A Phase 2 Trial to Evaluate Safety, Tolerability, and Efficacy of Bardoxolone Methyl in Patients With Chronic Kidney Disease at Risk of Rapid Progression

This multi-center, randomized, double-blind, placebo-controlled, Phase 2 trial will study the safety, tolerability, and efficacy of bardoxolone methyl in qualified patients with CKD due to multiple etiologies at risk of rapid disease progression. Approximately 70 patients will be enrolled and randomized 1:1 to either bardoxolone methyl or placebo. Patients with CKD secondary to varying etiologies will be enrolled from age 18-70 years with eGFR ≥ 20 to < 60 mL/min/1.73 m2, and other risk factors for rapid progression of kidney disease.
The maximum target dose will be determined by baseline proteinuria status. Patients with baseline urine albumin to creatinine ratio (UACR) ≤ 300 mg/g will be titrated to a maximum dose of 20 mg, and patients with baseline UACR > 300 mg/g will be titrated to a maximum dose of 30 mg. Qualified patients will be randomized 1:1 to receive either bardoxolone methyl or placebo once daily (preferably in the morning) throughout a 12-week dosing period.
Patients in the study will follow the same visit and assessment schedule. Patients will be assessed during treatment at Day 1, Weeks 1, 2, 4, 6, 8, and 12 and by telephone contact on Days 3, 10, 21, 31, 35, and 45. Date of last dose and the end-of-treatment assessments mark the end of the treatment period. Patients will not receive study drug during a 5-week off-treatment period between Weeks 12 and 17. The off-treatment (OT) period includes 5 visits requiring various assessments to characterize eGFR from the time of study drug discontinuation through Day 35 off-treatment.

开始日期2021-02-09

申办/合作机构

Biogen, Inc.

NCT04494646

/ Completed临床2期IIT

BARCONA: A Phase II, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Multi-center Study of the Effects of Bardoxolone Methyl in Participants With SARS-Corona Virus-2 (COVID-19)

This multi-center, double-blind, placebo-controlled, randomized Phase 2 trial will study the safety, tolerability, and efficacy of bardoxolone methyl in patients hospitalized with confirmed COVID-19. The trial will include approximately 40 patients and is designed to provide an early interim analysis of safety. Patients will be randomized using permuted block randomization in a 1:1 fashion to either once-daily administration of bardoxolone methyl (20 mg) or matching placebo and treatment will be administered for the duration of hospitalization (until recovery), with a maximum treatment duration of 29 days.

开始日期2020-09-08

申办/合作机构

NYU Langone Health

[+1]

100 项与甲基巴多索隆相关的临床结果

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100 项与甲基巴多索隆相关的转化医学

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100 项与甲基巴多索隆相关的专利（医药）

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635

项与甲基巴多索隆相关的文献（医药）

2026-07-01·FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE

CDDO-Me alleviates doxorubicin/lapatinib-induced cardiotoxicity by activating the NRF2/GPX4 axis to inhibit oxidative stress and ferroptosis

Article

作者: Huang, Zengyi ; Hu, Qinghua ; Yin, Yangguang ; Chen, Xiaojiao ; Chen, Bo ; Yin, Manjialan ; Zhou, Weiying ; Suo, Lifei ; Huang, Guangxu

The combination of doxorubicin (DOX) and lapatinib (LAP) enhances the antitumor efficacy of breast cancer. However, previous studies indicated that this combination exacerbated cardiotoxicity through ferroptosis, characterized by mitochondrial dysfunction, lipid peroxidation, and glutathione depletion. Current cardiotoxicity treatments are inadequate, necessitating alternative solutions. Here, this study investigates whether bardoxolone methyl (CDDO-Me), a synthetic triterpenoid NRF2 activator, alleviates DOX/LAP-induced cardiac injury by modulating the NRF2/GPX4 pathway. Our data showed that CDDO-Me significantly reduced DOX/LAP-induced cardiotoxicity in mice, improving cardiac function, reducing myocardial fibrosis, and attenuating hypertrophy. Mechanistically, CDDO-Me directly bound and stabilized GPX4, inhibiting its ubiquitination and degradation through the ubiquitin-proteasome (UPS) pathway. This restored glutathione homeostasis, suppressed lipid peroxidation, and mitigated mitochondrial dysfunction and iron overload. Furthermore, CDDO-Me did not compromise the antitumor efficacy of DOX/LAP in breast cancer cells. CDDO-Me protects against DOX/LAP-induced cardiotoxicity by stabilizing GPX4 and inhibiting ferroptosis, offering a promising therapeutic strategy that preserves cardiac function without interfering with chemotherapy.

2026-06-01·AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-CELL PHYSIOLOGY

Divergent mitochondrial stressors elicit specific retrograde signaling pathways in muscle myotubes

Article

作者: Sztolsztener, Klaudia ; Hood, David A. ; Mahendran, Thulasi

This study investigates how different mitochondrial stressors activate distinct cellular signaling pathways in skeletal muscle cells. It examines how cells maintain a balance between protein homeostasis and oxidative stress when mitochondrial proteases, chaperones, and protein import are inhibited, and during acute contractile activity. The findings from this study provide key insights into mitochondrial protein homeostasis, stress signaling, and muscle adaptation mechanisms highlighting that downstream adaptive responses depend on the type of stressors.

2026-05-01·KOREAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY & PHARMACOLOGY

Interleukin-1β-induced arthritis involves chondrocyte oxiapoptophagy

Article

作者: Kim, Jae-Sung ; Seo, Jeong-Yeon ; Lim, HyangI ; Oh, Ji-Su ; Kim, Do Kyung ; Kang, Kyeong-Rok ; Chun, Hong Sung

Pro-inflammatory cytokine-induced chondrocyte death contributes to various types of arthritis, including osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Recent studies have indicated that oxysterols induce oxiapoptophagy, a form of cell death characterized by oxidative stress, apoptosis, and autophagy. This study aimed to determine whether interleukin-1β (IL-1β)-induced articular cartilage degeneration is associated with chondrocyte oxiapoptophagy. Intra-articular injection of IL-1β into the knee joints of experimental animals induced progressive articular cartilage degeneration and promoted the expression of cholesterol-25-hydroxylase (CH25H), 25-hydroxycholesterol 7α-hydroxylase (CYP7B1), caspase-3, cyclooxygenase-2 (COX-2), and beclin-1. Consistently, IL-1β-stimulated cartilage explants showed proteoglycan loss, and chondrocytes exhibited increased expression and activation of matrix metalloproteinases (MMP-1, MMP-3, MMP-13). IL-1β upregulated the expression of CH25H and CYP7B1, thereby increasing 25-HC production in chondrocytes. Sequentially, IL-1β promoted chondrocyte apoptosis by triggering the caspase cascade, while levels of oxidative stress-related molecules, including reactive oxygen species (ROS), inducible nitric oxide synthase, COX-2, nitric oxide, and prostaglandin E₂, were elevated in chondrocytes. Additionally, IL-1β increased autophagosome formation and the expression of autophagy biomarkers, including beclin-1 and microtubule-associated protein 1A/1B-light chain 3, by increasing p53 and decreasing the phosphorylation of Akt and mTOR in chondrocytes. Furthermore, IL-1β increased the phosphorylation of NF-κB, which subsequently translocated from the cytosol to the nucleus in chondrocytes. CDDO-Me, an inhibitor of the NF-κB pathway, suppressed the IL-1β-induced expression of CH25H, CYP7B1, caspase-3, and beclin-1, as well as ROS production in chondrocytes. Collectively, these findings consistently indicate that IL-1β-induced articular cartilage degeneration is associated with chondrocyte oxiapoptophagy via the NF-κB signaling pathway.

项与甲基巴多索隆相关的新闻（医药）

2026-07-30

·生物通

综述：骨代谢相关疾病治疗的新型化合物研究进展：聚焦骨质疏松症及其他

骨代谢相关疾病（bone metabolism-related disorders）由于高患病率和巨大的社会经济成本，构成了重大的全球健康负担，尤其是骨质疏松症（osteoporosis）。传统的抗骨吸收剂（antiresorptive agents）和合成代谢剂（anabolic agents）具有明确的临床效用，例如双膦酸盐（bisphosphonates）、地舒单抗（denosumab）、特立帕肽（teriparatide）和罗莫索单抗（romosozumab）。然而，其长期临床使用仍受限于安全问题和部分患者疗效不足。在这篇综述中，研究人员重点介绍了旨在机制性地重编程骨骼微环境（skeletal microenvironment）并克服这些长期障碍的最新化学创新。研究人员还分析了代谢耦合信号（metabolic coupling signals）如何控制骨生物能量学（bone bioenergetics），特别是在Wnt和RANKL轴（axes）内。研究人员特别关注三种新兴的变革性策略：蛋白水解靶向嵌合体（proteolysis-targeting chimeras, PROTACs）、骨靶向衰老细胞清除剂（bone-targeted senolytics）和直接代谢调节剂（direct metabolic modulators）。最终，研究人员提供了一个多学科路线图，用于开发下一代疗法，以实现骨代谢疾病（bone metabolic disorders）患者的持久骨骼恢复。1 引言骨骼完整性依赖于骨吸收破骨细胞（osteoclasts）和骨形成成骨细胞（osteoblasts）的精确时空耦合。生理重塑过程中，破骨细胞吸收老化基质，释放基质衍生耦合因子（如TGF-β1和IGF-1），其中TGF-β1招募骨髓间充质干细胞（BMSCs）至重塑位点，IGF-1促进成骨分化和新骨形成。这种耦合维持矿物质稳态，而病理破坏则导致系统性骨丢失和结构衰竭。原发性骨质疏松症影响超过2亿人，骨折后死亡率高达30%。此外，高负担骨骼疾病如糖皮质激素诱导的骨质疏松症（GIOP）、骨关节炎和肿瘤诱导的骨破坏（TIBD）均由骨重塑的病理性解耦驱动。当前抗骨吸收和合成代谢疗法（如双膦酸盐、地舒单抗、特立帕肽、罗莫索单抗）在临床中已确立，但长期使用受限于累积性脱靶毒性，且无法纠正上游代谢和表观遗传缺陷。为此，药物化学聚焦于骨靶向再生策略，包括蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）和骨寻靶配体（如双膦酸盐偶联物或酸性肽）。本综述检查了骨骼微环境重编程的新兴疗法，重点关注三种变革性模式，并提出整合人工智能驱动发现和生物标志物指导精准方案的多学科路线图。2 骨骼治疗中的概念转变2.1 骨健康的生物能量学基础骨骼稳态与细胞代谢活动紧密耦合。成骨细胞合成骨基质是高度耗能过程，近80%的ATP来自有氧糖酵解。这种糖酵解由Wnt信号主动协调，后者将成骨谱系进展与葡萄糖转运蛋白和限速糖酵解酶的转录上调联系起来。经典Wnt配体结合Frizzled和LRP5/6共受体，稳定β-catenin（β-catenin）并激活成骨转录程序。但在老年性骨质疏松症和糖皮质激素诱导模型（GIOP）中，这一信号-代谢轴崩溃，衰老成骨细胞表现为糖酵解能力显著下降，导致基质矿化和骨形成受损。2.2 表观遗传生态位：乳酸积累与组蛋白乳酰化破骨细胞向超糖酵解代谢重编程，产生大量乳酸以酸化吸收陷窝。最新发现乳酸不仅是代谢废物，更是强效表观遗传驱动因子。通过组蛋白乳酰化（Kla）这一新型翻译后修饰，乳酸通过赖氨酸乳酰化相关染色质调控参与转录重编程。研究证实氨酰-tRNA合成酶（AARS1和AARS2）可直接将乳酸转移至底物蛋白，绕过传统乳酰辅酶A中间体，发挥乳酰转移酶功能。尽管早期主要发现非组蛋白靶点（如cGAS和p53），近期证据扩展至直接组蛋白修饰，如糖尿病肾病中AARS1介导的H3K18乳酰化。这一范式为骨骼微环境中组蛋白乳酰化的研究提供了机制通路，提示AARS酶可作为骨代谢的新型表观遗传药物靶点。在骨质疏松性微环境中，代谢崩溃延伸至细胞间代谢串扰失败：邻近骨骼内皮细胞糖酵解受损限制其旁分泌乳酸，导致BMSCs缺乏外源性乳酰化底物，表观遗传沉默其成骨分化潜能。同时，破骨细胞产生的细胞外乳酸因单羧酸转运体（MCT1）的热力学限制（严格依赖质子梯度）而难以被成熟成骨细胞有效利用。局部极端酸中毒损害成骨细胞功能并阻止基质矿化。相反，异常乳酸积累在骨关节炎中触发软骨细胞病理性组蛋白乳酰化，驱动软骨退变。2.3 药理学瓶颈当前骨抗吸收药物的长期应用受限于基本化学计量学：传统抑制剂依赖持续靶点占据，仅在高系统药物水平时抑制病理过程。地舒单抗是典型例子，其中和细胞外RANKL相当于暂时死锁，一旦清除即引发剧烈临床反弹，表现为同步破骨细胞生成浪潮。摆脱这一化学计量陷阱需转向“事件驱动”药理学，即催化性地永久改变靶点状态，使长期疗效与持续系统暴露脱钩。当与骨归巢基团（如双膦酸盐）连接时，这种催化方法可将靶点清除严格限制在活跃重塑表面，提供传统药物局限的确定性结构解决方案。2.4 机制重编程：根除致病生态位基于事件驱动药理学原理，研究领域正从可逆信号抑制转向物理清除疾病驱动因子。分子层面通过利用泛素-蛋白酶体系统：分子胶或PROTACs招募E3连接酶强制降解传统“不可成药”骨骼靶点。细胞层面通过衰老细胞清除剂（senolytics）直接靶向SASP分泌细胞凋亡。早期泛衰老细胞清除剂（如navitoclax）的严重骨小梁毒性凸显了系统性清除风险，但骨归巢前药和纳米递送系统的整合可解决这一障碍。从暂时抑制转向靶向清除致病元素，为骨骼生态位修复提供了更持久的框架。3 新兴治疗靶点与新型化合物当前骨骼微环境重编程策略包括增强Wnt信号、靶向降解和直接调节细胞代谢等多个方向。本综述总结了代表性治疗药物、靶点、药理学逻辑和转化状态（见表1），图2总结了解耦骨重塑微环境重编程的关键小分子策略。3.1 Wnt/β-catenin通路调节剂经典Wnt/β-catenin通路是成骨分化的主调控因子，也是耦合成骨与有氧糖酵解的核心代谢开关。抗硬化蛋白单克隆抗体罗莫索单抗临床验证了Wnt通路激活的疗效，但其使用限于12个月疗程，且心血管安全性担忧促使开发下一代小分子调节剂。这些药物旨在实现细胞内精准作用，克服系统瓶颈，并将Wnt靶向治疗扩展至更广泛的骨病理学，解决传统大分子生物药的化学计量学局限。3.1.1 临床验证的Wnt调节剂特立帕肽作为首个用于严重骨质疏松症的合成代谢疗法，是甲状旁腺激素受体1（PTH1R）肽激动剂，但受限于每日皮下注射、骨形成与吸收的必然耦合以及长期安全性约束。罗莫索单抗作为FDA批准的抗硬化蛋白单抗，能刺激骨形成并降低成骨细胞来源RANKL表达，但长期使用受限于12个月治疗期限和心血管风险黑框警告。作为细胞外单抗，罗莫索单抗不易跨膜，无法直接纠正衰老骨髓生态位的代谢缺陷，凸显了对细胞内活性小分子Wnt调节剂的迫切需求。3.1.2 小分子Wnt调节剂小分子Wnt激活剂分为两类：间接通路调节剂（抑制内源性负调控因子）和直接通路激动剂（结合核心正性信号组分）。与单抗相比，小分子Wnt药物具有变革性优势。3.1.2.1 细胞外拮抗剂（DKK1/NOTUM）DKK1是分泌型细胞外抑制剂，通过竞争性结合LRP5/6减弱Wnt信号。WAY-262611选择性阻断DKK1功能，促进β-catenin核转位，增加骨小梁形成和局部成骨。在GIOP模型中，高剂量糖皮质激素显著诱导DKK1表达，WAY-262611可合理挽救严重成骨缺陷。NOTUM是内源性分泌羧酸酯酶，通过去除棕榈油酰修饰使Wnt配体失活。LP-922056是首类口服可用NOTUM抑制剂，结构优化后恢复Wnt信号，增加皮质骨厚度和强度。这些细胞外靶向小分子克服了单抗的免疫原性和给药负担，但仍依赖持续靶点占据，未完全超越占据驱动药理的化学计量学局限。3.1.2.2 直接Wnt/β-catenin激动剂与Wnt替代物直接Wnt激动剂通过结合Frizzled（FZD）和LRP5/6受体启动经典通路，独立于内源性配体活性。传统小分子激动剂开发困难，因内源性Wnt配体依赖翻译后脂质修饰（棕榈油酰化）结合FZD的疏水口袋。为绕过这一“不可成药”脂质依赖性，领域转向蛋白质工程，特别是双特异性Wnt替代物――水溶性异源二聚体融合蛋白，通过独立结合域桥接FZD和LRP受体，成功模拟经典Wnt信号。Wnt替代物可模块化工程以结合特定FZD亚型，实现组织限制性Wnt激活，减轻全身毒性和致癌风险。但临床转化仍受限于免疫原性、高制造成本和骨基质靶向递送不足。3.1.2.3 GSK-3β抑制剂合成小分子和天然产物衍生物已作为GSK-3β抑制剂探索。CHIR-99021是体外金标准工具化合物，但代谢稳定性差、口服生物利用度低。IM-12在卵巢切除（OVX）小鼠模型中维持体内成骨功效而不引发全身毒性。Tideglusib是非ATP竞争性不可逆抑制剂，在非骨骼临床环境中评估，其骨骼和牙科修复潜力主要基于临床前证据。淫羊藿苷（icariin）及其代谢物淫羊藿次苷（icaritin）通过GSK-3β抑制和硬化蛋白抑制发挥双重合成代谢和抗骨吸收作用，但天然口服生物利用度极低，骨靶向纳米制剂正在优化中。非选择性Wnt系统调节存在严重骨骼安全风险，如PORCN抑制剂（ETC-159）临床试验中导致剂量依赖性骨丢失和骨折风险增加，强调了骨靶向、亚型选择性Wnt调节剂设计的必要性。3.1.2.4 细胞内通路调节剂：SIK抑制与β-catenin稳定化盐诱导激酶（SIK2/SIK3）是调节骨细胞对甲状旁腺激素（PTH）反应的关键细胞内枢纽。YKL-05-099是多激酶SIK抑制剂，作为小分子PTH模拟物，诱导HDAC4/5核积累抑制硬化蛋白（SOST）表达，同时通过脱靶CSF1R阻断抑制骨吸收。SKL2001通过直接结合β-catenin的Armadillo重复结构域，竞争性置换Axin，稳定β-catenin而不影响GSK-3β激酶活性，促进MSC成骨分化和骨缺损修复，但仍为经典占据驱动型药物。3.1.3 骨关节炎的临床转化：lorecivivint（SM04690）Lorecivivint是CLK2和DYRK1A小分子抑制剂，通过核内激酶抑制调节Wnt通路活性，经局部关节内注射给药，限制全身暴露。两项关键单剂量III期试验（OA-10和OA-11）未达到主要疼痛缓解终点，但3年重复剂量III期扩展研究（OA-07）提示内侧关节间隙宽度保留，部分患者亚组中观察到结构性获益。3.2 RANKL/RANK/OPG轴抑制剂RANKL/RANK/OPG信号网络紧密协调骨重塑吸收阶段。抗RANKL单抗地舒单抗临床验证了NF-κB/NFATc1激活级联的治疗相关性，但其严格依赖占据驱动药理学产生显著长期局限。除连续注射负担外，突然停药会引发灾难性破骨细胞活性反弹，常导致椎体骨折。为克服这些生物制剂特异性局限，领域优先开发靶向RANKL界面的可滴定小分子调节剂。3.2.1 RANKL/RANK复合物小分子PPI阻断剂小分子蛋白-蛋白相互作用（PPI）阻断剂具有口服给药、无免疫原性风险、可调节药代动力学等优势。S3-15通过二苄胺核心锚定于可溶性RANKL（sRANKL）独有结合口袋，将骨吸收与系统免疫调节脱钩，选择性抑制OVX诱导的骨丢失而完全保留膜结合RANKL介导的T/B细胞功能。Y1693是β-咔啉衍生物，与RANKL三聚体上RANK相互作用界面高亲和力结合，口服生物利用度和抗骨吸收功效与阿仑膦酸钠相当。化合物34靶向RANK结合口袋，提供强效骨保护。这些PPI阻断剂仍依赖持续靶点占据，未完全解决反弹风险。3.2.2 RANKL的转录调控维拉帕米（verapamil）作为L型钙通道阻滞剂，在局部充分浓度时通过下调硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP），抑制MAPK和NF-κB级联，间接抑制破骨细胞生成。回顾性队列数据提示长期维拉帕米暴露与绝经后女性骨密度保留相关。植物甾醇β-谷固醇通过减弱cAMP/PKA和NF-κB信号发挥间接抗骨吸收作用。3.3 微环境重编程：衰老细胞清除剂与SASP中和剂细胞衰老是微环境退化的核心。积累的衰老细胞通过释放衰老相关分泌表型（SASP）破坏骨重塑，促进破骨细胞介导的吸收并抑制成骨分化。两种主要策略：事件驱动型衰老细胞清除剂（senolytics）和占据驱动型SASP中和剂（senomorphics）。3.3.1 衰老细胞清除剂与天然黄酮类达沙替尼+槲皮素（D+Q）组合建立了骨骼衰老细胞清除的概念验证。达沙替尼靶向依赖ephrin的间充质细胞，槲皮素拆解内皮和免疫区室的PI3K/Bcl-2通路。临床前小鼠模型中观察到的骨骼再生在人体试验中未再现：近期II期试验显示绝经后骨质疏松症女性全队列骨骼获益有限，仅1个月时CTx无显著降低，P1NP呈短暂边界性升高。非瑟酮（fisetin）缺乏槲皮素的A环5-羟基，脂溶性更高，对成骨谱系细胞衰老清除活性更强。PLGA纳米制剂可改善非瑟酮口服生物利用度，并主动促进MSCs向成骨谱系分化和矿化。3.3.2 Bcl-2家族抑制剂与骨靶向前药Navitoclax（ABT-263）直接消耗成骨祖细胞并加速骨小梁丢失，且伴有剂量限制性血小板减少症。SSK1是利用衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）激活的前药，将半乳糖基团与细胞毒性药物吉西他滨偶联，系统性无活性，仅在衰老细胞中高SA-β-gal浓度下被酶解释放，驱动靶向凋亡，避免Navitoclax的脱靶毒性。3.3.3 SASP中和剂合成三萜类化合物bardoxolone methyl（CDDO-Me）抑制NF-κB并激活Nrf2。JAK1/2抑制剂（吡咯并嘧啶骨架）限制IL-6和TNF-α局部积累，在年龄相关骨丢失、肿瘤溶骨和类风湿关节炎模型中有效。SRT2104作为SIRT1激活剂，维持老年小鼠骨量和皮质生物力学特性。3.3.4 挑战与向靶向蛋白降解的过渡细胞衰老的异质性（不同SCAPs）使单一药物难以实现广谱衰老细胞清除。领域正转向靶向蛋白降解（TPD）的事件驱动框架，PROTACs通过招募E3连接酶永久消除经典小分子无法有效靶向的致病蛋白。3.4 PROTACs在骨药理学中的应用PROTACs通过异双功能结构连接靶蛋白配体和E3连接酶招募剂（如CRBN或VHL），诱导三元复合物形成，导致靶蛋白泛素化和蛋白酶体降解。这种催化消除可同时消除靶蛋白的催化激酶和支架功能，克服耐药性，并在药物清除后维持靶点耗竭。3.4.1 BTK-PROTACs：验证的炎症性骨丢失降解剂布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是RANKL-RANK轴的关键细胞内下游效应子。以spebrutinib衍生物为配体的化合物23是首类高效BTK降解剂，通过CRBN依赖机制实现DC50=1.29 nM（4小时）和快速清除动力学。在牙周炎小鼠模型中，化合物23治疗有效抑制破骨细胞生成并防止牙槽骨丢失。BTK降解剂正进入类风湿关节炎等自身免疫病临床试验。3.4.2 衰老细胞清除PROTACs：精准微环境重编程PZ-15227通过招募CRBN（血小板中丰度较低）实现Bcl-xL降解，增强衰老细胞清除活性并减少血小板毒性。但尚需证明其能否选择性清除骨髓微环境中衰老细胞并改善骨骼结局，应视为具有血小板保护作用的衰老细胞清除PROTAC，而非骨骼验证治疗策略。3.4.3 扩展靶点空间针对膜蛋白RANK的降解，传统细胞质PROTACs无效。化学领域正开发溶酶体靶向嵌合体（LYTACs），通过细胞表面受体介导内吞将细胞外或膜蛋白递送至溶酶体降解。RANK靶向LYTACs尚未在骨代谢模型中报道，应视为前瞻性化学生物学概念。此外，功能性糖皮质激素受体PROTACs（如KH-103）在非骨骼神经元模型中开发，但骨骼递送、细胞类型选择性和GIOP疗效尚未建立。3.4.4 降解剂在骨骼中的挑战与未来方向3.4.4.1 通过骨靶向化学设计与连接子优化实现骨骼选择性将双膦酸盐功能基团直接偶联至PROTAC连接子，实现羟基磷灰石高亲和力富集。BT-Amide作为双膦酸盐偶联的Pyk2抑制剂，验证了此原理。连接子结构拓扑决定催化效率：柔性PEG链减轻位阻，但过长增加构象熵；刚性基团可预组织复合物，但过短导致位阻。PROTACs存在“钩状效应”（高浓度时独立饱和靶点和E3连接酶），需精细SAR优化。骨靶向PROTACs因局部极端富集更易诱发钩状效应，需严格优化连接子结构和剂量策略。3.4.4.2 口服生物利用度优化PROTACs分子量高，严重违反Lipinski五规则。优化亲脂性、分子内氢键和连接子刚性可显著改善口服生物利用度，包括双膦酸盐偶联的骨靶向衍生物。对于慢性进行性疾病（如老年性和糖皮质激素诱导骨质疏松症），成功优化口服给药是长期临床转化的必经里程碑。3.4.4.3 骨骼组织特异性的E3连接酶选择PROTACs催化效率严格依赖靶细胞中E3连接酶（如CRBN或VHL）的基础表达水平。开发劫持组织限制性表达E3连接酶的降解剂是克服脱靶毒性的终极策略。全面绘制成骨细胞和破骨细胞分化过程中E3连接酶表达动态，对定制精准骨骼病理的PROTACs至关重要。3.5 直接代谢调节剂：靶向乳酸-表观遗传轴3.5.1 亚型选择性破坏乳酸通量MCT4选择性抑制剂（如VB124）可限制破骨细胞相关乳酸外排，同时可能保留成骨细胞谱系中MCT1依赖的乳酸处理。通过驱动破骨细胞末端细胞内乳酸酸中毒，限制其吸收活性。该机制吸引人，但骨质疏松症特异性模型直接验证仍有限。3.5.2 表观遗传再生：从p300到AARS1/2前沿3.5.2.1 p300/CBP：具有翻译风险的双功能变阻器p300/CBP是组蛋白乳酰化最具特征但高度多效的“写入者”。催化抑制剂A-485在骨关节炎模型中有效消除病理性乳酰化特征，但系统性应用有致癌风险。领域正转向“事件驱动”p300-PROTACs（如dCBP-1），选择性消除与SASP相关的功能失调p300亚群而不废除基础酶功能。3.5.2.2 AARS1/2：精准骨治疗的逻辑闭环AARS1和AARS2作为非经典赖氨酸乳酰转移酶，将局部乳酸波动直接连接至下游靶点修饰（包括H3K18la）。现有工具化合物主要作为氨酰化位点竞争性抑制剂，会干扰必需蛋白质合成。实现慢性骨病治疗指数需要设计变构调节剂，将乳酰转移酶活性与规范翻译功能解耦。目前尚无骨优化AARS1/2抑制剂或降解剂建立。未来需先确定AARS1/2的非经典乳酰转移酶活性能否与必需氨酰化功能药理学分离，再探索骨靶向递送。4 临床转化与递送挑战4.1 临床转化新型骨骼治疗药物的转化管线正从占据驱动生物制剂向合理设计小分子深刻转变。lorecivivint通过局部关节内递送限制全身暴露，其重复剂量III期扩展研究提示结构性获益。DKK1抑制剂WAY-262611从骨质疏松症候选扩展至临床前抗转移策略。衰老细胞清除剂D+Q方案在骨质疏松症中提供了早期临床测试。4.2 骨骼递送的化学策略4.2.1 多样化骨靶向化学双膦酸偶联是金标准，但永久骨骼滞留带来长期风险（如无动力骨病和颌骨坏死）。酸性寡肽（如Asp8）提供可生物降解替代物，通过钙离子多齿配位结合羟基磷灰石，被内源性蛋白酶裂解清除。核酸适配体（如CH6）可主动靶向活性成骨细胞表面生物标志物，实现细胞特异性富集。4.2.2 纳米制剂优化脂质纳米颗粒和聚合物胶束可改善难溶性天然调节剂（如淫羊藿苷、白藜芦醇）的药代动力学，利用肠淋巴转运途径避免肝脏首过代谢。局部保留或植入整合纳米材料（如MgO纳米颗粒、Cu2+螯合表没食子儿茶素没食子酸酯纳米颗粒、纳米羟基磷灰石）可直接重编程病变骨软骨和种植体周围微环境，抑制铁死亡，促进血管化骨再生。二氧化铈纳米酶工程化超高分子量聚乙烯衬垫同时减少磨损颗粒生成和巨噬细胞炎症。5 未来展望5.1 生物标志物指导的精准治疗事件驱动疗法需要稳健生物标志物进行患者分层和治疗反应监测。传统骨转换标志物（P1NP、CTX）仍有用，但循环衰老相关生物标志物（SA-β-gal阳性细胞外囊泡、SASP因子、p16INK4a和p21CIP1）指导衰老细胞清除疗法更具前景。主要障碍是缺乏骨骼细胞特异性衰老生物标志物。5.2 AI驱动的化学发现与合理设计AI驱动的结构预测平台（如AlphaFold 3）可描绘RANK等柔性细胞外结构域的隐秘变构位点，用于“不可成药”靶点的小分子设计。生成图神经网络和全原子分子动力学模拟用于定量建模PROTACs的“钩状效应”并预测连接

2026-07-30

·OncoJ Review 学术科研文献导读

肺癌近期论文导读丨2026年7月24日-29日

OncoJ Review·肿瘤医学文献速览 200+中英文肿瘤专业期刊·每周更新本期基于最新中英文肿瘤学期刊，汇总肺癌领域 27篇研究论文，涵盖靶向治疗（第四代变构EGFR抑制剂、奥希替尼联合化疗成本效果、EGFR突变NSCLC颅内结局）、免疫治疗（SCLC免疫治疗新策略、ES-SCLC免疫预后指数验证、度伐利尤单抗巩固治疗真实世界数据）、放疗（碳离子放疗后局部复发预测、放疗对SCLC肝转移患者生存影响、挽救性放疗在ES-SCLC寡进展中的作用）、真实世界研究（放化疗后复发NSCLC管理、免疫相关不良事件医疗资源使用）、基础机制（CLOCK介导EGFR-TKI耐药、CDDO-Me克服吉非替尼耐药、ZC3H18相分离与乳酸化正反馈）及人工智能应用（基因组亚型对颅内结局影响、机器学习预测碳离子放疗后复发）等方向，按临床转化层级分类，帮助读者快速定位有价值的文献。 📌 30秒速览 🟡 临床有参考（8篇）：第四代变构EGFR抑制剂（骨架分析与构效关系）、ES-SCLC免疫预后指数验证（CASPIAN/IMpower133事后分析）、EGFR突变NSCLC颅内结局与基因组亚型（IGnITE）、III期NSCLC放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗（德国CRISP真实世界队列）、一线奥希替尼联合化疗对比埃万妥单抗联合拉泽替尼（中美成本效果）、SCLC肝转移患者肝放疗对生存与安全性影响、放化疗后复发NSCLC临床管理（德国真实世界数据）、免疫检查点抑制剂治疗NSCLC免疫相关不良事件医疗资源使用与费用 🟠 转化潜力（19篇）：第四代变构EGFR抑制剂（骨架分析）、NSCLC健康相关生活质量问卷对症状性不良事件的捕捉能力、早期NSCLC临床护理数据文本挖掘工具验证、ALK/EGFR双靶点抑制剂计算机模拟评估、碳离子放疗后局部复发机器学习预测、CLOCK转录上调LAMC2介导EGFR-TKI耐药、SCLC免疫治疗与新型治疗开发、罕见基因组变异（EGFR exon20插入/HER2失调）治疗策略、三基因特征表征EGFR-TKI获得性耐药、中国肺癌幸存者症状异质性与网络特征、晚期NSCLC免疫检查点抑制剂≥4年长期获益者疾病动力学、CDDO-Me靶向Src/STAT3轴克服吉非替尼耐药、青年晚期NSCLC外周血炎症标志物与营养指数预后预测、ES-SCLC一线治疗后颅外寡进展挽救性放疗（多中心回顾性）、ZC3H18相分离转录激活LDHA形成乳酸化正反馈环路、新型MIgG-OXA ADC在肺腺癌中临床前评价、循环免疫与生化标志物预测免疫治疗应答、ES-SCLC个体化DC疫苗联合阿替利珠单抗维持治疗（VENEZOLUNG Ib-II期）一、临床有参考1. Fourth-generation allosteric EGFR inhibitors: Structure-based scaffold analysis and SAR exploration / 第四代变构EGFR抑制剂：基于结构的骨架分析与构效关系探索 [综述/药物化学] [肺癌/EGFR/靶向治疗]期刊：Cancer Cell | 发表时间：2026-07-29链接：http://oncojreview.cn/ba3918 ← 核心发现：系统综述了第四代变构EGFR抑制剂的研发进展，通过基于结构的骨架分析与构效关系（SAR）探索，为克服第三代EGFR抑制剂耐药（如C797S突变）提供了新候选分子的设计思路。一句话总结：为EGFR突变非小细胞肺癌耐药后的治疗策略提供了药物化学层面的新方向。2. Validation of the lung immune prognostic index in extensive-stage small cell lung cancer: Post hoc analysis of the caspian and IMpower133 phase 3 trials / 肺部免疫预后指数在广泛期小细胞肺癌中的验证：CASPIAN和IMpower133 3期试验的事后分析 [III期试验事后分析] [SCLC/免疫治疗/预后] [多中心/国际]期刊：Cancer Communications | 发表时间：2026-07-28链接：http://oncojreview.cn/14a3d2 ← 核心发现：该事后分析在CASPIAN和IMpower133两项III期试验中验证了肺部免疫预后指数（LIPI）在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者中的预后价值，为ES-SCLC的免疫治疗获益人群筛选提供了简便工具。一句话总结：为ES-SCLC免疫治疗的预后评估提供了经过大型III期试验验证的实用指标。3. Impact of Genomic Subtype on Intracranial Outcomes in Treatment-naive EGFR mutant NSCLC with Osimertinib (IGnITE) / 基因组亚型对初治EGFR突变非小细胞肺癌接受奥希替尼治疗时颅内结局的影响 (IGnITE) [临床研究] [NSCLC/EGFR/奥希替尼/颅内疗效] [多中心]期刊：Journal of Thoracic Oncology | 发表时间：2026-07-28链接：http://oncojreview.cn/25af48 ← 核心发现： IGnITE研究评估了不同基因组亚型对初治EGFR突变NSCLC患者接受奥希替尼治疗时颅内结局的影响，为EGFR突变NSCLC脑转移高风险人群的个体化治疗提供了重要依据。一句话总结：为EGFR突变NSCLC患者奥希替尼治疗的颅内疗效预测提供了基因组分层依据。4. Durvalumab Consolidation After Definitive Chemoradiotherapy in Patients with Unresectable Stage III Non-Small Cell Lung Cancer: A Real-World Cohort Analysis from the German Prospective, Observational CRISP Registry (AIO-TRK-0315) / 不可切除III期非小细胞肺癌患者根治性放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗：来自德国前瞻性观察性CRISP注册研究（AIO-TRK-0315）的真实世界队列分析 [真实世界研究] [NSCLC/放化疗+免疫] [多中心/德国]期刊：Strahlentherapie und Onkologie | 发表时间：2026-07-28链接：http://oncojreview.cn/768cc6 ← 核心发现：该真实世界队列研究验证了不可切除III期NSCLC患者根治性放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗在常规临床实践中的疗效与安全性，结果与关键临床试验一致，证实了该方案在真实世界中的有效性。一句话总结：为III期NSCLC放化疗后免疫巩固治疗提供了高质量的真实世界证据，支持临床实践的广泛应用。5. Cost-effectiveness of first-line osimertinib plus chemotherapy versus amivantamab plus lazertinib for advanced EGFR-mutant NSCLC in the US and China / 一线奥希替尼联合化疗对比埃万妥单抗联合拉泽替尼治疗晚期EGFR突变非小细胞肺癌在美国和中国的成本效果 [药物经济学] [NSCLC/EGFR/成本效果] [美国/中国]期刊：Therapeutic Advances in Medical Oncology | 发表时间：2026-07-26链接：http://oncojreview.cn/73c0c4 ← 核心发现：该研究评估了一线奥希替尼联合化疗对比埃万妥单抗（amivantamab）联合拉泽替尼（lazertinib）治疗晚期EGFR突变NSCLC在美国和中国的成本效果，为不同医疗体系下的治疗选择提供了药物经济学参考。一句话总结：为晚期EGFR突变NSCLC一线治疗方案的临床决策和医保政策提供了中美两国背景下的经济学证据。6. Impact of hepatic radiotherapy on survival and safety outcomes in small cell lung cancer patients with liver metastases: a retrospective study / 肝脏放射治疗对小细胞肺癌肝转移患者生存与安全性结局的影响：一项回顾性研究 [回顾性研究] [SCLC/肝转移/放疗] [单中心]期刊：Therapeutic Advances in Medical Oncology | 发表时间：2026-07-29链接：http://oncojreview.cn/f855be ← 核心发现：该回顾性研究评估了肝脏放射治疗对SCLC肝转移患者生存与安全性的影响，为SCLC肝转移的局部治疗决策提供了参考数据。一句话总结：为SCLC肝转移患者肝放疗的临床获益和安全性提供了直接证据。7. Clinical management and outcomes of relapsed NSCLC after chemoradiotherapy and durvalumab consolidation: real-world evidence from Germany / 放化疗和度伐利尤单抗巩固治疗后复发性非小细胞肺癌的临床管理与结局：来自德国的真实世界证据 [真实世界研究] [NSCLC/复发/放化疗后] [多中心/德国]期刊：Therapeutic Advances in Medical Oncology | 发表时间：2026-07-25链接：http://oncojreview.cn/be1221 ← 核心发现：该真实世界研究报道了德国放化疗及度伐利尤单抗巩固治疗后复发性NSCLC的临床管理模式和患者结局，为这一特定人群的后续治疗策略提供了实践参考。一句话总结：为III期NSCLC放化疗+免疫治疗后复发患者的临床管理提供了真实世界数据支持。8. Health care use and costs associated with clinically impactful immune-related adverse events during immune checkpoint inhibitor therapy for non-small cell lung cancer / 非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗期间，与具有临床影响的免疫相关不良事件相关的医疗资源使用和费用 [真实世界研究/卫生经济学] [NSCLC/免疫相关不良事件] [美国]期刊：Journal of Hematology & Oncology | 发表时间：2026-07-27链接：http://oncojreview.cn/f9b2ee ← 核心发现：该研究量化了NSCLC患者免疫检查点抑制剂治疗期间具有临床影响的免疫相关不良事件（irAE）所带来的医疗资源使用和额外费用，为临床决策和医保政策提供了重要参考。一句话总结：为NSCLC免疫治疗的获益-风险评估提供了irAE经济负担维度的量化数据。二、转化潜力9. Evaluating health-related quality of life questionnaires in capturing common symptomatic adverse events in non-small cell lung cancer / 评估非小细胞肺癌中健康相关生活质量问卷对常见症状性不良事件的捕捉能力 [转化研究/患者报告结局] [NSCLC/生活质量/症状评估] [多中心]期刊：Clinical Cancer Research | 发表时间：2026-07-29链接：http://oncojreview.cn/69636b ← 核心发现：该研究系统评估了健康相关生活质量（HRQoL）问卷在NSCLC患者中捕捉常见症状性不良事件的能力，为临床试验中患者报告结局工具的选择提供了证据。一句话总结：为NSCLC临床试验中症状评估工具的选择和优化提供了方法学依据。10. Validation of a Text-Mining Tool for Extracting Routine Clinical Care Data in Early-Stage Resectable Non-Small Cell Lung Cancer / 早期可切除非小细胞肺癌常规临床护理数据文本挖掘工具的验证 [转化研究/文本挖掘] [NSCLC/早期/真实世界数据] [单中心]期刊：Clinical Cancer Research | 发表时间：2026-07-29链接：http://oncojreview.cn/ec3f8f ← 核心发现：该研究验证了一种用于从电子病历中提取早期可切除NSCLC常规临床护理数据的文本挖掘工具，为基于真实世界数据的肺癌研究提供了高效的数据提取方法。一句话总结：为NSCLC真实世界研究的数据获取提供了可扩展的技术工具。11. In silico evaluation of bioactive compounds as dual inhibitors targeting ALK and EGFR for non-small cell lung cancer therapy / 计算机模拟评估生物活性化合物作为靶向 ALK 和 EGFR 的双重抑制剂用于非小细胞肺癌治疗 [计算机辅助药物设计] [NSCLC/ALK/EGFR/双靶点] [计算模拟]期刊：Molecular Cancer Therapeutics | 发表时间：2026-07-29链接：http://oncojreview.cn/41b8cb ← 核心发现：该研究通过计算机模拟评估了生物活性化合物作为ALK和EGFR双靶点抑制剂用于NSCLC治疗的潜力，为开发针对同时携带ALK和EGFR异常NSCLC的新型双靶点药物提供了理论指导。一句话总结：为NSCLC双靶点药物研发提供了计算机辅助筛选的新候选分子。12. Local Recurrence Prediction After Carbon-ion Radiotherapy for Early-stage Non-small Cell Lung Cancer Using Machine Learning / 利用机器学习预测早期非小细胞肺癌碳离子放疗后局部复发 [转化研究/机器学习] [NSCLC/碳离子放疗/复发预测] [单中心]期刊：Precision Oncology | 发表时间：2026-07-29链接：http://oncojreview.cn/27b9a1 ← 核心发现：该研究利用机器学习方法构建了早期NSCLC碳离子放疗后局部复发的预测模型，为精准筛选碳离子放疗获益人群提供了工具。一句话总结：推动了碳离子放疗在早期NSCLC中的个体化应用，有助于优化治疗决策。13. CLOCK confers EGFR-TKIs resistance in non-small cell lung cancer by transcriptionally upregulating LAMC2 expression and activating multiple kinase signaling / CLOCK通过转录上调LAMC2表达并激活多种激酶信号通路，赋予非小细胞肺癌EGFR-TKIs耐药性 [基础研究] [NSCLC/EGFR-TKI耐药/CLOCK] [细胞/动物实验]期刊：Precision Oncology | 发表时间：2026-07-29链接：http://oncojreview.cn/ea8417 ← 核心发现：该研究揭示了生物钟基因CLOCK通过转录上调LAMC2表达并激活多种激酶信号通路，介导NSCLC对EGFR-TKIs耐药的机制，为克服EGFR-TKI耐药提供了新靶点（CLOCK/LAMC2轴）。一句话总结：为EGFR-TKI耐药的机制理解和逆转策略提供了生物钟-肿瘤交叉调控的新靶点。14. Immunotherapy and the novel therapeutic development for small-cell lung cancer / 小细胞肺癌的免疫治疗与新型治疗开发 [综述] [SCLC/免疫治疗/新药研发]期刊：Therapeutic Advances in Medical Oncology | 发表时间：2026-07-29链接：http://oncojreview.cn/8eb7aa ← 核心发现：系统综述了小细胞肺癌免疫治疗的现状与新型治疗开发进展，涵盖免疫检查点抑制剂、双特异性抗体、ADC药物等新兴策略，为SCLC治疗格局的变化提供了全面视角。一句话总结：为SCLC免疫治疗和新型药物研发提供了全面的领域进展参考。15. New Treatment Strategies for Rare Genomic Alterations: EGFR Exon 20 Insertions and HER2-Deregulated Lung Cancer / 针对罕见基因组变异的新型治疗策略：EGFR 20外显子插入突变与HER2失调肺癌 [综述] [肺癌/EGFR exon20/HER2/罕见突变]期刊：Annals of Oncology | 发表时间：2026-07-28链接：http://oncojreview.cn/7c7112 ← 核心发现：系统综述了针对EGFR 20外显子插入突变和HER2失调肺癌等罕见基因组变异的新型治疗策略，涵盖特异性靶向药物和ADC等新 modalities，为这一难治人群的治疗提供了全面参考。一句话总结：为EGFR罕见突变和HER2突变肺癌的精准治疗提供了权威的进展汇总。16. A three-gene signature correlated with MAPK/ERK activation characterizes acquired resistance to EGFR-tyrosine kinase inhibitors in non-small cell lung cancer / 与MAPK/ERK激活相关的一个三基因特征表征了非小细胞肺癌对EGFR-酪氨酸激酶抑制剂的获得性耐药 [基础研究/生物标志物] [NSCLC/EGFR-TKI耐药/基因特征] [多组学分析]期刊：Integrative Cancer Therapies | 发表时间：2026-07-28链接：http://oncojreview.cn/5b572c ← 核心发现：该研究鉴定了一个与MAPK/ERK激活相关的三基因特征，可表征NSCLC对EGFR-TKIs的获得性耐药，为早期识别耐药和指导后续治疗提供了潜在的生物标志物组合。一句话总结：为NSCLC EGFR-TKI获得性耐药的早期预警和机制理解提供了新的分子工具。17. What are the symptom heterogeneity and network characteristics among lung cancer survivors in China? A cross-sectional latent profile and network analysis / 中国肺癌幸存者症状的异质性与网络特征：一项横断面潜在剖面及网络分析 [转化研究/患者报告结局] [肺癌/症状管理/生活质量] [中国人群]期刊：Journal of Thoracic Oncology | 发表时间：2026-07-28链接：http://oncojreview.cn/b1eb90 ← 核心发现：该横断面研究利用潜在剖面分析和网络分析揭示了我国肺癌幸存者症状的异质性与网络特征，为症状的精准评估和个体化管理提供了科学依据。一句话总结：为中国肺癌幸存者的症状管理和支持治疗提供了人群特征数据，有助于制定差异化干预策略。18. Disease Kinetics and Practice Patterns in ≥4-Year Long-Term Beneficiaries of Immune Checkpoint Inhibitors for Advanced Non-small Cell Lung Cancer / 接受免疫检查点抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌≥4年长期获益者的疾病动力学特征与临床实践模式 [真实世界研究] [NSCLC/免疫治疗/长期生存] [多中心]期刊：Journal of Thoracic Oncology | 发表时间：2026-07-28链接：http://oncojreview.cn/e50042 ← 核心发现：该研究分析了接受免疫检查点抑制剂治疗且生存≥4年的晚期NSCLC长期获益者的疾病动力学特征和临床实践模式，为免疫治疗的长期管理和停药策略提供了参考。一句话总结：为晚期NSCLC免疫治疗长期获益者的临床特征和管理策略提供了重要数据。19. CDDO-Me Overcomes Gefitinib Resistance in NSCLC by Targeting the Src/STAT3 Axis to Induce Apoptosis and Pyroptosis / CDDO-Me 通过靶向 Src/STAT3 轴诱导凋亡与焦亡，克服非小细胞肺癌对吉非替尼的耐药 [基础研究] [NSCLC/吉非替尼耐药/焦亡] [细胞/动物实验]期刊：Signal Transduction and Targeted Therapy | 发表时间：2026-07-28链接：http://oncojreview.cn/ed649d ← 核心发现：该研究揭示了CDDO-Me通过靶向Src/STAT3轴诱导细胞凋亡和焦亡（pyroptosis），从而克服NSCLC对吉非替尼耐药的机制，为克服EGFR-TKI耐药提供了新的候选药物和作用机制。一句话总结：为NSCLC吉非替尼耐药的治疗提供了天然产物来源的新候选药物，并揭示了凋亡-焦亡协同的抗肿瘤机制。20. Predictive Value of Peripheral Blood Inflammatory Markers and Nutritional Indices for Survival in Young Patients with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: Construction of a Nomogram / 外周血炎症标志物及营养指标对青年晚期非小细胞肺癌患者生存期的预测价值：列线图的构建 [临床研究/预后模型] [NSCLC/青年/预后] [单中心]期刊：Journal of Thoracic Oncology | 发表时间：2026-07-27链接：http://oncojreview.cn/6a73f2 ← 核心发现：该研究评估了外周血炎症标志物及营养指标对青年晚期NSCLC患者生存期的预测价值，并构建了列线图（nomogram）预测模型，为这一特殊人群的预后评估提供了简便工具。一句话总结：为青年晚期NSCLC患者的预后分层和个体化管理提供了实用的预测工具。21. Association of salvage radiotherapy with survival outcomes in extracranial oligoprogression after first-line therapy for extensive-stage small-cell lung cancer: a multicenter retrospective cohort study / 挽救性放疗与广泛期小细胞肺癌一线治疗后颅外寡进展患者生存结局的关联：一项多中心回顾性队列研究 [回顾性队列研究] [SCLC/寡进展/挽救性放疗] [多中心]期刊：Therapeutic Advances in Medical Oncology | 发表时间：2026-07-27链接：http://oncojreview.cn/b8d790 ← 核心发现：该多中心回顾性队列研究评估了挽救性放疗与ES-SCLC一线治疗后颅外寡进展患者生存结局的关联，为ES-SCLC一线治疗进展后的局部巩固治疗策略提供了真实世界证据。一句话总结：为ES-SCLC一线治疗后寡进展患者的挽救性放疗决策提供了多中心数据支持。22. The phase separation of ZC3H18 transcriptionally activates LDHA and forms lactylation-mediated positive feedback loop to promote tumorigenesis of lung cancer / ZC3H18的相分离转录激活LDHA，并形成乳酸化介导的正反馈环路，促进肺癌的肿瘤发生 [基础研究] [肺癌/相分离/乳酸化/代谢] [细胞/动物实验]期刊：Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention | 发表时间：2026-07-26链接：http://oncojreview.cn/22d41d ← 核心发现：该研究揭示了ZC3H18通过相分离（phase separation）转录激活LDHA，并形成乳酸化介导的正反馈环路促进肺癌发生发展的新机制，为靶向代谢-表观遗传交叉调控的肺癌治疗提供了新靶点。一句话总结：为肺癌的代谢重编程和表观遗传调控机制提供了“相分离-乳酸化”正反馈环路的全新视角。23. The Construction and Preclinical Evaluation of Antitumor Activity of a Novel MIgG-OXA ADC in Lung Adenocarcinoma / 新型MIgG-OXA抗体药物偶联物在肺腺癌中的构建与抗肿瘤活性临床前评价 [临床前研究] [肺癌/ADC] [单中心]期刊：Journal of Hematology & Oncology | 发表时间：2026-07-25链接：http://oncojreview.cn/0b390b ← 核心发现：报道了一种新型MIgG-OXA ADC的构建及其在肺腺癌中的临床前抗肿瘤活性评估，显示该ADC在体外和体内模型中均表现出显著的抗肿瘤效果。一句话总结：为肺腺癌ADC药物研发提供了新的候选分子和临床前数据支持。24. Circulating immune and biochemical markers predict tumor response to immunotherapy in advanced melanoma and lung cancer / 循环免疫与生化标志物可预测晚期黑色素瘤及肺癌对免疫治疗的肿瘤应答 [转化研究/生物标志物] [肺癌/免疫治疗/预测标志物] [多中心]期刊：Cancer Communications | 发表时间：2026-07-24链接：http://oncojreview.cn/7692c2 ← 核心发现：该研究发现循环免疫与生化标志物可预测晚期黑色素瘤及肺癌对免疫治疗的肿瘤应答，为免疫治疗获益人群的筛选提供了简便的液体活检指标。一句话总结：为肺癌免疫治疗的精准患者筛选提供了可推广的血液生物标志物组合。25. Personalized tumor-loaded monocyte-derived dendritic cell vaccination in combination with atezolizumab as maintenance treatment in extensive-stage small cell lung cancer (ES-SCLC): phase Ib-II VENEZOLUNG trial / 个体化肿瘤抗原负载的单核细胞来源树突状细胞疫苗联合阿替利珠单抗作为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的维持治疗：Ⅰb-Ⅱ期 VENEZOLUNG 试验 [I b-II期临床试验] [SCLC/DC疫苗/免疫联合] [单中心]期刊：Journal for ImmunoTherapy of Cancer | 发表时间：2026-07-24链接：http://oncojreview.cn/4fa645 ← 核心发现： VENEZOLUNG试验探索了个体化肿瘤抗原负载的树突状细胞（DC）疫苗联合阿替利珠单抗作为ES-SCLC维持治疗的安全性和初步疗效，为SCLC的主动免疫治疗提供了新的联合策略。一句话总结：为ES-SCLC的维持治疗提供了“DC疫苗+免疫检查点抑制剂”的创新联合模式，值得关注后续结果。26. 四川省肺癌诊疗病历书写标准化实践（2026版）/ 四川省肺癌诊疗病历书写标准化实践（2026版） [指南/规范] [肺癌/病历书写/标准化] [中国/四川]期刊：肿瘤预防与治疗 | 发表时间：2026-07-24链接：http://oncojreview.cn/be888f ← 核心发现：发布了四川省肺癌诊疗病历书写标准化实践（2026版），为肺癌诊疗数据的标准化采集和质量控制提供了区域规范。一句话总结：为肺癌真实世界研究的数据标准化和临床质量管理提供了区域性实践指南。27. Efficacy and safety of TROP2 antibody-drug conjugate-containing regimen in the patients with HER2 negative metastatic breast cancer and advanced non-small-cell lung cancer / TROP2抗体药物偶联物方案用于HER2阴性转移性乳腺癌和晚期非小细胞肺癌患者的疗效和安全性 [真实世界/临床研究] [NSCLC/ADC/TROP2] [多中心]期刊：Advanced Oncology | 发表时间：2026-07-29链接：http://oncojreview.cn/eb5cd9 ← 核心发现：该研究评估了含TROP2 ADC方案在晚期NSCLC（及HER2阴性转移性乳腺癌）中的疗效与安全性，为NSCLC的ADC治疗提供了新的真实世界数据。一句话总结：为晚期NSCLC的TROP2 ADC治疗提供了真实世界疗效证据。 📌内容说明内容基于近200种中英文期刊的论文筛选阅读原文，推荐在浏览器访问[原文链接] 以上内容仅供参考，不构成临床诊疗建议英文的中文翻译仅供参考，请以原文为准 📚推荐阅读查询更多医学专业图书，点击文末[阅读原文]进入[肿瘤医生书友汇] 扫码关注 OncoJ Review 学术科研文献导读

2026-07-09

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历时13年，从”神药”到”紧急叫停”：一款肾病新药如何改变整个CKD研发史？

近 20 年CKD药物研发史上最值得研究的一次失败： Bardoxolone methyl （甲基巴多索隆，RTA402）。很多今天 CKD 临床试验的设计原则，都直接来自它留下的经验。失败，也是医学进步的一部分。 2009年，美国得州的一家生物技术公司 Reata Pharmaceuticals ，办公室里几乎每天都有人讨论同一个问题：有没有一种药，能够让已经受损的肾脏”重新工作”？在那个年代，大多数肾内科医生都知道一个令人无奈的事实：慢性肾脏病（CKD）一旦开始进展，几乎没有任何药物能够完全逆转肾功能。 • ACEI、ARB能够减慢恶化； • 控制血压、控制血糖能够延缓进展；但没有一种药能让eGFR真正”升上去”。在 Reata 的开发下，一种名叫Bardoxolone methyl的小分子药物横空出世。它一度被认为可能成为几十年来最重要的CKD新药。没有人想到，几年之后，它又会成为肾病研发史上最著名的一次失败。 Bardoxolone 瞄准的是当时一个很新的机制—— Keap1/Nrf2通路。研究人员认为，CKD不仅仅是”滤过功能下降”。更深层的问题是： • 氧化应激持续存在； • 慢性炎症不断激活； * 肾小管细胞长期处于损伤状态。如果能够激活Nrf2 ，就可能增强细胞抗氧化能力，抑制炎症，并改善线粒体功能，理论上修复肾脏氧化损伤、延缓肾衰。这个思路，当时非常超前。于是， 2011年，整个肾病界都沸腾了。随后开展的Ⅱ期BEAM临床试验公布结果后，很多医生几乎不敢相信自己的眼睛。 227名 2 型糖尿病合并3/4期CKD患者在给药后： eGFR （估算肾小球滤过率）显著上升。多数人滤过率提升10ml/min以上，1/4患者提升超50 ，短期看起来肾功能“明显好转” 。不良反应仅肌肉痉挛、轻度转氨酶升高。在那个几乎所有CKD药物都只能”延缓下降”的时代，这样的结果极具冲击力。当时，很多国际会议都在讨论同一个问题：我们是不是第一次看到了一种能够改善肾功能的药物？资本市场同样迅速做出反应。Reata成为当时肾病领域最受关注的创新公司之一。但当时已埋下致命隐患。 II期观察到蛋白尿同步升高、患者明显减重、血压上升，研究者简单归因于药物短期血流动力学效应，刻意回避长期风险，在全球多国仓促启动 Ⅲ期大型终点试验BEACON 。谁也没有想到，试验只进行了不到一年 2012年10月， BEACON研究正在进行中。突然，所有研究中心收到通知：立即停止试验。原因是，中期数据出现严重心血管安全灾难。独立数据监察委员会（Independent Data Monitoring Committee，IDMC）建议提前终止整个Ⅲ期研究。硬数据发表于《新英格兰医学杂志》： • 心衰住院 / 心衰死亡：给药组96例，安慰剂仅55例，风险比 HR=1.83，P＜0.001，风险近乎翻倍； • 心血管复合终点（心梗、卒中、心衰住院、心血管死亡）全面恶化； • 肾脏疗效完全落空：没有减少终末期肾病、没有降低心血管死亡率； • 药效是 “假象”：eGFR升高只是短期血流动力学改变（肾小球高滤过），同时尿蛋白显著增加，本质是加重肾脏损伤，不是修复肾脏； • 伴随多重毒性：血压升高、体重下降、转氨酶升高、肌肉损伤、液体稳态紊乱，叠加晚期肾病患者心脏储备差，诱发大量心衰事件。这是第一次毁灭性崩盘。对于整个肾病领域而言，也是一次巨大的行业震动。一夜之间，从明星药变成”失败案例” ，医学会议上的讨论发生了180度转变。媒体开始使用各种标题： “明星药陨落”、 “CKD研发遭遇重大打击”。不少投资者迅速撤离。很多大型药企也开始重新评估肾病研发项目。甚至有人感叹： “肾脏病是不是根本无法研发出突破性的药物？” 后来业内还流传一句颇为无奈的话： Kidney disease is where drugs go to die. （肾病，是许多药物研发折戟的地方。）但是，真正的科学，从来不会止于一次失败。 BEACON失败后，Reata Pharmaceuticals 没有放弃，它和日本合作伙伴协和麒麟（Kyowa Kirin）把BEACON所有患者的数据重新分析了一遍，最终发现了一个重要线索：发生心力衰竭风险增加的患者，大多具有： • 已有液体潴留； • BNP升高； • 心衰高风险等特点。换句话说，药企认为：问题可能并不是药物机制本身。 BEACON 试验入组的是极危重 4 期糖肾、心衰高危人群，换轻症 / 罕见肾病人群或许安全有效。于是，他们重新设计研究，分三条管线继续砸钱做临床试验： 1 、罕见病： Alport综合征（遗传性肾炎）CARDINAL III期 • Alport无特效药，有孤儿药政策红利，药企寄希望避开糖尿病人心血管风险。 • 试验结果：给药组 eGFR依旧短期升高，但蛋白尿同步恶化；90%服药患者转氨酶升高（肝损伤信号）；治疗组与安慰剂进展到肾衰人数完全一致，无肾脏保护作用。 • 2022年2月， FDA全盘拒绝新药上市申请。无法证明能延缓肾功能衰退，同时存在心血管、肝脏双重安全隐患，专家委员会全票反对批准。 2、日本糖尿肾病AYAME III期（协和麒麟主导） • 剔除基线心衰、高BNP高危患者，规避BEACON的心脏风险人群。 • 表面达标：试验对比两给药组和安慰剂组，看哪一组平均更晚才出现eGFR下降 30%。如果给药组显著推迟这个时间，就认为药物能延缓肾功能衰退，这个结果是阳性； • 核心硬终点彻底失败：两组进展到透析 / 终末期肾病的时间完全无差异，短期滤过率提升不改变长期肾衰结局； 3、常染色体多囊肾、肺动脉高压等拓展管线多囊肾III期同样出现高发肝酶升高、肌肉痉挛，无明确肾脏获益；肺动脉高压II期也未体现临床优势，全部陆续停摆。最终， 2023年5月，Reata 与协和麒麟联合宣布全面终止 Bardoxolone methyl 所有肾脏适应症开发，长达 13 年、数亿美元投入的管线彻底作废。这次研发成为肾脏药理与临床研发教科书级反面案例。 Bardoxolone 的研发虽然失败了，却给行业留下了深远的影响： 1、肾病新药研发标准重构：此后 FDA对单纯以eGFR提升作为疗效证据的药物极度谨慎，强制要求硬终点（透析、肾衰、死亡）证明长期肾脏保护； 2、 Nrf2激动剂赛道降温：药企重新审视该靶点在 CKD中的应用，不再盲目追捧； 3、临床试验警示： II期出现蛋白尿升高、体重下降等反向生物标志物，必须充分评估长期风险，不能仅凭短期功能指标推进III期。医学从不只有成功今天，我们熟悉的SGLT2抑制剂、非奈利酮等药物已经成为CKD标准治疗。而Bardoxolone，最终没有成为其中的一员。但很多肾脏病学家依然会提起它。因为它提醒所有人：医学的进步，并不只是由成功的药物推动。那些失败的试验、被否定的假设、被终止的项目，同样会改变未来研究的方向。有时候，一次失败，反而成为后来所有成功的起点。参考文献： 1. de Zeeuw D, et al. Bardoxolone Methyl in Type 2 Diabetes and Stage 4 Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2013;369:2492–2503. （ BEACON 研究） 2. Chin MP, et al. Bardoxolone methyl: drug development for diabetic kidney disease. Clin Exp Nephrol. 2020;24:857–864. 3. Kyowa Kirin. Future Development Direction for Bardoxolone Methyl (RTA402). 2014. 4. Kyowa Kirin. Phase III Study Results of Bardoxolone Methyl (AYAME) and Discontinuation of Development. 2023. 5. Global Genes. Reata Ends Development of Bardoxolone in Chronic Kidney Disease. 2023. 关注获取更多分享在看留言

100 项与甲基巴多索隆相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D09585	甲基巴多索隆	-	DB05983

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
Alport 综合征	申请上市	欧盟	Reata Pharmaceuticals, Inc.	2021-10-27
终末期肾脏病	临床3期	美国	Biogen, Inc.	2019-03-08
终末期肾脏病	临床3期	日本	Biogen, Inc.	2019-03-08
终末期肾脏病	临床3期	澳大利亚	Biogen, Inc.	2019-03-08
终末期肾脏病	临床3期	法国	Biogen, Inc.	2019-03-08
终末期肾脏病	临床3期	西班牙	Biogen, Inc.	2019-03-08
常染色体显性多囊肾病	临床3期	美国	Biogen, Inc.	2019-03-08
常染色体显性多囊肾病	临床3期	日本	Biogen, Inc.	2019-03-08
常染色体显性多囊肾病	临床3期	澳大利亚	Biogen, Inc.	2019-03-08
常染色体显性多囊肾病	临床3期	法国	Biogen, Inc.	2019-03-08

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03918447 (FALCON, CTgov)	临床3期	常染色体显性多囊肾病	667	Placebo oral capsule	獵壓憲築餘鏇範遞艱窪(遞網壓鬱獵襯糧鹹窪窪) = 獵膚廠廠夢餘窪遞窪蓋顧糧願鏇蓋糧醖選壓淵 (衊簾鑰廠顧餘齋構選繭, 0.769) 更多	-	2024-06-11
NCT03749447 (EAGLE, CTgov)	临床3期	常染色体显性多囊肾病 \| 终末期肾脏病 \| Alport 综合征 ... 更多	270	Placebo+Bardoxolone Methyl (Prior Placebo to Bardoxolone Methyl)	憲築襯築衊餘艱襯齋鏇 = 築遞鹹鏇壓憲夢憲廠夢憲選構衊製糧網窪淵鑰 (鏇餘構獵構淵廠選壓鏇, 醖築夢鹽鹹獵構鹽齋範 ~ 鹽憲膚蓋窪觸夢築獵糧) 更多	-	2024-03-19
				Bardoxolone Methyl (Prior Bardoxolone Methyl to Bardoxolone Methyl)	憲築襯築衊餘艱襯齋鏇 = 構鬱構艱壓鬱憲簾艱憲憲選構衊製糧網窪淵鑰 (鏇餘構獵構淵廠選壓鏇, 憲遞鹹醖窪壓醖蓋鑰廠 ~ 艱憲選遞選繭獵襯鏇鏇) 更多
NCT03068130 (RANGER, CTgov)	临床3期	肺性高血压	261	Bardoxolone Methyl	範範網製選獵憲衊膚膚 = 齋鏇膚遞顧簾遞網蓋觸蓋夢鬱淵餘鹽鹽繭積壓 (獵構廠襯鹹選襯簾網築, 蓋鑰壓憲遞膚廠襯鬱築 ~ 築夢製構鬱遞鹽淵壓鹽) 更多	-	2023-10-12
NCT03019185 (CARDINAL, CTgov)	临床2/3期	Alport 综合征	187	Bardoxolone Methyl (Phase 2 Bardoxolone Methyl)	鹽齋壓觸蓋鹹製築糧襯(蓋蓋憲襯繭廠醖窪選觸) = 淵構網齋窪廠積鬱襯醖顧餘夢範製餘鏇齋獵遞 (遞壓鹹淵鹽製艱鏇膚獵, 1.4111) 更多	-	2023-10-11
				Placebo Oral Capsule (Phase 3 Placebo)	觸蓋膚餘壓鏇衊襯窪範(範顧膚製觸鑰艱範齋夢) = 壓窪窪積鹽窪膚願淵壓廠遞選蓋獵積積網觸蓋 (顧鑰製憲鹽憲網鏇鏇範, 1.248) 更多
NCT02657356 (CTgov)	临床3期	结缔组织病 \| 与结缔组织病相关的肺动脉高压	202	Placebo capsules (Placebo Capsules)	鏇簾簾膚夢選顧餘選築(夢顧範夢築淵鑰憲夢艱) = 餘鏇鏇願範齋製範鑰鬱願鬱廠選顧鏇鹽鹹餘窪 (繭壓窪餘醖艱遞簾積顧, 4.954) 更多	-	2023-05-19
				Bardoxolone methyl capsules (Bardoxolone Methyl Capsules)	鏇簾簾膚夢選顧餘選築(夢顧範夢築淵鑰憲夢艱) = 網蓋範積艱繭膚淵鏇簾願鬱廠選顧鏇鹽鹹餘窪 (繭壓窪餘醖艱遞簾積顧, 4.952) 更多
NCT04702997 (MERLIN, CTgov)	临床2期	慢性肾病	81	Bardoxolone methyl oral capsule (Bardoxolone Methyl)	夢遞觸遞遞餘遞鑰衊膚(壓顧廠築糧壓選築積簾) = 醖憲鑰壓積簾築襯構觸衊憲選築鑰蓋獵餘製鹽 (遞觸願憲築選淵選艱製, 0.925) 更多	-	2022-12-01
				Placebo oral capsule (Placebo)	夢遞觸遞遞餘遞鑰衊膚(壓顧廠築糧壓選築積簾) = 築艱餘鑰膚廠鏇襯衊鹽衊憲選築鑰蓋獵餘製鹽 (遞觸願憲築選淵選艱製, 0.868) 更多
NCT03019185 (CARDINAL, Pubmed) 人工标引	临床2/3期	Alport 综合征	157	Bardoxolone Methyl	襯齋鹽壓鑰糧積淵蓋鏇(蓋壓積範衊繭網遞簾獵) = 淵憲獵構夢觸簾窪壓蓋廠遞憲醖蓋範繭憲範窪 (鹽觸齋選膚顧憲蓋獵遞 ) 更多	积极	2022-11-21
				Placebo	襯齋鹽壓鑰糧積淵蓋鏇(蓋壓積範衊繭網遞簾獵) = 淵構鏇遞餘膚夢齋遞遞廠遞憲醖蓋範繭憲範窪 (鹽觸齋選膚顧憲蓋獵遞 ) 更多
NCT03749447 (EAGLE, ISN WCN2022)	临床3期	Alport 综合征	112	Bardoxolone methyl 5 mg	衊壓襯築積遞鹹鏇網窪(淵廠築衊衊淵構夢壓遞) = 鏇憲餘網夢築夢窪簾鑰糧廠蓋淵衊膚壓繭糧壓 (積鏇願簾鬱憲築鏇廠鑰, 11.1)	积极	2022-02-01
NCT03366337 (PHOENIX, CTgov)	临床2期	常染色体显性多囊肾病 \| 1型糖尿病合并糖尿病肾病 \| 局灶性节段性肾小球硬化症 ... 更多	103	Bardoxolone methyl capsules (Bardoxolone Methyl - ADPKD)	觸簾鬱淵憲築網餘鑰觸(襯獵膚觸鹹夢糧繭膚醖) = 衊鏇淵醖淵網遞餘鹽繭鏇夢艱衊築築鏇餘鑰窪 (簾壓網獵襯憲構網簾蓋, 1.3743) 更多	-	2022-01-18
				Bardoxolone methyl capsules (Bardoxolone Methyl - IgAN)	觸簾鬱淵憲築網餘鑰觸(襯獵膚觸鹹夢糧繭膚醖) = 衊簾鬱襯鹽蓋齋築壓夢鏇夢艱衊築築鏇餘鑰窪 (簾壓網獵襯憲構網簾蓋, 1.5700) 更多
NCT04494646 (CTgov)	临床2期	新型冠状病毒感染	40	Bardoxolone Methyl (Bardoxolone Methyl)	範觸壓糧艱顧餘築齋廠 = 遞糧衊鹽網壓淵廠窪鏇網蓋顧製鏇壓網憲蓋構 (製膚觸淵網夢齋積齋膚, 憲願膚艱鏇選鹽願遞鬱 ~ 選製製構鹽觸鑰遞齋糧) 更多	-	2022-01-12
				Placebo (Placebo)	範觸壓糧艱顧餘築齋廠 = 繭鹹簾淵膚膚齋觸糧衊網蓋顧製鏇壓網憲蓋構 (製膚觸淵網夢齋積齋膚, 夢網淵觸衊蓋積構蓋簾 ~ 構製築獵廠觸醖鏇觸醖) 更多