吸系统和中枢神经系统疾病的中小分子药物。对于治疗指数较低的药物，治疗药物监测[77]可能比基于患者种族设定剂量更为重要。对于那些已知其药代动力学或潜在严重不良反应受特定等位基因高度影响的药物，可能需要更多使用药物基因组学检测。然而，广泛采用这一技术的障碍包括检测成本高昂以及将其整合到临床工作流程中的挑战[78,79,80]。在适当的情况下，药物基因组学方法可以为临床医生提供更细致的剂量建议。实施更广泛的药物基因组学检测的主要监管影响是验证可用于药物开发的生物标志物，并在产品“标签”或产品信息文件中包含特定基因等位基因与推荐剂量之间的关系信息。EMA已经制定了指南，以支持药物开发、监管决策和临床实践中的药物基因组学应用的严格框架；目前正在进行更新版本的咨询[81]。美国FDA已经要求在产品标签中包含药物基因组学信息[82]。还有一个网站列出了获得美国FDA、EMA、Health Canada、Swissmedic和PMDA Japan批准的包含药物基因组学检测信息的药物标签[83]。最近的一项研究通过对大量英国和美国居民的基因组谱进行分析，也表明不同种族群体在直接与最佳药物剂量相关的基因组变异频率上存在差异[84]。然而，如果这些信息没有包含在药物标签中，就很难影响基于证据的剂量决策，尽管许多国家都有相关的国家指南[85]。证明药物药代动力学/药效学或安全性存在种族差异的研究比“负面”研究更有可能发表。因此，这些“负面”研究很少被发表。除了上述已经证明各种生物制剂的药代动力学和药效学没有种族差异的研究[45,46,47,48,49]外，还有研究表明moxifloxacin[86]或ximelagatran和valsartan[87, 88]的药代动力学或药效学没有种族差异。一项针对来自中国、日本和韩国的受试者的20种不同治疗类别的药物的药代动力学和推荐剂量的分析未发现这三个东亚国家人群之间存在明显差异，这加强了这些国家之间临床数据的互用性[89]。最后，一项针对2008年至2023年间美国FDA批准的620种新分子实体的研究显示，只有6.5%的药品在药代动力学上存在种族差异，而在疗效（0.6%）或安全性（1.6%）上的种族差异更少[90]。统计异常也可能导致研究者错误地认为在多中心随机对照试验（MRCTs）中存在地区或种族差异，而实际上并不存在这种差异[91]。一项针对在ICH E17标准下进行的多项地区临床试验中抗糖尿病药物liraglutide的治疗反应一致性的检查[92]表明，虽然在不同地区的主要不良心血管事件发生率存在差异，但使用Cox比例回归分析评估异质性后得出结论，总体而言各地区之间是一致的。Long等人[93]描述了临床试验设计或执行方面的因素也可能导致关于不同地区治疗效果差异的误导性结论，例如在某些地区进行中期疗效分析时入组可能会延迟；适应性临床试验设计的挑战；以及罕见疾病临床研究的小样本量。Yusuf和Wittes[94]还回顾了几个声称存在地理变异的随机对照临床试验案例，并得出结论，表面的治疗效果差异往往“仅仅反映了各国家小样本量的预期变异性”。他们强调了进行同质性统计测试的重要性，确定观察到的任何表面差异是否有生物学合理性，并认识到在某些临床试验（例如传染病治疗药物和疫苗）中，不同地区的安慰剂组事件率可能存在显著差异，这会干扰分析。在药物标签上，有时会建议亚洲人群使用较低的剂量，但这些趋势并不一致，不能仅用药代动力学差异来解释[95]。一项对比FDA/EU和日本主要降压和降脂药物（62种）的（通常较低的）批准剂量的研究得出结论，日本的监管审查过程可能更关注避免不良事件，而美国的审查则更注重疗效[96]。对2003年至2008年间在日本和美国获批准的药品剂量进行的分析发现，抗癌药、抗病毒药和酶类药物的剂量相似，但许多中枢神经系统药物和影响内分泌系统的药物在日本批准的剂量低于美国[97]。作者认为这是由于“日本在某些药物类别的剂量确定过程中更为谨慎”。在韩国和日本，许多药物标签上提供的安全信息通常比美国和欧洲更详细[98]，其他人则认为亚洲监管机构往往更重视安全性，但不同国家之间的标签安全信息一致性有限[99]。此外，抗癌药物的适应症在日本也比在美国更具体[100]。因此，在许多情况下，批准标签剂量的差异可能是由于监管机构之间的重点不同，而非生理或遗传因素所致。多中心随机对照试验（MRCT）中的数据汇总策略涉及将来自不同试验 site 的数据汇总，以提高统计效力并更清晰地理解研究问题。在设计 MRCT 时，如果子区域与研究的疾病或药物相关的内在和/或外在因素相似，可以合并这些区域的临床试验数据。例如，可以将东亚洲地区的患者与世界其他地区患者的数据合并，或者将具有共同药物代谢基因标志物的患者数据合并。应在计划阶段明确数据汇总的具体策略和子人群汇总的原则，并在方案中加以描述。数据汇总的作用是增加样本量，以便评估不同地区、国家或监管区域之间的一致性。数据汇总方法有助于在试验设计阶段仔细考虑主要的内在/外在因素，优先处理与药物相关的关键因素，从而收集数据来评估这些因素是否会影响药物的治疗效果。通过对具有相似特征的患者进行数据汇总，还可以扩大样本量分布范围。如果这样做，需要与监管机构提前进行科学讨论并达成一致。关于数据汇总的方法已在其他文献中进行了介绍。一种逐步的方法包括：首先识别潜在的相关内在和外在因素；其次，审查拟合并的地理区域和子区域；最后形成亚组。在此阶段可能仍需对研究设计进行修改[101]。一项关于 ICH E17 推荐的在中国人群中样本量分配方法的综述指出，每种方法都存在潜在的缺点，如主观性（固定比例方法和比例分配方法）、局部显著性（需要大样本量）、效果保留（难以确定具有实际治疗意义的比例）以及平均分配（忽略地区间差异）[102]。数据汇总的挑战在于确保不同数据集之间的一致性和可比性。各试验 site 的研究设计需要保持一致，包括纳入标准、治疗方案和结局测量方法以及统一的数据收集方式[103,104,105]。在日本早期药物审批中使用的 MRCT 中，已经考虑了 ICH E17 指南中的原则。Asano 等人[106] 认为，“区域分配应基于科学依据（而非任意目标），应支持一致性的评估，并提供支持监管决策所需的信息”。ICH E17 的全面实施速度低于监管机构和行业的预期。ICH E17 指南仅提供了“基本原则”和“MRCT 规划与设计的一般建议”，这导致了解释和应用的差异。为了实现高效的临床试验设计，需要在 ICH E17 的解释和实施上达成更大共识，例如确定合并区域、患者汇总策略和样本量分配，以及采用新的临床试验设计（如适应性设计）。地区内和地区间在疾病诊断、患者纳入/排除标准或试验终点方面的不一致性也可能导致当地研究设计的差异，从而导致 ICH E17 的实施不一致。Asano 等人在回顾日本 ICH E17 指南实施挑战时强调，在 MRCT 中更一致地使用疾病定义和主要终点指南、主要终点的培训/验证、样本量分配以及标准化疗效和安全信息非常重要。使用具有相似特征的全球患者人群数据汇总方法还可以扩大通常使用的样本量范围。如果这样做，与监管机构的早期科学讨论和协商非常重要。关于数据汇总的方法已在其他文献中进行了综述。一种逐步的方法包括：首先识别潜在的相关内在和外在因素；其次，审查拟合并的地理区域和子区域；最后形成亚组。此时可能仍需要对研究设计进行修改[101]。一项关于 ICH E17 在中国人群中样本量分配方法的综述指出，每种方法都有潜在的不足之处，如主观性（固定比例方法和比例分配方法）、局部显著性（需要大样本量）、效果保留（难以确定具有实际治疗意义的比例）以及平均分配（忽略地区间差异）[102]。数据汇总的挑战在于确保数据集之间的一致性和可比性。不同试验 site 的研究设计需要协调一致，包括纳入标准、治疗方案和结局测量的一致性以及统一的数据收集方法[103,104,105]。在早期药物审批的 MRCT 中已经考虑了 ICH E17 指南中的原则。Asano 等人[106] 总结称，“区域分配应基于科学依据，应支持一致性的评估，并提供支持监管决策所需的信息”。总体而言，尽管监管机构和业界都希望 ICH E17 能更快地得到全面实施，但实际进展较为缓慢。ICH E17 指南仅提供了“基本原则”和“MRCT 规划与设计的一般建议”，这导致了理解和应用的差异。为了实现有效的临床试验设计，可能需要围绕 ICH E17 的解释和实施达成更大共识，例如确定合并区域、患者汇总策略和样本量分配，以及采用新的临床试验设计（如适应性设计）。地区内和地区间在疾病诊断、患者纳入/排除标准或试验终点方面的不一致性也可能导致当地研究设计的差异，从而影响 ICH E17 的实施。Asano 等人在回顾日本 ICH E17 指南实施中的挑战时强调，在 MRCT 中更一致地使用疾病定义和主要终点指南、针对主要终点的培训和验证、样本量分配以及标准化疗效和安全信息非常重要。使用更先进的统计分析方法可以帮助确定不同人群的合理性，并评估地区间的内在和外在一致性。我们得出结论，虽然某些药物受到种族因素对药代动力学（PK）、药效学（PD）和罕见不良事件的影响，但总体而言，具有临床意义的种族差异相对有限，对于许多新疗法而言可能比老药少见。种族差异的主要来源是代谢酶和其他药物靶点基因的等位基因频率差异。也有观点认为，在某个市场中批准了某种药物的不同剂量范围的情况下，根据基因特征个性化剂量可能是更优的方法[106,107,108]，前提是在相关临床护理框架下能够实施。我们认为，针对全球市场产品进行临床试验的默认做法应该是通过 MRCT 评估安全性和有效性，而基于科学理由要求特定国家参与试验的情况很少有合理性。一些东亚监管机构和合作方（如中国[109] 和日本）提供了更加灵活的指导。在日本，PMDA[7, 10] 建议从开发初期就让日本患者参与 MRCT，并对探索性 MRCT 中的日本参与者数量采取灵活态度，对于罕见疾病和危及生命的疾病，也表现出灵活性。在东亚地区促进 MRCT 进行时，其他灵活性也很重要[110]。在制定数据汇总策略时，可以考虑基于疾病发病率和患病率的策略，而非简单地按国家比例分配参与者数量，这些策略可以参考现实世界数据（RWD）关于疾病自然史的信息。数据汇总策略的选择取决于对可能影响治疗效果的内在和/或外在因素的了解。通过建模方法[88, 104] 早期建立新药的 PK/PD 特性可以洞察是否存在具有临床意义的内部/外在因素差异，并降低某些国家监管机构对本地患者纳入的期望。如果确实存在具有临床意义的差异，可以在临床试验项目早期阶段进行桥接研究，而不是在项目后期再进行，因为这样做会延迟这些国家的后续监管审批流程。与相关监管机构及早进行讨论将有助于统一临床试验设计，并就治疗效果差异的可接受程度达成共识，需要注意的是，由于亚组样本量较小，观察到的差异可能在统计上或临床上并不显著。试验设计应能够采用新的方法，包括去中心化和适应性试验，利用除 RCT 之外的数据来源，并允许在不同地区之间一致地使用患者报告的结果。Tohkin 等人[111] 还强调，分享有关东亚人群种族因素的科学数据将有助于更全面地实施 ICH E17 指南，例如关于数据汇总策略的指导。此外，关于 ICH E17 解释和实施的进一步合作培训也很重要。在不同东亚国家获得的 RWD，以及关于所治疗疾病的自然史和流行病学和新型药物在特定人群中的使用情况（例如作为同情使用计划的一部分），也可以帮助判断种族因素是否相关。ICH E17 的应用对于所有类型的药品（药物和生物制剂）以及希望在国际范围内推广新药品或生物制剂的公司都具有重要意义。然而，商业和技术因素也会起到重要作用，尤其是当额外试验或数据收集的成本使得在某些市场寻求监管批准变得不切实际时。特别是中小企业在过去十年中越来越多地将药品和生物制剂推向监管审批阶段[112]。虽然应避免监管机构对 MRCT 实施的具体解释，但通过监管机构、行业和学术界的合作制定全球统一的 ICH E17 实施建议可能有助于实现更大的监管一致性，包括东亚监管机构之间的协作和患者更快地获得创新药物。基于这项文献综述和 ICH E17 实施的进展，我们认为，针对全球市场产品进行临床试验的默认做法应该是通过多区域临床试验来评估安全性和有效性。

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inhibitors: a retrospective pharmacovigilance study using FAERS database 3《达洛鲁胺在癌症治疗中的药物安全警戒：来自美国食品药品管理局不良事件报告系统的 disproportionality 分析》Vigilance for drug safety of darolutamide in the cancer therapies: a disproportionality analysis from the FDA Adverse Event Reporting System 4《炎症性肠病中英夫利昔单抗的药物警戒分析：来自FAERS数据库（2004-2024）的新安全信号及性别特异性不良事件特征》Pharmacovigilance analysis of infliximab in inflammatory bowel disease: novel safety signals and sex-specific adverse event profiles from the FAERS database (2004-2024) 5《免疫抑制剂引起的白癜风：美国食品药品监督管理局不良事件报告系统的药物警戒研究》Vitiligo secondary to immunosuppressants: a pharmacovigilance study of the FDA Adverse Event Reporting System 6《报告者类型对癌症治疗诱导脱发信号检测的影响：利用美国食品药品管理局不良事件报告系统的一项假设生成性研究》Impact of Reporter Type on Signal Detection of Cancer Therapy-Induced Alopecia: A Hypothesis-Generating Study Using the FDA Adverse Event Reporting System 7《第二代抗精神病药物引起的女性性功能障碍—基于FAERS数据库的 disproportionality 分析》Female Sexual Dysfunction Induced by Second-Generation Antipsychotic Drugs-A Disproportionality Analysis Based on the FAERS Database （1）期刊名称：Frontiers in immunology；分区：医学2区 文章类型：公共数据库 题目（IF：5.9）：《他克莫司与环孢素在实体器官移植中的比较神经精神病安全信号：十年FAERS药物警戒研究》Comparative neuropsychiatric safety signals of tacrolimus versus cyclosporine in solid organ transplantation: ten-year FAERS pharmacovigilance study 更新时间：2026年03月27日 文章下载：10.3389/fimmu.2026.1795626 原文摘要翻译：神经精神毒性是钙调磷酸酶抑制剂（CNI）治疗的已知并发症；然而，对环孢素、他克莫司缓释制剂（IR）、每日一次LCP-他克莫司（LCPT）之间的大规模比较评估仍然有限。我们使用美国食品药品管理局不良事件报告系统（FAERS）数据库，对2015年至2025年长达十年的药物警戒研究进行了分析，以描述移植受者中由他克莫司缓释制剂、LCPT或环孢素作为可疑药物引起的神经精神不良事件（AEs）的谱系、严重程度、时间趋势及药物特异性报告信号。事件被分为神经系统、精神类或合并的神经精神类。通过报告比值比（RORs）和比例报告比（PRRs）评估了不成比例性。共识别出5,437例神经精神不良事件报告，涉及他克莫司缓释制剂（71.9%）、环孢素（23.7%）和LCPT（4.5%）。大多数报告为神经系统事件（74.1%），其次是精神事件（17.1%）和合并神经精神事件（8.8%）。严重结局频繁报告（92.5%），包括住院（52.1%）和死亡（16.2%）。合并神经精神事件的住院率最高（62.1%）；然而，这些结局应结合复杂临床疾病和治疗暴露情况来解释，而不能单纯归因于钙调磷酸酶抑制剂相关神经精神毒性。震颤在他克莫司缓释制剂中表现出升高的报告比值比（ROR 1.97；PRR 1.78）和LCPT中（ROR 2.42；PRR 1.97）。相反，环孢素未显示震颤信号，但表现出脑病（ROR 1.73；PRR 1.45）、失眠（ROR 1.87；PRR 1.76）和焦虑（ROR 1.50；PRR 1.48）的升高比值比。报告数量从2015年到2019年增加，并在2025年仍保持较高水平。这些发现表明，在FAERS中，CNIs之间存在不同的药物特异性神经精神不良反应报告模式。然而，鉴于自发报告系统的固有局限性以及CNIs在现实世界中的使用差异，这些发现应被视为生成假设的药物流行病学信号，而非因果关系、发生率或相对风险的证据。它们突显了在个体化选择、监测和剂型策略中神经精神耐受性的潜在临床意义，并支持进一步将药物流行病学数据与药代动力学及注册级别证据整合，以改善个体化风险评估。 CNSknowall 平台 Pubmed+AI 快速提炼核心内容和研究亮点 核心内容： 该研究基于美国FDA不良事件报告系统（FAERS）2015–2025年的数据，对实体器官移植受者中他克莫司即释剂型（IR）、每日一次LCP-他克莫司（LCPT）与环孢素相关的神经精神病学不良事件进行了比较药物警戒分析。共识别5,437份报告，其中他克莫司IR占71.9%、环孢素23.7%、LCPT 4.5%。不成比例分析揭示药物特异性报告模式：两种他克莫司制剂均显示震颤报告信号升高（他克莫司IR报告比值比ROR=1.97，LCPT ROR=2.42），而环孢素则显示脑病（ROR=1.73）、失眠（ROR=1.87）和焦虑（ROR=1.50）信号升高。研究强调这些发现应视为假设生成性信号，而非因果关系或发病率证据。 研究亮点： 大规模十年跨度：纳入十年间5,437份移植相关神经精神病学报告，样本量大、时间覆盖广。 三种CNI制剂比较：首次在FAERS中系统比较他克莫司IR、LCPT与环孢素，包括新剂型LCPT。 神经与精神病学事件分离：将不良事件分为神经（74.1%）、精神（17.1%）及两者兼具（8.8%），提供精细化表型。 药物特异性信号：明确发现他克莫司（两种剂型）与震颤信号相关，环孢素与脑病、失眠、焦虑信号相关。 临床结局分析：92.5%报告为严重结局，住院率52.1%，死亡报告率16.2%，但强调需结合临床复杂性解读。 LCPT的混杂讨论：指出LCPT的震颤信号可能受适应证混杂（预先存在他克莫司神经毒性的患者被引导使用LCPT）影响。研究思路： 数据提取与清洗：从FAERS下载2015–2025年数据，分别提取他克莫司IR、LCPT、环孢素作为怀疑药物的报告，按FDA标准去重后合并。 移植相关限制：通过“使用原因”字段筛选明确与器官移植相关的报告（包括肾、肝、心、肺、胰腺、多器官移植及排斥反应预防/治疗）。 神经精神病学分类：基于MedDRA首选术语（PT）和CTCAE 5.0定义，编译神经和精神病学事件列表，将报告分为仅神经、仅精神、两者兼具、无。 描述性分析：计算各组人口学特征、不良事件频率、临床结局（住院、死亡等）、逐年/季度报告趋势。 不成比例分析：在移植限定队列中，以目标药物 vs 其他研究药物合计为比较组，计算报告比值比（ROR）和比例报告比（PRR），主要信号标准为ROR 95%CI下限>1且至少3例报告。 结果解读：强调信号为假设生成性质，并讨论适应证混杂（尤其LCPT）和其他限制。 总结: 结论：在FAERS十年数据中，CNI相关的神经精神病学不良事件报告常见且多为严重。两种他克莫司制剂均显示震颤的过度报告信号，而环孢素则显示脑病、失眠、焦虑的过度报告信号。这些发现为假设生成性药物警戒信号，不能推断为因果、发病率或比较风险。结果支持在个体化CNI选择时考虑神经精神病学耐受性。 讨论要点： 解读限制：FAERS缺乏暴露分母，报告率不能反映真实发病率。他克莫司报告数量多可能因其更广泛使用。严重结局（如死亡）需结合移植受者多因素疾病背景（感染、心血管原因等）解读，而非直接归因于CNI神经毒性。 LCPT的震颤信号：尽管LCPT药代动力学（更低峰值浓度）理论上可能降低震颤，但FAERS中LCPT的震颤信号最强（ROR 2.42），很可能由于适应证混杂——LCPT常被用于已存在他克莫司震颤的患者，导致不成比例报告，而非剂型本身增加风险。临床切换试验（如STRATO）显示从IR切换至LCPT可减轻震颤，支持这一解释。 环孢素信号：脑病、失眠、焦虑与既往文献一致，可能归因于其内皮损伤、血脑屏障破坏机制。精神病学表现（尤其合并神经体征时）可能与更高医疗不稳定性相关。 临床意义：建议定期筛查移植受者的震颤、认知变化、失眠、情绪症状。对于震颤为主的他克莫司毒性，转换为LCPT有临床证据支持。对于环孢素相关脑病/失眠/焦虑，需警惕脑血管风险及考虑转换至其他CNI或非CNI方案（如贝拉西普）。 未来方向：整合药物警戒数据与移植注册、治疗药物监测及前瞻性研究，以改善个体化风险评估。 （2）期刊名称：Frontiers in immunology；分区：生物学2区 文章类型：公共数据库 题目（IF：5.9）：《免疫检查点抑制剂的神经毒性：一项使用FAERS数据库的回顾性药物警戒研究》Neurotoxicity of immune checkpoint inhibitors: a retrospective pharmacovigilance study using FAERS database 更新时间：2026年03月26日 文章下载：10.3389/fimmu.2026.1769013 原文摘要翻译：免疫检查点抑制剂（ICIs）是一种抗肿瘤治疗策略，在癌症治疗中显示出巨大潜力。随着ICIs的广泛应用，免疫相关不良事件（irAEs）逐渐增加。神经毒性作为一种irAE，发病率较低，但致残率和死亡率较高，值得临床关注。本研究旨在量化神经系统不良事件与免疫检查点抑制剂（ICI）治疗之间的关联，并描述真实世界实践中ICI相关神经系统并发症的特征。数据来源于美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）数据库，时间范围为2004年第一季度至2025年第一季度。采用报告比值比（ROR）方法进行数据挖掘。分类和统计分析使用监管活动医学词典（MedDRA）术语集（版本28.0）中的系统器官分类（SOC）、高级组术语（HLGT）和首选术语（PT）。FAERS数据库全部包含56,321,150条不良事件记录，其中26,629条被确定为免疫检查点抑制剂（ICI）治疗后相关的神经系统免疫相关不良事件（n-irAEs）。主要不良事件包括脑炎、脑病、重症肌无力、副肿瘤综合征和周围神经病变。在这些报告中，男性（53.51%）多于女性（37.82%），患者中位年龄为67岁。2024年的报告数量略高于其他年份，但差异不显著。医生为主要报告者（43.23%），美国报告数量最多（35.78%）。不良事件的中位发生时间为30天。严重报告占患者比例较高（91.23%）。药物警戒分析表明，免疫检查点抑制剂（ICIs）相关的神经系统免疫相关不良事件主要涉及中枢神经系统炎症和神经肌肉接头功能障碍。不同的ICIs免疫治疗与特定的神经系统疾病特征相关，联合治疗可能会影响神经毒性报告模式。在临床实践中，早期识别和管理ICIs相关的n-irAEs至关重要。 CNSknowall 平台 Pubmed+AI 快速提炼核心内容和研究亮点 核心内容： 该研究利用美国FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库，对2004年至2025年间10种免疫检查点抑制剂（ICIs）相关的神经系统不良事件（n-irAEs）进行了回顾性药物警戒分析。研究发现，ICIs相关神经毒性主要涉及中枢神经系统炎症和神经肌肉接头功能障碍，表现为免疫介导的脑炎/脑病、重症肌无力、副肿瘤综合征和周围神经病变。其中，PD-1/PD-L1抑制剂（如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、阿替利珠单抗）和CTLA-4抑制剂（伊匹木单抗）均显示出显著的神经毒性信号，且联合治疗可能影响神经毒性的报告模式。研究强调，严重不良事件占比高达91.23%，中位发生时间为30天，早期识别和管理至关重要。 研究亮点： 大规模真实世界数据：基于FAERS数据库超过5600万条不良事件记录，从中识别出26,629例ICIs相关的神经系统不良事件，样本量巨大。 系统性与分层分析：不仅分析了整体信号，还针对不同药物（PD-1、PD-L1、CTLA-4）、不同人群（性别、年龄）以及单药与联合治疗场景进行了亚组和敏感性分析，揭示了差异化的毒性特征。 信号强度的量化评估：采用报告比值比（ROR）方法量化药物与不良事件之间的统计学关联强度，并特别关注了ROR 95%置信区间下限（ROR025）最大的前50个首选术语（PTs），提高了信号的可信度。 明确的临床应用价值：研究结果直接指导临床实践，指出帕博利珠单抗、纳武利尤单抗等药物的使用期间需密切监测，尤其是用药后的第一个月，并建议结合相关指南进行规范化管理。 研究思路： 数据获取与清洗：从FAERS数据库下载原始ASCII数据，严格遵循FDA指导文件进行数据清洗，包括去重和删除已撤回报告。 药物与事件标准化：使用WHO Drug Dictionary统一药物名称（如帕博利珠单抗等10种ICIs），并使用MedDRA词典将不良事件编码为系统器官分类（SOC）、高位组语（HLGT）和首选术语（PT）。 信号检测：采用报告比值比（ROR）法检测不良反应信号。信号生成标准为目标ADE报告数（a）≥3且95%置信区间下限（ROR025）>1。 统计分析：对整体ICIs、不同靶点（PD-1、PD-L1、CTLA-4）药物、单药与联合治疗，以及不同性别、年龄亚组进行分层分析和敏感性分析，比较不同情况下的信号强度差异。 总结： 结论：药物警戒分析表明，ICIs相关的神经系统免疫不良事件主要涉及中枢神经系统炎症和神经肌肉接头功能障碍。不同的ICI免疫疗法与不同的神经系统疾病特征相关，联合治疗可能会影响神经毒性的报告模式。在临床实践中，早期识别和管理ICI相关的n-irAEs至关重要。 讨论： 临床重要性：研究发现严重及致死性报告占比高达26.61%，表明神经毒性是ICIs需要重点监测的严重不良事件。 机制探讨：作者推测，神经毒性的发生可能与激活的CD8+ T细胞攻击神经元或胶质细胞、细胞因子释放、自身抗体介导的神经元损伤等因素有关。不同靶点（PD-1/PD-L1 vs. CTLA-4）的抑制剂表现出信号差异，可能与PD-1主要表达于T细胞、CTLA-4主要表达于活化T细胞有关。 联合治疗：联合治疗（尤其是双免疫或联合化疗）可能通过过度免疫激活或化疗药本身的神经毒性叠加效应，增加神经毒性风险。例如，帕博利珠单抗/纳武利尤单抗与伊匹木单抗联用，以及阿替利珠单抗/度伐利尤单抗与依托泊苷联用时，信号强度增加。 局限性：作者明确指出，FAERS数据库存在自发报告固有的漏报、错报、数据缺失等偏倚；部分新药数据有限；数据主要来自欧美和日本，缺乏中国人群数据；ROR值反映的是报告的不成比例性，而非真实风险，不能用于直接比较不同药物的风险大小。因此，所有发现均为假设生成性质。 （3）期刊名称：Naunyn-Schmiedeberg's archives of pharmacology；分区：医学4区 文章类型：公共数据库 题目（IF：3.1）：《达洛鲁胺在癌症治疗中的药物安全警戒：来自美国食品药品管理局不良事件报告系统的 disproportionality 分析》Vigilance for drug safety of darolutamide in the cancer therapies: a disproportionality analysis from the FDA Adverse Event Reporting System 更新时间：2026年03月26日 文章下载：10.1007/s00210-026-05253-5 原文摘要翻译：本研究的目的是对达洛鲁胺（darolutamide）这一新型口服非类固醇雄激素受体拮抗剂进行更细致的上市后安全性评估。我们使用美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）数据库，通过比例失衡分析法在系统器官分类（SOC）和首选术语（PT）两个层面评估与不良事件（AEs）相关的安全性信号，随后进行年龄分层亚组分析和发病时间分析。本研究在SOC层面识别出11个阳性不良事件信号，在PT层面识别出62个阳性信号。检测到若干未列入药品说明书的意外神经系统疾病，包括周围神经病变（ROR [95% CI] = 10.56 [8.62-12.93]）、脑雾（ROR [95% CI] = 4.16 [1.98-8.74]）、站立困难（ROR [95% CI] = 4.15 [2.23-7.72]）、味觉丧失（ROR [95% CI] = 3.83 [1.91-7.67]）和感觉减退（ROR [95% CI] = 2.98 [2.14-4.16]）。还观察到年龄特异性不良事件，例如18-64岁患者出现勃起功能障碍，65岁以上患者出现多发性骨折。不良事件的中位发病时间为30天。本研究识别出与达洛鲁胺相关联的不良事件，可能有助于该药物的临床监测和风险评估。 CNSknowall 平台 Pubmed+AI 快速提炼核心内容和研究亮点 核心内容：本研究利用美国FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库，通过不成比例分析（disproportionality analysis）对新型口服非甾体雄激素受体拮抗剂达洛鲁胺（darolutamide）进行上市后安全性评估。在系统器官分类（SOC）层面识别出11个阳性不良事件（AE）信号，在首选术语（PT）层面识别出62个阳性信号。发现若干未列入药品说明书的意外神经系统疾病，包括周围神经病变（ROR=10.56）、脑雾（ROR=4.16）、站立困难（ROR=4.15）、味觉丧失（ROR=3.83）和感觉减退（ROR=2.98）。此外，观察到年龄特异性AE：18-64岁患者出现勃起功能障碍，65岁以上患者出现多发骨折。AE的中位发病时间为30天。 研究亮点： 系统性地在SOC和PT两个层面进行信号检测，共发现73个阳性信号。 首次报告与达洛鲁胺相关的多个未列入标签的神经系统不良事件，如周围神经病变、脑雾等，且效应量较大（ROR值最高达10.56）。 进行了年龄分层亚组分析，揭示了不同年龄段特有的AE（勃起功能障碍与多发骨折）。 开展了发病时间分析，明确了AE的中位发生时间为30天。 研究思路： 数据来源：FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库。 分析方法：不成比例分析（disproportionality analysis），计算报告比值比（ROR）及其95%置信区间。 分析层级：首先在系统器官分类（SOC）层面识别阳性信号，再在首选术语（PT）层面进行精细识别。 亚组分析：按年龄（18-64岁 vs. 65岁以上）进行分层分析。 时间分析：计算不良事件的中位发病时间（从用药到AE发生）。 总结: 本研究识别了与达洛鲁胺相关的不良事件，这些发现可能有助于该药物的临床监测和风险评估。尤其是说明书未提及的神经系统不良反应（如周围神经病变、脑雾等）需要临床医生关注。年龄分层结果提示不同年龄段患者应关注不同的潜在风险。中位发病时间30天表明多数AE发生在用药早期，但仍有必要进行长期监测。研究基于FAERS数据库，可为达洛鲁胺的安全性特征提供真实世界证据补充。 （4）期刊名称：Frontiers in immunology；分区：医学2区 文章类型：公共数据库 题目（IF：5.9）：《炎症性肠病中英夫利昔单抗的药物警戒分析：来自FAERS数据库（2004-2024）的新安全信号及性别特异性不良事件特征》Pharmacovigilance analysis of infliximab in inflammatory bowel disease: novel safety signals and sex-specific adverse event profiles from the FAERS database (2004-2024) 更新时间：2026年03月24日 文章下载：10.3389/fimmu.2026.1662405 原文摘要翻译：炎症性肠病（IBD）是一种慢性免疫介导的胃肠道疾病，其全球发病率正在上升，严重影患者的生活质量。英夫利昔单抗是IBD的关键治疗药物，需要进行全面的安全性评估。在本药物警戒研究中，我们通过分析提交至美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）数据库的报告，调查了IBD患者使用英夫利昔单抗的不良事件（AE）。我们分析了FAERS数据库（2004-2024年）中与英夫利昔单抗相关的不良事件报告。采用 disproportionality analysis（ROR、PRR、BCPNN）来识别一般人群和性别亚组中的安全信号。基于ROR模型，评估了性别差异和联合用药的影响。采用发作时间（TTO）和威布尔形状参数（WSP）来分析和评估不良事件的发生时间和风险趋势。在80,138例不良事件报告中，检测到57个首选术语（PT）和14个系统器官分类（SOC）信号（ROR025 > 1，PRR > 2，χ² > 4，N ≥ 3，IC025 > 0）。一些新出现的不良事件信号，如霍纳综合征和亨诺克-舍恩莱因紫癜肾炎（药物说明书未提及），提示存在新的安全风险。女性（50.7%）表现出67个信号，主要为免疫相关（例如，狼疮样综合征，N = 1028，ROR = 7.09），而男性（41.8%）表现出42个信号，主要为心血管（例如，血压波动，ROR = 29.33）和感染相关。联合用药（67.3%）会增加心血管风险，而单药治疗则与免疫/肿瘤相关不良事件有关（如乳腺癌，ROR = 1.2）。肾脏和泌尿系统疾病（ROR = 21.84）是一个被低估的问题。时间折算分析（TTO，N = 15,682）显示，中位治疗时间为620天，早期治疗失败（Weibull β=0.73）。此外，在IBD患者中，使用英夫利昔单抗相关的不良事件发生率存在显著性别差异。这项研究强调，接受英夫利昔单抗治疗的IBD患者存在显著的不良事件负担，并发现了一些需要进一步验证的新安全信号。性别特异性不良事件的特点表明需要进行性别特异性的监测。女性发生免疫/肿瘤事件的风险更高，而男性发生心血管/感染性不良事件的风险更高。联合用药会加重心血管风险，而单药治疗会增加免疫/致癌风险。早期不良事件的发生凸显了早期密切监测的必要性。这些发现表明，药物警戒需要改进以优化英夫利昔单抗的安全性。 CNSknowall 平台 Pubmed+AI 快速提炼核心内容和研究亮点 核心内容： 本研究基于FAERS数据库（2004-2024年）对炎症性肠病（IBD）患者使用英夫利昔单抗进行了药物警戒分析。研究发现，在80,138份不良事件（AE）报告中，除了已知的感染和免疫系统疾病风险外，还识别出了一些新的安全信号，如霍纳综合征和亨诺赫-舍恩lein紫癜肾炎。研究揭示了显著的性别差异：女性更易出现免疫相关不良事件，而男性则更易出现心血管和感染性不良事件。此外，联合用药会增加心血管风险，而单药治疗则与免疫/肿瘤相关事件有关。时间-事件分析（TTO）显示不良事件的中位发生时间为620天，且韦布尔形状参数（β=0.73）小于1，提示存在早期失效模式。 研究亮点： 本研究的亮点在于其大规模、系统性地利用FAERS真实世界数据，对英夫利昔单抗在IBD患者中的安全性进行了全面评估。研究不仅确认了已知的不良反应，还发现了尚未在药品说明书中记载的、罕见的、但信号强度很高的潜在新安全信号（如霍纳综合征、亨诺赫-舍恩lein紫癜肾炎）。更重要的是，研究首次强调了不良事件发生的性别特异性特征，并提出应实施基于性别的监测策略。此外，研究对联合用药和单药治疗的风险差异进行了细致的对比分析，并对不良事件的发生时间模式进行了量化评估。 研究思路： 数据获取与清洗：从FAERS数据库中提取2004-2024年间所有以英夫利昔单抗为主要药物、适应症为IBD（克罗恩病、溃疡性结肠炎或IBD）的不良事件报告。依据FDA推荐的去重标准进行数据清洗。 信号检测：采用不成比例分析方法（ROR、PRR、BCPNN）在总体人群和按性别分层的亚组中识别不良事件信号。筛选标准为：ROR025 > 1、PRR > 2、χ² > 4、N ≥ 3 且 IC025 > 0。 亚组分析：构建基于ROR的分析模型，评估性别差异和联合用药（CT组 vs. MT组）对不良事件信号特征的影响，通过火山图可视化差异。 时间-事件分析：计算不良事件发生时间（TTO），并应用韦布尔形状参数（WSP）评估其风险趋势。 总结： 结论： 英夫利昔单抗在IBD患者中存在显著的不良事件负担，以女性和18-64岁患者多见。 发现了多个新的、潜在的安全信号（如霍纳综合征、紫癜肾炎、间皮瘤、阴道癌等），需要进一步验证。 不良事件谱存在显著的性别差异，女性免疫/肿瘤风险更高，男性心血管/感染风险更高，提示需要实施性别特异性的监测策略。 联合用药会加重心血管风险，而单药治疗则会增加免疫/致癌风险。 不良事件的发生具有“早期失效”模式，强调了早期密切监测的必要性。 讨论： 信号解释：研究发现的肾脏及泌尿系统信号，可能部分归因于IBD本身的肾外表现，但英夫利昔单抗导致的免疫失调可能加重此风险。霍纳综合征、病态思维等罕见信号可能与TNF-α调节对自主神经及神经炎症通路的影响有关。 性别差异机制：提出雌激素增强B细胞活化促进自身免疫，而雄激素具有免疫抑制效应，这可以部分解释女性免疫相关事件更常见。男性更高的心血管风险可能与男性本身心血管危险因素负担更重有关。 联合用药影响：联合用药（如激素、硫唑嘌呤）通过药效学协同作用可能增强全身性炎症调节和血管张力异常，从而加剧心血管和神经系统风险。单药治疗的肿瘤信号需要谨慎解读，因为有研究认为恶性肿瘤风险更多见于联合用药。 研究局限性：本研究属于自发报告系统分析，存在漏报、选择性报告和不完整临床信息等固有局限性，不能建立因果关系。需要未来设计良好的真实世界研究进行验证。研究强调FAERS数据库对产生假设和早期发现意外安全信号仍然具有重要价值。 （5）期刊名称：Frontiers in immunology；分区：医学2区 文章类型：公共数据库 题目（IF：5.9）：《免疫抑制剂引起的白癜风：美国食品药品监督管理局不良事件报告系统的药物警戒研究》Vitiligo secondary to immunosuppressants: a pharmacovigilance study of the FDA Adverse Event Reporting System 更新时间：2026年03月12日 文章下载：10.3389/fimmu.2026.1707427 原文摘要翻译：白癜风是一种影响全球个体的获得性脱色疾病。免疫抑制剂与白癜风发病或加重之间的潜在联系仍然是临床关注的话题。本研究旨在利用美国食品药品管理局不良事件报告系统（FAERS）的数据，评估各种免疫抑制剂与白癜风之间的关联。通过回顾性药物警戒分析，使用了2004年1月至2024年6月的FAERS数据。通过监管活动医学词典（MedDRA）术语识别白癜风病例。采用报告比值比（ROR）、比例报告比（PRR）、贝叶斯置信传播神经网络（BCPNN）和经验贝叶斯几何平均值（EBGM）进行 disproportionate 分析，以检测显著的药物-事件关联。共识别出435例与白癜风相关的不良事件（AE）报告。美国、加拿大、法国、德国和巴西报告数量最多。白癜风报告在女性患者中更为常见，尤其是在18-65岁年龄组。免疫抑制剂的主要适应症包括银屑病、类风湿关节炎、银屑病关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎。阿达木单抗（74例）和司库奇尤单抗（52例）报告数量最多。检测到显著信号的药物包括阿仑单抗、依克珠单抗、乌司奴单抗、司库奇尤单抗、古塞奇尤单抗和利桑奇尤单抗。这项研究强调了持续药物警戒在监测免疫抑制剂相关潜在不良事件中的重要性。观察到的特定免疫抑制剂与白癜风之间的关联表明，有必要进一步研究以阐明潜在机制并制定策略以减轻这些潜在不良反应。 CNSknowall 平台 Pubmed+AI 快速提炼核心内容和研究亮点 核心内容： 本研究利用美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）的数据，开展了一项药物警戒分析，旨在评估多种免疫抑制剂与白癜风发病之间的关联。研究发现，阿来组单抗、依奇珠单抗、乌司奴单抗、司库奇尤单抗、古塞奇尤单抗和瑞莎珠单抗与白癜风存在显著信号。其中，阿达木单抗的报告数量最多（74例），但阿来组单抗的报告比值比（ROR）最高（9.37），表明其与白癜风的统计学关联最强。研究提示，特别是针对IL-17和IL-23/Th17通路的生物制剂，可能通过破坏免疫稳态诱发白癜风。 研究亮点： 严格的信号检测标准：本研究同时使用了四种不均衡性分析方法（ROR、PRR、BCPNN、EBGM），并设定了严格的联合阈值（如EBGM05>2），显著提高了信号识别的可靠性，减少了假阳性。 聚焦新型生物制剂：不同于以往研究多关注免疫检查点抑制剂，本研究系统性地比较了现代生物制剂（如IL-17抑制剂和IL-23抑制剂）与白癜风的风险，填补了相关安全谱的空白。 重点药物机制探讨：文章深入探讨了不同类别免疫抑制剂（如阿来组单抗与IL-17/IL-23抑制剂）可能诱发白癜风的不同潜在机制，为理解药物性白癜风的发生提供了理论依据。 研究思路： 数据获取与清洗：从FAERS数据库中提取2004年1月至2024年6月的不良事件报告，通过MedDRA术语识别白癜风相关报告，并排除重复。 药物标准化：利用DrugBank数据库对药物名称（商品名、通用名等）进行标准化，确保分析的一致性。 不均衡性分析：采用四种统计方法（ROR、PRR、BCPNN、EBGM）构建2x2列联表，计算每种免疫抑制剂与白癜风报告的关联强度。 信号定义：设定严格的联合阈值（报告数≥3，ROR025>1，PRR≥2且χ²≥4，EBGM05>2，IC025>0），仅当所有条件满足时才认定为显著信号。 结果验证与讨论：对识别出的显著信号进行临床和机制层面的讨论，排除因“适应证混淆”导致的假阳性（如托法替布用于治疗白癜风）。 总结： 结论：本研究利用FAERS数据库，通过多重不均衡性分析方法，证实了特定免疫抑制剂与白癜风之间存在显著关联。阿来组单抗、依奇珠单抗、乌司奴单抗、司库奇尤单抗、古塞奇尤单抗和瑞莎珠单抗被发现是潜在的风险药物。 讨论： 机制解释：研究提出，靶向IL-17A（如司库奇尤单抗、依奇珠单抗）或IL-23（如古塞奇尤单抗、瑞莎珠单抗）的药物可能通过抑制Th17通路，破坏Th1/Th17的免疫平衡，从而无意中促进了针对黑色素细胞的自身免疫反应。对于阿来组单抗，其机制则可能在于淋巴细胞的广泛耗竭和随后的免疫重建，导致自身反应性CD8+ T细胞的异常激活。 临床意义：研究结果提醒临床医生在开具这些生物制剂时，应警惕白癜风的发生风险，尤其是在有自身免疫性疾病背景的患者中。持续的药物警戒和进一步的前瞻性研究对于明确因果关系和制定风险管理策略至关重要。 研究局限：作为回顾性自发报告数据库研究，存在无法确立因果关系、无法计算真实发病率、可能存在漏报和混淆因素、以及人口统计学数据缺失等固有局限性。尽管如此，多种分析方法的信号一致性增强了结果的可靠性。 （6）期刊名称：Pharmaceuticals (Basel, Switzerland)；分区：医学3区 文章类型：公共数据库 题目（IF：4.8）：《报告者类型对癌症治疗诱导脱发信号检测的影响：利用美国食品药品管理局不良事件报告系统的一项假设生成性研究》Impact of Reporter Type on Signal Detection of Cancer Therapy-Induced Alopecia: A Hypothesis-Generating Study Using the FDA Adverse Event Reporting System 更新时间：2026年03月10日 文章下载：10.3390/ph19030445 原文摘要翻译：背景/目的：癌症治疗诱导的脱发（CTIA）严重影响患者的生活质量。本研究利用美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）数据库对CTIA进行比例失衡分析，通过系统评估报告者类型对CTIA信号检测的影响，提供药物特异性信号分布的概览。方法：分析2004年1月至2024年9月FAERS数据，提取医学监管活动术语集高级术语“Alopecias”下相关的脱发首选术语。计算报告比值比（ROR）以评估比例失衡。进行了包含所有报告的初步分析和仅限医疗专业人员（HCPs）报告的分层分析。未进行个案层面的临床审查。结果：约90%的脱发报告与女性患者相关，其中约40%与乳腺癌相关。在包含所有报告者的比例失衡分析中，多西他赛的最高ROR [95%置信区间（CI）]为[58.31 (57.46-59.17)]。在仅限HCP报告的分析中，维莫德吉的最高ROR为[23.92 (21.86-26.17)]，而多西他赛的ROR显著下降至[3.68 (3.48-3.89)]。对于分子靶向药物，在仅限HCP报告的分析中仍保持统计学显著信号。结论：报告者特征显著影响脱发信号的检测，患者放大反映心理伤害的信号，而医疗专业人员放大反映药理学合理性的信号。这些发现应被视为假设生成性结果，需通过前瞻性或临床数据集进一步验证。 CNSknowall 平台 Pubmed+AI 快速提炼核心内容和研究亮点 核心内容： 本研究利用FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库，系统评估了报告者类型（医疗专业人员HCPs vs. 非HCPs）对癌症治疗诱导脱发（CTIA）信号检测的影响。研究发现，报告者特征会显著影响脱发信号的强度，尤其是对多西他赛等药物。在包含所有报告者的分析中，多西他赛的检出信号极高（ROR=58.31），但当分析仅限于HCPs报告时，其信号强度急剧下降（ROR=3.68），表明患者或法律专业人士的报告可能放大了与心理损害相关的信号，而HCPs的报告则更倾向于反映药理学上的合理性。 研究亮点： 量化了报告者偏倚：该研究首次通过分层分析，明确展示了报告者类型对CTIA信号检测的具体影响，并量化了信号强度的变化。 揭示了偏倚来源：发现多西他赛的信号膨胀与消费者和法律专业人士的大量报告有关，并推测其与美国关于永久性脱发的集体诉讼等外部社会法律事件有关。 提供了更可靠的信号：通过限制于HCPs报告的分析，研究识别出了一些在药理上更具合理性且持续存在的信号，如针对分子靶向药物（维莫德吉）、CDK4/6抑制剂和内分泌治疗药物的阳性信号。 女性患者主导：数据显示约90%的脱发报告涉及女性患者，且约40%与乳腺癌相关，强调了脱发对女性患者的心理和社会影响尤为突出。 研究思路： 1.数据提取：从FAERS数据库中提取2004-2024年间所有与L01和L02药物相关的脱发（MedDRA HLT “Alopecias”下的PTs）报告。 2.描述性分析：分析基线特征、报告者分布、药物报告频率等。 3.不成比例性分析： 主分析：使用所有报告者数据计算每个药物的ROR。 分层分析：仅使用HCPs（医生、药师、护士等）报告的数据计算ROR。 4.对比与可视化：比较主分析与分层分析中ROR的差异，利用火山图展示HCPs分析中具有显著信号的药物。 5.时间趋势分析：针对多西他赛，分析其在美国的报告数量随时间的变化趋势，特别是与潜在诉讼事件的关系。 总结： 主要结论：报告者特征对FAERS数据库中脱发信号的检测有实质性影响。患者报告放大了与外观、生活质量相关的信号（如多西他赛），而HCPs报告更倾向于反映药理学上合理的信号（如维莫德吉）。仅依赖总体数据进行信号检测可能产生误导。 临床启示：脱发虽然是临床上非严重的医疗事件，但对患者是重要的生活质量问题，可能影响治疗依从性。医疗专业人员应提供考虑性别差异的咨询，并向男性患者明确告知脱发风险。 方法学启示：在利用自发报告系统进行药物安全性研究时，应考虑和报告者类型进行分层分析，以更准确地解读信号。火山图等可视化方法有助于全面、直观地识别高风险药物。 研究局限性：研究本身是假设生成性的，不能建立因果关系。FAERS数据存在报告偏倚、数据缺失、无法获取剂量和治疗时长等详细信息的固有局限性，主要反映美国的报告模式。 （7）期刊名称：Schizophrenia bulletin；分区：医学1区 文章类型：公共数据库 题目（IF：6.7）：《第二代抗精神病药物引起的女性性功能障碍—基于FAERS数据库的disproportionate分析》Female Sexual Dysfunction Induced by Second-Generation Antipsychotic Drugs-A Disproportionality Analysis Based on the FAERS Database 更新时间：2026年03月07日 文章下载：10.1093/schbul/sbaf221 原文摘要翻译：第二代抗精神病药物（SGAs）被广泛用于治疗精神障碍，但经常引起性功能障碍，尤其是在女性中——这一副作用常常未被充分认识。本研究利用美国食品药品管理局不良事件报告系统（FAERS）评估了SGAs与女性性功能障碍之间的关联。我们分析了2004年第一季度至2023年第四季度的FAERS数据，使用预先定义的MedDRA首选术语识别女性性功能障碍病例。纳入了九种SGAs：阿立哌唑、喹硫平、奥氮平、利培酮、帕利哌酮、鲁拉西酮、贝舍普利、阿塞那平和齐拉西酮。采用频数论（ROR、PRR）和贝叶斯（BCPNN、MGPS）方法进行 disproportionality 分析。结果按症状类型和催乳素相关药物效应分层。共识别出11 786份报告，峰值出现在2017年。年龄在19至41岁的女性占最大亚组（n = 4787，40.6%）。抗精神病药物占与性功能障碍相关的前50种药物中的9种，其中阿立哌唑、喹硫平和奥氮平最常被报告。阿立哌唑与强迫性性行为（ROR：296.23）和性欲亢进密切相关。利培酮和帕利哌酮与性欲减退和无法达到高潮相关。升高催乳素的药物与较老年龄、肌肉注射使用以及更严重后果相关。这项药物警戒研究突出了特定SGAs与女性性功能障碍之间的显著关联。 disproportionate信号因药物、症状类型和催乳素相关机制而异。临床医生在治疗决策中应考虑性副作用并相应监测患者。需要进一步的前瞻性研究。 CNSknowall 平台 Pubmed+AI 快速提炼核心内容和研究亮点 核心内容： 本研究利用FAERS数据库（2004-2023年数据），通过不成比例性分析评估了九种第二代抗精神病药物（SGAs）与女性性功能障碍之间的关联。重点分析了药物、症状类型及催乳素相关机制对信号的影响。 研究亮点： 首次系统性地在女性人群中针对SGAs与性功能障碍进行大规模药物警戒分析，共识别出11,786份报告。 使用频率学方法（ROR、PRR）和贝叶斯方法（BCPNN、MGPS）进行双重验证，确保信号可靠性。 按症状类型（如强迫性性行为、性欲亢进、性欲减退、无高潮）和药物催乳素效应进行分层分析。 研究思路： 从FAERS数据库中提取2004-2023年女性性功能障碍相关报告，使用预定义的MedDRA首选术语进行病例识别。 纳入九种常见SGAs，采用频率学（ROR、PRR）和贝叶斯（BCPNN、MGPS）不成比例性分析方法计算信号强度。 按症状类型（如强迫性性行为、性欲亢进、性欲减退、无高潮）和药物催乳素效应进行分层分析。 总结： 本研究证实特定SGAs与女性性功能障碍之间存在显著不成比例性信号，且信号因药物、症状类型及催乳素相关机制而异。临床医生在制定治疗方案时应考虑性副作用，并对患者进行相应监测。未来需开展前瞻性研究进一步验证因果关系。 长按二维码关注我们，用最短的时间和最高的效率学习更多数据分析方法! 官网地址（直接微信扫码一键注册后即可免费使用）： https://cnsknowall.com CNSknowall：24年最新问世的遥遥领先的颠覆性科研数据（0代码生信+统计学）分析平台，同时含有机制图模块（原创3000多素材和机制图模板）+AI一键生成高质量比国自然标书初稿+汉化版Pubmed融合Deepseek高效筛选目标文献同时一键提炼全文核心创新点+SCI文献例句/语料检索模块+全文翻译+文献求助+图片查重+期刊查询+OPenAI官方GPT接口，＞500款CNS级别图表皆可一秒内一键出图，登录即秒变数据分析大神，体验前所未有的便捷数据分析之旅，开启科研天骄之路！ 可向下滑动发掘更多科研秘籍！